JP4399175B2 - 新規レニエラマイシン系化合物の取得方法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規レニエラマイシン系化合物の取得方法に関する。
【0002】
【従来の技術】
20世紀後半より、新規薬用資源を海洋生物に求めて世界的な調査・探索研究が実施されてきた。レニエラマイシン(Renieramycin)系化合物は、1982年に米国のファルクナー(Faulkner)教授によりメキシコ湾岸で採取されたレニエラ種(Reniera sp.)に属する海綿から極微量に見出されたイソキノリンキノン系化合物であり、下記の構造式(II)で表されるレニエラマイシンAをはじめとする数種の化合物が、その抗菌活性試験結果を含めて下記の非特許文献1などに記載されている。
しかしながら、レニエラマイシン系化合物は、天然から極微量にしか取得することができないことに加え、下記の構造式(III)で表されるレニエラマイシンEなどは、21位が水酸基でありα−アミノアルコール構造を有していることから化学的に不安定な物質である。従って、これまでレニエラマイシン系化合物の大量供給は必ずしも容易なことではなかった。
【0003】
【化5】
【0004】
【化6】
【0005】
【非特許文献1】
フリンク ジェイ エム(Frincke,J.M.);ファルクナー ディー ジェイ(Faulkner,D.J.), ジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソサイエティー(J.Am.Chem.Soc.),1982年,104巻,p.265-269
【0006】
【発明が解決しようとする課題】
そこで、本発明においては、化学的安定性に優れた新規なレニエラマイシン系化合物を提供することを目的とする。
【0007】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記の点に鑑みて種々の検討を行った結果、シアン化カリウムを用いた化学処理を採用することで、ゼストスポンギア種(Xestospongia sp.)に属する青色海綿から新規なレニエラマイシン系化合物をグラムスケールで取得することに成功し、本発明を完成するに至った。
【0008】
即ち、本発明は、請求項1記載の通り、ゼストスポンギア種(Xestospongia sp.)に属する青色海綿を均質化(ホモジナイズ)した後、リン酸緩衝液を用いてpHを5.5〜7.5に保ちながらシアン化カリウムで処理し、そのメタノール抽出液からクロマトグラフィー法により分離精製することによる下記の一般式(I)で表される新規レニエラマイシン系化合物の取得方法である。
【化7】
[式中、下記の部分構造(1)は、下記の部分構造(2)または部分構造(3)を示す。Z1とZ2は、水素原子と水素原子の組み合わせまたは水素原子と水酸基の組み合わせを示す。]
【化8】
【化9】
【化10】
【0009】
【発明の実施の形態】
本発明の新規レニエラマイシン系化合物は、ゼストスポンギア種(Xestospongia sp.)に属する青色海綿を均質化(ホモジナイズ)した後、リン酸緩衝液を用いてpHを5.5〜7.5に保ちながらシアン化カリウムで処理し、そのメタノール抽出液からクロマトグラフィー法により分離精製することにより取得される。クロマトグラフィー法は、例えば、カラムクロマトグラフィーや薄層クロマトグラフィーなど、天然有機化合物の分離精製のために通常使用されるものを使用して行われる。カラムクロマトグラフィーにおいては、例えば、順相系であるTSK−G3000S、ダイヤイオンHP−20、セファデックスLH−20、DEAEセファデックス、逆相系のRP−18などが使用できる。また、薄層クロマトグラフィーにおいてはシリカゲルのほか、RP−18などが使用できる。
【0010】
以下、本発明を実施例にて詳細に説明するが、本発明は以下の記載に何ら限定されるものではない。
【0011】
【実施例】
実験1:レニエラマイシンMとレニエラマイシンNの単離構造決定
2001年12月、タイ国バンコク東側に位置するシーシャン島(Schang Island)付近の水深3m〜5mからゼストスポンギア種(Xestospongia sp.)に属する青色海綿(湿重量8.4kg)を採取した。これをメタノール中で均質化(ホモジナイズ)した後、リン酸緩衝液を添加してpHが7.0のホモジナイズド溶液9Lを得た。この溶液に対し、10%シアン化カリウム溶液60mLを滴下した後、5時間攪拌した。その後、5Lのメタノールを加えて抽出処理を行ってからろ過してろ液を得た。この操作を合計3回行い、得られた3回分のろ液をまとめて減圧濃縮した。こうして得られた含水メタノール抽出溶液800mLに酢酸エチル500mLを加えて分配して酢酸エチル抽出液を得た。この操作を合計4回行い、得られた4回分の酢酸エチル抽出液を濃縮して酢酸エチル抽出物16.2gを得た。
【0012】
上記の酢酸エチル抽出物をメタノールで咀嚼することで、オレンジ色の沈殿物として下記の構造式(IV)で表される新規なレニエラマイシンMを681mg得た。また、母液を減圧濃縮することで得られた残留物13.9gをヘキサン−酢酸エチル溶媒(7:3〜1:1)を用いたシリカゲルクイックカラムクロマトグラフィーにてレニエラマイシンMを1.141g得た(合計1.822g:酢酸エチル抽出物から12.04%収率)。さらに、ヘキサン−酢酸エチル1:1溶媒で溶出することでオレンジ色の結晶柱として下記の構造式(V)で表される新規なレニエラマイシンNを247mg得た。
【0013】
【化11】
【0014】
【化12】
【0015】
レニエラマイシンMの物理化学的性状は以下の通りである。
酢酸エチルから暗黄色結晶柱として得られる。mp 194.5-197oC; [α]20 D -49.5 (c 1.0, CHCl3); CD Δεnm (c 68 μM, methanol, 22oC) -5.2 (359), -1.9 (305), -8.7 (282), 0 (270), +9.5 (258), 0 (243), -2.2 (232), 0 (223), +10.5 (211); IR (KBr) 3270, 2940, 2320w, 1705, 1690, 1650, 1640, 1605 cm-1; UV λmax (log ε) 269 (4.63), 370 (3.11) nm; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 5.92 (1H, qq, J = 6.8, 1.5 Hz, 26-H), 4.55 (1H, dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1-CH), 4.12 (1H, dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1-CH), 4.11 (1H, d, J = 2.0 Hz, 11-H), 4.02, 3.99 (each 3H, s, OCH3), 4.00-3.99 (2H, m, 21-H and 1-H)*, 3.40 (1H, ddd, J = 7.7, 3.9, 0.9 Hz, 13-H), 3.12 (1H, ddd, J = 11.6, 2.8, 2.8 Hz, 3-H), 2.90 (1H, dd, J = 17.2, 2.3 Hz, 4-Hα), 2.76 (1H, dd, J = 21.2, 7.7 Hz, 14-Hα), 2.31 (1H, d, J = 21.2 Hz, 14-Hβ), 2.27 (3H, s, NCH3), 1.94, 1.90 (each 3H, s, 6-CH3 and 16-CH3), 1.82 (3H, dq, J = 6.8, 1.6 Hz, 26-CH3), 1.57 (3H, dd, J = 1.6, 1.5 Hz, 25-CH3), 1.37 (1H, ddd, J = 16.2, 11.6, 2.7 Hz, 4-Hβ) (*the signal overlapped with methyl signals); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 185.8 (C-15), 185.4 (C-5), 182.4 (C-18), 180.9 (C-8), 166.5 (C-24), 155.8 (C-7), 155.2 (C-17), 142.0 (C-20), 141.3 (C-10), 140.5 (C-26), 135.7 (C-9), 135.0 (C-19), 128.4 (C-6), 126.5 (C-16), 126.2 (C-25), 116.9 (21-CN), 61.9 (C-22), 61.0 (OCH3), 60.9 (OCH3), 58.4 (C-21), 56.2 (C-1), 54.5 (C-13), 54.2 (C-11), 54.1 (C-3), 41.4 (NCH3), 25.4 (C-4), 21.3 (C-14), 20.3 (C-28), 15.7 (C-27), 8.7 (6-CH3), 8.5 (16-CH3); EI-MS m/z (%) 575 (M+, 3), 464 (4), 462 (3), 260 (11), 221 (22), 220 (100), 219 (16), 218 (25), 204 (11), 83 (11), 55 (14); anal. C 64.52%, H 5.84%, N 7.11%, calcd for C31H33N3O8, C 64.68%, H 5.78%, N 7.30%.
【0016】
レニエラマイシンNの物理化学的性状は以下の通りである。
エチルアルコールから薄黄色結晶柱として得られる。mp 162.5-164oC; [α]20 D -24.7 (c 0.015, methanol); CD Δεnm (c 45 μM, methanol, 22oC) 0 (398), -1.0 (355), 0 (310), +0.5 (300), 0 (287), -1.7 (266), 0 (248), +11.8 (222), +25.2 (206); IR (KBr) 3700-3070, 2230w, 1740, 1720, 1655, 1630 cm-1; UV λmax (log ε) 273 (3.99), 370 (2.70) nm; 1H NMR (pyridine-d5, 270 MHz) δ 10.68 (1H, br s, OH), 9.30, 7.60 (each 1H, br s, OH), 5.70 (1H, qq, J = 7.3, 1.3 Hz, 26-H), 5.18 (1H, s, 14-Hβ), 4.94 (1H, d, J = 2.6 Hz, 21-H), 4.74 (1H, d, J = 2.0 Hz, 11-H), 4.58 (1H, dd, J = 11.6, 2.6 Hz, 1-CH), 4.51 (1H, dd, J = 11.6, 2.0 Hz, 1-CH), 4.37 (1H, ddd, J = 2.6, 2.6, 2.0 Hz, 1-H), 3.96 (1H, dd, J = 2.6, 2.0 Hz, 13-H), 3.94 (3H, s, 7-OCH3), 3.74 (3H, s, 17-OCH3), 3.60 (1H, dd, J = 17.8, 2.6 Hz, 4-Hα), 3.44 (1H, ddd, J = 11.2, 2.6, 2.6 Hz, 3-H), 2.70 (3H, s, NCH3), 2.40 (3H, s, 16-CH3), 2.20 (1H, ddd, J = 17.8, 11.2, 2.6 Hz, 4-Hβ), 1.92 (3H, s, 6-CH3), 1.74 (3H, dq, J = 7.3, 1.7 Hz, 26-CH3), 1.44 (3H, dq, J = 1.7, 1.3 Hz, 25-CH3); 13C NMR (pyridine-d5, 67.5 MHz) δ 183.6 (C-5), 179.1 (C-8), 164.8 (C-24), 153.8 (C-7), 145.2 (C-15), 144.2 (C-17), 140.3 (C-10), 139.4 (C-18), 136.5 (C-26), 133.9 (C-9), 125.4 (C-25), 124.9 (C-6), 117.8 (21-CN), 115.9 (C-19), 115.7 (C-16), 114.7 (C-20), 63.1 (C-13), 62.0 (C-14), 60.5 (C-22), 58.3 (17-OCH3), 57.7 (7-OCH3), 55.2 (C-21), 54.6 (C-11), 54.4 (C-1), 53.1 (C-3), 40.8 (NCH3), 22.9 (C-4), 17.7 (C-28), 13.1 (C-27), 7.3 (16-CH3), 6.3 (6-CH3); EI-MS m/z (%) 593 (M+, 0.1), 455 (4), 315 (10), 245 (50), 244 (17), 243 (100), 204 (12), 100 (18), 83 (25), 82 (15), 57 (12), 55 (42), 45 (19), 43 (66); anal. C 61.00%, H 6.07%, N 6.68%, calcd for C31H35N3O9-H2O, C 60.88%, H 6.10%, N 6.87%.
【0017】
実験2:レニエラマイシンNの酸化によるレニエラマイシンOの取得
レニエラマイシンNの酢酸エチル溶液5mL(レニエラマイシンN23.7mg,0.04mmol)と5%炭酸水素ナトリウム溶液5mLを混合し、25℃で一晩攪拌した。その後、反応液を5mLの水で希釈し、酢酸エチル5mLで合計3回分画した。3回分の酢酸エチル溶液をまとめてから10mLの水で洗浄した後、乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにアプライし、ヘキサン−酢酸エチル3:1溶媒を用いて分離精製することにより、下記の構造式(VI)で表されるキノン化合物である新規なレニエラマイシンOを薄黄色アモルファスとして得た(16.3mg,収率69%)。
【0018】
【化13】
【0019】
レニエラマイシンOの物理化学的性状は以下の通りである。
[α]20 D -134.4 (c 0.7, CHCl3); CD Δεnm (c 88 μM, methanol, 22oC) 0 (380), -0.5 (352), 0 (310), -1.9 (278), -0.4 (246), 0 (241), +7.1 (213); IR (CHCl3) 3513, 1720, 1670, 1630 cm-1; UV λmax (log ε) 269 (4.62), 370 (3.10) nm; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 5.98 (1H, qq, J = 7.3, 1.7 Hz, 26-H), 4.53 (1H, dd, J = 11.6, 3.0 Hz, 1-CH), 4.37 (1H, s, 14-H), 4.23 (1H, d, J = 2.6 Hz, 21-H), 4.09 (1H, dd, J = 11.1, 3.4 Hz, 1-CH), 4.09 (1H, dd, J = 3.3, 1.3 Hz, 11-H), 4.03, 4.02 (each 3H, s, 7-OCH3 and 17-OCH3), 3.98 (1H, m, 1-H), 3.52 (1H, br s, OH), 3.42 (1H, br s, 13-H), 3.05 (1H, ddd, J = 11.6, 3.3, 2.3 Hz, 3-H), 2.87 (1H, dd, J = 17.2, 2.3 Hz, 4-Hα), 2.46 (3H, s, NCH3), 1.94, 1.92 (each 3H, s, 6-CH3 and 16-CH3), 1.82 (3H, dq, J = 7.3, 1.3 Hz, 26-CH3), 1.57 (3H, dq, J = 1.7, 1.3 Hz, 25-CH3), 1.27 (1H, ddd, J = 17.2, 11.6, 2.6 Hz, 4-Hβ); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 187.8 (C-15), 185.4 (C-5), 182.8 (C-18), 180.8 (C-8), 166.5 (C-24), 155.8 (C-17), 155.6 (C-7), 141.1 (C-10), 141.0 (C-20), 140.6 (C-26), 135.7 (C-9), 135.3 (C-19), 128.6 (C-6), 128.4 (C-16), 126.2 (C-25), 116.3 (21-CN), 62.4 (C-13), 62.1 (C-22), 62.0 (C-14), 61.1 (7-OCH3), 61.1 (17-OCH3), 56.4 (C-1), 56.4 (C-21), 55.0 (C-11), 53.4 (C-3), 42.4 (NCH3), 25.3 (C-4), 20.3 (C-28), 15.7 (C-27), 8.7 (6-CH3), 8.4 (16-CH3); EI-MS m/z (%) 591 (M+, 3), 577 (7), 575 (6), 566 (7), 476 (9), 464 (5), 462 (8), 460 (8), 315 (7), 260 (14), 243 (43), 236 (18), 235 (25), 221 (24), 220 (100), 219 (23), 218 (50), 205 (11), 204 (24), 83 (14), 55 (11); HR-EIMS m/z 591.2222 [M+] (calcd for C31H33N3O9, 591.2217).
【0020】
実験3:レニエラマイシンMからレニエラマイシンEへの変換
レニエラマイシンMをアセトニトリル−水3:2溶媒2.5mLに溶解し(レニエラマイシンM23.8mg,0.01mmol)、続いて硝酸銀140mg(0.8mmol,20当量)を加えて室温で48時間攪拌した。その後、反応液に飽和塩化ナトリウム溶液−飽和炭酸ナトリウム溶液1:1混合溶液40mLを添加し、ジクロロメタン20mLで合計3回分画した。3回分のジクロロメタン溶液をまとめてからこれを乾燥し、セルロースパウダーのパッドに通してろ過した。得られたろ液を濃縮することで黄色固形物としてレニエラマイシンEを得た(14.5mg,収率64%)。このレニエラマイシンEの物理化学的性状は、以下のレニエラマイシンE標準品のデータと完全に一致した。
【0021】
IR (CHCl3) 3390, 1700, 1655, 1615 cm-1; UV λmax (log ε) 269 (4.63), 370 (3.11) nm; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 5.92 (1H, qq, J = 7.3, 1.4 Hz, 26-H), 4.45 (1H, dd, J = 11.2, 3.1 Hz, 1-CH), 4.44 (2H, m, 1-H and 21-H), 4.15 (1H, dd, J = 11.2, 3.1 Hz, 1-CH), 4.00, 3.98 (each 3H, s, 7-OCH3 and 17-OCH3), 3.92 (1H, dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 11-H), 3.21 (1H, br d, J = 7.3 Hz, 13-H), 3.16 (1H, ddd, J = 11.0, 2.7, 2.5 Hz, 3-H), 2.75 (1H, dd, J = 16.2, 2.7 Hz, 4-Hα), 2.66 (1H, dd, J = 20.9, 7.3 Hz, 14-Hα), 2.25 (3H, s, NCH3), 2.21 (1H, d, J = 20.9 Hz, 14-Hβ), 1.91, 1.91 (each 3H, s, 6-CH3 and 16-CH3), 1.80 (3H, dq, J = 7.3, 1.4 Hz, 26-CH3), 1.57 (3H, dq, J = 1.4 Hz, 25-CH3), 1.31 (1H, ddd, J = 16.2, 11.0, 2.0 Hz, 4-Hβ); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 186.0 (C-15), 184.0 (C-5), 182.5 (C-18), 181.0 (C-8), 166.5 (C-24), 158.0 (C-17), 156.0 (C-7), 142.0 (C-10), 141.8 (C-20), 140.0 (C-26), 138.5 (C-9), 133.0 (C-19), 128.8 (C-6), 128.2 (C-16), 126.5 (C-25), 83.0 (C-21), 63.6 (C-22), 61.0 (7-OCH3), 61.0 (17-OCH3), 58.0 (C-13), 54.2 (C-1), 53.5 (C-11), 51.0 (C-3), 41.8 (NCH3), 26.1 (C-4), 20.9 (C-14), 20.8 (C-28), 15.8 (C-27), 8.7 (6-CH3), 8.7 (16-CH3); HR-FABMS m/z 549.2247 [M + H - H2O] (calcd for C30H33N2O9, 549.2250).
【0022】
実験3から、レニエラマイシンMはレニエラマイシンEの安定等価体であり、これまで天然から極微量にしか取得することができなかったレニエラマイシンEをレニエラマイシンMから大量に供給することができることがわかった。
【0023】
実験4:レニエラマイシンM,N,Oの抗腫瘍活性
10%ウシ胎児血清を含むMcCoy's 5A培地を用いてインビトロ培養により維持したヒト大腸癌細胞株HCT116(ATCCより入手)のシングルセルサスペンジョンをマイクロプレート中に注入し(2×103cell/well)、ここに各種濃度のレニエラマイシンM,N,Oを加え、4日間培養した後、細胞計測キット(同仁化学研究所社製)を用いて細胞増殖の程度を測定し、対照群と比較して細胞増殖を50%阻害する濃度(IC50)を求めた。また、同様にしてヒト肺癌細胞株QG56、ヒト肺癌細胞株NCI-H460、ヒト大腸癌細胞株DLD1に対するIC50を求めた。結果を表1に示す。
【0024】
【表1】
【0025】
表1から明らかなように、レニエラマイシンM,Nは特にヒト肺癌細胞株QG56に対して強力な抗腫瘍活性を示した。
【0026】
【発明の効果】
本発明によれば、化学的安定性に優れた新規なレニエラマイシン系化合物が提供される。
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