CN111518110A - 一种海鞘素化合物及其中间体的制备方法 - Google Patents
一种海鞘素化合物及其中间体的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种海鞘素化合物及其中间体的制备方法，具体提供了一种新的化合物QT9的制备方法以及使用QT9制备海鞘素化合物的方法；本发明提供的方法反应选择性高，收率高，所得化合物易于纯化，并且解决的现有技术中多个中间体为油状物，且反应选择性差的缺陷，本发明的方法特别适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种海鞘素化合物及其中间体的制备方法。
背景技术
海鞘素743(ecteinascidin-743；ET743)，又名曲贝替定是一类结构独特的活性天然产物，源于被囊动物红树海鞘(Ecteinascidia turbinata)的首个海洋来源抗肿瘤药，为在海鞘中提取的四氢喹啉类生物碱的半合成品。除了可阻滞肿瘤细胞在G1/G2周期的分化外，还可抑制血管内皮细胞生长因子(VEGF)的分泌及其受体的表达。曲贝替定于2007年9月欧盟批准用于治疗蒽环类药物和异环磷酰胺治疗失败的软组织肉瘤，或那些不适合接受这两种药物的患者；曲贝替定与阿奇霉素脂质体联合用于治疗铂敏感的卵巢癌。
研究表明，在抗肿瘤活性上，曲贝替定比目前临床上广泛使用的喜树碱、紫杉醇、阿霉素、博来霉素、顺铂及依托泊苷等著名抗癌药物高出1～3个数量级，且具有独特的多重作用机制。
目前曲贝替定的主要制备方法包括生物提取法，其中曲贝替定的最高获取量为0.0001％(ACS Chem.Biol.2011,6,1244)，制备产量非常低，不能满足产业化使用。Corey等报道的全合成经36步反应全合成曲贝替定方法(J.Am.Chem.Soc.1996,118,9202-9203)，该方法步骤繁琐，反应需要使用昂贵的手性配体和贵金属钌，以及在-78℃进行反应等苛刻的反应条件；并且多个中间体酚羟基和伯羟基的保护和脱保护选择性差，导致纯化困难，多次上保护和脱保护，操作步骤繁琐。
Cuevas等报道了海鞘素类似物的制备方法(J.Org.Chem,Vol.68,No.23,2003，8859～8866)，其中涉及的中间体制备方法，该方法涉及伯羟基先用TBDPS保护，然后进行酚羟基氧化，选择性角羟基化，再脱去伯羟基上的TBDPS保护基，再用半胱三酸衍生物与伯羟基进行酯化反应。该方法酚羟基与伯羟基的脱保护缺乏选择性，例如，化合物32/33脱去TBDPS制备化合物34时，容易将酚羟基上的MEM同时脱保护，该副产物难以除去并且会影响后续反应的收率和纯度，最终会影响API的纯化和质量控制；并且如下所示，仅由化合物25制备化合物34就需要7步反应，反应路线繁琐，另外化合物25制备化合物28过程中，同样存在前述伯羟基与酚羟基的TBDPS保护选择性差，在伯羟基保护的过程中，酚羟基同时也被保护，并且后续纯化过程难以除去副产物的问题。
Manzanares等报道了另外一种曲贝替定的制备方法(Org.Lett.,Vol.2,No.16,2000，2545-2548)，其中包括先将化合物7通过三步反应得到酚羟基用MOM保护的化合物8，再将化合物8通过一步反应制备得到化合物9，总收率35.8％，该方法制备路线长，操作复杂，总收率非常低，不适合产业化引用。
Fukuyama等报道的全合成经50步反应，收率0.56％，也需要采用昂贵的手性配体和贵金属钌，此外，多次使用正丁基锂这种易燃的危险试剂(J.Am.Chem.Soc.2002,124,6552-6554)；)Zhu等报道的全合成路线经31步反应，收率1.7％，需要使用剧毒的氢氟酸以及危险的正丁基锂。Fukuyama等再次报道的一种新的全合成路线，经过30步反应，总收率1.3％，该合成中反复使用醋酸碘苯，以及昂贵的四氧化锇、钯催化剂。张福利等公开了一种曲贝替定的全合成方法(Eur.J.Org.Chem.2017,975–983)，其中涉及中间体21及中间体24的制备方法，如下：
该路线中，由化合物21直接制备化合物24主要存在的问题是：在对化合物21的伯羟基进行保护的过程中，有大量酚羟基也被保护，导致副反应较多。
另外，现有技术公开一种曲贝替定的半合成方法，包括如下方法：
该方法同样存在反应选择性差的问题，在化合物146伯羟基与半胱氨酸衍生物酯化反应的过程中，结构中酚羟基也容易产生酯化反应。并且化合物153及化合物154均以油状物存在，难以纯化和保存。
CN100475822C公开一种化合物170的制备方法，该方法中由于酚羟基的MEM保护选择性差，需要先对伯羟基进行TBOMS保护，后续还需要再脱去伯羟基上的保护基TBMOS，导致反应步骤繁琐，在伯羟基脱保护的过程中，容易引起酚羟基脱保护，导致副反应多，反应收率低等缺陷。
以上，可以看出，目前曲贝替定的制备方法仍然存在很多问题需要解决，比如制备路线长，反应过程中酚羟基保护与脱保护选择性低，纯化困难，或者反应过程中需要用到剧毒、昂贵的试剂等。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种新的曲贝替定的制备方法及中间体。
首先本发明提供了一种曲贝替定的中间体化合物QT9的制备方法，包括，化合物QT10与羟基保护剂反应，得到化合物QT9：
其中，R1为羟基保护基，所述羟基保护基R1优选为MOM(甲氧基甲基)，MEM(甲氧基乙氧基甲基)，三甲基硅基，叔丁基二甲基硅基，或叔丁基二苯基硅基；进一步优选，所述羟基保护基R1为MOM或MEM。
优选，上述反应中化合物QT10在合适的溶液如四氢呋喃、乙二醇二甲醚或其混合溶液中，合适的温度如-10～20℃并且在碱性条件下与羟基保护剂反应，生产化合物QT9，其中所述羟基保护剂优选为溴甲基甲醚，氯甲基甲醚，或2-甲氧基乙氧基甲基氯，更优选为溴甲基甲醚或2-甲氧基乙氧基甲基氯。其中化合物QT10与羟基保护剂的摩尔比为1:1～20，优选1:1～10，更优选为1:1.5～2.5，所述碱为NaOH，KOH，NaH，叔丁醇钾，叔丁醇锂，LiOH，LiOCH3或其组合；优选为NaOH，KOH，NaH，或其混为，最优选为NaOH。所述化合物QT10与碱的摩尔比为1:0.5～30，优选为1:1～15，更优选为1:1.5～4，最优选1:1～2.5；反应温度为-10～30℃，优选0～20℃，进一步优选0～10℃。
发明人通过大量的实验设计及验证研究发现，化合物QT10与羟基保护剂反应过程中，当碱为NaOH，KOH，NaH，叔丁醇钾，叔丁醇锂，LiOH，LiOCH3或其组合时，能够实现将化合物QT10转化成化合物QT9；然而当碱选自NaOH或NaH时，反应效果特别好，不仅转化效率显著提升，例如，可以高达98％，而且当碱选用NaOH或NaH，羟基保护剂选用溴甲基甲醚或2-甲氧基乙氧基甲基氯时，反应过程能够选择性的对酚羟基进行MOM或MEM保护，而伯羟基位置的副反应少极少，例如，可以做到小于2％，同时，由于该步反应转化率高，得到的产物纯度非常高，不需要经过复杂的色谱纯化或柱层析，仅仅通过重结晶操作就可以实现精制，并且研究发现，化合物QT9的性能非常好，能够通过多种溶剂如乙酸乙酯，异丙醇，甲醇等进行结晶纯化，非常适合产业化应用；另外，由于NaOH在产业放大生产过程中安全性显著高于NaH，因此，在产业化过程中更优选所述碱为NaOH。
在另一方面，本发明还提供了一种制备海鞘素化合物的方法，所述方法包括：对化合物QT10的酚羟基进行选择性保护，得到化合物QT9：
其中，R1为羟基保护基；优选，所述羟基保护基R1为MOM，MEM，三甲基硅基，叔丁基二甲基硅基，或叔丁基二苯基硅基；更优选所述羟基保护基R1为MOM，或MEM。
上述所述制备海鞘素化合物的方法，还包括，将化合物QT9选择性脱去烯丙基，得到化合物QT8：
在优选的实施方式中，化合物QT9转化成化合物QT8的反应温度优选为-10～30℃，更优选为-5～10℃，反应时间优选为0.5～4小时更优选为1～2小时。
进一步的，所述制备海鞘素化合物的方法，还包括，将化合物QT8酚羟基氧化，选择性角羟基化，转化成化合物QT7：
其中，所述氧化反应的氧化剂优选为苯亚硒酸酐，2-碘酰基苯甲酸，更优选为苯亚硒酸酐；化合物QT8与氧化剂的摩尔比优选为0.5～2.0eq更优选为0.6～0.8eq，反应温度优选为-40～30℃，更优选为-20～-10℃反应时间优选为0.5～4小时更优选为1.5～2小时，反应溶剂优选为二氯甲烷，乙酸乙酯，四氢呋喃或异丙醇。
进一步的，所述制备海鞘素化合物的方法，还包括，将化合物QT7的伯羟基用半胱氨酸衍生物酯化，转化成化合物QT6：
其中R为氨基保护基，优选R为Alloc(烯丙氧羰基)，Cbz(苄氧羰基)，Troc(2,2,2-三氯乙氧羰基)，或Boc(苄氧羰基)。
在本发明的另一个实施方式中，还提供了一种制备海鞘素化合物的方法，包括将前述化合物QT9的伯羟基用半胱氨酸衍生物酯化，转化成化合物QT8A：
其中，R为氨基保护基，优选R为Alloc，Cbz，Troc，或Boc。
其中，化合物QT9与化合物A的摩尔比优选为1:1～2更优选为1:1.5，反应温度优选为-10～30℃，更优选为5～10℃反应时间优选为1～4小时更优选为1.5～2小时EDCl优选为1.5～3eq，更优选为1.5eq，DMAP优选为0.3～1eq，更优选为0.5eq。
进一步的，所述方法，还包括，选择性脱去化合物QT8A中的烯丙基，得到化合物QT7A：
在优选的实施方式中，上述步骤中化合物QT8A转化成化合物QT7A的反应温度优选为-10～30℃，更优选为-5～10℃，反应时间优选为0.5～4小时更优选为1～2小时。
上述制备海鞘素化合物的方法，其中所述方法还包括，将化合物QT7A酚羟基氧化，选择性角羟基化，转化成化合物QT6：
其中，所述氧化反应的氧化剂优选为苯亚硒酸酐，2-碘酰基苯甲酸，更优选为苯亚硒酸酐；化合物QT7A与氧化剂的摩尔比优选为0.5～2.0eq更优选为0.6～0.8eq，反应温度优选为-40～30℃，更优选为-20～-10℃；反应时间优选为0.5～4小时，更优选为1～2小时，反应溶剂优选为二氯甲烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，或异丙醇。
进一步的，上述制备海鞘素化合物的方法，其中所述方法还包括，将化合物QT6与Swern试剂反应，再与N-叔丁基-N’,N’-四甲基胍反应，生成14桥连的内酯化合物QT5：
进一步的，上述制备海鞘素化合物的方法，其中所述方法还包括，选择性的脱去化合物QT5中的氨基保护基R，得到化合物QT4：
进一步的，上述制备海鞘素化合物的方法，其中所述方法还包括，化合物QT4通过氨基交换反应，转化成化合物QT3：
进一步的，上述制备海鞘素化合物的方法，其中所述方法还包括，将化合物QT3与2-[3-羟基-4-甲氧基-苯基]乙胺反应，转化成化合物QT2，再将化合物QT2选择性脱去酚羟基保护基R1，得到化合物ET770，任选的将化合物ET770中的CN转化成OH，得到化合物ET743：
化合物QT3制备化合物QT2以及化合物E770制备化合物ET743的方法可以参考文献该反应参考文献J.Am.Chem.Soc.2006,128,87-89或J.Am.Chem.Soc.1996,118,9202-9203公开的制备方法。
进一步的，上述制备海鞘素化合物的方法，其中所述方法还包括，将化合物QT5中的氨基保护基R和羟基保护基R1同时脱掉，得到化合物QT4A：
该步反应方法可以参考Eur.J.Org.Chem.2017,975–983和J.Org.Chem,Vol.68,No.23,2003，8863公开的方法制备。
进一步的，上述制备海鞘素化合物的方法，其中所述方法还包括，将化合物QT4A通过氨基交换反应，转化成化合物QT3A，任选的还包括，将化合物QT3A与2-[3-羟基-4-甲氧基-苯基]乙胺反应，转化成化合物ET770，再将化合物ET770中的CN转化成OH，得到化合物ET743：
该步可以参考该步反应方法可以参考Eur.J.Org.Chem.2017,975–983和J.Org.Chem,Vol.68,No.23,2003，8863公开的方法制备。
本发明上述方法中，根据酚羟基和半胱氨酸侧链的具体保护基的选择不同，可以产生许多可供选择的中间体，合成转化的总数可能也随着所选的保护基不同而改变。通常当半胱氨酸侧链保护基为Boc时，反应步骤会相应比Cbz，Alloc，Troc缩短。作为本领域技术人员将容易理解，此处所介绍的反应流程和步骤。
具体的，在本发明的更有具体的优选实施方式中，提供了六种海鞘素743的制备方法，具体如下路线一～七。路线一：
其中R1为MOM或MEM。
路线二：
其中R1为MOM或MEM。
路线三：
其中R1为MOM或MEM。
路线四：
其中R1为MOM或MEM。
路线五：
其中R1为MOM或MEM。
路线六：
其中R1为MOM或MEM。
路线七：
其中R1为MOM或MEM。
另外，本发明还提供了制备海鞘素化合物的中间体，具有如下结构：
本发明所用术语及缩写：“MOM”是指甲氧基甲基醚；“MEM”是指甲氧基乙氧基甲基；Boc是指叔丁氧羰基；Alloc是指烯丙氧羰基：Cbz是指苄氧羰基；Troc是指2,2,2三氯乙氧羰基，EDCl是指1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCHCl)，DMAP是指4-二甲氨基吡啶，DBU是指1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，DIPEA是指二异丙基乙胺。
本发明的优点在于，提供了一种全新的化合物QT9的制备方法以及由化合物QT9制备曲贝替定的方法，本发明提供的方法，其中多个中间体如QT9，QT8,QT7，QT4，QT5均为固体形式，容易纯化和保存，其中化合物QT9以及QT4，QT5均能够通过结晶纯化，且收率和纯度均非常高，特别是化合物QT9可以在多种溶剂中结晶纯化，整体路线非常适合产业化应用。本发明提供的方法由于反应过程中多个中间体特别是制备化合物QT9以及QT4，QT5的反应选择性高，转化效率高，容易纯化，多个中间体纯度较高，从而大大提高后续步骤中反应收率，进而显著的提高了曲贝替定的总体收率。同时克服了现有技术中制备曲贝替定的多个中间体为油状物，纯化困难的缺陷。
其次，本发明提供的方法中酚羟基的保护和脱保护以及伯羟基的保护反应选择性高，产物收率和纯度均显著提高；特别是化合物QT9的制备过程，发明人通过大量的实验设计研究，发现当反应体系用氢氧化钠，或钠氢作碱时，反应转化率非常高，例如可以接近100％，所得产物QT9收率显著提高，例如能高达98％，反应后处理简便。
由于酚羟基和伯羟基的反应活性比较接近，在对酚羟基进行保护的时候，容易产生伯羟基同时保护的副反应，本领域技术人员通常需要先对伯羟基进行保护，然后再对酚羟基进行MEM或MOM保护，在后续的反应过程中，需要再对伯羟基的保护基进行脱除，操作繁琐，并且在脱去伯羟基保护基的同时容易导致酚羟基的保护基被脱除，反应产物中副产物多，难以纯化。与现有技术公开的方案相比，本发明不需要在伯羟基上保护，直接选择性在酚羟基上保护，省去在伯羟基上保护和脱保护的两步反应过程，并且反应选择性高，双保护的副产物非常少，且能够通过重结晶除去，大大简化的了操作步骤和生产周期，非常适合产业化。
具体实施例
以下结合具体实施例对本发明的内容以及优选实施方式做进一步阐释。
实施例1化合物2的合成
1000ml三口瓶中加入6.9克氢氧化钠和250ml四氢呋喃，降温至0℃以下，加入59.8克化合物QT10，滴加21.5克2-甲氧基乙氧基甲基氯(MEM-Cl)。滴加完毕后保温0～10℃搅拌4小时，加饱和氯化铵水溶液淬灭，二氯甲烷萃取(2×500ml)合并有机层，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，所得的粘稠物用乙酸乙酯正己烷重结晶，得到白色固体64.2克，收率：91.8％，HPLC>99％。
1HNMR(400MHZ,CDCl3):δ6.71(s,1H),06.10(m,1H),5.93(d,J＝1.2Hz,1H),5.87(d,J＝1.2Hz,1H),5.44(dd,J1＝1.2Hz,J2＝17.2Hz,1H),5.30(dd,J1＝1.2Hz,J2＝10.4Hz,1H),5.27(d,J＝6Hz,1H),5.18(d,J＝6Hz,1H),4.26(d,J＝2.4Hz,1H),4,18-4.14(m,2H),4.04(d,J＝2.4Hz,1H),3.99(t,2H),3.86(m,1H),3.66(s,3H),3.64(m,1H),3.60(t,2H),3.42-3.32(m,3H),3.37(s,3H),3.25(dd,J1＝2.8Hz,J2＝16Hz,1H),3.14(dd,J1＝8.4Hz,J2＝17.4Hz,1H),2.53(d,J＝18.4Hz,1H),2.37(s,3H),2.21(s,3H),2.12(s,3H),1.86-1.57(m,2H)；MS:m/z(607.69),Found:608.2(M+H)+。
实施例2化合物3的合成
500ml三口瓶中加入1.15克氢氧化钠和115ml四氢呋喃，降温至0℃以下，加入10.0克化合物QT10，滴加2.41克溴甲基甲醚(MOM-Br)。滴加完毕后保温-5～5℃搅拌2小时，加饱和氯化铵水溶液淬灭，二氯甲烷萃取(2×200ml)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，所得的泡沫状固体用乙酸乙酯正己烷重结晶，得到白色固体9.8克，收率：90.3％，HPLC>99％。
1HNMR(400MHZ，CDCl3):δ6.72(s,1H),6.16-6.07(m,1H),5.93(d,J＝1.6Hz,1H),5.88(d,J＝1.6Hz,1H),5.44(dd,J1＝1.6Hz,J2＝17.2Hz,1H),5.30(dq,J1＝1.2Hz,J2＝10.4Hz,1H),5.12(s,2H),4.27(d,J＝2.0Hz,1H),4,12-4.11(m,2H),4.05(d,J＝2.4Hz,1H),3.99(t,J＝3.2Hz,2H),3.71(s,3H),3.68-3.63(dt,J1＝3.2Hz,J2＝10.8Hz,1H),3.59(s,3H),3.49-3.33(m,3H),3.27(dd,J1＝2.8Hz,J2＝16.0Hz,1H),3.16(dd,J1＝7.6Hz,J2＝18.0Hz,1H),2.54(d,J＝18.0Hz,1H),2.37(s,3H),2.22(s,3H),2.12(s,3H),1.86-1.81(dd,J1＝12Hz,J2＝15.6Hz,1H),1.79-1.75(dd,J1＝2.8Hz,J2＝10.4Hz,1H)；MS:m/z(563.64),Found:564.5(M+H)+。
实施例3化合物4的合成
氩气保护下，100ml三口瓶中加入3.0克化合物2，加入0.241克二(三苯基膦)二氯化钯、1.48克醋酸和60ml二氯甲烷，-15～-10℃加入3.57克三正丁基锡氢，加完，保温0～5℃搅拌1小时，加饱和氟化钾水溶液淬灭，二氯甲烷萃取(2×40ml)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得油状物，柱层析(正己烷：乙酸乙酯＝4:1～1:1)得到白色泡沫状固体2.76克，收率：98.5％，HPLC>98％。
1HNMR(400MHZ,CDCl3):δ6.68(s,1H),5.89(d,J＝1.2Hz,1H),5.82(d,J＝1.2Hz,1H),5.44(dd,J1＝1.2Hz,J2＝17.2Hz,1H),5.30(dd,J1＝1.2Hz,J2＝10.4Hz,1H),5.61(s,1H),5.39(d,J＝6Hz,1H),5.27(d,J＝6Hz,1H),4.26(d,J＝2.4Hz,1H),4,13-4.066(m,2H),3.99-3.93(m,2H),3.69(s,3H),3.68-3.65(m,3H),3.60(t,1H),3.40(s,3H),3.37-3.76(m,2H),3.25(dd,J＝3.2,J2＝14.2,1H),3.13(dd,J1＝8.4Hz,J2＝18.4Hz,1H),2.53(d,J＝18.0Hz,1H),2.34(s,3H),2.20(s,3H),2.08(s,3H),1.83-1.77(m,2H)；
MS:m/z(567.63),Found:568.6(M+H)+。
实施例4化合物5的合成
参考实施3的类似方法制备由化合物3制备化合物，收率：97.3％,HPLC>96％。
1HNMR(400MHZ，CDCl3):δ6.72(s,1H),6.16-6.07(m,1H),5.93(d,J＝1.6Hz,1H),5.88(d,J＝1.6Hz,1H),5.44(dd,J1＝1.6Hz,J2＝17.2Hz,1H),5.36-5.30(m,1H),5.19(t,J＝6.5Hz,1H),4.28(d,J＝2.4Hz,1H),4.10(d,J＝2.4Hz,1H),4.05-3.98(m,1H),3.70(dd,J1＝5.6Hz,J2＝16.0Hz,7H),3.56(m,1H),3.44-3.36(m,2H),3.18-3.07(m,2H),2.54(d,J＝2.0Hz,1H),2.38(d,J＝5.6Hz,3H),2.25(d,J＝11.2Hz,3H),2.10(s,3H),1.84(dd,J＝15.2Hz,2H)；MS:m/z(523.58),Found:524.5(M+H)+。
实施例5化合物6的合成
氩气保护下，250ml三口瓶中加入2.7克化合物4和40ml二氯甲烷，降温至-40～-35℃，加入1.71克苯亚硒酸酐的二氯甲烷溶液，保温搅拌1小时，加饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，分层，水层用二氯甲烷萃取(2×40ml)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得油状物，柱层析(正己烷：乙酸乙酯＝4:1～1:1)得到浅黄色固体2.66克，收率：95.8％，HPLC>96％。
1HNMR(400MHZ,CDCl3):δ6.69,6.62(s,1H),5.84,5.74(s,2H),5.26,5.08(d,J＝1.2Hz,1H),5.15(d,J＝1.5Hz,1H),5.61(s,1H),4.23-3.30(m,11H),3.90,3.62(s,3H),3.39,3.36(s,3H),3.024-2.959(m,1H),2.80-2.09(m,2H),2.30,2.24(s,3H),2.22,2.19(s,3H),1.80(s,3H)；MS:m/z(583.63),Found:584.65(M+H)+。
实施例6化合物7的合成
参考实施例5的方法由化合物5制备化合物7，得到浅黄色固体8.0克，收率：97.0％，HPLC>96％。
1HNMR(400MHZ,CDCl3):δ6.72(s,1H),5.86(m,1H),5.93(s,2H),5.12(s,2H),4.10(m,2H),3.92(s,3H),3.88(m,1H),3.80(m,1H),3.62(m,1H),3.52(s,3H),3.34(m,1H),3.04(dd,J1＝7.6,J2＝18.0,1H),2.68(m,1H),2.62(d,J＝18,1H),2.32(s,3H),2.24(s,3H),2.21(m,1H),2.00(dd,J1＝8.4,J2＝15.2,1H),1.80(s,3H)。
实施例7化合物8的合成
2.5克化合物6和2.57克N-叔丁氧羰基-(s)-芴甲基-L-半胱氨酸的二氯甲烷溶解，用无水甲苯(2×20ml)处理，通过共沸除去水份。氩气保护下，除去水份的混合物溶解于50ml二氯甲烷，转移至250ml三口瓶，降温至-10℃以下，加入0.262克DMAP(2.14mmol)，滴加1.64克1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC盐酸盐)(8.57mmol)的二氯甲烷溶液，滴加完毕，10-15℃搅拌2小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，分层，水层用二氯甲烷萃取(2×50ml)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得油状物。柱层析(正己烷：乙酸乙酯＝4:1～1:1)得到浅黄色固体3.7克，收率：89.6％。
1HNMR(400MHZ,CDCl3):δ7.73(t,J＝6.8Hz,4H),7.63(m,2H),7.54(d,J＝7.6Hz,2H),7.40-7.34(m,4H),7.31-7.27(m,4H),6.62(s,2H),5.86(s,1H),5.81(s,1H),5.75(s,1H),5.72(s,1H),5.70(s,1H),5.35(d,J＝6.0Hz,1H),5.22(d,J＝6.0Hz,1H),5.13(d,J＝6.0Hz,1H),4.97(d,J＝6.0,J＝8.8Hz,1H),4.43(m,2H),4.20-4.01(m,8H),3.97-3.85(m,4H),3.54(m,2H),3.38(s,3H),3.35(s,3H),3.34-2.91(m,8H),2.60-2.31(m,4H),2.27(s,3H),2.25(s,3H),2.21(s,3H),1.97(s,3H),1.94-1.81(m,2H),1.77(s,3H),1.43(s,9H),1.41(s,9H)；
MS:m/z(965.12.),Found:966.25(M+H)+。
实施例8化合物9的合成
1.5克化合物7和1.67克N-叔丁氧羰基-(s)-芴甲基-L-半胱氨酸二氯甲烷溶解，用无水甲苯(2×15ml)处理，通过共沸除去水份。氩气保护下，除去水份的混合物溶解于30ml二氯甲烷，转移至100ml三口瓶，降温至-10℃以下，加入0.17克DMAP，滴加1.07克1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC盐酸盐)(5.56mmol)的二氯甲烷溶液，滴加完毕，10～15℃搅拌2小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，分层，水层用二氯甲烷萃取(2×30ml)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得油状物。柱层析(正己烷：乙酸乙酯＝4:1～1:1)得到浅黄色固体2.28克，收率：88.9％。
1HNMR(400MHZ,CDCl3):δ7.73-7.61(m,4H),7.63(m,2H),7.37-7.30(m,4H),6.62(s,1H),6.59(s,1H),6.53(s,1H),5.72(s,1H),5.70(s,1H),5.61(s,1H),5.55(bs,1H),5.34(m,2H),5.08(m,1H),5.01(m,1H),4.67(m,1H),4.50(m,1H),4.38(dd,J1＝4.8,J2＝12.8,1H),4.21(dd,J1＝6.4,J2＝12.8,1H),4.11(m,1H),4.02(m,3H),3.87(m,1H),3.83(s,3H),3.72(m,1H),3.61(s,3H),3.49(s,3H),3.27(m,1H),3.15(dd,J1＝1.6Hz,J2＝6.0Hz,2H),3.07(d,J＝6.4Hz,1H),2.94(m,4H),2.86(m,2H),2.42(m,2H),2.25(s,3H),2.20(s,3H),2.15(s,3H),2.08(dd,J1＝2.4Hz,J2＝13.2Hz,1H),1.77(s,3H),1.76(s,3H),1.43(s,9H)；
MS:m/z(921.06.),Found:922.35(M+H)+。
实施例9化合物10的合成
氩气保护下，500ml三口瓶中加入4.1克二甲基亚砜和300ml无水二氯甲烷，-70～-80℃下滴加3.5克三氟甲磺酸酐，滴加完毕，保温搅拌20分钟，滴加10.0克化合物8二氯甲烷溶液，滴加过程中控制内温不超过-70℃，滴加完毕，升温至-45～-40℃反应1h，滴加13.40克二异丙基乙胺，滴加完毕，缓慢回温至0℃后再降温至-15℃以下，滴加3.45克叔丁醇(46.55mmol)，搅拌10分钟，滴加17.8克2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍的二氯甲烷溶液，缓慢升温至0℃后再降温至-10℃以下，缓慢滴加13.22克乙酸酐，滴加完毕，保温反应15分钟，加饱和氯化铵水溶液淬灭，分层，水层用250ml二氯甲烷萃取。合并有机层，分别用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，浓缩，柱层析(正己烷：乙酸乙酯＝5:1～1:1)得到类白色泡沫状固体，乙酸乙酯和正己烷重结晶得到6.26克白色粉末固体，收率74.5％，HPLC>96％。
1HNMR(400MHZ,CDCl3):δ6.78(s,1H),6.09(d,J＝1.2Hz,1H),5.99(d,J＝1.2Hz,1H),5.33(d,J＝6.0Hz,1H),5.20(d,J＝5.6Hz,1H),5.03(d,J＝11.6Hz,1H),4.64(d,J＝9.6Hz,1H),4.51(bs,1H),4.35(d,J＝4.8Hz,1H),4.29-4.12(m,4H),3.920(m,2H),3.76(s,3H),3.59-3.57(t,J＝4.8Hz,2H),3.43-3.39(m,2H),3.37(s,3H),2.92-2.90(m,2H),2.31-2.04(m,2H),2.28(s,3H),2.21(s,3H),2.08(s,3H),2.03(s,3H),1.45(s,9H)；
MS:m/z(810.91),Found:811.60(M+H)+。
实施例10化合物11的合成
参考实施例9类似方法制备，得到白色粉末固体，收率72.7％，HPLC>96％。
1HNMR(400MHZ,CDCl3):δ6.78(s,1H),6.09(d,J＝1.2Hz,1H),5.99(d,J＝1.2Hz,1H),5.20(d,J＝5.6Hz,1H),5.14(d,J＝5.6Hz,1H),5.03(d,J＝11.6Hz,1H),4.64(d,J＝9.6Hz,1H),4.51(s,1H),4.33(d,J＝4.8Hz,1H),4.29-4.17(m,4H),3.76(s,3H),3.57(s,3H),3.42(m,2H),2.93(m,2H),2.35(m,1H),2.31(s,3H),2.28(s,3H),2.21(s,3H),2.09(m,1H),2.05(s,3H),1.45(s,9H)；MS:m/z(766.86),Found:767.50(M+H)+。
实施例11化合物QT4A的合成
氩气保护下，500ml三口瓶加入6.0克化合物10和300ml三氯甲烷，降温至0℃，加入7.65克无水对甲苯磺酸，加完，保温20-25℃搅拌44小时。降温至10℃，加饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，调节pH约为8，分层，水层用二氯甲烷萃取(2×50ml)，合并有机层，浓缩，柱层析(正己烷:乙酸乙酯＝2:1～1:2)后用乙酸乙酯正己烷重结晶得到4.37克白色固体，收率94.9％，HPLC>96％。
1HNMR(400MHZ,CDCl3):δ6.52(s,1H),6.07(d,J＝1.2Hz,1H),5.99(d,J＝1.2Hz,1H),5.73(bs,1H),5.02(d,J＝11.6Hz,1H),4.54(bs,1H),4.25(d,J＝3.2Hz,2H),4.18(d,J＝2.8Hz,1H),4.14(dd,J1＝2.0Hz,J2＝11.6Hz,1H),3.78(s,3H),3.42-3.39(m,2H),3.27(t,J＝6.8Hz,1H),2.91(m,2H),2.21-2.18(m,2H),2.30(s,3H),2.28(s,3H),2.18(s,3H),2.03(s,3H)；MS:m/z(622.69),Found:623.25(M+H)+。
实施例12化合物QT4A的合成
参考实施例11的类似方法由化合物11制备化合物QT4A，收率94.8％。1HNMR(400MHZ,CDCl3):δ6.52(s,1H),6.07(d,J＝1.2Hz,1H),5.99(d,J＝1.2Hz,1H),5.73(bs,1H),5.02(d,J＝11.6Hz,1H),4.54(bs,1H),4.25(d,J＝3.2Hz,2H),4.18(d,J＝2.8Hz,1H),4.14(dd,J1＝2.0Hz,J2＝11.6Hz,1H),3.78(s,3H),3.42-3.39(m,2H),3.27(t,J＝6.8Hz,1H),2.91(m,2H),2.21-2.18(m,2H),2.30(s,3H),2.28(s,3H),2.18(s,3H),2.03(s,3H)；MS:m/z(622.69),Found:623.25(M+H)+。
实施例13化合物QT3A的合成
按照本领域已知的方法例如WO2001087895实施例20等公开的方法，由QT4A制备QT3A，收率64.1％。
1HNMR(400MHZ,CDCl3):δ6.49(s,1H),6.11(d,J＝1.2Hz,1H),6.02(d,J＝1.2Hz,1H),5.70(s,1H),5.10(d,J＝11.6Hz,1H),4.66(bs,1H),4.39(s,1H),4.27(d,J＝4Hz,1H),4.23(dd,J1＝1.2Hz,J2＝11.2Hz,1H),4.16(d,J＝2.4Hz,1H),3.75(s,3H),3.55(d,J＝5.2Hz,1H),3.43(d,J＝8.8Hz,1H),2.93-2.82(m,2H),2.72(d,J＝17.6Hz,1H),2.58(dd,J＝10.0Hz,1H),2.32(s,3H),2.24(s,3H),2.14(s,3H),2.04(s,3H)；
MS:m/z(621.66),Found:622.30(M+H)+。
实施例14化合物ET770的合成
参考本领域已知的方法例如WO2001087895实施例21等公开的方法，由QT3A制备ET770，收率93％，HPLC>99％。
1HNMR(400MHZ,CDCl3):δ6.59(s,1H),6.47(s,1H),6.44(s,1H),6.05(d,J＝1.2Hz,1H),5.98(d,J＝1.2Hz,1H),5.75(s,1H),5.44(bs,1H),5.03(d,J＝11.6Hz,1H),4.57(bs,1H),4.32(s,1H),4.28(d,J＝4.8Hz,1H),4.18(d,J＝2.8Hz,1H),4.13(dd,J1＝2.0Hz,J2＝11.6Hz,1H),3.79(s,3H),3.62(s,3H),3.51(d,J＝5.2Hz,1H),3.42(m,1H),3.12(m,1H),2.95(m,2H),2.79(m,1H),2.60(m,1H),2.49(m,1H),2.36-2.11(m,2H),2.32(s,3H),2.26(s,3H),2.19(s,3H),2.04(s,3H)；MS:m/z(770.85),Found:771.50(M+H)+。
实施例15化合物ET743的合成
氩气保护下，250ml三口瓶中加入2.5克化合物ET770、11.02克硝酸银、50ml乙腈和37.5ml去离子水，避光在20-25℃下搅拌2小时，垫硅藻土过滤，滤液加入到200ml饱和碳酸氢钠水溶液和100ml饱和氯化钠水溶液的混合溶液中，待充分析出大量白色固体，垫硅藻土过滤，二氯甲烷洗涤滤饼，分层，水层用二氯甲烷(3×100ml)萃取，合并有机层，依次用饱和氯化钠水溶液，氯化铵-氨水缓冲液(pH为8-9)饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，二氯甲烷和正戊烷重结晶得到2.35克白色结晶性粉末，收率：95.1％，HPLC>99％。
1HNMR(400MHZ,CDCl3):δ6.60(s,1H),6.46(s,1H),6.45(s,1H),6.02(d,J＝0.8Hz,1H),5.94(d,J＝0.8Hz,1H),5.69(s,1H),5.41(bs,1H),5.14(d,J＝10.8Hz,1H),4.81(s,1H),4.47(bs,1H),4.41(bs,1H),4.16(d,J＝4.0Hz,1H),4.05(dd,J1＝2.0Hz,J2＝11.2Hz,1H),3.79(s,3H),3.61(s,3H),3.58(d,J＝4.8Hz,1H),3.22(m,1H),3.13(m,1H),2.88-2.77(m,3H),2.60(m,1H),2.50(m,1H),2.37-2.13(m,2H),2.32(s,3H),2.26(s,3H),2.17(s,3H),2.04(s,3H)；MS:m/z(761.84),Found:762.25(M+H)+。
实施例16化合物12的合成
5.0克化合物2和4.93克N-叔丁氧羰基-(s)-芴甲基-L-半胱氨酸二氯甲烷溶解，用无水甲苯(2×50ml)处理，通过共沸除去水份。氩气保护下，除去水份的混合物溶解于100ml二氯甲烷，转移至250ml三口瓶，降温至-10℃以下，加入0.502克DMAP，滴加3.15克1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC盐酸盐)的二氯甲烷溶液，滴加完毕，10-15℃搅拌2小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，分层，水层用二氯甲烷萃取(2×100ml)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得油状物。柱层析(正己烷：乙酸乙酯＝4:1～2:1)得到白色泡沫状固体7.90克，收率：97.1％，HPLC>96％。
1HNMR(400MHZ,CDCl3):δ7.73-7.70(m,2H),7.61(dd,J1＝7.6Hz,J2＝15.6Hz,2H),7.37(m,2H),7.29-7.26(m,2H),6.62(s,1H),6.08-5.99(m,1H),5.91(d,J＝1.2Hz,1H),5.80(d,J＝1.2Hz,1H),5.37(dd,J1＝1.6,J2＝17.2Hz),5.24(d,J＝6.0Hz,1H),5.14(d,J＝6.0Hz),5.04(brd,J＝8.8Hz,1H),4.28(m,2H),4.17-3.92(m,8H),3.85(m,1H),3.69(s,3H),3.57(m,2H),3.38(s,3H),3.37-3.16(m,3H),2.98-2.93(m,3H),2.61(m,2H),2.29(s,3H),2.20(s,3H),2.03(s,3H),1.75(dd,J1＝11.6,J2＝15.6,1H),1.44(s,9H)；
MS:m/z(989.18),Found:990.0(M+H)+。
实施例17化合物13的合成
参考实施例16类似方法制备化合物13，得到白色泡沫状固体，收率：97.4％，HPLC>95％。
MS:m/z(945.13),Found:946.50(M+H)+。
实施例18化合物14的合成
氩气保护下，250ml三口瓶中加入7.5克化合物12，加入0.37克二(三苯基膦)二氯化钯、2.28克醋酸和150ml二氯甲烷，-15～-10℃加入5.50克三正丁基锡氢，加完，保温0～5℃搅拌1小时，加饱和氟化钾水溶液淬灭，二氯甲烷萃取(2×100ml)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得油状物，柱层析(正己烷：乙酸乙酯＝4:1～1:1)得到白色泡沫状固体7.0克，收率：97.3％，HPLC>96％。MS:m/z(949.12),Found:950.0(M+H)+。
参考实施例18的类似的方法由化合物38制备化合物40，以及由化合物39制备化合物41。
参考实施例18的类似方法由化合物31制备化合物33，得到白色泡沫状固体，收率：95.2％。MS:m/z(939.08),Found:940.0(M+H)+。
实施例19化合物15的合成
参考实施例19的方法，制备化合物15，得到白色泡沫状固体，收率：96.1％。
MS:m/z(905.07),Found:906.35(M+H)+。
实施例20化合物8的合成
氩气保护下，500ml三口瓶中加入6.0克化合物14(6.32mmol)和120ml二氯甲烷，降温至-40～-35℃，加入2.28克苯亚硒酸酐(6.33mmol)的二氯甲烷溶液，升温-20～-15℃搅拌1小时，加饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，分层，水层用二氯甲烷萃取(2×100ml)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得油状物，柱层析(正己烷：乙酸乙酯＝4:1～1:1)得到浅黄色固体5.9克，收率：96.7％，HPLC>96％。
1HNMR(400MHZ,CDCl3):δ7.73(t,J＝6.8Hz,4H),7.63(m,2H),7.54(d,J＝7.6Hz,2H),7.40-7.34(m,4H),7.31-7.27(m,4H),6.62(s,2H),5.86(s,1H),5.81(s,1H),5.75(s,1H),5.72(s,1H),5.70(s,1H),5.35(d,J＝6.0Hz,1H),5.22(d,J＝6.0Hz,1H),5.13(d,J＝6.0Hz,1H),4.97(d,J＝6.0,J＝8.8Hz,1H),4.43(m,2H),4.20-4.01(m,8H),3.97-3.85(m,4H),3.54(m,2H),3.38(s,3H),3.35(s,3H),3.34-2.91(m,8H),2.60-2.31(m,4H),2.27(s,3H),2.25(s,3H),2.21(s,3H),1.97(s,3H),1.94-1.81(m,2H),1.77(s,3H),1.43(s,9H),1.41(s,9H)；
MS:m/z(965.12),Found:966.25(M+H)+。
参考类似的方法由化合物40制备化合物34；以及由化合物41制备化合物35。
参考实施例20的类似方法由化合物32制备化合物26，得到浅黄色固体，收率：95.6％。MS:m/z(999.13),Found:1000.05(M+H)+。
参考实施例20的类似方法由化合物33制备化合物27，得到浅黄色固体，收率：96.9％。MS:m/z(955.08.),Found:956.0(M+H)+。
实施例21化合物9的合成
参考实施例20的类似方法制备化合物9，得到浅黄色固体，收率：98.3％，HPLC>98％。
MS:m/z(921.06.),Found:922.35(M+H)+。
实施例22化合物16的合成
2.5克化合物6(4.28mmol)和2.47克N-(烯丙氧羰基)-S-(芴甲基)-L-半胱氨酸(6.44mmol)二氯甲烷溶解，用无水甲苯(2×20ml)处理，通过共沸除去水份。氩气保护下，除去水份的混合物溶解于50ml二氯甲烷，转移至250ml三口瓶，降温至-10℃以下，加入0.262克DMAP(2.14mmol)，滴加1.64克1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC盐酸盐)(8.57mmol)的二氯甲烷溶液，滴加完毕，10-15℃搅拌2小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，分层，水层用二氯甲烷萃取(2×50ml)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得油状物。柱层析(正己烷：乙酸乙酯＝4:1～1:1)得到浅黄色固体3.6克，收率：88.6％，化合物16为两个异构体的混合物。
1HNMR(400MHZ,CDCl3):δ7.74(m,4H),7.63(m,4H),7.38(m,4H),7.29(m,4H),6.61(s,1H),6.54(s,1H),5.89(m,2H),5.72(s,1H),5.70(s,1H),5.69(s,1H),5.62(s,1H),5.55(m,1H),5.32(d,J＝15.2Hz,1H),5.23(d,J＝6.0Hz,1H),5.22(d,J＝10.4,1H),5.14(d,J＝6.0Hz,1H),5.13(d,J＝6.0Hz,1H),5.07(d,J＝6.4Hz,1H),4.67(m,1H),4.56(m,4H),4.51(m,1H),4.38(dd,J1＝4.4,J2＝12.8,1H),4.22(dd,J1＝6.0Hz,J2＝11.2Hz,1H),4.14-3.88(m,12H),3.83(s,3H),3.79-3.69(m,4H),3.61(s,3H),3.56(m,4H),3.39(s,3H),3.36(s,3H),3.23(m,2H),3.15(dd,J＝6.0Hz,2H),3.07(d,J＝6.0Hz,2H),3.00-2.81(m,6H),2.46-2.34(m,4H),2.25(s,3H),2.20(s,3H),2.15(s,3H),2.08(m,1H),1.83(dd,J1＝9.6Hz,J2＝15.2Hz,1H),1.78(s,3H),1.77(s,3H)；
MS:m/z(949.07),Found:950.0(M+H)+。
实施例23化合物17的合成
参考实施例22的类似方法制备化合物17，得到浅黄色固体，收率：87.4％。
1HNMR(400MHZ,CDCl3):δ7.75(m,2H),7.62(m,2H),7.40(m,2H),7.30(m,2H),6.63(s,1H),5.89(m,1H),5.74(s,1H),5.71(s,1H),5.52(d,J＝8.4Hz,1H),5.32(d,J＝16.8Hz,1H),5.22(d,J＝10.0Hz,1H),5.10(m,2H),4.57(m,2H),4.50(m,1H),4.23(dd,J1＝6.0Hz,J2＝11.2Hz,1H),4.04(m,1H),4.00(dd,J1＝2.4Hz,J2＝13.2Hz,1H),3.93(m,1H),3.84(s,3H),3.49(s,3H),3.24(m,1H),3.08(m,3H),2.95(m,3H),2.44(d,J＝18.0Hz,1H),2.36(dd,J1＝5.6Hz,J2＝15.2Hz,1H),2.25(s,3H),2.20(s,3H),1.83(dd,J1＝9.6Hz,J2＝15.2Hz,1H),1.78(s,3H)；MS:m/z(905.02.),Found:906.0(M+H)+。
实施例24化合物18的合成
氩气保护下，250ml三口瓶中加入1.32克二甲基亚砜(16.89mmol)和100ml无水二氯甲烷，-70～-80℃下滴加1.24克三氟甲磺酸酐(4.40mmol)，滴加完毕，保温搅拌20分钟，滴加3.2克化合物16(3.37mmol)二氯甲烷溶液，滴加过程中控制内温不超过-70℃，滴加完毕，升温至-45～-40℃反应50分钟，再滴加4.36克二异丙基乙胺(33.73mmol)，滴加完毕，缓慢升温至0℃后再降温至-15℃以下，滴加1.12克叔丁醇(15.11mmol)，保温搅拌10分钟，滴加5.78克2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍(33.74mmol)的二氯甲烷溶液，缓慢升温至0℃后再降温至-10℃以下，缓慢滴加4.30克乙酸酐(42.54mmol)，滴加完毕，保温反应15分钟，加饱和氯化铵水溶液淬灭，分层，水层用100ml二氯甲烷萃取。合并有机层，分别用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，浓缩，柱层析(正己烷：乙酸乙酯＝5:1～1:1)得到类白色泡沫状固体2.0克，收率74.6％，HPLC>96％。
1HNMR(400MHZ,CDCl3):δ6.78(s,1H),6.07(d,J＝1.2Hz,1H),5.98(d,J＝1.2Hz,1H),5.92(m,1H),5.32(d,J＝6.0Hz,1H),5.31(dd,J1＝1.5Hz,J2＝16.8Hz,1H),5.23(dd,J1＝1.6Hz,J2＝10.4Hz,1H),5.19(d,J＝5.6Hz,1H),5.01(d,J＝11.6Hz,1H),4.81(d,J＝9.6Hz,1H),4.53-4.51(m,3H),4.35-4.27(m,2H),4.24(s,1H),4.18-4.13(m,2H),3.94-3.84(m,2H),3.73(s,3H),3.58(t,J＝4.8Hz,2H),3.43-3.37(m,2H),3.36(s,3H),2.92(m,2H),2.27(s,3H),2.26(s,3H),2.20(s,3H),2.36-2.06(m,2H),2.02(s,3H)；
MS:m/z(794.97),Found:795.55(M+H)+。
实施例25化合物19的合成
参考实施例24的类似方法制备化合物19，得到类白色泡沫状固体，收率74.3％。
1HNMR(400MHZ,CDCl3):δ6.80(s,1H),6.09(d,J＝1.2Hz,1H),6.00(d,J＝1.2Hz,1H),5.93(m,1H),5.32(dd,J1＝1.2Hz,J2＝16.8Hz,1H),5.23(d,J＝10.0Hz,1H),5.22(d,J＝5.6Hz,1H),5.14(d,J＝5.2Hz,1H),5.03(d,J＝13.2Hz,1H),4.83(d,J＝9.6Hz,1H),4.52(m,3H),4.31(m,2H),4.24(s,1H),4.16(m,2H),3.74(s,3H),3.56(s,3H),3.45(m,1H),3.40(m,1H),2.92(m,1H),2.29(s,3H),2.28(s,3H),2.22(s,3H),2.13(m,1H),2.03(s,3H)；MS:m/z(750.81),Found:751.50(M+H)+。
实施例26化合物20的合成
氩气保护下，50ml三口瓶中加入1.0克化合物18(1.89mmol)，加入0.14克二(三苯基膦)二氯化钯(0.20mmol)、0.68克醋酸(11.32mmol)和15ml二氯甲烷，-15～-10℃加入1.64克三正丁基锡氢(5.65mmol)，加完，保温0～5℃搅拌1小时，加饱和氟化钾水溶液淬灭，二氯甲烷萃取(2×20ml)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得油状物，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝50:1～10:1)得到白色泡沫状固体1.28克，收率：95.4％，HPLC>95％；MS:m/z(710.79),Found:711.55(M+H)+。
实施例27化合物21的合成
参考实施例26的类似方法制备化合物21，得到白色固体，收率：96.8％，HPLC>95％。
1HNMR(400MHZ,CDCl3):δ6.73(s,1H),6.08(d,J＝1.2Hz,1H),5.99(d,J＝1.2Hz,1H),5.93(m,1H),5.21(d,J＝3.6Hz,1H),5.14(d,J＝3.6Hz,1H),5.02(d,J＝12.0Hz,1H),4.51(m,1H),4.34(d,J＝4.8Hz,1H),4.27(s,1H),4.20(d,J＝3.2,1H),4.13(d,J＝12Hz,1H),3.79(s,3H),3.57(s,3H),3.45(d,J＝4.8Hz,1H),3.41(m,1H),3.31(m,1H),2.92(m,2H),2.29(s,3H),2.25(s,3H),2.19(s,3H),2.16(m,1H),2.04(s,3H)。
实施例28化合物22的合成
氩气保护下，250ml三口瓶加入4.20克化合物碘化N-甲基-吡啶-4-甲醛(16.86mmol)、40ml无水DMF和2克分子筛，降温至-5℃，滴加1.2克化合物20(1.69mmol)二氯甲烷(60ml)溶液，滴加完毕，保温15-20℃搅拌5.5小时。降温至-5℃，加0.031克DBU(0.204mmol)，搅拌10分钟，滴加40ml饱和草酸水溶液，滴加完毕，保温15-20℃搅拌4小时，降温至0℃，加40ml饱和碳酸氢钾水溶液，分层，水层用二氯甲烷萃取(2×60ml)，合并有机层，浓缩，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝50:1～10:1)得到白色固体，收率73.2％，HPLC>96％。MS:m/z(709.76),Found:710.45(M+H)+。
实施例29化合物23的合成
参考实施例28方法制备化合物23，得到白色固体，收率69.6％，HPLC>96％。
1HNMR(400MHZ,CDCl3):δ6.70(s,1H),6.12(d,J＝1.6Hz,1H),6.03(d,J＝1.6Hz,1H),5.20(d,J＝5.6Hz,1H),5.13(d,J＝5.6Hz,1H),5.10(d,J＝12.0Hz,1H),4.68(m,1H),4.40(s,1H),4.38(dd,J1＝2.0Hz,J2＝5.2Hz,1H),4.22(dd,J1＝2.0Hz,J2＝10.8Hz,1H),4.18(d,J＝2.8Hz,1H),3.75(s,3H),3.58(m,1H),3.57(s,3H),3.44(m,2H),2.90(m,1H),2.82(d,J＝13.2Hz,1H),2.71(d,J＝17.2Hz,1H),2.32(s,3H),2.22(s,3H),2.17(m,1H)2.16(s,3H),2.05(s,3H)；MS:m/z(665.71),Found:666.35(M+H)+。
实施例30化合物24的合成
氩气保护下，100ml三口瓶中加入0.6克化合物22(0.845mmol)、2.0克硅胶(400目)、0.57克3-羟基-4-甲氧基苯乙胺(3.41mmol)和30ml无水乙醇，20-25℃下搅拌18小时，减压浓缩掉乙醇，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝50:1～10:1)得到0.67克白色固体，收率:92.5％。MS:m/z(856.98),Found:857.65(M+H)+。
实施例31化合物25的合成
参考实施例30的类似方法制备化合物25，收率：91.4％。
1HNMR(400MHZ,CDCl3):δ6.86(s,1H),6.52(s,1H),6.51(s,1H),6.12(d,J＝1.2Hz,1H),6.06(d,J＝1.2Hz,1H),5.26(d,J＝5.6Hz,1H),5.22(d,J＝5.6Hz,1H),5.06(d,J＝11.6Hz,1H),4.62(m,1H),4.42(d,J＝5.6Hz,1H),4.36(3,1H),4.25(d,J＝2.8Hz,1H),4.19(dd,J1＝2.4Hz,J2＝11.2Hz,1H),3.84(s,3H),3.69(s,3H),3.63(s,3H),3.55(m,1H),3.48(m,1H),3.42(m,1H),3.12(m,1H),3.00(m,2H),2.85(m,1H),2.76(dd,J1＝6.8Hz,J2＝13.6Hz,1H),2.62(m,2H),2.45(m,2H),2.34(s,3H),2.31(s,3H),2.25(s,3H),2.09(s,3H)；
MS:m/z(812.93),Found:813.70(M+H)+。
实施例32化合物ET770的合成
氩气保护下，100ml三口瓶加入0.5克化合物24和25ml二氯甲烷，降温至0℃，加入0.30克无水对甲苯磺酸，加完，保温20-25℃搅拌12小时。降温至10℃，加饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，调节pH约为8，分层，水层用二氯甲烷萃取(2×20ml)，合并有机层，浓缩，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝50:1～10:1)得到0.42克白色固体，收率93.4％，HPLC>99％。MS:m/z(770.85),Found:771.50(M+H)+。
实施例33化合物ET770的合成
参考实施例32的方法制备化合物ET770，收率92.8％,HPLC>99％。
1HNMR(400MHZ,CDCl3):δ6.59(s,1H),6.47(s,1H),6.44(s,1H),6.05(d,J＝1.2Hz,1H),5.98(d,J＝1.2Hz,1H),5.75(s,1H),5.44(bs,1H),5.03(d,J＝11.6Hz,1H),4.57(bs,1H),4.32(s,1H),4.28(d,J＝4.8Hz,1H),4.18(d,J＝2.8Hz,1H),4.13(dd,J1＝2.0Hz,J2＝11.6Hz,1H),3.79(s,3H),3.62(s,3H),3.51(d,J＝5.2Hz,1H),3.42(m,1H),3.12(m,1H),2.95(m,2H),2.79(m,1H),2.60(m,1H),2.49(m,1H),2.36-2.11(m,2H),2.32(s,3H),2.26(s,3H),2.19(s,3H),2.04(s,3H)；MS:m/z(770.85),Found:771.50(M+H)+。
实施例34化合物26的合成
参考实施例7的类似方法制备化合物26，其中N-苄氧羰基-(s)-芴甲基-L-半胱氨酸代替实施例7方法中的N-叔丁氧羰基-(s)-芴甲基-L-半胱氨酸，得到浅黄色固体，收率：93.5％，HPLC>96％。
1HNMR(400MHZ,CDCl3):δ7.73(d,J＝7.6Hz,2H),7.63(d,J＝7.6Hz,2H),7.40-7.29(m,9H),6.59(s,1H),6.52(s,1H),5.68(s,1H),5.66(s,1H),5.58(s,1H),5.56(s,1H),5.23(d,J＝6.0Hz,1H),5.15-5.05(m,4H),4.76-4.68(m,1H),4.64-4.55(m,1H),4.40(m,1H),4.15-3.68(m,8H),3.60(s,3H),3.57(s,3H),3.39(s,3H),3.36(s,3H),3.25-2.78(m,7H),2.38-2.24(m,2H),2.20(s,3H),2.18(s,3H),2.15(s,3H),2.09(m,1H),2.04(s,3H),1.77(s,3H),1.58(s,3H)；MS:m/z(999.13),Found:1000.05(M+H)+。
实施例35化合物27的合成
参考实施例8的类似方法制备化合物27，其中用N-苄氧羰基-(s)-芴甲基-L-半胱氨酸代替实施例8方法中的N-叔丁氧羰基-(s)-芴甲基-L-半胱氨酸，得到浅黄色固体，收率90.4％。
1HNMR(400MHZ,CDCl3):δ7.73(d,J＝7.6Hz,2H),7.59(m,2H),7.40-7.28(m,9H),6.60(s,1H),5.69(s,1H),5.65(s,1H),5.54(d,J＝7.6Hz,1H),5.11-5.08(m,4H),4.52(m,1H),4.21-3.90(m,6H),3.83(s,3H),3.49(s,3H),3.21(d,J＝6.4,1H),3.09-2.90(m,6H),2.41(d,J＝18.0Hz,1H),2.34-2.31(m,1H),2.25(s,3H),2.19(s,3H)1.88-1.83(m,1H),1.77(s,3H)；MS:m/z(955.08.),Found:956.0(M+H)+。
实施例36化合物28的合成
氩气保护下，250ml三口瓶中加入1.37克二甲基亚砜和140ml无水二氯甲烷，-70～-80℃下加入1.48克三氟甲磺酸酐(5.25mmol)，滴加完毕，保温搅拌20分钟，滴加3.5克化合物26(3.50mmol)二氯甲烷溶液，滴加过程中控制内温不超过-70℃，滴加完毕，升温至-45～-40℃反应50分钟，然后加4.53克二异丙基乙胺(35.05mmol)，滴加完毕，缓慢升温至0℃后再降温至-15℃以下，加1.17克叔丁醇(15.78mmol)，保温搅拌10分钟，加6.0克2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍(35.03mmol)的二氯甲烷溶液，缓慢升温至0℃后再降温至-10℃以下，缓慢滴加4.47克乙酸酐(44.22mmol)，滴加完毕，保温反应15分钟，加饱和氯化铵水溶液淬灭，分层，水层用100ml二氯甲烷萃取。合并有机层，分别用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，浓缩，柱层析(正己烷：乙酸乙酯＝5:1～3:1)得到白色粉末固体，收率77.4％，HPLC>95％。
1HNMR(400MHZ,CDCl3):δ7.37(m,5H),6.66(s,1H),6.09(s,1H),5.99(s,1H),5.30(d,J＝5.6Hz,1H),5.17(d,J＝6.0Hz,1H),5.06(d,J＝7.6Hz,1H),5.00(s,1H),4.83(d,J＝9.2Hz,1H),4.50(s,1H),4.34-4.17(m,7H),3.90-3.87(m,2H),3.66(s,3H),3.65-3.56(m,2H),3.37(s,3H),2.90(m,2H),2.28(s,3H),2.18(s,3H),2.15-2.04(m,2H),2.03(s,3H),1.99(s,3H；MS:m/z(844.93),Found:845.75(M+H)+。
实施例37化合物29的合成
参考实施例36的类似方法制备化合物29，得到白色粉末固体，收率72.6％。
1HNMR(400MHZ,CDCl3):δ7.37(m,5H),6.67(s,1H),6.08(d,J＝1.2,1H),5.99(d,J＝1.2Hz,1H),5.19-5.00(m,4H),4.82(d,J＝9.2Hz,1H),4.49(s,1H),4.32-4.15(m,5H),3.66(s,3H),3.55(s,3H),3.44(d,J＝4.8Hz,1H),3.39(d,J＝6.0Hz,1H),2.90(m,2H),2.28(s,3H),2.19(s,3H),2.15-2.07(m,2H),2.03(s,3H),1.99(s,3H)；MS:m/z(800.87),Found:801.50(M+H)+。
实施例38化合物20的合成
氩气保护下100ml三口瓶中加入1.5克化合物28(1.78mmol)、30ml甲醇和1.0ml甲酸，降温至0～5℃，分三次加入0.4克10％Pd/C,加完，保温搅拌1.5小时，过滤，加入100ml二氯甲烷溶解，饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝50:1～10:1)得到白色泡沫状固体1.1克，收率：87.2％，HPLC>96％。MS:m/z(710.79),Found:711.55(M+H)+。
实施例39化合物21的合成
参考实施例38的类似方法制备化合物21，得到白色泡沫状固体，收率：86.1％，HPLC>95％。
MS:m/z(666.74),Found:667.65(M+H)+。
实施例40化合物30的合成
N-苄氧羰基-(s)-芴甲基-L-半胱氨酸参考实施例16的类似方法制备化合物30，其中，用N-苄氧羰基-(s)-芴甲基-L-半胱氨酸代替实施例16方法中的N-叔丁氧羰基-(s)-芴甲基-L-半胱氨酸，得到白色泡沫状固体8.2克，收率：97.4％。MS:m/z(1023.20),Found:1024.0(M+H)+。
参考类似方法制备化合物38以及化合物39。
实施例41化合物31的合成
参考实施例16的类似方法制备化合物30得到白色泡沫状固体，收率：94.4％。
MS:m/z(979.15),Found:980.0(M+H)+。
实施例42化合物32的合成
参考实施例18的类似方法制备化合物32，得到白色泡沫状固体，收率：93.6％。
1HNMR(400MHZ,CDCl3):δ7.71(d,J＝7.2,2H),7.59(d,J＝7.6Hz,1H),7.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.41-7.23(m,9H),6.60(s,1H),5.87(bs,2H),5.74(s,1H),5.40(d,J＝6.4Hz,1H),5.33(d,J＝6.0Hz,1H),5.18(d,J＝9.2Hz,1H),5.09(d,J＝12Hz,1H),4.97(d,J＝12Hz,1H),4.56(dd,J1＝3.2Hz,J2＝11.2Hz,1H),4.19(d,J＝2.0Hz,1H),4.16-3.87(m,9H),3.6(s,3H),3.38(s,3H),3.32-3.20(m,3H),2.96-2.87(m,3H),2.62-2.54(m,2H),2.28(s,3H),2.19(s,3H),1.97(s,3H),1.82(dd,J1＝13.2Hz,J2＝15.6Hz,1H)。
实施例43化合物34的合成
2.5克化合物6(4.28mmol)和3.3克N-(2,2,2)-三氯乙基氧羰基-(s)-芴甲基-L-半胱氨酸(6.95mmol)二氯甲烷溶解，用无水甲苯(2×20ml)处理，通过共沸除去水份。氩气保护下，除去水份的混合物溶解于50ml二氯甲烷，转移至250ml三口瓶，降温至-10℃以下，加入0.262克DMAP(2.14mmol)，滴加1.64克1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC盐酸盐)(8.57mmol)的二氯甲烷溶液，滴加完毕，10-15℃搅拌2小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，分层，水层用二氯甲烷萃取(2×50ml)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得油状物。柱层析(正己烷：乙酸乙酯＝4:1～1:1)得到浅黄色固体3.8克，收率：85.3％。MS:m/z(1040.40),Found:1040.25(M+H)+。
实施例44化合物35的合成
参考实施例43的类似方法由化合物7制备化合物35，得到浅黄色固体,，收率：96.7％。
1HNMR(400MHZ,CDCl3):δ7.76(m,4H),7.65(m,4H),7.39(m,4H),7.29(m,4H),6.62(s,1H),6.55(s,1H),5.79-5.63(m,6H),5.09(s,1H),5.02(d,J＝6.0,1H),4.99(d,J＝6.0Hz,1H),4.80-4.63(m,6H),4.60(m,1H),4.50(m,1H),4.38(dd,J1＝7.6,J2＝12.8Hz,1H),4.27(dd,J1＝7.6,J2＝12.8,1H),4.16-3.90(m,10H),3.84(s,3H),3.62(s,3H),3.50(s,3H),3.33-2.83(m,14H),2.45-2.18(m,2H),2.21(s,6H),2.17(s,6H),1.77(s,6H),1.67(m,2H)。
实施例45化合物37的合成
氩气保护下，100ml三口瓶中加入0.85克二甲基亚砜(10.86mmol)和60ml无水二氯甲烷，-70～-80℃下加入0.80克三氟甲磺酸酐(2.82mmol)，滴加完毕，保温搅拌20分钟，滴加2.1克化合物9(2.17mmol)二氯甲烷溶液，滴加过程中控制内温不超过-70℃，滴加完毕，升温至-45～-40℃反应50分钟，滴加2.81克二异丙基乙胺(21.71mmol)，滴加完毕，缓慢升温至0℃后再降温至-15℃以下，加0.72克叔丁醇(9.77mmol)，保温搅拌10分钟，加3.72克2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍(21.71mmol)的二氯甲烷溶液，缓慢升温至0℃后再降温至-10℃以下，缓慢滴加2.77克乙酸酐(27.14mmol)，滴加完毕，保温反应15分钟，加饱和氯化铵水溶液淬灭，分层，水层用50ml二氯甲烷萃取。合并有机层，分别用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，浓缩，柱层析(正己烷：乙酸乙酯＝10:1～1:1)得到白色粉末固体，收率79.1％。
1HNMR(400MHZ,CDCl3):δ6.85(s,1H),6.09(s,1H),5.99(s,1H),5.20(d,J＝5.6Hz,1H),5.14(d,J＝5.2Hz),5.03(m,1H),4.82(d,J＝12.4Hz,1H),4.63(d,J＝12.0Hz,1H),4.52(m,1H),4.35-4.17(m,4H),3.76(s,3H),3.56(s,3H),3.45(m,2H),2.91(m,2H),2.32(s,3H),2.28(s,3H),2.21(s,3H),2.12(m,2H),2.03(s,3H)。
参考类似的方法制备化合物36，收率73.5％。MS:m/z(886.14),Found:887.2(M+H)+。
实施例46化合物21的合成
氩气保护下，1.0克化合物37溶解于25ml 90％醋酸水溶液，加入0.8克锌粉，20-25℃搅拌36小时，垫硅藻土过滤，二氯甲烷洗涤滤饼，滤液加入100ml二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝50:1～10:1)得到白色泡沫状固体0.69克，收率：87.2％，HPLC>95％。
1HNMR(400MHZ,CDCl3):δ6.73(s,1H),6.08(d,J＝1.2Hz,1H),5.99(d,J＝1.2Hz,1H),5.93(m,1H),5.21(d,J＝3.6Hz,1H),5.14(d,J＝3.6Hz,1H),5.02(d,J＝12.0Hz,1H),4.51(m,1H),4.34(d,J＝4.8Hz,1H),4.27(s,1H),4.20(d,J＝3.2,1H),4.13(d,J＝12Hz,1H),3.79(s,3H),3.57(s,3H),3.45(d,J＝4.8Hz,1H),3.41(m,1H),3.31(m,1H),2.92(m,2H),2.29(s,3H),2.25(s,3H),2.19(s,3H),2.16(m,1H),2.04(s,3H)。
参考类似的方法制备化合物36，收率83.5％。MS:m/z(710.2),Found:711.0(M+H)+。
实施例47：研究不同反应条件对化合物QT9制备的影响：
其中R1为MEM或MOM；参考实施例1和2的类似方法由化合物QT10制备化合物QT9，其中投料量按照如下表所示：
其中，eq是指摩尔当量。
从上述表反应情况可以看出，当碱采用叔丁醇钾、甲醇锂、氢氧化钾、叔丁醇锂等均可以制备相应的化合物QT9；而当碱采用所述碱优选为NaOH，KOH，NaH或其混合物，化合物QT10与碱的摩尔比为1:1～10，特别是1～2.5，化合物QT10与羟基保护剂的摩尔比为1:1～10，特别是1～2.5时，能够取得非常好的效果，可以控制双保护杂质小于2％，通过重结晶可以进一步的除去大部分的双保护杂质，从而使得目标产物的纯度达到99％以上；同时考虑到产业化生产过程的安全问题，氢氧化钠是最优的，使用氢氧化钠，转化率高，副反应杂质含量少，相比钠氢更安全。从上述对比试验中还可以看出，使用氢氧化钠时，其用量可以有较大的波动范围。
Claims (21)
1.一种化合物QT9的制备方法，包括：使化合物QT10与羟基保护剂反应，得到化合物QT9：
其中，R1为羟基保护基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述羟基保护基R1为MOM，MEM，三甲基硅基，叔丁基二甲基硅基，或叔丁基二苯基硅基。
3.一种制备海鞘素化合物的方法，所述方法包括：使化合物QT10与羟基保护剂反应，得到化合物QT9：
其中，R1为羟基保护基；优选，所述羟基保护基R1为MOM，MEM，三甲基硅基，叔丁基二甲基硅基，或叔丁基二苯基硅基；更优选所述羟基保护基R1为MOM，或MEM。
4.根据权利要求3所述方法，其特征在于，所述方法还包括，将化合物QT9选择性脱去烯丙基，得到化合物QT8：
5.根据权利要求4所述方法，其特征在于，所述方法还包括，将化合物QT8酚羟基氧化，选择性角羟基化，转化成化合物QT7：
6.根据权利要求5所述方法，其特征在于，所述方法还包括，将化合物QT7的伯羟基用半胱氨酸衍生物酯化，转化成化合物QT6：
其中R为氨基保护基，优选R为Alloc，Cbz，Troc，或Boc。
7.根据权利要求3所述方法，其特征在于，所述方法还包括，将化合物QT9的伯羟基用半胱氨酸衍生物酯化，转化成化合物QT8A：
其中，R为氨基保护基，优选R为Alloc，Cbz，Troc，或Boc。
8.根据权利要求7所述方法，其特征在于，所述方法还包括，选择性脱去化合物QT8A中的烯丙基，得到化合物QT7A：
9.根据权利要求8所述方法，其特征在于，所述方法还包括，将化合物QT7A酚羟基氧化，选择性角羟基化，转化成化合物QT6：
10.根据权利要求6或10任一项所述方法，其特征在于，所述方法还包括，将化合物QT6与Swern试剂反应，再与N-叔丁基-N’,N’-四甲基胍反应，生成14桥连的内酯化合物QT5：
11.根据权利要求10所述方法，其特征在于，所述方法还包括，选择性的脱去化合物QT5中的氨基保护基R，得到化合物QT4：
12.根据权利要求11所述方法，其特征在于，所述方法还包括，化合物QT4通过氨基交换反应，转化成化合物QT3：
13.根据权利要求12所述方法，其特征在于，所述方法还包括，将化合物QT3与2-[3-羟基-4-甲氧基-苯基]乙胺反应，转化成化合物QT2，再将化合物QT2选择性脱去酚羟基保护基R1，得到化合物ET770，任选的将化合物ET770中的CN转化成OH，得到化合物ET743：
14.根据权利要求10所述方法，其特征在于，所述方法还包括，将化合物QT5中的氨基保护基R和羟基保护基R1同时脱掉，得到化合物QT4A：
15.根据权利要求14所述方法，其特征在于，还包括，将化合物QT4A通过氨基交换反应，转化成化合物QT3A，任选的还包括，将化合物QT3A与2-[3-羟基-4-甲氧基-苯基]乙胺反应，转化成化合物ET770，再将化合物ET770中的CN转化成OH，得到化合物ET743：
16.根据权利要求1～3任一项所述方法，其特征在于，化合物QT10是在碱性条件下转化成化合物QT9，所述碱为NaOH，KOH，NaH，LiOH，LiOCH3，Na2CO3，K2CO3或其混合物；所述碱优选为NaOH，KOH，NaH或其混合物。
17.根据权利要求1～3任一项所述方法，其特征在于，所述羟基保护剂为溴甲基甲醚，氯甲基甲醚，或2-甲氧基乙氧基甲基氯，化合物QT10与羟基保护剂的摩尔比为1:1～20，优选为1.5～2.5。
18.根据权利要求16所述方法，其特征在于，所述化合物QT10与碱的摩尔比为1:1～30，优选为1.5～4，反应温度为-10～30℃，优选0～10℃。
19.根据权利要求3～13任一项所述方法，其特征在于，R1为MEM或MOM；R为Alloc，Cbz，或Troc。
20.根据权利要求3～10以及14～15任一项所述方法，其特征在于，R1为MEM或MOM；R为Boc。
21.化合物，其特征在于，具有如下结构：
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1237974A (zh) * | 1996-09-18 | 1999-12-08 | 哈佛大学校长及研究员协会 | 海鞘素的生产方法 |
| CN1440414A (zh) * | 1999-05-14 | 2003-09-03 | 法马马有限公司 | 生产海鞘素化合物的合成方法 |
| CN107033164A (zh) * | 2010-05-25 | 2017-08-11 | 法马马有限公司 | 制备海鞘素化合物的合成方法 |
| CN107522698A (zh) * | 2016-06-20 | 2017-12-29 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种曲贝替定的制备方法及其中间体 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6124292A (en) * | 1998-09-30 | 2000-09-26 | President And Fellows Of Harvard College | Synthetic analogs of ecteinascidin-743 |
| EP1792904A1 (en) * | 2005-10-20 | 2007-06-06 | Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) | Intermediate and process of preparation of ecteinascidin using such intermediate |
| CN111518110B (zh) | 2019-02-01 | 2023-11-03 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 一种海鞘素化合物及其中间体的制备方法 |
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1237974A (zh) * | 1996-09-18 | 1999-12-08 | 哈佛大学校长及研究员协会 | 海鞘素的生产方法 |
| CN1440414A (zh) * | 1999-05-14 | 2003-09-03 | 法马马有限公司 | 生产海鞘素化合物的合成方法 |
| CN107033164A (zh) * | 2010-05-25 | 2017-08-11 | 法马马有限公司 | 制备海鞘素化合物的合成方法 |
| CN107522698A (zh) * | 2016-06-20 | 2017-12-29 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种曲贝替定的制备方法及其中间体 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CARMEN CUEVAS ET AL.: "Synthesis of Ecteinascidin ET-743 and Phthalascidin Pt-650 from Cyanosafracin B", 《ORGANIC LETTERS》 * |
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