CN107033164A - 制备海鞘素化合物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式II的化合物：其中定义了R1、R2、ProtSH和ProtNH，本发明还涉及用于由式II化合物合成式I的海鞘素的方法，并且还涉及式II化合物的合成方法。

Description

制备海鞘素化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及合成方法，并且特别地涉及制备海鞘素化合物的合成方法。
背景技术
海鞘素为一组天然生成的海洋化合物及其类似物，其已被明确地定义并进行了结构上的表征，并且已经公开其具有抗菌特性和细胞毒性。例如参见EP 309.477；WO 03/66638；WO 03/08423；WO 01/77115；WO 03/014127；R.Sakai等,1992,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89,页码11456-11460；R.Menchaca等,2003,J.Org.Chem.68(23),页码8859-8866；以及I.Manzanares等,2001,Curr.Med.Chem.Anti-Cancer Agents,1,第257-276页；及其参考文献。海鞘素的例子为ET-743、ET-729、ET-745、ET-759A、ET-759B、ET-759C、ET-770、ET-815、ET-731、ET-745B、ET-722、ET-736、ET-738、ET-808,ET-752、ET-594、ET-552、ET-637、ET-652、ET-583、ET-597、ET-596、ET-639、ET-641及其衍生物，例如乙酰化形式、甲酰化形式、甲基化形式以及氧化物形式。
所述海鞘素的结构特征在本文中并没有再次明确地给出，因为根据这些参考文献和引用文献中所提供的详细说明，任何本领域技术人员均能够从这里所引用的内容以及相关内容直接获得这些信息。
海鞘素化合物中的至少一种，海鞘素743(ET-743)已经被广泛研究，并且将在本文中对其进行详尽的说明来阐述本发明的特征。基于国际非专利药品名称(INN)曲贝替定，ET-743作为抗癌药物，用于治疗在蒽罹患晚期和转移性软组织肉瘤(STS)的患者，该患者在用环蒽环类和异环磷酰胺治疗后不起作用，或者该患者不适于接受这样的试剂治疗，并且ET-743还用于与聚乙二醇化脂质体阿霉素一起治疗复发性铂敏感卵巢癌。
ET-743具有下式所示的三(四氢异喹啉)复合结构
其最初通过分离海洋被囊类动物加勒比海鞘的提取物来制备。因为其产率较低，所以探寻了可替代的制备方法。
美国专利5,721,362公开了用于制备海鞘素化合物的第一种合成方法。该方法使用芝麻酚作为原材料并且在38个实施例的漫长并复杂的程序之后产生ET-743，其中，每个实施例均描述了合成程序中的一个或多个步骤。
美国专利6,815,544公开了该方法中所使用的一种中间体的改进制备方法。即使利用这一改进，该总合成也不适用于工业规模制备ET-743。
EP 1.185.536中公开了一种用于制备海鞘素化合物的半合成方法。该方法使用(cyanosafracin B)作为初始原料制备ET-743。氰基哌异丙肼B为通过细菌荧光假单胞菌的发酵而获得的五环抗生素。
EP 1.287.004中公开了该半合成方法的改进形式。
迄今为止，专利申请JP 2003221395、WO 2007/045686和WO 2007/087220以及J.Org.Chem.2008,73,pages 9594-9600中已经公开了四种其它合成方法(两种全合成和两种中继合成)。
WO 2007/045686还涉及海鞘素-583和海鞘素-597的合成，其使用下式的中间化合物：
用于合成ET-743的五环核心的全合成方法在图I中概括。
发明目的
仍然需要用于海鞘素化合物及相关化合物的可替换半合成方法。这样的合成方法可以提供相对于已知的抗癌试剂更为经济的途径，并且允许制备新的活性化合物。
发明概述
本发明涉及一种海鞘素的合成方法。本发明还涉及用于该方法的中间体及其制备方法，和它们在海鞘素合成中的应用。
第一方面，本发明涉及一种用于制备式I的海鞘素的工艺步骤：
其中，
R1和R4独立地选自氢、取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基、取代或者未取代的C2-C12炔基、C(＝O)Ra、C(＝O)ORb、C(＝O)NRcRd和OH的保护基；
R2选自氢、取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基、取代或者未取代的C2-C12炔基、C(＝O)Ra、C(＝O)ORb、C(＝O)NRcRd和氨基的保护基；
R3为CN或OH；
R5和R6与它们所连接的碳一起形成基团：
(a)C(＝O)；
(b)CH(OR7)或CH(NR8R9)，其中R7选自氢、取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基、取代或者未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基团和OH的保护基；并且R8和R9独立地选自氢、取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基、取代或者未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基团和氨基的保护基；
(c)如下式的基团：
其中，
X1和X2独立地选自氢和取代或者未取代的C1-C12烷基；
R10选自氢、C(＝O)Ra、C(＝O)ORb、C(＝O)NRcRd、取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基、取代或者未取代的C2-C12炔基和OH的保护基；
R11选自氢、C(＝O)Ra、C(＝O)ORb、C(＝O)NRcRd、取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基、取代或者未取代的C2-C12炔基和氨基的保护基；或者
(d)如下式的基团：
其中，
Y1选自氢、ORb、OC(＝O)Ra、OC(＝O)ORb、OC(＝O)NRcRd、SRe、SORa、SO2Ra、C(＝O)Ra、C(＝O)ORb、C(＝O)NRcRd、NO2、NRcRd、N(Rc)C(＝O)Ra、N(Rc)-ORb、C(Ra)＝NORb、N(Rc)C(＝O)ORb、N(Rc)C(＝O)NRcRd、CN、卤素、取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基、取代或者未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基团；
Y2和Y3独立地选自氢和取代或者未取代的C1-C12烷基；
R12和R13独立地选自氢、C(＝O)Ra、C(＝O)ORb、C(＝O)NRcRd、取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基和取代或者未取代的C2-C12炔基；以及
每个Ra独立地选自氢、取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基、取代或者未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基团；
每个Rb独立地选自氢、取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基、取代或者未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基团和OH的保护基；
每个Rc和Rd独立地选自氢、取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基、取代或者未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基团和氨基的保护基；
每个Re独立地选自氢、取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基、取代或者未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基团和SH的保护基；
或者其药学上可接受的盐，
其中，根据方案I，所述方法包括还式II的醌、然后利用合适的亲电试剂烷基化所获得的氢醌的步骤，从而获得式IIa的化合物：
其中，
R1为OH的保护基；
R2选自取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基、取代或者未取代的C2-C12炔基、C(＝O)Ra、C(＝O)ORb、C(＝O)NRcRd和氨基的保护基；
Ra选自氢、取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基、取代或者未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基团；
Rb独立地选自取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基、取代或者未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基团和OH的保护基；
Rc和Rd独立地选自氢、取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基、取代或者未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基团和氨基的保护基；
ProtNH为氨基的保护基；以及
ProtSH为SH的保护基。
另一方面，本发明提供式II的中间体：
其中，
R1为OH的保护基；
R2选自取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基、取代或者未取代的C2-C12炔基、C(＝O)Ra、C(＝O)ORb、C(＝O)NRcRd和氨基的保护基；
Ra选自氢、取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基、取代或者未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基团；
Rb选自取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基、取代或者未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基团和OH的保护基；
Rc和Rd独立地选自氢、取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基、取代或者未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基团和氨基的保护基；
ProtNH为氨基的保护基；以及
ProtSH为SH的保护基。
在一个特别的方面中，本发明涉及式II中间体在制备式I化合物中的应用。
另一方面中，本发明涉及式II化合物的合成方法，包括根据方案II脱甲基化式IIa’的甲氧苯醌：
其中R1、R2、ProtNH和ProtSH为在式II中所定义的。
另一方面，本发明涉及式II化合物的可替换的合成方法，包括根据方案III脱保护并氧化式IIa’的受保护的氢醌：
其中：
R1和Prot1 OH为OH的保护基，并且R1被选择为在Prot1 OH的存在下选择性地移除，反之亦然；以及
R2、ProtNH和ProtSH为在式II中所定义的。
具体实施方式
本发明涉及上述定义的式I和式II化合物的制备方法。
在本说明书中通过马库什公式定义的化合物中，其基团可以根据如下规则进行选择：
烷基可以是支链的或者无支链的，并且优选具有1至约12个碳原子。一种更优选的烷基基团种类具有1至约6个碳原子。更加优选的烷基具有1、2、3或4个碳原子。甲基、乙基、正丙基、异丙基和丁基(包括正丁基、叔丁基、仲丁基和异丁基)为本发明化合物的特别优选的烷基。
本发明化合物的优选的烯基和炔基可以是支链的或者无支链的，具有一个或多个不饱和键，并且具有2至约12个碳原子。一种更优选的烯基和炔基种类具有2至约6个碳原子。更加优选的烯基和炔基具有2、3或4个碳原子。
本发明化合物的合适的芳基包括单环或者多环化合物，所包括的多环化合物包含单独的和/或稠合芳基。典型的芳基包含1至3个单独环或者稠环，以及6至约18个碳环原子。优选的芳基包含6至约14个碳环原子。特别优选的芳基包括取代的或者未取代的苯基、取代或者未取代的萘基、取代或者未取代的联苯、取代或者未取代的菲基以及取代或者未取代的蒽基。最优选的芳基为取代或者未取代的苯基。
合适的杂环基团包括芳杂环基团和脂环族杂环基团，其包含1至3个单独环或者稠环，以及5至约18个环原子。优选的芳杂环基团和脂环族杂环基团包含5至约10个环原子，更优选5、6或7个环原子。本发明化合物的合适的芳杂环基团包含一个、两个或三个选自N、O或S原子的杂原子，并且包括例如包括：香豆素基(包括8-香豆素基)、喹啉基(包括8-喹啉基)、异喹啉基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、异恶唑基、恶唑基、咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、恶二唑基、噻二唑基、呋吖基、哒嗪基、三嗪基、邻二氮杂萘基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋吖基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。本发明化合物的合适的脂环族杂环基团包含一个，两个或三个选自N、O或S原子的杂原子，并且包括例如吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻恶烷基、哌嗪基、吖丁啶基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、均哌啶基(homopiperidyl)、氧杂环己烷基、硫杂环己烷基、氧氮杂环庚烷基、二氮杂卓基、硫代氮杂卓基、1,2,3,6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧六环基、二氧杂化己基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、3H-吲哚基和喹嗪基。
上文提及的基团可以在一个或多个有效位点由一个或多个合适的基团来取代，例如OR’、＝O、SR’、SOR’、SO2R’、NO2、NHR’、NR’R’、＝N-R’、NHCOR’、N(COR’)2、NHSO2R’、NR’C(＝NR’)NR’R’、CN、卤素、COR’、COOR’、OCOR’、OCONHR’、OCONR’R’、CONHR’、CONR’R’、受保护的OH、受保护的氨基、受保护的SH、取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基、取代或者未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂环基团，其中每个R’基团独立地选自由氢、OH、NO2、NH2、SH、CN、卤素、COH、CO烷基、CO2H、取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基、取代或者未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂环基团组成的组。其中，这些基团自身可以被取代，取代基可以选自上文所列出的基团。
本发明化合物的合适的卤素取代基包括F、Cl、Br和I。
合适的亲电试剂为与1,2-二羟基芳基化合物反应以生成[1,3]-二氧并稠合芳基化合物的化合物。合适的亲电试剂的例子包括但不限于LG1-CH2-LG2和LG1-CO-LG2，其中LG1和LG2为相同或不同的离去基团。
术语“药学上可接受的盐”是指基于施用给患者的任何药学上可接受的盐，其能够(直接地或者间接地)提供本文中所述的化合物。然而，应当理解的是非药学上可接受的盐也落入本发明的范围内，因为其在药学上可接受的盐的制备中可能是有用的。盐的制备可以通过现有技术中已知的方法来实施。
举例来说，在本文中所提供的化合物的药学上可接受的盐通过常规的化学方法由母体化合物来合成，所述母体化合物包含碱性或酸性部分。一般说来，这些盐例如通过将这些化合物的游离酸或碱的形式与按化学当量计算的量的合适的碱或酸在水中或者在有机溶剂中或者在二者的混合物中反应来制备。通常，非水介质例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或者乙腈是优选的。酸加成盐的例子包括无机酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐，以及有机酸加成盐，例如醋酸盐、三氟醋酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲基磺酸盐和对甲苯磺酸盐。碱加成盐的例子包括无机盐，例如钠盐、钾盐、钙盐和铵盐，有机碱加成盐例如乙二胺、乙醇胺、N,N-二烯基乙醇胺、三乙醇胺和碱性氨基酸盐。
合适的保护基为本领域技术人员已知的。有机化学中保护基的综述由Wuts,P.G.M.和Greene T.W.in Protecting groups in Organic Synthesis,第四版，Wiley-Interscience以及Kocienski P.J.in Protecting Groups,第三版，Georg Thieme Verlag提供。这些参考文献提供用于OH、氨基和SH基团的保护基部分。所有的这些参考文献以引用的方式全文引入。
在本发明范围内，OH保护基被定义为O-键合部分，其通过形成合适的受保护的OH基团、由OH基团的保护而获得。这样的受保护的OH基团的例子包括醚类、甲硅烷基醚、酯类、磺酸酯、次磺酸酯和亚磺酸酯、碳酸酯和氨基甲酸酯。在醚类的情况中，OH的保护基可以选自甲基、甲氧基甲基、二甲硫醚基、(苯基二甲基甲硅烷基)-甲氧基甲基、苄氧基甲基、对甲氧基苄氧基甲基、[(3,4-二甲氧基苯基)氧基]甲基、对硝基苄氧基甲基、邻硝基苄基-氧基甲基、[(R)-1-(2-硝基苯基)乙氧基]甲基、(4-甲氧基-苯氧基)-甲基、愈创木酚甲基、[(对苯基苯基)氧基]甲基、叔丁氧基-甲基、4-戊烯基氧基甲基、硅氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-氰基乙氧基甲基、二(2-氯代乙氧基)甲基、2,2,2-三氯乙氧基-甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、甲氧基甲基、邻-二(2-乙酰氧基-乙氧基)甲基、四氢吡喃基、氟代四氢吡喃基、3-溴代四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基-四氢噻喃基S,S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)-苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基、1-(2-氟苯基)-4-甲氧基哌啶-4-基、1-(4-氯苯基)-4-甲氧基哌啶-4-基、1,4-二恶烷-2-基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氢-7,8,8-三甲基-4,7-甲醇苯并呋喃-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯代乙氧基)乙基、2-羟乙基、2-溴乙基、1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]乙基、1-甲基-1-甲氧乙基、1-甲基-1-苄氧乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、1-甲基-1-苯氧乙基、2,2,2-三氯乙基、1,1-二甲氧苯基-2,2,2-三氯乙基、1,1,1,3,3,3-六氟-2-苯基异丙基、1-(2-氰基乙氧基)乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苄硫基)乙基、2-(苯基氢硒基)乙基、叔丁基、环己基、1-甲基-1’-环丙基甲基、烯丙基、异戊二烯基、肉桂基、2-苯酚烯丙基、炔丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、对硝基苯基、2,4-二硝基苯基、2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯基、苄基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、2,6-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、戊二烯基硝基苄基、戊二烯基硝基胡椒基、卤代苄基、2,6-二氯苄基、2,4-二氯苄基、2,6-二氟苄基、对氰基苄基、氟代苄基、4-氟代烷氧基苄基、三甲基甲硅烷基二甲苯基、对苯基苄基、2-苯基-2-丙基、对酰基氨基苄基、对叠氮基苄基、4-叠氮基-3-氯代苄基、2-三氟甲基苄基、4-三氟甲基苄基、对(甲基亚磺酰基)苄基、对硫杂环丁基苄基、4-乙酰氧基苄基、4-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲氧基-苄基、2-萘基甲基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧化物、2-喹啉甲基、6-甲氧基-2-(4-甲苯基-4-喹啉-甲基、1-芘基甲基、二苯基甲基、4-甲氧基二苯基甲基、4-苯基-二苯基甲基、p,p’-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚烯酮基、三苯基甲基、三(4-叔丁基苯基)甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基-二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)-甲基、4-(4’-溴苯甲酰甲基氧基)苯基二苯基-甲基、4,4’,4”-三(4,5-二氯邻苯二甲基亚胺基苯基)甲基、4,4’,4”-三(菊芋糖基氧苯基)甲基、4,4’,4”-三(苯甲酸基苯基)甲基、4,4’-二甲氧基-3”-[N-(咪唑基-甲基)]三苯甲基、4,4’-二甲氧基-3”-[N-(咪唑基乙基)氨基甲酰基]三苯甲基、二(4-甲氧基苯基)-1’-芘基甲基、4-(17-四苯并[a,c,g,i]芴基-甲基)-4,4”-二甲氧基三苯甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)吨基、9-苯基硫代吨基、9-(9-苯基-10-氧基)蒽基、1,3-苯并二硫戊环-2-基和4,5-二(乙氧基羰基)-[1,3]-二氧戊环-2-基，苯并异噻唑基S,S-二氧化物。在甲硅烷基醚的情况中，OH的保护基可以选自三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、2-降莰基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三-对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、二-叔丁基甲基甲硅烷基、二(叔丁基)-1-芘基-甲氧基甲硅烷基、三(三甲基甲硅烷基)甲硅烷基、(2-羟基苯乙烯基)二甲基甲硅烷基、(2-羟基苯乙烯基)二异丙基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基、叔丁氧基二苯基甲硅烷基、1,1,3,3-四异丙基-3-[2-(三苯基甲氧基)-乙氧基]二硅氧烷-1-基、以及氟代甲硅烷基。在酯的情况中，OH的保护基与其所连接的未受保护的OH的氧原子一起形成酯，该酯可以选自甲酸酯、苯甲酰甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氯乙酰胺酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基-甲氧基-乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、苯基乙酸酯、二苯基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、二氟链式丙酸酯、4-戊炔甲酸酯、4-氧代戊酸酯、4,4-(乙烯基二硫)-戊酸酯、5[3-二(4-甲氧基苯基)羟基甲基苯氧基]乙酰丙酸酯、新戊酸酯、1-金钢烷酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯、4-溴代苯甲酸酯、2,5-二氟苯甲酸酯、对硝基苯甲酸酯、吡啶甲酸酯、烟酸酯、2-(叠氮基甲基)苯甲酸酯、4-叠氮基-丁酸酯、(2-叠氮基甲基)苯基乙酸酯、2-{[(三苯甲基硫代)氧基]甲基}苯甲酸酯、2-{[(4-甲氧基三苯甲基硫代)氧基]甲基}苯甲酸酯、2-{[甲基(三苯甲基硫代)氨基]-甲基}苯甲酸酯、2-{{[(4-甲氧基-三苯甲基)硫代]甲基氨基}-甲基}苯甲酸酯、2-(烯丙氧基)苯基乙酸酯、2-(异戊烯基氧基甲基)苯甲酸酯、6-(乙酰丙氧基-甲基)-3-甲氧基-2-硝基苯甲酸酯、6-(乙酰丙氧基甲基)-3-甲氧基-4-硝基苯甲酸酯、4-苄氧基丁酸酯、4-三烷基甲硅烷基氧基丁酸酯、4-乙酰氧基-2,2-二甲基丁酸酯、2,2-二甲基-4-戊炔甲酸酯、2-碘代苯甲酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰苯-磺酸酯、4-(甲基硫代甲氧基)丁酸酯、2-(甲基硫代甲氧基-甲基)苯甲酸酯、2-(氯代乙酰氧基甲基)苯甲酸酯、2-[(2-氯代乙酰氧基)-乙基]苯甲酸酯、2-[2-(苄氧基)乙基]苯甲酸酯、2-[2-(4-甲氧基苄-氧基)乙基]苯甲酸酯、2,6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2,4-二(1,1-二甲基-丙基)苯氧乙酸酯、氯代二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-巴豆酸酯、邻(甲氧基羰基)苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、烷基N,N,N’,N’-四甲基二氨基磷酸酯和2-氯代苯甲酸酯。在磺酸酯、次磺酸酯或亚磺酸酯的情况中，OH的保护基与其所连接的未受保护的OH的氧原子一起形成磺酸酯、次磺酸酯或亚磺酸酯，所述磺酸酯、次磺酸酯或亚磺酸酯可以选自硫酸酯、烯丙基磺酸酯、甲烷磺酸酯、苄基磺酸酯、甲苯磺酸酯、2-[(4-硝基苯基)乙基]-磺酸酯、2-三氟甲基苯磺酸酯、4-单甲氧基三苯甲基-次磺酸酯、烷基2,4-二硝基苯基次磺酸酯、2,2,5,5-四甲基吡咯烷基-3-酮-1-亚磺酸酯和二甲基膦基亚硫酰基。在碳酸酯的情况中，OH保护基与其所连接的未受保护的OH的氧原子一起形成碳酸酯，该所述碳酸酯可以选自甲基碳酸酯、甲氧基甲基碳酸酯、9-芴基甲基碳酸酯、乙基碳酸酯、溴代乙基碳酸酯、2-(甲基硫代甲氧基)乙基碳酸酯、2,2,2-三氯乙基碳酸酯、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基碳酸酯、2-(三甲基甲硅烷基)乙基碳酸酯、2-[二甲基(2-萘甲基)甲硅烷基]乙基碳酸酯、2-(苯基磺酰基)乙基碳酸酯、2-(三苯基磷鎓基)乙基碳酸酯、顺式-[4-[[(甲氧基三苯甲基)亚磺酰基]氧基]四氢呋喃-3-基]氧基碳酸酯、异丁基碳酸酯、叔丁基碳酸酯、乙烯基碳酸酯、烯丙基碳酸酯、肉桂基碳酸酯、炔丙基碳酸酯、对氯苯基碳酸酯、对硝基苯基碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基碳酸酯、6-溴-7-羟基香豆素-4-基甲基碳酸酯、苄基碳酸酯、邻硝基苄基碳酸酯、对硝基苄基碳酸酯、对甲氧基苄基碳酸酯、3,4-二甲氧基苄基碳酸酯、蒽醌-2-基碳酸甲酯、2-丹磺酰基碳酸乙酯、2-(4-硝基苯基)碳酸乙酯、2-(2,4-二硝基苯基)碳酸乙酯、2-(2-硝基苯基)碳酸丙酯、烷基2-(3,4-亚甲基二氧基-6-硝基苯基)碳酸丙酯、2-氰基-1-苯基碳酸乙酯、2-(2-吡啶基)氨基-1-苯基碳酸乙酯、2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)]氨基-1-苯基碳酸乙酯、苯甲酰甲基碳酸甲酯、3’,5’-二甲氧基安息香碳酸酯、甲基二硫代碳酸酯和S-苄基硫代碳酸酯。以及在氨基甲酸酯的情况中，OH保护基与其所连接的未受保护的OH的氧原子一起形成氨基甲酸酯，该氨基甲酸酯可以选自二甲基硫代氨基甲酸酯、N-苯基氨基甲酸酯、N-甲基-N-(邻硝基苯基)-氨基甲酸酯。
在本发明范围内，氨基保护基被定义为N-键合部分，其通过形成合适的受保护的氨基基团、由氨基基团的保护而获得。受保护的氨基基团的例子包括氨基甲酸酯、脲、酰胺、杂环系统、N-烷基胺、N-烯基胺、N-炔基胺、N-芳基胺、亚胺、烯胺、N-金属衍生物、N-N衍生物、N-P衍生物、N-Si衍生物以及N-S衍生物。在氨基甲酸酯的情况中，氨基的保护基与其所连接的氨基基团一起形成氨基甲酸酯，该氨基甲酸酯可以选自氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、9-芴基甲基-氨基甲酸酯、2,6-二-叔丁基-9-芴基甲基氨基甲酸酯、2,7-二(三甲基甲硅烷基)芴基甲基氨基甲酸酯、9-(2-磺基)芴基甲基氨基甲酸酯、9-(2,7-二溴)芴基甲基氨基甲酸酯、17-四苯并[a,c,g,i]芴基甲基氨基甲酸酯、2-氯-3-茚基甲基-氨基甲酸酯、苯[f]茚-3-基甲基氨基甲酸酯、1,1-二氧苯并[b]-噻吩-2基甲基氨基甲酸酯、2-甲基磺酰基-3-苯基-1-丙-2-烯基氧基氨基甲酸酯、2,7-二-叔丁基-[9,(10,10-二氧基-10,10,10,10-四氢硫代吨基)]甲基氨基甲酸酯、2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯、2-三甲基甲硅烷基乙基氨基甲酸酯、(2-苯基-2-三甲基甲硅烷基)氨基甲酸乙酯、2-苯基乙基氨基甲酸酯、2-氯乙基氨基甲酸酯、1,1-二甲基-2-卤代乙基氨基甲酸酯、1,1-二甲基-2,2-二溴乙基氨基甲酸酯、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯、2-(2’-吡啶基)乙基氨基甲酸酯、2-(4’-吡啶基)乙基氨基甲酸酯、2,2-二(4’-硝基苯基)乙基氨基甲酸酯、2-[(2-硝基苯基)二硫代]-1-苯基乙基氨基甲酸酯、2-(N,N-二环己基-甲酰胺)乙基氨基甲酸酯、叔丁基氨基甲酸酯、C8F19CH2CH2C(CH3)2-氨基甲酸酯、1-金刚烷基氨基甲酸酯、2-金刚烷基氨基甲酸酯、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基氨基甲酸酯、1-(3,5-二-叔丁基苯基)-1-甲基-乙基氨基甲酸酯、三异丙基硅氧基氨基甲酸酯、乙烯基氨基甲酸酯、烯丙基氨基甲酸酯、异戊二烯基氨基甲酸酯、1-异丙基烯丙基氨基甲酸酯、肉桂基氨基甲酸酯、4-硝基肉桂基氨基甲酸酯、3-(3’-吡啶基)丙-2-烯基氨基甲酸酯、六二烯基氧基氨基甲酸酯、炔丙基氧基氨基甲酸酯、丁-2-炔基二氧氨基甲酸酯、8-喹啉基氨基甲酸酯、N-羟基哌啶基氨基甲酸酯、烷基二硫代氨基甲酸酯、苄基氨基甲酸酯、3,5-二-叔丁基苄基氨基甲酸酯、对甲氧基-苄基氨基甲酸酯、对硝基苄基氨基甲酸酯、对溴苄基-氨基甲酸酯、对氯苄基-氨基甲酸酯、2,4-二氯苄基氨基甲酸酯、4-甲基亚磺酰基苄基-氨基甲酸酯、4-三氟甲基苄基氨基甲酸酯、C8F17CH2CH2-氨基甲酸酯、(C8F17CH2CH2)3Si-氨基甲酸酯、2-萘基甲基氨基甲酸酯、9-蒽基-甲基氨基甲酸酯、二苯基甲基氨基甲酸酯、4-苯基乙酰氧基苄基-氨基甲酸酯、4-叠氮基苄基氨基甲酸酯、4-叠氮基甲氧基苄基氨基甲酸酯、间氯-对酰氧基苄基氨基甲酸酯、对(二羟基氧硼基)苄基氨基甲酸酯、5-苯异恶唑基甲基氨基甲酸酯、2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基-氨基甲酸酯、2-甲基硫代乙基氨基甲酸酯、2-甲基磺酰基乙基氨基甲酸酯、2-(对甲苯磺酰基)乙基氨基甲酸酯、2-(4-硝基苯基磺酰基)乙氧基氨基甲酸酯、2-(2,4-二硝基苯基磺酰基)乙氧基氨基甲酸酯、2-(4-三氟甲基苯基磺酰基)乙氧基氨基甲酸酯、[2-(1,3-二亚硫酰)]甲基-氨基甲酸酯、2-磷鎓基乙基氨基甲酸酯、2-[苯基(甲基)磺酸基]乙基-氨基甲酸酯、1-甲基-1-(三苯基磷鎓基)氨基甲酸乙酯、1,1-二甲基-2-氰乙基氨基甲酸酯、2-丹酰基氨基甲酸乙酯、2-(4-硝基苯基)氨基甲酸乙酯、4-甲基硫代苯基氨基甲酸酯、2,4-二甲基硫代苯基氨基甲酸酯、间硝基苯基氨基甲酸酯、3,5-二甲氧基-苄基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙基氨基甲酸酯、α-甲基硝基胡椒基氨基甲酸酯、邻硝基苄基氨基甲酸酯、3,4-二甲氧基-6-硝基苄基氨基甲酸酯、苯基(邻硝基苯基)甲基氨基甲酸酯、2-硝基苯基乙基氨基甲酸酯、6-硝基藜芦基氨基甲酸酯、4-甲氧基苯甲酰甲基-氨基甲酸酯、3’,5’-二甲氧基安息香氨基甲酸酯、9-吨基甲基-氨基甲酸酯、N-甲基-N-(邻硝基苯基)氨基甲酸酯、N-(2-乙酰氧基乙基)-胺氨基甲酸酯、叔戊基氨基甲酸酯、1-甲基环丁基氨基甲酸酯、1-甲基环己基氨基甲酸酯、1-甲基-1-环丙基-甲基氨基甲酸酯、环丁基氨基甲酸酯、环戊基氨基甲酸酯、环己基氨基甲酸酯、异丁基氨基甲酸酯、异冰片基氨基甲酸酯、环丙基甲基氨基甲酸酯、对癸基氧基苄基氨基甲酸酯、二异丙基甲基氨基甲酸酯、2,2-二甲氧基-羰基乙烯基氨基甲酸酯、邻(N,N-二甲基甲酰胺基)苄基氨基甲酸酯、1,1-二甲基-3-(N,N-二甲基甲酰胺基)丙基氨基甲酸酯、丁酰-氨基甲酸酯、1,1-二甲基丙炔基氨基甲酸酯、2-碘代乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(4’-吡啶基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(对苯基苯偶氮基)乙基-氨基甲酸酯、p-(p’-甲氧基苯偶氮基)苄基氨基甲酸酯、对(苯偶氮基)苯基-氨基甲酸酯、2,4,6-三甲基苄基氨基甲酸酯、异烟基氨基甲酸酯、4-(三甲基-铵)苄基氨基甲酸酯、对氰基苄基氨基甲酸酯、二(2-吡啶基)甲基氨基甲酸酯、2-呋喃基甲基氨基甲酸酯、苯基氨基甲酸酯、2,4,6-三-叔丁基苯基氨基甲酸酯、1-甲基-1-苯基乙基氨基甲酸酯、和S-苄基硫代氨基甲酸酯。在脲的情况中，氨基的保护基可以选自吩噻嗪基-(10)-羰基、N’-对甲苯磺酰基氨基羰基、N’-苯基氨基硫代羰基、4-羟基苯基氨基羰基、3-羟基胰蛋白胨氨基羰基和N’-苯基-氨基硫代羰基。在酰胺的情况中，氨基的保护基与其所连接的氨基基团一起形成酰胺，该酰胺可以选自甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯基乙酰胺、3-苯基丙酰胺、4-戊烯酰胺、吡啶酰胺、3-吡啶基-甲酰胺、N-苯甲酰苯基丙氨酰、苯甲酰胺、对苯基苯甲酰胺、邻硝基苯基乙酰胺、2,2-二甲基-2-(邻硝基苯基)乙酰胺、邻硝基苯氧基乙酰胺、3-(邻硝基苯基)-丙酰胺、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻硝基肉桂酰胺、邻硝基苯甲酰胺、3-(4-叔丁基-2,6-二硝基苯基)-2,2-二甲基丙酰胺、邻苯甲酰氧基甲基-苯甲酰胺、2-(乙酰氧基甲基)-苯甲酰胺、2-[(叔丁基二苯基硅氧基)-甲基]苯甲酰胺、3-(3’,6’-二氧-2’,4’,5’-三甲基环己醇-1’,4’-二烯)-3,3-二甲基丙酰胺、邻羟基-反式-肉桂酰胺、2-甲基-2-(邻苯偶氮基苯氧基)丙酰胺、4-氯代丁酰胺、乙酰乙酰胺、3-(对羟基苯基)丙酰胺、(N’-二硫代苄氧基羰基氨基)乙酰胺和N-乙酰基蛋氨酸酰胺。在杂环系统的情况中，氨基的保护基与其所连接的氨基基团一起形成杂环系统，该杂环系统可以选自4,5-二苯基-3-恶唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二氯邻苯二甲酰亚胺、N-四氯邻苯二甲酰亚胺、N-4-硝基邻苯二甲酰亚胺、N-硫代二乙醇酰、N-二硫杂琥珀酰亚胺、N-2,3-二苯基马来酰亚胺、N-2,3-二甲基马来酰亚胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-2,5-二(三异丙基硅氧基)吡咯、N-1,1,4,4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物、N-1,1,3,3-四甲基-1,3-二硅烷异吲哚啉、N-二苯基甲硅烷基二亚乙基、N-5-取代的-1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、N-5-取代的-1,3-苄基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、1-取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮和1,3,5-二恶嗪。在N-烷基、N-烯基、N-炔基或N-芳基胺的情况中，氨基的保护基可以选自N-甲基、N-叔丁基、N-烯丙基、N-异戊二烯基、N-肉桂基、N-苯基烯丙基、N-炔丙基、N-甲氧基甲基、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基、N-3-乙酸基丙基、N-氰基甲基、N-2-氮降冰片烯基、N-苄基、N-4-甲氧基苄基、N-2,4-二甲氧基苄基、N-2-羟基苄基、N-二茂铁基甲基、N-2,4-二硝基苯基、邻甲氧基苯基、对甲氧基苯基、N-9-苯基芴基、N-芴基、N-2-氨甲基吡啶N’-氧化物、N-7-甲氧基香豆素-4-基甲基、N-二苯基甲基、N-二(4-甲氧基苯基)甲基、N-5-二苯并环庚基、N-三苯基甲基、N-(4-甲基苯基)二苯基甲基和N-(4-甲氧基苯基)二苯基甲基。在亚胺的情况中，氨基的保护基可以选自N-1,1-二甲基硫代亚甲基、N-苯亚甲基、N-对甲氧基苯亚甲基、N-二苯基亚甲基、N-[(2-吡啶基)苯基]亚甲基、N-(N’,N’-二甲基氨基亚甲基)、N-(N’,N’-二苄基氨基-亚甲基)、N-(N’-叔丁基氨基亚甲基)、N,N’-异亚丙基、N-对硝基苯亚甲基、N-邻羟亚苄基、N-5-氯代邻羟亚苄基、N-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲基、N-亚环己基和N-叔亚丁基。在烯胺的情况中，氨基基团的保护基可以选自N-(5,5-二甲基-3-桥氧基-1-环己烯基)、N-2,7-二氯-9-芴基亚甲基、N-1-(4,4-二甲基-2,6-二氧亚环己基)乙基、N-(1,3-二甲基-2,4,6-(1H,3H,5H)-三氧嘧啶-5-亚基)甲基、N-4,4,4-三氟-3-氧-1-丁烯基和N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧-3-二氢吡咯-3-基)。在N-金属衍生物的情况中，氨基基的保护基可以选自N-甲硼烷、N-二苯基二取代硼酸、N-二乙基二取代硼酸、N-9-硼二环壬烷、N-二氟二取代硼酸和3,5-二(三氟甲基)苯基硼酸；并且还包括N-[苯基(五羰基铬)]羰基、N-[苯基(五羰基钨)]羰基、N-[甲基(五羰基铬)]羰基、N-[甲基(五羰基钨)]羰基、N-铜螯合物、N-锌螯合物和18-冠-6-衍生物。在N-N衍生物的情况中，氨基的保护基可以选自N-硝基、N-亚硝基、N-氧化物、叠氮化物、三氮烯、和N-三甲基甲硅烷基甲基-N-苄基联氨。在N-P衍生物的情况中，氨基的保护基与其所连接的氨基一起形成N-P衍生物，所述N-P衍生物可以选自二苯基磷酰胺、二甲基硫代磷酰胺、二苯基硫代磷酰胺、二烷基氨基磷酸酯、二苄基氨基磷酸酯、二苯基氨基磷酸酯和亚氨基三苯基正膦。在N-Si衍生物的情况中，NH2的保护基可以选自叔丁基二苯基甲硅烷基和三苯基甲硅烷基。在N-S衍生物的情况中，氨基的保护基与其所连接的氨基一起形成N-S衍生物，所述N-S衍生物可以选自N-亚磺酰基或N-磺酰基衍生物。所述N-亚磺酰基衍生物可以选自苯亚磺酰胺、2-硝基苯亚磺酰胺、2,4-二硝基苯亚磺酰胺、五氯-苯亚磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯亚磺酰胺、三苯基-甲基亚磺酰胺、1-(2,2,2)-三氟-1,1-二苯基-乙基亚磺酰胺和N-3-硝基-2-吡啶亚磺酰胺。所述N-磺酰基衍生物可以选自甲烷磺酰胺、三氟甲烷磺酰胺、叔丁基磺酰胺、苄基磺酰胺、2-(三甲基甲硅烷基)乙烷磺酰胺、对甲苯-磺酰胺、苯磺酰胺、邻甲氧苯基磺酰胺、2-硝基苯磺酰胺、4-硝基苯磺酰胺、2,4-二硝基苯-磺酰胺、2-萘磺酰胺、4-(4’,8’-二甲氧基萘基-甲基)苯磺酰胺、2-(4-甲苯基)-6-甲氧基-4-甲基-磺酰胺、9-蒽磺酰胺、吡啶-2-磺酰胺、苯并-噻唑-2-磺酰胺、苯甲酰甲基磺酰胺、2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺、2,4,6-三甲氧基苯-磺酰胺、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺、五甲基-苯磺酰胺、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺、4-甲氧基苯磺酰胺、2,4,6-三甲基苯磺酰胺、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺、3-甲氧基-4-叔丁基苯磺酰胺和2,2,5,7,8-五甲基色满-6-磺酰胺。
在本发明范围内，SH保护基被定义为S-键合部分，其通过形成合适的受保护的SH基团、由SH基团的保护而获得。这样的受保护的SH基团的例子包括硫醚、二硫化物、甲硅烷基硫醚、硫酯、硫代碳酸酯和硫代氨基甲酸酯。在硫醚的情况中，SH保护基可以选自S-烷基、S-苄基、S-对甲氧基苄基、S-邻羟基苄基、S-对羟基苄基、S-邻乙酰氧基苄基、S-对乙酰氧基苄基、S-对硝基苄基、S-邻硝基苄基、S-2,4,6-三甲基苄基、S-2,4,6-三甲氧基苄基、S-4-甲基吡啶、S-2-甲基吡啶-N-氧化物、S-2-喹啉甲基、S-9-蒽基甲基、S-9-芴基甲基、S-吨基、S-二茂铁基甲基、S-二苯基甲基、S-二(4-甲氧基苯基)甲基、S-5-二苯并环庚基、S-三苯基甲基、4-甲氧基三苯甲基、S-二苯基-4-吡啶甲基、S-苯基、S-2,4-二硝基苯基、S-2-喹啉基、S-叔丁基、S-1-金刚烷基、S-甲氧基甲基单硫缩醛、S-异丁氧基甲基单硫缩醛、S-苄氧基甲基、S-1-乙氧基乙基、S-2-四氢吡喃基单硫缩醛、S-苄基硫代甲基二硫缩醛、S-苯基硫代甲基二硫缩醛、噻唑烷衍生物、S-乙酰氨基甲基氨基硫缩醛(Acm)、S-三甲基乙酰氨基甲基氨基硫缩醛、S-苯甲酰氨基甲基氨基硫缩醛、S-烯丙氧基羰基氨甲基、S-N-[2,3,5,6-四氟-4-(N’-哌啶子基)-苯基-N-烯丙氧基羰基氨基-甲基]、S-太酰亚胺甲基、S-苯基乙酰氨基甲基、S-(2-硝基-1-苯基)乙基、S-2-(2,4-二硝基苯基)乙基、S-2-(4’-吡啶基)乙基、S-2-氰乙基、S-2-(三甲基甲硅烷基)乙基、S-2,2-二(碳乙氧基)乙基、S-(1-间硝基苯基-2-苯甲酰)乙基、S-2-苯基磺酰基乙基、S-1-(4-甲基苯基磺酰基)-2-甲基丙-2-基和S-对羟基苯甲酰甲基。在二硫化物的情况中，SH的保护基可以选自S-S-Et、S-S-tBu[S-(叔丁基磺酰基)半胱氨酸、S-S-叔丁基]和S-Npys(S-3-硝基-2-吡啶亚氧硫基)。在甲硅烷基硫醚的情况中，SH的保护基可以选自如上所述的用于甲硅烷基醚的保护OH所列出的组。在硫酯的情况中，SH的保护基可以选自S-乙酰基、S-苯甲酰基、S-2-甲氧基异丁酰基、S-三氟乙酰基，并且SH的保护基与其所连接的SH基团一起形成硫酯，所述硫酯可以选自S-N-[[对联苯基]-异丙氧基]羰基-N-甲基-γ-氨基硫代丁酸酯和S-N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基-γ-氨基硫代丁酸酯。在硫代碳酸酯的情况中，SH的保护基可以选自S-2,2,2-三氯乙氧基羰基、S-叔丁氧基羰基、S-苄氧基羰基、S-对甲氧基苄氧基羰基和S-芴基甲基羰基。在硫代氨基甲酸酯的情况中，SH的保护基与其所连接的SH基团一起形成硫代氨基甲酸酯，所述硫代氨基甲酸酯可以选自S-(N-乙基氨基甲酸酯)和S-(N-甲氧基甲基氨基甲酸酯)。
所提及的基团不应理解为是对于本发明范围的限制，因为它们仅用于阐述OH、氨基和SH基团的保护基，而具有所述功能的其它的基团是本领域技术人员已知的，并且它们应当理解为也包括在本发明的范围中。
合适的偶联剂是本领域技术人员已知的。偶联剂的例子为N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、N-(3-二甲基氨丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDC)及其盐、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺甲碘化物(EDC甲碘化物)、N,N’-二异丙基碳二亚胺、1-叔丁基-3-乙基碳二亚胺、N-环己基-N’-(2-吗啉代乙基)碳二亚胺、甲基-对甲苯磺酸酯(CMC)、N,N’-二-叔丁基碳二亚胺、1,3-二对甲苯基碳二亚胺、1,1’-羰基二咪唑(CDI)、1,1’-羰基-二(1,2,4-三唑)(CDT)、草酸二咪唑、2-氯-1,3-二甲基氯化咪唑啉(DMC)、2-氯-1,3-二甲基咪唑啉四氟硼酸酯(CIB)、2-氯-1,3-二甲基咪唑啉六氟磷酸酯(CIP)、2-氟-1,3-二甲基咪唑啉六氟磷酸酯(DFIH)、(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)膦六氟磷酸酯(BOP)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷膦六氟磷酸酯、(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷膦六氟磷酸酯(PyAOP)、溴代三(二甲基氨基)膦六氟磷酸酯(BRoP)、氯代三吡咯烷膦六氟磷酸酯(PyClOP)、溴代三吡咯烷膦六氟磷酸酯、3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三唑-4(3H)-酮(DEPBT)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-二(四亚甲基)脲六氟磷酸酯(HBPyU)、O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-二(五亚甲基)脲六氟磷酸酯(HBPipU)、(苯并三唑-1-基氧基)二哌啶碳四氟硼酸酯(TBPipU)、O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HCTU)、O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(TCTU)、O-(3,4-二氢-4-氧-1,2,3-苯并三唑-3-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(TDBTU)、O-(2-氧-1(2H)吡啶基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(TPTU)、O-[(乙氧基羰基)氰基甲基烯胺基]-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HOTU)、O-[(乙氧基羰基)氰基甲基烯胺基]-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(TOTU)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(N-琥珀酰亚胺基)脲六氟磷酸酯(HSTU)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(N-琥珀酰亚胺基)脲四氟硼酸酯(TSTU)、二吡咯烷(N-琥珀酰亚胺基氧基)碳(HSPyU)、丙基膦酸酐(T3P)和S-(1-氧化-2-吡啶基)-N,N,N’,N’-四甲基硫代脲四氟硼酸酯(TOTT)。
在本文的说明和定义中，当在本发明的化合物中存在几个基团Ra、Rb、Rc、Rd或Re的时候，并且除非明确地指出，应当理解它们在所给出的定义中每一个分别是不同的，即，Ra在本发明所给出的化合物中并不必然同时表示相同的基团。
式I的化合物可以由式II的中间体根据方案IV中所示的关键反应程序来合成获得：
其中，
式II、IIa、IIb、Ia和Ib的化合物中的R1、R2、ProtNH和ProtSH为在式II的中间体中所定义的；
式Ic、Id、Ie、If和Ig的化合物中的R2、R3、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、X1、X2、Y1、Y2和Y3为在式I的海鞘素中所定义的；
LG为离去基团；并且
式R7-LG、R8-LG、R9-LG、R10-LG、R11-LG、R12-LG和R13-LG的化合物中的R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13分别为在式I的海鞘素中所定义的，并且它们均不为氢。
离去基团的例子包括但不限于碘、溴、氯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、硝基苯磺酸酯、丁基酯、烷基氟代磺酸酯、三氟甲烷磺酸酯和全氟丁烷磺酸酯。
通常，从式II的中间体到式I的海鞘素化合物的转化根据需要可能涉及一个或多个如下的关键转变：
(a)还原式II化合物中的醌基，然后利用合适的亲电试剂来烷基化所获得的氢醌，从而获得式IIa的化合物。
(b)氧化式IIa的化合物，从而获得式IIb的化合物。
(c)形成桥环系统从而提供式Ia的化合物。
(d)酚基和氨基的去保护从而获得式Ib的化合物。
(e)转化式Ib的化合物从而获得式Ic的化合物。
(f)通过转氨基作用将式Ib的α-氨基内酯氧化为相应的式Id的α-酮基内酯。
(g)通过式Id的α-酮基内酯的皮克特-斯宾格勒反应立体特异性地形成式Ie的螺四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚或者式If的螺四氢异喹啉。
(h)将式Id的α-酮基内酯还原为相应的式Ig的α-羟基内酯。
(i)用羟基取代R3中的氰基。
步骤(a)典型地通过使用过渡金属催化的氢化或者使用例如Na2S2O4的还原剂将醌基系统还原为氢醌来起作用，然后利用合适的亲电试剂、例如CH2Br2、BrCH2Cl或类似的二价试剂捕获，直接生成亚甲基二氧环系统；或者利用二价试剂，例如硫代羰基二咪唑，该硫代羰基二咪唑生成取代的亚甲基二氧环系统，该亚甲基二氧环系统可以转化为所需要的环。
步骤(b)典型地通过与合适的氧化剂反应而起作用，所述氧化剂例如过氧化氢、有机过氧化物、过苯酸、高碘酸盐、四醋酸铅、氧化铅、二氧化硒、例如2-碘酰基苯甲酸(IBX)的超价碘氧化剂或者例如(PhSeO)2O的有机亚硒酸酐。更优选的氧化剂为有机亚硒酸酐和超价碘氧化剂。有机亚硒酸酐为甚至更优选的。最优选的氧化剂为(PhSeO)2O。
步骤(c)典型地通过在环B的4-位上形成exendo醌甲基化物，使得该甲基化物与半胱氨酸残基的硫原子反应并利用例如乙酸酐、混合的乙酰酸酐或者乙酰氯等的乙酰化试剂捕获生成的苯氧化物，从而获得式Ia的化合物而起作用。合适的甲基化物通过式IIb的化合物与原位生成的Swern反应试剂反应，然后用碱进行处理来形成。合适的环化作用通过在允许硫醇盐离子形成的条件下移除SH的保护基，然后通过将硫亲核加成至醌甲基化物以生成10元内酯环来实施，并且捕捉生成的苯氧化物以获得式Ia的乙酸酯。
步骤(d)优选地通过在单一的步骤中而不是在两个分离的步骤中通过酚基和氨基的去保护来起作用。更优选地，在酸性条件下实施该一步法去保护。
当R8和/或R9不为氢时，进行步骤(e)，并且典型地当R8和R9均不为氢时，通过分别与式R8LG或R9LG的化合物的反应，然后与式R9LG或R8LG的化合物的第二反应来起作用。
步骤(f)典型地通过与合适的羰基试剂反应将氨基氧化转化为相应的氧基来起作用，所述羰基试剂例如受阻1,2-苯醌或吡啶或吡啶甲醛。更优选的羰基试剂为吡啶-4-甲醛的甲基化物和吡啶-4-甲醛的甲苯磺酸酯。
步骤(g)典型地通过与如下式的β-芳基乙胺的皮克特-斯宾格勒反应而起作用：
或者
其中Y1、Y2、Y3、X1和X2同式I的海鞘素中所定义的。
步骤(h)典型地通过与合适的还原剂的反应而起作用。合适的还原剂的例子为烷氧基铝氢化物和氢化硼，例如氢硼化物和氰基氢硼化物。更优选的还原剂为氢硼化物和氰基氢硼化物。最优选的还原剂为在乙酸存在下的NaCNBH3。
步骤(i)典型地通过与腈配位的过渡金属盐反应来实施。更优选的盐为Ag(I)或Cu(I)的盐。最优选的盐为AgNO3和CuCl。
可能需要进一步转化来获得式I的某些化合物，为此，随后在WO 01/87895、WO 03/014127、WO 03/66638、WO 03/08423和WO 01/77115中描述该步骤，所述专利在本文中以参考的方式全文引入。
用于合成式Ie化合物的优选的方法为提供式Ie’化合物的方法：
其中，R2、R、R12、R13、Y1、Y2和Y3为在式I的海鞘素中定义的。
用于合成式I化合物的特别优选的方法为提供式Ic、Id、Ie、Ie'、If或Ig化合物，其中R2为甲基，R3为羟基，X1、X2、Y2、Y3、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13为氢，并且Y1选自氢和甲氧基。
用于合成式I化合物的特别优选的方法为使用醚保护的OH基团。更优选的醚保护的OH基团为甲氧基乙氧基甲醚和甲氧基甲醚。最优选的醚保护的OH基团为甲氧基乙氧基甲醚。
用于合成式I化合物的特别优选的方法为使用氨基保护的氨基甲酸酯。更优选的氨基、保护的氨基甲酸酯选自烯丙基氨基甲酸酯、2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯、苄基氨基甲酸酯、9-芴基甲基-氨基甲酸酯和叔丁基氨基甲酸酯。最优选的氨基保护的氨基甲酸酯为叔丁基氨基甲酸酯。
特别优选的方法为使用SH基团保护的硫醚。更优选的SH基团保护的硫醚为取代或者未取代的S-9-芴基甲基硫醚。最优选的SH基团保护的硫醚为S-9-芴基甲基(Fm)硫醚。
用于合成式I化合物的更优选的方法为给出如下式化合物的方法：
或者
此外，在本发明中提供了新的式II的中间化合物：
其中，R1、R2、ProtSH和ProtNH为在前述式II中间体中所公开的定义。
在式II的化合物中，特别优选的R1为OH的保护基，其与所连接的O原子一起形成醚。更优选的R1为甲氧基乙氧基甲基或者甲氧基甲基。最优选的R1为甲氧基乙氧基甲基。
特别优选的R2为取代或者未取代的C1-C6烷基、取代或者未取代的C2-C6烯基或者C(＝O)ORb,其中Rb选自取代或者未取代的C1-C6烷基和取代或者未取代的C2-C6烯基。特别优选的R2为未取代的C1-C6烷基或者未取代的C2-C6烯基。更优选的R2为甲基或者烯丙基。最优选的R2为甲基。
特别优选的ProtNH为氨基的保护基，其与所连接的N原子一起形成氨基甲酸酯。更优选的ProtNH选自烯丙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、苄氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基和叔丁氧基羰基。最优选的ProtNH为叔丁氧基羰基。
特别优选的ProtSH为SH的保护基，其与所连接的S基团一起形成硫醚。更优选的ProtSH为取代或者未取代的S-9-芴基甲基。最优选的ProtSH为S-9-芴基甲基(Fm)。
用于合成式II的中间体的合适的原料包括与天然二(四氢异喹啉)生物碱相关的化合物。该原料可以由在WO 00/69862中详细说明的不同培养基提供的不同种类的沙弗拉霉素和哌异丙肼抗生素来制备，或者通过例如在US 5,721,362、US 6,815,544、JP2003221395、WO 2007/045686、WO 2007/087220和J.Org.Chem.2008,73,9594-9600中公开的其它的合成或者生化过程来制备，它们的全部内容通过引用纳入本文。
在一种实施方式中，式II的化合物由氰基哌异丙肼B根据方案V中所示的反应过程来获得：
其中，
ProtOH为OH的保护基；
Ar为取代的或者未取代的芳基；
ProtNH为氨基的保护基；
ProtSH为SH的保护基；并且
R1和R2为在式II中所定义的。
因此，在该实施方式中，用于合成式II化合物的方法包括式IIa’的甲氧基醌的脱甲基步骤：
其中，R1、R2、ProtNH和ProtSH为在前述式II的中间体中所公开的定义。
此外，该方法还进一步包括通过保护式IIb’的酚基来制备式IIa’化合物的步骤：
其中，R1、R2、ProtNH和ProtSH为在前述式II的中间体中所公开的定义。
此外，该方法还进一步包括通过氧化式IIc’的氢醌来制备式IIb’化合物的步骤：
其中R2、ProtNH和ProtSH为在前述式II的中间体中所公开的定义。
此外，该方法还进一步包括通过去保护式IId’的化合物来制备式IIc’化合物的步骤：
其中R2、ProtOH、ProtNH和ProtSH为在前述式II的中间体中所公开的定义。
此外，该方法还进一步包括通过将式IIe’化合物中的伯羟基与保护的半胱氨酸衍生物相连接来制备式IId’化合物的步骤：
其中R2、ProtOH、ProtNH和ProtSH为在前述式II的中间体中所公开的定义。
此外，该方法还进一步包括通过利用合适的氧化剂将式IIf’中的伯胺转化为伯醇来制备式IIe’化合物的步骤，并且任选地，当式IIe’化合物中的R2不为甲基时，然后利用OH的甲硅烷基保护基来保护伯醇，使NMe基团脱甲基，使生成的仲胺与式R2-LG的化合物反应，其中LG为离去基团并且R2为除了甲基和氢之外的在式II中所定义的，并且使该甲硅烷基保护的伯醇去保护：
其中R2为在前述式II的中间体中所公开的定义，并且ProtOH为OH的保护基。
此外，该方法还进一步包括通过酰胺解式IIg’的化合物来制备式IIf’化合物的步骤：
其中ProtOH为OH的保护基并且Ar为取代的或者未取代的芳基。
此外，该方法还进一步包括通过还原IIh’的醌，然后通过保护羟基来制备式IIg’化合物的步骤：
其中ProtOH为OH的保护基并且Ar为取代的或者未取代的芳基。
此外，该方法还进一步包括利用取代或者未取代的芳基异氰酸酯还原氰基哌异丙肼B从而制备式IIh’化合物的步骤：
其中Ar为取代的或者未取代的芳基。
典型地通过与合适的用于去保护甲氧基基团的反应试剂的反应来转化式IIa’的甲氧基醌以获得式II化合物。用于该反应的优选反应试剂为在碱存在下的LiI，例如任意取代的喹啉或者三甲基吡啶。更优选的碱为三甲基吡啶。最优选的基底为2,4,6-三甲基吡啶。
典型地通过与合适的用于保护酚基基团的反应试剂反应来保护式IIb’的酚基以获得式IIa’的化合物。用于该反应的优选反应试剂为烷氧基甲基氯化物、烷氧基甲基溴化物和烷氧基烷氧基甲基氯化物。烷氧基烷氧基甲基氯化物为特别优选的反应试剂。最优选的反应试剂为甲氧基乙氧基甲基氯(MEMCl)。
通过与合适的氧化剂反应来氧化式IIc’的氢醌以获得式IIb’的化合物。特别优选的氧化剂为氧气和Pd-氧气。最优选的氧化剂为Pd/C-氧气。
在本领域技术人员已知的条件下，考虑ProtOH的结构以去保护式IId’的化合物中的酚基从而获得式IIc’的氢醌。特别优选的条件为用于去保护烯丙基保护的酚基的那些条件。最优选的为在例如为三烷基锡氢化物的还原剂的存在下的催化钯的去保护。
典型地通过与氨基和硫保护的半胱氨酸氨基酸反应来由式IIe’化合物制备式IId’化合物，其中所述氨基酸通过偶联剂来活化，所述偶联剂为例如碳化二亚胺、磷盐、脲盐、胍盐、咪唑鎓盐衍生的反应试剂或者三唑鎓衍生的反应试剂。特别优选的偶联剂为碳化二亚胺。最优选的偶联剂为1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺(EDC)及其盐酸盐(EDC·HCl)。
典型地通过与合适的氧化剂反应来将式IIf’的伯胺转化至式IIe’的伯醇，所述氧化剂例如为无机亚硝酸盐、四氧化二氮或者硝基铁氰化物。更优选的氧化剂为无机亚硝酸盐。亚硝酸钠为该步骤中最优选的氧化剂。
在式IIe’化合物的合成过程中的任选的脱甲基典型地涉及与合适的氧化剂进行反应以提供相应的N氧化物。用于该反应的特别优选的氧化剂为过酸。最优选的氧化剂为间氯过苯甲酸。
通过与合适的酰胺解反应试剂反应来转化式IIg’化合物以获得式IIf’的伯胺。特别优选的为使用氯代三甲基硅烷/甲醇或者碘代三甲基硅烷作为酰胺解反应试剂。
典型地使用过渡金属催化的氢化或者例如Na2S2O4的还原剂还原式IIh’化合物中的醌基。过渡金属催化的氢化是特别优选的。最优选的过渡金属催化剂为Pd/C。典型地通过与合适的用于保护酚基的反应试剂反应来保护中间化合物的羟基以获得式IIg’的化合物。用于该反应的优选的反应试剂为烯丙基卤化物和烯丙氧基羰基卤化物。用于该反应的更优选的反应试剂为烯丙基卤化物。最优选的反应试剂为烯丙基溴化物。
典型地通过与芳基异氰酸酯反应由氰基哌异丙肼B形成式IIh’的脲。最优选的反应试剂为苯基异氰酸酯。
在该方法中，使用醚保护的OH基团是特别优选的。更优选的醚保护的基团选自烷基甲硅烷基醚、烯丙基醚、甲氧基乙氧基甲基醚和甲氧基甲基醚。最优选的醚保护的OH基团为烯丙基和甲氧基乙氧基甲基醚。
在该方法中，特别优选的Ar基团为苯基。
在该方法中，使用NH基团保护的氨基甲酸酯为特别优选的。更优选的氨基保护的氨基甲酸酯选自烯丙基氨基甲酸酯、2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯、苄基氨基甲酸酯、9-芴基甲基-氨基甲酸酯和叔丁基氨基甲酸酯。最优选的氨基保护的氨基甲酸酯为叔丁基氨基甲酸酯。
在该方法中，使用SH基团保护的硫醚为特别优选的。更优选的SH基团保护的硫醚为取代的或者未取代的S-9-芴基甲基硫醚。最优选的SH基团保护的硫醚为S-9-芴基甲基(Fm)硫醚。
在另一实施方式中，式II的化合物还可以由氰基哌异丙肼B根据方案VI中所示的反应过程来获得：
其中：
Prot1 OH,ProtOH和R1为OH的保护基团，并且ProtOH和R1被选择为在Prot1 OH存在时被选择性地移除，反之亦然。
Ar为取代或未取代的芳基；
ProtNH为氨基的保护基；
ProtSH为SH的保护基；
并且R2为在式II中所定义的。
因此，在该实施方式中，用于合成式II的化合物的方法包括式IIa”化合物的Prot1 OHO-基团去保护，并氧化生成的氢醌的步骤：
其中
Prot1 OH和R1为OH的保护基团，并且R1被选择为在Prot1 OH存在时被选择性地移除，反之亦然；并且
R2、ProtNH和ProtSH为在前述的式II的中间体中所公开的定义。
此外，该方法可以进一步包括通过将式IIb”化合物中的伯羟基与保护的半胱氨酸衍生物相连接来制备式IIa”的化合物的步骤：
其中，
Prot1 OH和R1为OH的保护基团，并且R1被选择为在Prot1 OH存在时被选择性地移除，反之亦然；并且
R2、ProtNH和ProtSH为在前述的式II的中间体中所公开的定义。
此外，该方法可以进一步包括通过保护式IIc”的酚基来制备式IIb”的化合物的步骤，并且任选地，当式IIb”化合物中的R2不为甲基时，然后利用OH的甲硅烷基保护基来保护伯醇，使NMe基团脱甲基，使生成的仲胺与式R2-LG的化合物反应，其中LG为离去基团并且R2为除了甲基之外的在式II中所定义的，并且去保护该甲硅烷基保护的伯醇：
其中，
Prot1 OH和R1为OH的保护基团，并且R1被选择为在Prot1 OH存在时被选择性地移除，反之亦然；并且
R2为在前述的式II的中间体中所公开的定义。
此外，该方法可以进一步包括利用合适的氧化剂将式IId”化合物中的伯胺转化为伯醇以制备式IIc”化合物的步骤：
其中Prot1 OH为OH的保护基。
此外，该方法可以进一步包括通过酰胺解式IIe”的化合物以获得伯胺从而制备式IId”化合物的步骤：
其中Prot1 OH为OH的保护基，Ar为取代或者未取代的芳基，并且X为O或S。
此外，该方法可以进一步包括通过使式IIf”化合物与取代或者未取代的芳基异氰酸酯或者芳基异硫氰酸酯反应来制备式IIe”化合物的步骤：
其中Prot1 OH为OH的保护基，Ar为取代或者未取代的芳基，并且X为O或S。
此外，该方法可以进一步包括式IIg”化合物部分去保护以提供式IIf”化合物的步骤：
其中，
Prot1 OH和ProtOH为OH的保护基，并且ProtOH被选择为在Prot1 OH存在时被选择性地移除，反之亦然；并且
ProtNH为氨基的保护基。
此外，该方法可以进一步包括通过还原式IIh”的氢醌，然后保护羟基来制备式IIg”化合物的步骤：
其中，
Prot1 OH和ProtOH为OH的保护基，并且ProtOH被选择为在Prot1 OH存在时被选择性地移除，反之亦然；并且
ProtNH为氨基的保护基。
此外，该方法可以进一步包括水解或者脱甲基式IIi”的甲氧基醌以提供式IIh”化合物的步骤：
其中ProtOH为OH的保护基，并且ProtNH为氨基的保护基。
此外，该方法可以进一步包括保护式IIj”的酚基以提供式IIi”化合物的步骤：
其中ProtOH为OH的保护基，并且ProtNH为氨基的保护基。
此外，该方法可以进一步包括通过保护氰基哌异丙肼B的氨基来制备式IIj”化合物的步骤：
其中ProtNH为氨基的保护基。
通过本领域技术人员已知的标准步骤来实施式IIa”化合物的去保护。去保护的中间体的氧化通过与合适的氧化剂反应来实施。特别优选的氧化剂为氧气和Pd-氧气。最优选的氧化剂为Pd/C-氧气。
典型地通过与氨基和硫保护的半胱氨酸氨基酸反应由式IIb”化合物来制备式IIa”化合物，其中所述氨基酸通过偶联剂来活化，该偶联剂为例如碳化二亚胺、磷盐、脲盐、胍盐、咪唑鎓盐衍生的反应试剂或者三唑鎓衍生的反应试剂。特别优选的偶联剂为碳化二亚胺。最优选的偶联剂为1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺(EDC)及其盐酸盐(EDC·HCl)。
典型地通过与保护酚基的合适的反应试剂反应来保护式IIc”的酚基以获得式IIb”的化合物。该反应的优选的反应试剂为烷氧基甲基氯化物、烷氧基甲基溴化物和烷氧基烷氧基甲基氯化物。烷氧基烷氧基甲基氯化物为特别优选的反应试剂。最优选的反应试剂为甲氧基乙氧基甲基氯(MEMCl)。在合成式IIb”化合物的过程中的可选地脱甲基典型地涉及与合适的氧化剂反应从而提供相应的N-氧化物。用于该反应的特别优选的氧化剂为过酸。最优选的氧化剂为间氯过苯甲酸。
典型地通过与合适的氧化剂反应转化式IId”的伯胺以提供式IIc”的伯醇，该氧化剂例如为无机亚硝酸盐、四氧化二氮或者硝基铁氰化物。更优选的氧化剂为无机亚硝酸盐。亚硝酸钠为该步骤中最优选的氧化剂。
典型地通过与合适的酰胺解反应试剂反应将式IIe”的化合物转化为式IId”的伯胺。特别优选的为使用氯代三甲基硅烷/甲醇或者碘代三甲基硅烷作为酰胺解反应试剂。
由式IIf”的化合物形成式IIe”的脲或者硫脲典型地通过与芳基异氰酸酯或者与芳基异硫氰酸酯反应来实施。用于该反应的特别优选的反应试剂为芳基异硫氰酸酯。最优选的反应试剂为苯基异硫氰酸酯。
式IIg”的化合物部分去保护以提供式IIf”的化合物优选使用酸性条件在一步法中实施。
典型地使用过渡金属催化的氢化或者例如Na2S2O4的还原剂还原式IIh”的氢醌。过渡金属催化的氢化是特别优选的。最优选的过渡金属催化剂为Pd/C。保护中间体氢醌中的羟基以提供式IIg”的化合物。羟基的保护典型地通过与合适的用于保护酚基基团的反应试剂反应来实施。用于该步骤的特别优选的保护基为烯丙基和烯丙氧基羰基基团。最优选的保护基为烯丙基。
典型地通过与合适的用于去保护甲氧基基团的反应试剂反应或者通过与氢氧化物反应转化式IIi”的甲氧基醌以获得式IIh”的羟基醌。用于该反应的优选的反应试剂为在碱存在下的氢氧化物或者LiI。更优选的使用碱金属氢氧化物进行反应。最优选的碱金属氢氧化物为LiOH。
典型地通过与合适的用于保护酚基基团的反应试剂反应来保护式IIj”的酚基以获得式IIi”的化合物。用于该反应的优选的反应试剂为烷氧基甲基氯化物、烷氧基甲基溴化物和烷氧基烷氧基甲基氯化物。烷氧基烷氧基甲基氯化物为特别优选的反应试剂。最优选的反应试剂为甲氧基乙氧基甲基氯(MEMCl)。
典型地通过与合适的用于保护氨基基团的反应试剂反应来保护氰基哌异丙肼B以获得式IIj”的化合物。用于该反应的优选的反应试剂为二碳酸酯和烷氧基羰基氯化物。二碳酸酯为特别优选的反应试剂。最优选的反应试剂为二-叔丁基二碳酸酯(Boc2O)。
在该方法中，特别优选的ProtOH基团为与其所连接的O原子一起形成醚基的基团。更优选的ProtOH基团为甲氧基乙氧基甲基和甲氧基甲基。最优选的ProtOH基团为甲氧基乙氧基甲基。特别优选的Prot1 OH基团为与其所连接的O原子一起形成醚基或者碳酸酯基团的基团。更优选的Prot1 OH基团为烯丙基和烯丙氧基羰基。最优选的Prot1 OH基团为烯丙基。
在该方法中，最优选的Ar基团为苯基。
在该方法中，使用NH基团保护的氨基甲酸酯为特别优选的。更优选的氨基保护的氨基甲酸酯选自烯丙基氨基甲酸酯、2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯、苄基氨基甲酸酯、9-芴基甲基-氨基甲酸酯和叔丁基氨基甲酸酯。最优选的氨基保护的氨基甲酸酯为叔丁基氨基甲酸酯。
在该方法中，使用SH基团保护的硫醚为特别优选的。更优选的SH基团保护的硫醚为取代的或者未取代的S-9-芴基甲基硫醚。最优选的SH基团保护的硫醚为S-9-芴基甲基(Fm)硫醚。
用于合成式II化合物的合适原料的例子包括：
(a)如下通式的沙弗拉霉素A、沙弗拉霉素H、沙弗拉霉素S、沙弗拉霉素Y3、沙弗拉霉素Yd1、沙弗拉霉素Ad1、沙弗拉霉素Yd2、沙弗拉霉素AH2、沙弗拉霉素AH2Ac、沙弗拉霉素AH1和沙弗拉霉素AH1Ac：
a分配是可交换的。
(b)哌异丙肼B和氰基哌异丙肼B，通式如下：
化合物 R3 R15a R15b R15c
哌异丙肼B OH NH2 H Me
氰基哌异丙肼B CN NH2 H Me
(c)Jorumycin、cyanojorumycin、renieramycin E、jorunnamycin A和jorunnamycin C，式如下：
化合物 R3 R
Jorumycin OH COMe
cyanojorumycin CN COMe
Renieramycin E OH CO-C(CH3)＝CH-CH3
Jorunnamycin A CN H
Jorunnamycin C CN COCH2CH3
其在Charupant,K.等Bioorganic Medicinal Chemistry,2009,17,4548-4558中公开。
(d)Renieramycin T(公开于Daikuhara,N.等，Tetrahedron Letters,2009,50,4276-4278)
(e)沙弗拉霉素R
用于合成式II化合物的最优选的原料为氰基哌异丙肼B，通式如下：
本发明还涉及式II的中间体在制备式I化合物中的应用，并且特别是在制备如下通式化合物中的应用：
或者
在其它优选的实施方式中，上文描述的不同基团和取代基的参数选择可以相互结合。本发明还涉及上述通式中的优选基团和取代基的这些组合。
具体实施例
实施例1：中间体10的合成
路径A
方案VII提供了一种合成中间体10(式II化合物)的实施例。
中间体2a的合成
在23℃下搅拌氰基哌异丙肼B(1)(3.06g，5.6mmol)和苯基异氰酸酯(0.6mL，5.6mmol)在CH2Cl2(29mL，5.2mL/mmol)中的混合物4小时。反应混合物在真空下浓缩，并且该粗产物通过SiO2快速柱层析利用己烷：EtOAc(60：40至20：80)洗脱来提纯从而获得纯的2a(3.7g，产率100％)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ7.23-6.95(m,6H),6.47(s,1H),6.37(s,1H),5.51(d,1H,J＝7.7Hz),5.40(m,1H),4.18(s,1H),4.02(m,1H),3.86(s,3H),3.76(m,1H),3.71(s,3H),3.35-3.02(m,6H),2.48-2.41(d,1H,J＝18.0Hz),2.35(s,3H),2.24(s,3H),1.95-1.85(m,1H),1.00(d,3H,J＝6.0Hz)。
13C-NMR(CDCl3,75MHz):δ185.6,181.1,173.9,155.6,154.7,147.4,143.6,142.4,138.6,135.0,130.5,129.5,129.0,128.6,123.0,120.2,119.7,117.5,117.0,60.8,60.5,59.0,56.0,55.7,55.1,54.8,49.4,41.7,41.4,25.5,24.2,18.6,15.7,8.6。
MS(ES):m/z 669.2[M+1]+。
中间体3a的合成
2a(450mg，0.67mmol)和钯碳(90mg，10％)在无水DMF(10mL，15mL/mmol)中的悬浮液在真空下脱气，并且在23℃的氢气氛下搅拌2小时。反应混合物在无水Cs2CO3(1.3g，4.0mmol)上通过0.45μm PTFE过滤器过滤，使用DMF(5mL)冲洗，并且在23℃下添加烯丙基溴(1.7mL，20mmol)。在23℃下搅拌反应混合物4小时，并且通过过滤。将NaCl的饱和水溶液加入到利用CH2Cl2萃取的过滤液中。合并的有机层通过Na2SO4干燥、过滤并在真空下浓缩。粗产物通过SiO2快速柱层析利用CH2Cl2：EtOAc(40：60)洗脱来提纯从而提供纯的3a(296mg，产率56％)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ7.31-6.87(m,5H),6.62(s,1H),6.24(d,1H,J＝7.8Hz),6.13-6.00(m,3H),5.86(m,1H),5.43(s,1H),5.37(s,2H),5.31-5.19(m,4H),4.73(dd,1H,J＝12.3和5.7Hz),4.50(m,1H),4.27(m,2H),4.11(m,3H),3.92(m,1H),3.79(s,3H),3.76(m,1H),3.61(s,3H),3.50(m,1H),3.20(m,2H),3.0(dd,2H,J＝18.0和8.4Hz),2.45(d,1H,J＝18.0Hz),2.28(s,3H),2.18(s,3H),2.12(s,3H),1.86(m,1H),1.03(d,3H,J＝9Hz)。
13C-NMR(CDCl3,75MHz):δ173.8,154.5,150.5,150.4,149.7,149.1,144.2,139.0,134.1,133.8,130.9,129.6,128.6,125.0,124.9,124.5,123.7,122.2,119.1,118.0,117.8,117.7,117.6,74.0,73.8,73.3,60.2,60.0,56.7,56.4,55.1,49.3,43.6,41.6,26.3,25.5,19.2,15.8,9.6,6碳信号叠加。
MS(ES):m/z 791.3[M+1]+。
中间体4a的合成
在70℃下，搅拌在MeOH(2.45mL，18.8mL/mmol)中的3a(90mg，0.13mmol)和TMSCl(0.2mL，1.6mmol)的溶液6小时。将反应混合物冷却至23℃，并且在真空下浓缩。所获得的粗产物利用EtOAc进行稀释，并且利用HCl 1M酸化至酸性pH值。利用EtOAc(3x)冲洗水层，利用K2CO3碱化至碱性pH值，并且利用CH2Cl2萃取。合并的有机层通过Na2SO4干燥、过滤并在真空下浓缩以获得粗产物4a(61mg，产率76％)，该粗产物4a在不进行进一步纯化的情况下应用于接下来的步骤中。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ6.69(s,1H),6.13-6.04(m,3H),5.44-5.20(m,3H),4.71(dd,1H,J＝12.3and 5.4Hz),4.59-4.41(m,2H),4.33-4.01(m,8H),3.76(s,6H),3.34-3.05(m,4H),2.72-2.50(m,3H),2.34(s,3H),2.21(s,3H),2.16(s,3H),1.76(dd,1H,J＝15.6和12.0Hz)。
13C-NMR(CDCl3,75MHz):δ150.1,149.9,149.5,149.0,144.4,134.2,134.2,133.8,130.8,129.9,129.1,128.2,125.8,125.2,124.7,124.2,123.8,118.0,74.0,73.7,73.5,60.7,60.2,59.9,58.9,57.2,56.6,55.4,46.5,41.7,29.7,26.5,25.8,15.8,9.6。
MS(ES):m/z 601.3[M+1]+,623.2[M+23]+。
中间体5a的合成
在23℃下，将NaNO2(7.9mL，23.0mmol，0％)水溶液分批添加至4a(6.89g,11.5mmol)和H3PO4：Na2HPO4水溶液(35mL,0.018g H3PO4：0.186g Na2HPO4/mLH2O)在CH2Cl2(69mL，6mL/mmol)中的混合物中1小时以上。在23℃下反应混合物过夜搅拌，使用H2O稀释，并且利用CH2Cl2来萃取。合并的有机层通过Na2SO4干燥、过滤并在真空下浓缩。该粗产物通过SiO2快速柱层析利用CH2Cl2：EtOAc(40：60)洗脱来提纯从而提供纯的5a(4.62g，产率67％)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ6.72(s,1H),6.16-6.05(m,3H),5.44-5.2(m,6H),4.71(dd,1H,J＝12.3和5.4Hz),4.60-4.44(m,2H),4.34-4.04(m,6H),3.76(s,3H),3.75(s,3H),3.60-3.56(m,1H),3.35(d,1H,J＝7.5Hz),3.28-3.22(m,3H),3.13(dd,1H,J＝18.0和7.5Hz),2.52(d,1H,J＝18.0Hz),2.37(s,3H),2.21(s,3H),2.16(s,3H),1.90(dd,1H,J＝8.5和4.0Hz),1.76(dd,1H,J＝16.0和12.5Hz)。
13C-NMR(CDCl3,75MHz):δ150.1,149.7,149.6,149.2,144.5,134.1,133.8,130.9,129.5,125.6,124.8,124.6,124.2,123.7,117.8,117.6,117.5,73.9,73.7,73.5,65.7,60.8,60.1,59.8,58.6,57.2,56.7,55.4,41.7,26.2,25.8,15.7,9.5,两个碳信号叠加。
MS(ES):m/z 602.3[M+1]+,624.2[M+23]+。
中间体6a的合成
在23℃下，将DIPEA(2.67mL，15.4mmol)、EDC.HCl(4.41g，23.0mmol)和DMAP(0.938g,7.7mmol)加入到5a(4.65g，7.7mmol)和Boc-L-Cys(Fm)-OH(6.1g，15.4mmol)在CH2Cl2(264mL，34mL/mmol)中的溶液中。在23℃下搅拌反应混合物1.5小时，利用CH2Cl2稀释，并且使用NaHCO3的饱和水溶液冲洗。合并的有机层通过Na2SO4干燥、过滤并在真空下浓缩。该粗产物通过SiO2快速柱层析利用己烷：EtOAc(90：10至80：20)洗脱来提纯从而提供纯的6a(7.12g，产率94％)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ7.75-7.28(m,8H),6.60(s,1H),6.13-5.99(m,3H),5.42-5.16(m,7H),4.73-4.67(m,1H),4.56-4.51(m,1H),4.43-3.80(m,10H),3.76(s,3H),3.73(s,3H),3.28-2.81(m,7H),2.61-2.48(m,2H),2.28(s,3H),2.19(s,3H),2.13(s,3H),1.77-1.68(m,1H),1.45(s,9H)。
13C-NMR(CDCl3,75MHz):δ170.9,155.2,150.5,150.0,149.7,148.9,146.0,144.9,141.2,134.5,134.2,133.9,130.7,130.6,127.8,127.2,125.5,125.0,124.8,124.4,123.8,120.1,118.4,118.2,117.9,117.7,80.34,74.3,74.1,73.6,69.0,61.6,60.4,60.2,57.4,57.2,56.5,55.7,53.6,47.0,41.9,37.3,35.6,29.9,28.6,26.6,25.8,15.9,9.8。
MS(ES):m/z 983.3[M+1]+。
中间体7a的合成
在23℃下，将AcOH(4.14mL，72.4mmol)和Bu3SnH(11.68mL，43.4mmol)加入到6a(7.12g，7.2mmol)和PdCl2(Ph3P)2(814mg，1.16mmol)在CH2Cl2(132mL，18mL/mmol)中的悬浮液中。在23℃下搅拌反应混合物1小时，将其装载至SiO2快速柱层析并利用己烷：EtOAc(80：20至60：40)洗脱从而提供纯的7a(6.28g，产率100％)。
1H-NMR(CD3OD,300MHz):δ7.76-7.56(m,4H),7.37-7.23(m,4H),6.44-6.34(m,1H),4.28-4.01(m,6H),3.85-3.80(m,1H),3.68(s,3H),3.62(s,3H),3.25(m,1H),3.07-2.86(m,5H),2.71-2.54(m,2H),2.41-2.34(m,1H),2.21(s,3H),2.17(s,3H),2.08(s,3H),1.84(m,1H),1.41(s,9H)。
13C-NMR(CD3OD,75MHz):δ171.1,147.6,146.2,144.3,143.9,143.6,141.2,139.9,131.2,129.3,127.4,126.9,124.9,124.8,120.9,120.2,119.6,118.3,117.6,79.6,67.3,61.1,59.7,57.8,56.9,56.6,55.7,53.8,40.6,36.5,34.5,27.5,25.9,25.5,14.9,8.6,十二个碳信号叠加。
MS(ES):m/z 863.0[M+1]+。
中间体8a的合成
7a(1.7g，2.0mmol)和钯碳(855mg，10％)在MeOH(50mL，25.5mL/mmol)中的悬浮液在23℃的空气氛下搅拌24小时。反应混合物通过过滤，利用CH2Cl2冲洗，并浓缩。该粗产物通过SiO2快速柱层析利用己烷：EtOAc(70：30至60：40)洗脱来提纯从而提供纯的8a(1.41g，产率82％)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ7.74-7.58(m,4H),7.4-7.25(m,4H),6.37(s,1H),5.81(s,1H),4.90(d,1H,J＝8.4Hz),4.57(m,1H),4.13-4.01(m,5H),3.95(s,3H),3.70(s,3H),3.31(d,1H),J＝8.1Hz),3.15-2.88(m,5H),2.53(d,1H,J＝18.6Hz),2.39(m,1H),2.26(s,3H),2.21(s,3H),1.85(s,3H),1.69(m,1H),1.38(s,9H)。
13C-NMR(CDCl3,75MHz):δ185.6,181.2,170.4,155.5,154.8,146.8,145.8,142.9,142.8,140.9,140.8,134.8,131.1,130.9,129.1,128.6,127.5,126.9,124.9,124.8,120.7,119.8,117.4,116.1,79.8,63.1,61.0,60.8,59.1,56.4,55.8,55.4,55.1,52.7,46.9,46.6,41.7,41.6,36.9,36.6,34.7,34.4,29.6,28.2,24.7,15.8,8.7。
MS(ES):m/z 861.2[M+1]+。
中间体9a的合成
在23℃下，将DIPEA(18.2mL，104mmol)、MEMCl(8.86mL，78mmol)和催化的DMAP加入至8a(4.5g，5.2mmol)的CH3CN(166mL，32mL/mmol)溶液中。在23℃下搅拌反应混合物5小时，利用CH2Cl2稀释，并使用1M的HCl和NaHCO3的饱和水溶液冲洗。合并的有机层通过Na2SO4干燥、过滤并在真空下浓缩。该粗产物通过SiO2快速柱层析利用CH2Cl2：EtOAc(90：10至70：30)洗脱来提纯从而提供纯的9a(2.51g，产率51％)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ7.73-7.58(m,4H),7.40-7.29(m,4H),6.56(s,1H),5.28-5.14(m,2H),4.94(m,1H),4.48(m,1H),4.20(bs,1H),4.09-3.94(m,5H),3.94(s,3H),3.80(m,1H),3.68(s,3H),3.58(t,2H,J＝4.8Hz),3.38(s,3H),3.31(m,1H),3.14-2.87(m,6H),2.53(d,1H,J＝18.6Hz),2.40(m,1H),2.28(s,3H),2.16(s,3H),1.83(s,3H),1.56(m,1H),1.38(s,9H)。
13C-NMR(CDCl3,75MHz):δ185.5,181.1,170.4,155.5,154.7,148.7,148.2,145.7,142.9,140.9,140.8,134.7,130.9,130.3,128.5,127.5,127.0,124.8,124.7,123.1,119.8,117.4,98.1,79.9,71.6,69.3,63.3,61.0,60.0,59.2,58.9,56.3,56.1,55.2,55.0,52.8,46.6,41.4,37.3,36.6,34.6,28.2,24.8,24.6,15.7,8.6。
MS(ES):m/z 949.2[M+1]+。
中间体10的合成
将9a(194mg，0.2mmol)的2,4,6-三甲基吡啶(4.3mL，21.5mL/mmol)溶液脱气，并且在23℃下加入LiI(401mg，3.0mmol)。在23℃下搅拌反应混合物24小时，利用CH2Cl2稀释，并使用1M HCl冲洗。合并的有机层通过Na2SO4干燥、过滤并在真空下浓缩。该粗产物通过SiO2快速柱层析利用己烷：EtOAc(50：50至40：60)洗脱来提纯从而提供纯的10(115mg，产率57％)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ7.74-7.57(m,4H),7.40-7.28(m,4H),6.58(s,1H),5.29-5.14(m,2H),5.00(m,1H),4.43(m,1H),4.21(bs,1H),4.09-3.79(m,8H),3.69(s,3H),3.58(t,2H,J＝4.8Hz),3.39(s,3H),3.32(m,1H),3.14-2.88(m,5H),2.53(d,1H,J＝18.6Hz),2.38(m,1H),2.28(s,3H),2.17(s,3H),1.85(s,3H),1.39(s,9H)。
13C-NMR(CDCl3,75MHz):δ184.9,181.1,170.6,154.7,151.0,148.8,148.3,145.7,145.6,140.9,132.7,131.1,130.3,127.6,127.0,124.8,123.1,119.9,117.4,117.1,98.2,80.2,71.7,69.3,63.1,60.0,59.3,59.0,56.1,55.8,55.3,55.1,52.8,46.7,41.4,36.7,34.8,29.7,28.2,25.2,24.8,15.8,8.0。
MS(ES):m/z 935.3[M+1]+。
路径B
方案VIII提供了合成中间体10的另一个实施例。
中间体5b的合成
化合物4b如在WO 00/69862中公开的来获得。4b(1.14g，1.68mmol)和10％钯碳(228mg，20％w/w)的无水DMF(15mL)悬浮液在23℃的氢气氛下搅拌2小时。反应混合物利用过滤至包含无水Cs2CO3(3.28g，10.1mmol)的烧瓶中，利用DMF(10mL)冲洗，并在23℃下加入烯丙基溴(2.9mL，33.6mol)。在23℃下搅拌反应混合物3小时，利用过滤，并使用CH2Cl2冲洗。合并的有机层利用NaCl的饱和水溶液来冲洗，通过无水Na2SO4干燥，过滤，并通过旋转蒸发在真空中浓缩至干燥。所获得的粗产物通过SiO2快速柱层析利用己烷：EtOAc(70：30至50：50)洗脱来提纯从而提供纯的5b(384mg，产率29％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ6.70(s,1H),6.05(m,3H),5.51(bs,1H),5.38-5.17(m,6H),5.11(s,2H),4.88,(bs,1H),4.62-463(m,3H),4.30-4.01(m,6H),3.73(s,3H),3.56(s,3H),3.52-3.16(m,6H),3.04(dd,J＝18.0and 7.9Hz,1H),2.56(d,J＝18.0Hz,1H),2.31(s,3H),2.25(s,3H),2.14(s,3H),1.82(m,1H),1.30(s,9H),0.98(d,J＝6.9Hz,1H)。
13C-NMR(75MHz,CDCl3):δ171.8,154.8,150.1,148.7,148.5,148.4,144.5,133.9,133.8,133.8,130.9,130.2,125.1,125.0,124.8,124.6,124.0,118.0,117.9,117.5,117.2,99.2,79.3,77.2,73.7,73.6,73.4,59.9,59.7,57.7,57.7,57.2,56.7,56.1,55.1,49.6,43.0,41.5,28.1,26.3,25.4,18.7,15.7,9.8。
MS(ES):m/z 802.4[M+1]+。
中间体6b的合成
在23℃下，将TFA(1.42mL，18.4mmol)加入到5b(370mg，0.46mmol)的CH2Cl2(7.6mL)溶液中。在23℃下搅拌反应混合物1.5小时，并通过旋转蒸发在真空中浓缩至干燥。所获得的粗产物利用CH2Cl2来溶解，通过加入K2CO3的饱和水溶液中和至碱性pH值，并利用CH2Cl2进行萃取。合并的有机层通过无水Na2SO4干燥，过滤，并通过旋转蒸发在真空中浓缩至干燥从而提供粗产物6b(340mg，产率100％)，其在不进一步纯化的情况下应用于接下来的步骤中。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ6.55(m,1H),6.49(s,1H),6.15-5.99(m,3H),5.37-5.11(m,7H),4.60-4.03(m,9H),3.76(s,3H),3.46-3.17(m,5H),3.04-2.87(m,3H),2.60(d,J＝18.3Hz,1H),2.30(s,3H),2.25(s,3H),2.16(s,3H),1.96-1.88(m,1H)。
MS(ES):m/z 658.3[M+1]+。
中间体7b的合成
6b(236mg，0.3mmol)和苯基异硫氰酸酯(0.21mL，1.8mmol)的CH2Cl2(65.7mL)溶液在23℃下搅拌2小时。将反应混合物装载至SiO2快速柱层析利用己烷：EtOAc(90：10至40：60)洗脱来提纯从而提供纯的7b(220mg，产率92％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.65(s,1H),7.39(t,J＝7.5Hz,2H),7.15(d,J＝7.5Hz,2H),6.93(d,J＝7.5Hz,1H),6.30(s,1H),6.13-5.96(m,3H),5.79(s,1H),5.45-5.11(m,8H),4.62-4.34(m,3H),4.34-3.99(m,8H),3.77(s,3H),3.56(m,2H),3.35-3.16(m,4H),3.0(dd,J＝18.0和7.9Hz,1H),2.50(d,J＝18.0Hz,1H),2.28(s,3H),2.19(s,3H),2.14(s,3H),1.84(m,1H),0.96(d,J＝6.9Hz,1H)。
中间体8b的合成
在23℃下，将氯代三甲基硅烷(0.24mL，1.92mmol)加入到7b(295mg，0.32mmol)的MeOH(2.5mL)溶液中。在23℃下搅拌反应混合物1.5小时，并且通过旋转蒸发在真空中浓缩至干燥。所获得的粗产物利用EtOAc溶解，加入1M的HCl至酸性pH值，并且使用EtOAc进行萃取。利用固体K2CO3对水层进行碱化，并使用CH2Cl2萃取。合并的有机层通过无水Na2SO4干燥，过滤，并通过旋转蒸发在真空中浓缩至干燥从而获得粗产物8b(196mg，产率90％)，其在不进一步纯化的情况下应用于接下来的步骤中。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ6.52(s,1H),6.15-5.97(m,3H),5.43-5.19(m,6H),4.63-4.42(m,3H),4.31-4.10(m,7H),3.76(s,3H),3.34-3.22(m,3H),3.10(dd,J＝18.2和7.6Hz,1H),2.80(m,1H),2.62(d,J＝17.7Hz,1H),2.35(s,3H),2.26(s,3H),2.17(s,3H),1.77(m,1H)。
13C-NMR(75MHz,CDCl3):δ150.7,149.0,146.8,144.6,143.2,134.2,134.0,130.8,129.4,125.3,121.3,118.6,118.2,117.8,117.8,117.0,74.3,73.7,61.0,60.7,57.5,56.8,55.7,46.3,41.9,29.9,26.5,25.8,16.1,10.3,四个碳信号叠加。
中间体9b的合成
在23℃下，将NaNO2水溶液(7.9mL，0.31mmol，20％)缓慢地添加到8b(120mg，0.21mmol)和H3PO4：Na2HPO4溶液(0.63mL，8.6mL H2O：0.151g H3PO4：1.6g Na2HPO4)在CH2Cl2(1.3mL)中的混合物中1小时以上。在23℃下搅拌该反应混合物18小时，用水稀释，并使用CH2Cl2萃取。合并的有机层通过无水Na2SO4干燥，过滤，并通过旋转蒸发在真空中浓缩至干燥。该粗产物通过SiO2快速柱层析利用己烷：EtOAc(70：30至60：40)洗脱来提纯从而提供纯的9b(68mg，产率54％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ6.49(s,1H),6.16-5.97(m,3H),5.79(s,1H),5.44-5.18(m,6H),4.61-4.41(m,3H),4.31-4.18(m,4H),4.05(m,2H),3.73(s,3H),3.59(m,1H),3.35-3.08(m,6H),2.53(d,J＝18.0Hz,1H),2.36(s,3H),2.24(s,3H),2.15(s,3H),1.84(m,1H)。
13C-NMR(75MHz,CDCl3):δ150.1,148.5,146.6,144.5,143.0,134.0,133.9,130.3,129.0,125.7,125.0,124.4,120.7,117.9,117.5,117.4,117.3,116.8,77.2,74.0,73.6,73.5,65.9,60.8,60.7,58.5,57.1,56.7,55.4,41.6,26.0,25.8,15.7,9.9。
中间体10b的合成
在0℃下，将1-氯代甲氧基-2-甲氧基乙烷(4.4μL，0.039mmol)和NaH(1.5mg，0.038mmol，60％分散在矿物油中)加入到9b(20mg，0.033mmol)的THF(0.2mL)溶液中。在23℃下搅拌该反应混合物1小时，加入催化量的NaH并在23℃下再维持搅拌1小时。然后利用NaCl的饱和水溶液稀释该反应混合物，并使用CH2Cl2萃取。合并的有机层通过无水Na2SO4干燥，过滤，并通过旋转蒸发在真空中浓缩至干燥。该粗产物通过SiO2快速柱层析利用己烷：EtOAc(70：30至60：40)洗脱来提纯从而提供纯的10b(16.5mg，产率75％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ6.72(s,1H),6.16-5.97(m,3H),5.47-5.16(m,8H),4.61-4.41(m,3H),4.30-4.19(m,4H),4.05-3.81(m,4H),3.68(s,3H),3.59(m,4H),3.39(s,3H),3.34-3.10(m,5H),2.50(d,J＝18.0Hz,1H),2.37(s,3H),2.20(s,3H),2.14(s,3H),1.78(m,1H)。
MS(ES):m/z 676.2[M+1]+。
中间体11b的合成
在23℃下，将DIPEA(38μL，0.22mmol)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(63mg，0.33mmol)和DMAP(13mg，0.11mmol)加入到10b(75mg，0.11mmol)和Boc-L-Cys(Fm)-OH(88mg，0.22mmol)的CH2Cl2(2.3mL)溶液中。在23℃下搅拌该反应混合物3小时，利用CH2Cl2稀释，并使用NaHCO3的饱和水溶液冲洗。合并的有机层通过无水Na2SO4干燥，过滤，并通过旋转蒸发在真空中浓缩至干燥。该粗产物通过SiO2快速柱层析利用己烷：EtOAc(70：30至60：40)洗脱来提纯从而提供纯的11b(81mg，产率70％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.76-7.61(m,4H),7.38-7.26(m,4H),6.60(s,1H),6.12-5.96(m,3H),5.44-5.13(m,8H),4.53-3.82(m,13H),3.70(s,3H),3.57(m,2H),3.38(s,3H),3.25-2.83(m,8H),2.63-2.48(m,2H),2.30(s,3H),2.17-2.14(m,6H),1.72(m,1H),1.44(s,9H)。
13C-NMR(75MHz,CDCl3):δ170.6,154.9,150.2,150.1,148.5,148.4,148.2,145.7,144.8,144.7,140.9,140.9,134.0,133.84,133.76,130.5,127.6,127.0,125.3,124.9,124.8,124.1,123.7,119.9,118.2,118.0,117.5,117.4,117.3,98.2,80.1,77.2,73.9,73.4,71.7,69.3,61.4,59.7,59.0,57.2,56.9,56.3,55.4,53.4,46.9,46.8,41.5,37.0,35.4,29.7,28.3,26.2,25.5,23.6,15.7,9.9。
由中间体11b合成中间体10
在23℃下，将AcOH(7μL，0.13mmol)和n-Bu3SnH(21μL，0.078mmol)加入到11b(13mg，0.013mmol)和PdCl2(Ph3P)2(1.5mg，0.0021mmol)在CH2Cl2(0.3mL)中的悬浮液中。在23℃下搅拌该反应混合物45分钟，并且装载至SiO2快速柱层析利用己烷:EtOAc(90：10、70：30、40：60)的不同的混合物进行洗脱从而提供纯的10(10.4mg，产率90％)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ7.74-7.57(m,4H),7.40-7.28(m,4H),6.58(s,1H),5.29-5.14(m,2H),5.00(m,1H),4.43(m,1H),4.21(bs,1H),4.09-3.79(m,8H),3.69(s,3H),3.58(t,2H,J＝4.8Hz),3.39(s,3H),3.32(m,1H),3.14-2.88(m,5H),2.53(d,1H,J＝18.6Hz),2.38(m,1H),2.28(s,3H),2.17(s,3H),1.85(s,3H),1.39(s,9H)。
13C-NMR(CDCl3,75MHz):δ184.9,181.1,170.6,154.7,151.0,148.8,148.3,145.7,145.6,140.9,132.7,131.1,130.3,127.6,127.0,124.8,123.1,119.9,117.4,117.1,98.2,80.2,71.7,69.3,63.1,60.0,59.3,59.0,56.1,55.8,55.3,55.1,52.8,46.7,41.4,36.7,34.8,29.7,28.2,25.2,24.8,15.8,8.0。
MS(ES):m/z 935.3[M+1]+。
实施例2：ET-743的合成
上述的方案IX提供由中间体10合成ET-743的实施例。
中间体11的合成
10(56mg，0.06mmol)和钯碳(17mg，10％)在无水CH3CN(3.0mL，51mL/mmol)中的悬浮液在23℃的氢气氛下搅拌2.5小时。该反应混合物在KF(34mg，0.6mmol)上通过0.45μmPTFE过滤器过滤，利用CH3CN(2mL)冲洗，并在23℃下加入二碘甲烷(0.19mL，2.4mmol)。在70℃加热该反应混合物20小时，利用CH2Cl2稀释，并且使用NaCl的饱和水溶液冲洗。合并的有机层通过无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。该粗产物通过SiO2快速柱层析利用CH2Cl2：EtOAc(90：10至80：20)洗脱来提纯从而提供纯的11(20mg，产率36％)，其表现出与在WO 01/87895中公开的该化合物相同的光谱和光谱特征。
化合物12、13、14、15、ET-770和ET-743根据在WO 00/69862、WO 01/87895和WO 03/008423中公开的步骤来获得。
实施例3：化合物17的合成
上述的方案X提供了由中间体10合成化合物17的实施例。
化合物16和17使用之前与在WO03/014127中公开的相同的步骤由中间体15来获得。

Claims (24)

1.一种式I化合物的合成方法
其中：
R1和R4独立地选自氢、取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基、取代或者未取代的C2-C12炔基、C(＝O)Ra、C(＝O)ORb、C(＝O)NRcRd和OH的保护基；
R2选自氢、取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基、取代或者未取代的C2-C12炔基、C(＝O)Ra、C(＝O)ORb、C(＝O)NRcRd和氨基的保护基；
R3为CN或OH；
R5和R6与它们所连接的碳一起形成以下基团：
(a)C(＝O)；
(b)CH(OR7)或CH(NR8R9)，其中R7选自氢、取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基、取代或者未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基团和OH的保护基；并且R8和R9独立地选自氢、取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基、取代或者未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基团和氨基的保护基；
(c)如下式的基团：
其中，
X1和X2独立地选自氢和取代或者未取代的C1-C12烷基；
R10和R11独立地选自氢、C(＝O)Ra、C(＝O)ORb、C(＝O)NRcRd、取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基和取代或者未取代的C2-C12炔基；或者
(d)如下式的基团：
其中，
Y1选自氢、ORb、OC(＝O)Ra、OC(＝O)ORb、OC(＝O)NRcRd、SRe、SORa、SO2Ra、C(＝O)Ra、C(＝O)ORb、C(＝O)NRcRd、NO2、NRcRd、N(Rc)C(＝O)Ra、N(Rc)-ORb、C(Ra)＝NORb、N(Rc)C(＝O)ORb、N(Rc)C(＝O)NRcRd、CN、卤素、取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基、取代或者未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基团；
Y2和Y3独立地选自氢和取代或者未取代的C1-C12烷基；
R12和R13独立地选自氢、C(＝O)Ra、C(＝O)ORb、C(＝O)NRcRd、取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基、取代或者未取代的C2-C12炔基；以及
每个Ra独立地选自氢、取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基、取代或者未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基团；每个Rb独立地选自氢、取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基、取代或者未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基团和OH的保护基；
每个Rc和Rd独立地选自氢、取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基、取代或者未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基团和氨基的保护基；
每个Re独立地选自氢、取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基、取代或者未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基团和SH的保护基；
或者其药学上可接受的盐，
其中所述方法包括以下步骤：还原式II的醌，然后利用合适的亲电试剂烷基化生成的氢醌，从而获得式IIa的化合物：
其中，
R1为OH的保护基；
R2选自取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基、取代或者未取代的C2-C12炔基、C(＝O)Ra、C(＝O)ORb、C(＝O)NRcRd和氨基的保护基；
Ra选自氢、取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基、取代或者未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基团；
Rb独立地选自取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基、取代或者未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基团和OH的保护基；
Rc和Rd独立地选自氢、取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基、取代或者未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基团和氨基的保护基；
ProtNH为氨基的保护基；以及
ProtSH为SH的保护基。
2.根据权利要求1所述的方法，进一步包括氧化式IIa的化合物以获得式IIb的化合物的步骤：
其中R1、R2、ProtSH ProtNH为在权利要求1的式II中所定义的。
3.根据权利要求2所述的方法，进一步包括形成桥环系统以提供式Ia的化合物的步骤：
其中R1、R2、ProtSH ProtNH为在权利要求1的式II中所定义的。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其中ProtSH为S-9-芴基甲基(Fm)基团。
5.根据权利要求4所述的方法，进一步包括式Ia的化合物去保护以获得式Ib的化合物的步骤：
其中R1、R2和ProtNH为在权利要求1的式II中所定义的。
6.根据权利要求1、2、3或5中任一项所述的方法，其中R1为甲氧基乙氧基甲基基团，并且ProtNH为叔丁氧基羰基基团。
7.根据权利要求5所述的方法，进一步包括通过转氨作用将式Ib的α-氨基内酯氧化为相应的式Id的α-酮基内酯的步骤：
其中R2为在权利要求1的式I中所定义的，并且R3为氰基。
8.根据权利要求7所述的方法，进一步包括通过皮克特-斯宾格勒反应由式Id的α-酮基内酯立构专一地形成式If的螺四氢异喹啉化合物的步骤：
其中R2、X1和X2为在权利要求1的式I中所定义的，并且R3为氰基。
9.根据权利要求8所述的方法，进一步包括通过羟基替代式If的化合物中位于R3的氰基的步骤：
其中R2、X1和X2为在权利要求1的式I中所定义的。
10.根据权利要求8或9所述的方法，其中X1和X2为氢。
11.根据权利要求7所述的方法，进一步包括通过皮克特-斯宾格勒反应由式Id的α-酮基内酯立构专一地形成式Ie的螺四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚化合物的步骤：
其中R2、Y1、Y2和Y3为在权利要求1的式I中所定义的，并且R3为氰基。
12.根据权利要求11所述的方法，进一步包括通过羟基替代式Ie的化合物中位于R3的氰基的步骤：
其中R2、Y1、Y2和Y3为在权利要求1的式I中所定义的。
13.根据权利要求11或12所述的方法，其中Y1为氢或者甲氧基，并且Y2和Y3为氢。
14.根据权利要求1、2、3、5、7、8、9、11或12所述的方法，其中R2为甲基。
15.根据权利要求9所述的方法，其中式If的化合物为ET-743：
16.根据权利要求12所述的方法，其中式Ie的化合物为：
17.一种式II的化合物：
其中，
R1为OH的保护基；
R2选自取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基、取代或者未取代的C2-C12炔基、C(＝O)Ra、C(＝O)ORb、C(＝O)NRcRd和氨基的保护基；
Ra选自氢、取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基、取代或者未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基团；
Rb选自取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基、取代或者未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基团和OH的保护基；
Rc和Rd独立地选自氢、取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基、取代或者未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基团和氨基的保护基；
ProtNH为氨基的保护基；以及
ProtSH为SH的保护基。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中R1为OH的醚保护基。
19.根据权利要求17所述的化合物，其中R2为甲基。
20.根据权利要求18所述的化合物，其中R2为甲基。
21.根据权利要求17-20任一项的化合物，其中ProtNH与其所连接的氨基基团一起形成氨基甲酸酯，并且ProtSH与其所连接的S原子一起形成硫醚。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中ProtNH为叔丁氧基羰基，并且ProtSH为S-9-芴基甲基(Fm)。
23.一种合成式II的化合物的方法，包括式IIa’的甲氧基醌脱甲基的步骤：
其中：
R1为在权利要求17所定义的；
R2为在权利要求17所定义的；以及
ProtNH和ProtSH为在权利要求17所定义的。
24.一种式II的化合物的合成方法，包括式IIa”的化合物的Prot1 OHO-基团去保护并氧化生成的氢醌：
其中，
R1和Prot1 OH为OH的保护基，并且R1被选择为在Prot1 OH的存在下选择性地移除，反之亦然；
R2为在权利要求17所定义的；以及
ProtNH和ProtSH为在权利要求17所定义的。
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