CS272221B2 - Method of new forskolin derivatives production - Google Patents
Method of new forskolin derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS272221B2 CS272221B2 CS868287A CS828786A CS272221B2 CS 272221 B2 CS272221 B2 CS 272221B2 CS 868287 A CS868287 A CS 868287A CS 828786 A CS828786 A CS 828786A CS 272221 B2 CS272221 B2 CS 272221B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- vii
- forskolin
- deacetylforskolin
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 150000004160 forskolin derivatives Chemical class 0.000 title claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 91
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 10
- WDJJFDJQYGLZPA-CGPDBNODSA-N (3R,4aS,5S,6S,6aS,10S,10aS,10bR)-3-ethenyl-5,6,10-trihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-2,5,6,6a,8,9,10,10b-octahydrobenzo[f]chromen-1-one Chemical compound O1[C@@](C)(C=C)CC(=O)[C@@H]2[C@@]3(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]3[C@H](O)[C@H](O)[C@]21C WDJJFDJQYGLZPA-CGPDBNODSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims abstract description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical group CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- WPDITXOBNLYZHH-GGLAWTCMSA-N (3r,4ar,5s,6s,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-5,6,10,10b-tetrahydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-1-one Chemical class O1[C@@](C)(C=C)CC(=O)[C@]2(O)[C@@]3(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)C3[C@H](O)[C@H](O)[C@]21C WPDITXOBNLYZHH-GGLAWTCMSA-N 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 abstract description 8
- WPDITXOBNLYZHH-UHFFFAOYSA-N desacetylforskolin Natural products O1C(C)(C=C)CC(=O)C2(O)C3(C)C(O)CCC(C)(C)C3C(O)C(O)C21C WPDITXOBNLYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 2
- UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q(11) Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 101710095468 Cyclase Proteins 0.000 abstract 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 abstract 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 abstract 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 abstract 1
- 229950006790 adenosine phosphate Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 58
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- 239000000047 product Substances 0.000 description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- -1 morpholinacetyl Chemical group 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 22
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 22
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 17
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 15
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 14
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 14
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 10
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 10
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 6
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 4
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SBMKZIAQTQIEHN-NRADYMPXSA-N Coleonol C Natural products [H][C@@]12[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@]3(C)O[C@@](C)(CC(=O)[C@]3(O)[C@@]1(C)[C@@H](C)CCC2(C)C)C=C SBMKZIAQTQIEHN-NRADYMPXSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CLOQVZCSBYBUPB-VDCUXWMXSA-N [(3r,4ar,5s,6s,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-5,10,10b-trihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-6-yl] acetate Chemical compound O[C@H]([C@@]12C)CCC(C)(C)C1[C@H](OC(=O)C)[C@H](O)[C@]1(C)[C@]2(O)C(=O)C[C@](C)(C=C)O1 CLOQVZCSBYBUPB-VDCUXWMXSA-N 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- IPXNXMNCBXHYLQ-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCCC1 IPXNXMNCBXHYLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoyl chloride Chemical compound ClCCCC(Cl)=O CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRBBFCLWYRJSJZ-UHFFFAOYSA-N N-phosphocreatine Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=N)NP(O)(O)=O DRBBFCLWYRJSJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTNKXYWGZCNBCH-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.CN(C)CCC(O)=O JTNKXYWGZCNBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoyl chloride Chemical compound ClCCC(Cl)=O INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDTALXUBMCLWBB-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)butanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCC(O)=O RDTALXUBMCLWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIDJWBGOQFTDLU-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCC(O)=O HIDJWBGOQFTDLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- JMOXSQYGVIXBBZ-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-beta-alanine Chemical compound CN(C)CCC(O)=O JMOXSQYGVIXBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001125862 Tinca tinca Species 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- KFVOJQCGIOCNOL-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine;ethanamine Chemical compound CCN.CCCCN KFVOJQCGIOCNOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSOZZQTUMVBTMR-XGUNBQNXSA-N colforsin daropate Chemical compound O[C@H]([C@@]12C)CCC(C)(C)[C@@H]1[C@H](OC(=O)CCN(C)C)[C@H](OC(C)=O)[C@]1(C)[C@]2(O)C(=O)C[C@](C)(C=C)O1 RSOZZQTUMVBTMR-XGUNBQNXSA-N 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010440 gypsum Substances 0.000 description 1
- 229910052602 gypsum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 238000007867 post-reaction treatment Methods 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
Description
Způsob výroby nových forskolxnových derivátů obecného vzorce VII, v němž r4 znamená vinyl, ethyl nebo cyklopropyl, r5 a r6 znamenají jednotlivě vodík nebo C]_4alkyl nebo R? a R° znamenají společně Ci_4alkylenový řetězec, který popřípadě obsahuje atom kyslíku nebo dusíku, man znamenají čísla od 1 do 5 a X znamená vo-p7 dík nebo„skupinu obecného vzorce -N/ v němž r7 a R° znamenají jednotlivě vodílcR nebo Cý_4alkyl nebo R' a R8 znamenají společně Ci_4alkylenový řetězec,který popřípadě obsahuje atom kyslíku nebo dusíku, nebo jejich fyziologicky přijatelných solí, spočívá v tom, že se 7-deacetylforskolinový derivát obecného vzorce VIII, v němž R^ , r5 ( r6 a m znamenají jak shora uvedeno, nechá reagovat s karboxylovou kyselinou obecného vzorce IX, v němž n a X znamenají jak shora uvedeno, nebo jejím halogenidem nebo anhydridem, a popřípadě se výsledná sloučenina obecného vzorce VII převede na jinou sloučeninu spadající do rozsahu řízeni a popřípadě se nechá reagovat volná báze výsledné sloučeniny obecného vzorce VII s fyziologicky přijatelnou kyselinou za vzniku odpovídající soli. Nové forskolinové deriváty mají positivní inotropní, hypotensivní a adenylát-cyklásu stimulující účinky.A process for the preparation of novel forskolxine derivatives of formula (VII) wherein r 4 is vinyl, ethyl or cyclopropyl, r 5 and r 6 are each hydrogen or C 1-4 alkyl or R 6. and R c together represent a C 1-4 alkylene chain which optionally contains an oxygen or nitrogen atom, m and n are from 1 to 5 and X is a hydrogen atom or "a group of the formula -N" wherein r 7 and R c are each independently R or Cý_4alkyl or R 'and R 8 together represent Ci_4alkylenový chain which optionally contains oxygen or nitrogen, or its physiologically acceptable salts, characterized in that the 7-deacetylforskolinový derivative of the formula VIII wherein R, R 5 (R 6 and m are as above, reacted with a carboxylic acid of formula IX, wherein X is as defined above, or a halide or anhydride thereof, and optionally the resulting compound of formula VII is converted to another compound within the scope of control and optionally allowed to react free the base of the resulting compound of formula VII with a physiologically acceptable acid to give the corresponding Novel forskolin derivatives have positive inotropic, hypotensive and adenylate cyclase stimulating effects.
HOOC(CH2)nX (VII) tvxxx) (XX)HOOC (CH 2 ) n X (VII) tvxxx) (XX)
Tento vynález ae týká nového forskolinového derivátu, který má positivní ionotrop ní, hypotensivní a adenylát-eyklásu stimulující účinky.The present invention relates to a novel forskolin derivative having positive ionotropic, hypotensive and adenylate-cyclase stimulating effects.
O forskolinu je již známo, že má positivní ionotropní, hypotensivní a adenyláteyklásu stimulující účinky /japonská patentová vykládací přihláška č. 79 015/77 a Arzneim. Forsch. 31, 1248 (1981)/.Forskolin is already known to have positive ionotropic, hypotensive, and adenylate cyclase stimulating effects / Japanese Patent Laid-open No. 79,015/77 and Arzneim. Forsch. 31, 1248 (1981)].
Forskolin je však ve vodě za teploty místnosti rozpustný pouze na 0,0026% koncentraci. Pro jeho podávání je tudíž nutné speciální farmaceutické zařízení. Je tedy žádoucí, aby byl vyvinut ve vodě rozpustný derivát forskolinu.However, forskolin is only soluble in water at room temperature at 0.0026% concentration. A special pharmaceutical device is therefore required for its administration. Thus, it is desirable to develop a water-soluble derivative of forskolin.
Z tohoto důvodu podnikli autoři tohoto vynálezu rozsáhlé studie. Výsledkem těchto studií bylo zjištění, že následující forskolinové deriváty a jejioh fyBiologicky přijatelné soli jsou v kyselém, basickém nebo neutrálním roztoku rozpustnější než forskolin, a že mají positivní ionotropní, hypotensivní a adenylát-cyklasu stimulují účinky. Tyto forskolinové deriváty jsou sloučeniny obecného vzorce VII,For this reason, the present inventors have conducted extensive studies. As a result of these studies, the following forskolin derivatives and their physiologically acceptable salts are more soluble in acid, basic or neutral solutions than forskolin and have positive ionotropic, hypotensive and adenylate cyclase stimulating effects. These forskolin derivatives are compounds of formula VII,
V nšmž znamená vinylovou, ethylovou nebo cyklopropylovou skupinu,In which it is a vinyl, ethyl or cyclopropyl group,
R^ a R5 znamenají jednotlivě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy 5 6 uhlíku nebo R a R znamenají společně alkylenový řetězec s 1 až 4 atomy uhlíku, který popřípadě obsahuje atom kyaliku nebo dusíku, man znamenají čísla od 1 do 5 aR @ 5 and R @ 5 are each independently hydrogen or C1 -C4 alkyl or R @ 1 and R @ 2 together represent an alkylene chain of 1 to 4 carbon atoms, which optionally contains a hydrogen atom or a nitrogen atom; and
X znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorceX represents a hydrogen atom or a group of the general formula
8 v němž R‘ a R znamenají jednotlivě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy 7 8 uhlíku nebo R a R znamenají společně alkylenový řetězec s 1 až 4 atomy uhlíku, který popřípadě obsahuje atom kyslíku nebo dusíku, nebo jejich fyziologicky přijatelné soli.Wherein R @ 1 and R @ 2 are each independently hydrogen or C1 -C4 alkyl or R @ 1 and R @ 2 together represent a C1 -C4 alkylene chain optionally containing an oxygen or nitrogen atom, or a physiologically acceptable salt thereof .
Ve shora uvedeném vzorci VII alkylové skupina s 1 až 4 atomy uhlíku znamená skupinou methylovou, ethylovou, propylovou nebo butylovou. Alkylenový řetězec s 1 až 4 atomy uhlíku, který popřípadě obsahuje atom kyslíku nebo dusíku, znamená napříkladIn the above formula (VII), a C 1 -C 4 alkyl group is a methyl, ethyl, propyl or butyl group. C 1 -C 4 alkylene optionally containing an oxygen or nitrogen atom is, for example,
-((Ή2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)2-NH-(CH2)2-nebo -(CH2)2-0-(CH2)2-.- ((Ή 2 ) 3 -, - (CH 2 ) 4 -, - (CH 2 ) 2 -NH- (CH 2 ) 2 - or - (CH 2 ) 2 -O- (CH 2 ) 2 -.
66
Skupina obecného vzorce -CO(CH2)niír(R )R znamená například dimethylamínoacetylovou skupinu, diethylaminopropionylovou skupinu, butylaminoacetylovou skupinu, dimethylaminopropionylovou skupinu, dimethylaminobutyrylovou skupinu, pyrrolidinbutyrylovou skupinu, pyrrolidinacetylovou skupinu, piperazinacetylovou--CO (CH2) ni t R (R) R represents for example dimethylamínoacetylovou group diethylaminopropionylovou group butylaminoacetylovou group dimethylaminopropionylovou group dimethylaminobutyrylovou group pyrrolidinbutyrylovou group pyrrolidinacetylovou group piperazinacetylovou
CS 272221 ’B2 skupinu nebo morfolinacetylovou skupinu. Skupina -C0(CH2)nX znamená například acetylovou, propionylovou nebo butyrylovou skupinu nebo kteroukoliv ze shora uvedených různých aminoacylových skupin.CS 272221 'B2 or morpholinacetyl. The group -CO (CH 2 ) n X represents, for example, an acetyl, propionyl or butyryl group or any of the above-mentioned different aminoacyl groups.
Forskolinové deriváty obecného vzorce VII se podle vynálezu vyrábějí tak, že se 7-deacetylforskolinový derivát obecného vzorce VIIIAccording to the invention, the forskolin derivatives of the general formula (VII) are prepared by reacting a 7-deacetylforskolin derivative of the general formula (VIII)
(VIII), v němž R^, R^, a m znamenají jak shora uvedeno, nechá reagovat s karboxylovou kyselinou obecného vzorce IX(VIII), wherein R 1, R 1, and m are as defined above, are reacted with a carboxylic acid of formula IX
Η000(0Η2)η X (IX), v němž n a X znamenají jak shora uvedeno, nebo jejím halogenidem nebo anhydridem v organickém rozpouštědle, jako je například dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chloroform a diethylether nebo jejich směs s vodou, za teploty napřiklad mezi -20 °C a + 200 °C, s výhodou mezi - 5 °C a teplotou.varu použitého rozpouštědla.Η000 (0Η 2) η X (IX) in which on X are as defined above, or a halide or anhydride in an organic solvent such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform and diethyl ether or a mixture thereof with water for temperatures, for example between -20 ° C and + 200 ° C, preferably between -5 ° C and the boiling temperature of the solvent used.
6-Aminoalkylkarbonyl-7rdeacetylforskolin, 6-aminoalkyIkarbony1-7-deacety1-14,15-dihydroforskolin nebo 13-cyklopropyl-6-aminoalkykarbonyl-7-deaeety1-14,15-ůinorforskolin, tj. výchozí materiál obecného vzorce VIII, se může vyrobit reakcí báze se 7-aminoalkyIkarbony1-7-deacetylforskolinem nebo s 13-cyklopropy1-7-aminoalkyIkarbony1-14,15-dinorforskolinem obecného vzorce X6-Aminoalkylcarbonyl-7-deacetylforskolin, 6-aminoalkylcarbonyl-7-deacetyl-14,15-dihydroforskolin or 13-cyclopropyl-6-aminoalkycarbonyl-7-deaetyl-14,15-aminorforskolin, i.e. the starting material of formula VIII, can be produced by reaction bases with 7-aminoalkylcarbonyl-7-deacetylforskolin or with 13-cyclopropyl-7-aminoalkylcarbonyl-14,15-dinorforskolin of formula X
(V, i c £ v němž R, R , R° a m znamenají jak shora uvedeno, v polárním rozpouštědle, čímž se skupina obecného vzorce -CO(CH2)mN(R5)R^ dislokuje do polohy 6.(Wherein R, R, R ° and m are as described above in a polar solvent, whereby the group -CO (CH 2 ) m N (R 5) R 6 is dislocated to the 6-position.
Sloučenina obecného vzorce VII, v němž R^ znamená ethylovou nebo cyklopropylovou skupinu a R^, r6, X, man znamenají jak shora uvedeno, se může vyrobit hydrogenací forskolinového derivátu obecného vzorce VilaA compound of formula VII wherein R 1 is ethyl or cyclopropyl and R 1, r 6, X, m and n are as defined above can be prepared by hydrogenation of a forskolin derivative of formula VIIa
CS 272221 ’B2CS 272221 ’B2
v němž R^, R^, X, man znamenají jak shora uvedeno, něho reakcí s diazomethanem v přítomnosti katalyzátoru.wherein R 1, R 1, X, m and n are as defined above by reaction with diazomethane in the presence of a catalyst.
Z roztoku reakčniho produktu se sloučenina podle tohoto vynálezu isoluje a čistí obvyklými způsoby. Získává se tak ve formě volné báze, volné kyseliny nebo jako sůl, podle reakčních podmínek a podle způsobu zpracování po reakci. Jestliže je to žádoucí, volná báze i volná kyselina se mohou převádět na sůl normálním způsobem. Volná báze se může převádět na ediční sůl s anorganickou kyselinou, jako je například hydrochlorid, hydrobromid, síran nebo fosforečnan, nebo na ediční bůI s organickou kyselinou, jako jsou například soli s kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, kyselinou fumarovou, kyselinou jablečnou, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, kyselinou mléčnou nebo s methensulfonovou kyselinou. Volná kyselina se může převést na sůl s kovem, například na sodnou, draselnou, hořečnatou nebo vápenatou sůl, nebo na sůl s organickou bází, jako jsou například kvartérní amoniové soli nebo pyridiniové soli.From the reaction product solution, the compound of the invention is isolated and purified by conventional means. It is thus obtained in the form of the free base, free acid or salt, depending on the reaction conditions and the post-reaction treatment method. If desired, both the free base and the free acid can be converted to a salt in a normal manner. The free base can be converted into an inorganic acid editorial salt such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate or phosphate, or an organic acid editorial salt such as formic acid, acetic acid, fumaric acid, malic acid, citric acid salts. , tartaric acid, lactic acid or methanesulfonic acid. The free acid may be converted to a metal salt, for example, sodium, potassium, magnesium or calcium salt, or to an organic base salt, such as quaternary ammonium salts or pyridinium salts.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu, které mají asymetrický atom uhlíku ve skupinách -CO(CH2)nN(R5)R^ a -COÍCHgJ^X, existují teoreticky jako optické isomery. Tyto optické isomery jsou tudíž zahrnuty v rozsahu tohoto vynálezu. Optické isomery se mohou rozdělit známým způsobem, například chromatografii nebo frakční krystalizaci.Compounds of this invention which have an asymmetric carbon atom in the groups -CO (CH 2) n N (R 5) R ^ and X ^ -COÍCHgJ, theoretically exist as optical isomers. These optical isomers are therefore included within the scope of this invention. The optical isomers may be resolved in a known manner, for example by chromatography or fractional crystallization.
V tabulce 1 jsou popsány příklady sloučenin podle tohoto vynálezu, které se připravují podle shora uvedeného postupu.Table 1 describes examples of compounds of the invention prepared according to the above procedure.
Tabulka 1Table 1
CS 272 221 B2CS 272 221 B2
Tabulka 1 (pokračování)Table 1 (continued)
Fysiologická účinnost sloučenin podle tohoto vynálezu se stanovuje následujícími způsoby:The physiological activity of the compounds of this invention is determined by the following methods:
A. Positivní ionotropní aktivita a hypotensivní aktivitaA. Positive ionotropic activity and hypotensive activity
Jako testovací zvířata se použijí dospělí psi, buS samci nebo samice, malého slíd ného psa (beagle) nebo psi smíšeného plemene. Za anesthesie pentobarbitalem sodným se do levé komory každého zvířete jeho carotidní arterií vloží polyethylenová trubička, aby bylo možno měřit vnitrní tlak levé komory. Polyethylenová trubička se vloží také do femorální arterie zvířete, aby bylo možno měřit krevní tlak. Každá polyethylenová trubička je spojena se snímačem tlaku. Tlak se kontinuálně zaznamenává na zapisovači pomocí měřidla tlaku. Další zvýšení rychlosti vnitřního tlaku levé komory (dp/dt) se stanoví pomocí diferenciálního měřiče a kontinuálně se zaznamenává podobným způsobem. Slouží jako index ionotropní účinnosti.Adult animals, either male or female, beagle dogs or mixed breed dogs are used as test animals. Under anesthesia with sodium pentobarbital, a polyethylene tube is placed in the left ventricle of each animal by its carotid artery to measure the left ventricular internal pressure. The polyethylene tube is also inserted into the animal's femoral artery to measure blood pressure. Each polyethylene tube is connected to a pressure sensor. The pressure is continuously recorded on the recorder using a pressure gauge. Further increase in left ventricular internal pressure (dp / dt) is determined using a differential meter and continuously recorded in a similar manner. It serves as an index of ionotropic efficiency.
Účinnost testovaných sloučenin je representována relativními hodnotami k maximálním účinkům daným forskolinem. Maximální zvýšení rychlosti (dp/dt) a maximální snížení středního krevního tlaku (MIBP), které pocházejí od intravenosního podávání 30 ^ug/kg forskolinu, se bere jako 1; účinnost testovaných sloučenin je vyjádřena jako relativní hodnoty pocházející od intravenosního podávání 300 ^ug/kg nebo 30 ^ug/kg testovaných sloučenin.The potency of the test compounds is represented by relative values to the maximal effects given by forskolin. The maximum increase in velocity (dp / dt) and the maximum reduction in mean blood pressure (MIBP), which result from intravenous administration of 30 µg / kg of forskolin, is taken as 1; the potency of test compounds is expressed as relative values resulting from intravenous administration of 300 µg / kg or 30 µg / kg of test compounds.
B. Aktivita stimulující adenylát-cyklasu , Jako authentický vzorek adenylát-cyklasy se použije membránová frakce získaná z homogenátu srdečního svalu morčat /viz: G. I. Drummond, D. L. Severson a L. Kuncan: J. Biol. Chem. 246, 4166 (1971)/. Značený cyklický adenosinmonofosfát (cAMP), který se produkuje působením adenylát-cyklasy na značený adenosintrifosfát (ATP) jako substrát, se stanovuje způsobem podle Salomona Y., Londese C, a Roďbella M.: Anal.B. Adenylate Cyclase Stimulating Activity. A membrane fraction obtained from guinea pig heart muscle homogenate was used as an authentic adenylate cyclase sample (see: G. I. Drummond, D. L. Severson and L. Kuncan: J. Biol. Chem. 246, 4166 (1971)]. Labeled cyclic adenosine monophosphate (cAMP), which is produced by the action of adenylate cyclase on labeled adenosine triphosphate (ATP) as a substrate, is determined by the method of Salomon Y., London C, and Rondell M.: Anal.
CS 272221 32CS 272221 32
Biochem. 58, 541 (1974). Reakce se inicuuje tím, že se authentický enzym přidá k roztoku 25 mM Tris-HCl (pH 7,5) obsahující 5 mM MgClj, 20 mM kreatin-fosfátu, 100 jednotek na mililitr kreatin-fosfokinasy, 1 mM cAMP, 1 mM /'^C(U)/ ATP (přibližně 7 impulsů za minutu/pikomol) a buď forskolin nebo testovanou sloučeninu (1 χΐιΜ) tak, aby konečný objem reakčni směsi byl 100 /ul. Authentický enzym se používá v množství 150 až 200 mikrogramů na 100 mikrolitrů jako membránový protein. Po 10 minutách při teplotě 37 °C se reakce zastaví přidáním 100 yul roztoku (pH 7,5), který obsahuje 2 % dodecylsulfátu sodného (SDS), 40 mM ATP a 1,4 mM cAMP. Aby bylo možno měřit procenta vzniklého cAMP, přidá se 50 /Ul /JH/cAMP (asi 20 000 impulsů za minutu). Potom se isoluje cAMP chromatografii na koloně pryskyřice Dowex 50 a na koloně oxidu hlinitého a změří se radioaktivita cAMP.Biochem. 58, 541 (1974). The reaction was initiated by adding the authentic enzyme to a solution of 25 mM Tris-HCl (pH 7.5) containing 5 mM MgCl 3, 20 mM creatine phosphate, 100 units per milliliter creatine phosphokinase, 1 mM cAMP, 1 mM / ml. ^ C (U) / ATP (approximately 7 counts per minute / picomol) and either forskolin or test compound (1 χΐιΜ) so that the final volume of the reaction mixture was 100 µl. The authentic enzyme is used in an amount of 150 to 200 micrograms per 100 microliters as a membrane protein. After 10 minutes at 37 ° C, the reaction is stopped by adding 100 µl of a solution (pH 7.5) containing 2% sodium dodecyl sulfate (SDS), 40 mM ATP and 1.4 mM cAMP. To measure the percent cAMP formed, 50 µl / µ H / cAMP (about 20,000 counts per minute) was added. The cAMP is then isolated by chromatography on a Dowex 50 resin column and an alumina column and the radioactivity of cAMP is measured.
Aktivita stimulace adenylát-cyklasy testovaných sloučenin (1 ^uM) se vyjádří jako procento účinnosti vztažené k forskolinu (1 yum), /a znamená číslo 4 (n znamená číslo 6 pro sloučeninu č. 1 a 6 a n znamená Číslo 2 pro sloučeninu č. 9, 10 a 11), střední hodnota £ standardní odchylka/.The adenylate cyclase stimulation activity of the test compounds (1 µM) is expressed as a percentage of forskolin activity (1 µm), / a denotes 4 (n denotes number 6 for compound 1 and 6 and n denotes number 2 for compound no. 9, 10 and 11), the mean value.
Tabulka 2 ukazuje výsledky testů A a B pro typické sloučeniny podle tohoto vynálezu.Table 2 shows the results of tests A and B for typical compounds of the invention.
Tabulka 2Table 2
Pýziologické účinnosti forskolinových derivátůPysiological efficacy of forskolin derivatives
C. RozpustnostC. Solubility
Z výsledků měření rozpustnosti sloučenin podle tohoto vynálezu ve vodě vyplývá, že všechny sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují vyšší rozpustnosti než forskolin.The results of water solubility measurements show that all of the compounds of the invention exhibit higher solubilities than forskolin.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají tedy výtečnou inotropní, hypotensivní a adenylát-cyklasu stimulující účinnost a jsou ve vodě rozpustnější než forskolin. Předpokládá se, že sloučeniny podle tohoto vynálezu budou účinné jako lék pro chronickou srdeční nedostatečnost, jako hypotensivní činidlo a jako mozkový vasodilatátor a dále jako lék u onemocnění, jako je například glaukom, astma, nedostatečná imunita, nádory a při nemocech zažívacího systému, které jsou způsobeny abnormální regulací cAMP. Vhodné dávky sloučenin podle tohoto vynálezu při léčení nemocí obvykle jsou cd 0,01 do 30 mg/kg a den, i když dávkování závisí na stavu onemocnění, na věku pacienta, který má být léčen a na způsobu podávání.Thus, the compounds of the invention have excellent inotropic, hypotensive and adenylate cyclase stimulating activity and are more water soluble than forskolin. The compounds of the invention are expected to be effective as a medicament for chronic cardiac insufficiency, as a hypotensive agent and as a brain vasodilator, and as a medicament in diseases such as glaucoma, asthma, immune deficiency, tumors and digestive system diseases that are caused by abnormal cAMP regulation. Suitable doses of the compounds of this invention in the treatment of diseases usually are from 0.01 to 30 mg / kg per day, although the dosage depends on the condition of the disease, the age of the patient to be treated and the route of administration.
Výhodnými sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou 6-dimethylaminoacetylforskolin (sloučenina číslo 1), 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolin (sloučenina číslo 6),Preferred compounds of this invention are 6-dimethylaminoacetylforskolin (compound number 1), 6- (3-dimethylaminopropionyl) forskolin (compound number 6),
6-(4-dimethylaminobutyryl)forskolin (sloučenina číslo 8),6- (4-dimethylaminobutyryl) forskolin (compound number 8),
6-(4*aminobutyryl)forskolin (sloučenina číslo 9),6- (4 * aminobutyryl) forskolin (compound number 9),
6-pyrrolidinoacetyl)forskolin (sloučenina číslo 10) a6-pyrrolidinoacetyl) forskolin (Compound No. 10) a
6-(4-dimethylaminobutyryl)-14,15-dihydroforskolin (sloučenina číslo 11). Z těchto slou čenin pro svou therapeutickou účinnost a pro své další vlastnosti jsou zvláště výhodné sloučeniny číslo 6, 8 a 9.6- (4-dimethylaminobutyryl) -14,15-dihydroforskolin (Compound No. 11). Of these, compounds No. 6, 8 and 9 are particularly preferred for their therapeutic efficacy and other properties.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou smíchat s vhodnými farmaceuticky přija telnými nosiči. Získají se tak tablety, granule, jemnější granule, prášky, tobolky, in jektovatelné prostředky, čípky, oční kapky, sádry, masti a další formy farmaceutických prostředků, které se mohou podávat orálně nebo parenterálně. Sloučeniny podle tohoto aThe compounds of the invention may be admixed with suitable pharmaceutically acceptable carriers. This provides tablets, granules, finer granules, powders, capsules, injectables, suppositories, eye drops, gypsum, ointments and other forms of pharmaceutical compositions which can be administered orally or parenterally. The compounds of this a
vynálezu jsou ve vodě rozpustnější než forskolin, takže se mohou připravovat jako vodný roztok vhodný pro infusní nebo intravenosní podávání. Očekává se tedy, že při paren terálním podávání mají velké therapeutické účinky.of the invention are more water soluble than forskolin so that they can be prepared as an aqueous solution suitable for infusion or intravenous administration. Thus, parenteral administration is expected to have great therapeutic effects.
Tento vynález je podrobněji ilustrován v následujících příkladech, kde je kromě přípravy sloučenin podle vynálezu, tj. sloučenin č. 1 až 15, uvedena též příprava sloučenin č. 16 až 33, popsaných v tabulce 3, z nichž mnohé slouží jako výchozí látky pro přípravu sloučenin podle vynálezu. Tyto příklady však neomezují rozsah vynálezu.The present invention is illustrated in more detail in the following examples, in which, in addition to the preparation of the compounds of the invention, i.e. compounds 1 to 15, also the preparation of compounds 16 to 33 described in Table 3, many of which serve as starting materials for the preparation of the compounds of the invention. However, these examples do not limit the scope of the invention.
Tabulka 3Table 3
CS 272221 82CS 272221 82
Tabulka 3 (pokračování) sloučenina čTable 3 (continued)
Rc R c
RR
ICIC
HH
HH
HH
HH
HH
HH
co(gh2)2n.(ch3)2 co (gh 2 ) 2 n. (ch 3 ) 2
CO(CH2)3NCO (CH 2 ) 3 N
HH
HH
HH
HH
H coch;2n;(ch3)2 co(ch2)3ní(ch3)2 co(čh2)n(ch3)2 gh=oh2 ch=ch2 H coch ; 2n; (ch 3 ) 2 co (ch 2 ) 3 ni (ch 3 ) 2 co (ch 2 ) n (ch 3 ) 2 gh = oh 2 ch = ch 2
CH=GH2 ch=ch2 CH = CH 2 CH = CH 2
CH=CH2 CH = CH 2
CH=CH2 CH = CH 2
CH=CH2 CH = CH 2
CH=CH2 ch=ch2 óh=ch2 čh2ch3 CH = CH 2 CH = CH 2 OH = CH 2 CH 2 CH 3
CH=<2H-CH = <2H-
CO(CH2)3NCO (CH 2 ) 3 N
Příklad 1Example 1
7-Deacetyl-7-dimethylaminoacetylforskolin (sloučenina č. 16)7-Deacetyl-7-dimethylaminoacetylforskolin (Compound No. 16)
Roztok (1 ml) hhloracetylchloridu (250 mg) v dichlormethanu se přidá ke směsi 7-deacetylforskolinu (500 mg), pyridinu (250 mg) a dichlormethanu (10 ml) za chlazení ledem a za míchání při teplotě místnosti během jedné hodiny. Za chlazení ledem se přidá další roztok pyridinu (75 mg) a ecetylchloridu (75 mg) v dichlormethanu (1 ml).A solution (1 mL) of chloroacetyl chloride (250 mg) in dichloromethane was added to a mixture of 7-deacetylforskolin (500 mg), pyridine (250 mg) and dichloromethane (10 mL) with ice-cooling and stirring at room temperature for one hour. A further solution of pyridine (75 mg) and ethyl acetate (75 mg) in dichloromethane (1 mL) was added under ice-cooling.
Směs se míchá za teploty místnosti tři hodiny, aby se reakce ukončila. Potom se roztok produktu odpaří dosucha ve vakuu, aby se odstranil dichlormethan a nezreagované složky. Získá se tak olejovitý 7-deacetyl-7-chloracetylforskolin, který se bez dalšího čištění podrobí následující reakci.· To znamená, že se olejovitý produkt rozpustí v dichlormethanu (10 ml), za chlazení ledem se přidá dimethylamin (3 ml) a směs se míchá jednu hodinu, aby se reakce ukončila. Tento roztok produktu se zahustí ve vakuu a po přidání vody se směs extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva (roztok extraktu) se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a zfiltruje, aby se odstranilo sušicí činidlo. Filtrát se zahustí ve vakuu. Koncentrát (780 mg) se vyčistí chromatografií na silikagelu. Eluce ethylacetátem poskytuje 7-deacetyl-7-dimethylaminoacetylforskolin (468 mg, 76 % výtěžku vztaženo na 7-deacetyl-forskolin), teplota tání 162 až 166 °C (rekrystalováno ze směsi hexanu s ethylacetátem). IČ spektrum (nujol): 3450, 3200, 1735 a 1705 cm“'1'. Hmotové spektrum (m/z, relativní intensita): 453 (M+, 5), 357 (6), 102 (71), 59 (52), (100). Tento krystalický produkt se rozpustí v dioxanu. Přidáním ekvimolárního množství kyseliny chlorovodíkové rozpuštěné v dioxanu se získá hydro chlorid produktu, t.t. 284 až 287 °C (ethanol). IČ spektrum (nujol): 1740 a 1710 cm“'1'. Sloučeniny číslo 17 až 21 se také získávají podle shora uvedeného postupu, ale s tím, že se místo dimethylaminu používají aminy, které jsou uvedeny v tabulce. V tabulce platí, že výtěžky jsou vztaženy na 7-deacetylforskolin, IČ spektrum (v nujolu) je měřeno v cm“'1' a u hmotového spektra je udáváno m/z (relativní intensita).The mixture was stirred at room temperature for three hours to quench the reaction. Then the product solution is evaporated to dryness in vacuo to remove dichloromethane and unreacted components. There was thus obtained an oily 7-deacetyl-7-chloroacetylforskolin which was subjected to the following reaction without further purification: This means that the oily product was dissolved in dichloromethane (10 ml), dimethylamine (3 ml) was added under ice-cooling, Stir one hour to quench the reaction. This product solution was concentrated in vacuo and after addition of water the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer (extract solution) was washed with water, dried over magnesium sulfate and filtered to remove the drying agent. The filtrate was concentrated in vacuo. The concentrate (780 mg) was purified by silica gel chromatography. Elution with ethyl acetate gave 7-deacetyl-7-dimethylaminoacetylforskolin (468 mg, 76% yield based on 7-deacetyl-forskolin), mp 162-166 ° C (recrystallized from hexane-ethyl acetate). IR (nujol): 3450, 3200, 1735 and 1705 cm @ -1 . Mass spectrum (m / z, relative intensity): 453 (M + , 5), 357 (6), 102 (71), 59 (52), (100). This crystalline product was dissolved in dioxane. Addition of an equimolar amount of hydrochloric acid dissolved in dioxane gives the product hydrochloride, mp 284-287 ° C (ethanol). IR (nujol): 1740 and 1710 cm @ -1 . Compounds Nos. 17 to 21 are also obtained according to the above procedure, but using the amines listed in the table instead of dimethylamine. In the table, the yields are based on 7-deacetylforskolin, IR (nujol) is measured in cm <'1' and the mass spectrum is indicated m / z (relative intensity).
Tabulka 4 slouče- amin nina č.Table 4 Compound no.
butylamin ethylaminbutylamine ethylamine
CS 272221 B2.CS 272221 B2.
Tabulka 4 (pokračování)Table 4 (continued)
Příklad 2Example 2
7-Deacetyl-7-(3-dimethylaminopropxonyl)forskolxn (sloučenina číslo 22)7-Deacetyl-7- (3-dimethylaminopropxonyl) forskolxine (Compound No. 22)
Směs forskolinu (15 g)> terc.butyldxmethylchlorsilanu (11,25 g), itnidazolu (5,25 g) a N,N-dimethylformaniidu (45 ml) se míchá při teplotě 70 °C 21 hodinu až do úplného skončení reakce. Potom se roztok produktu vlije do vody. Tato směs ae extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a áušidlo se odfiltruje. Filtrát se ve vakuu zahustí. Získá se surový Kterc.butyldimethylsilyl)forskolin (21,62 g).A mixture of forskolin (15 g)> tert-butyldimethylchlorosilane (11.25 g), itnidazole (5.25 g) and N, N-dimethylformaniide (45 mL) was stirred at 70 ° C for 21 hours until the reaction was complete. The product solution is then poured into water. This mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried (MgSO4) and filtered. The filtrate was concentrated in vacuo. Crude (tert-Butyldimethylsilyl) forskolin (21.62 g) was obtained.
Tento olejovitý produkt (21,62 g) se rozpustí v methanolu (250 ml). K tomuto roztoku se přidá 1ΪΓ vodný hydroxid sodný (40 ml) za chlazení ledem. Tato reakční směs se míchá přes noc za teploty místnosti, aby se reakce dokončila. Potom se reakční směs zahustí ve vakuu. Koncentrát se po přidání vody extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a sušidlo se odfiltruje. Filtrát se zahhustí ve vakuu. Koncentrát se vyčistí chromatografií na silikegelu (hmotnost koncentrátu: 20 g). Eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 5 : 1 poskytne l-(terc. butyldimethylsilyl)-7-deacetylforskolin (17,42 g, 99% výtěžek vztaženo na forskolxn) jako olej. IČ spektrum (čistý): 3500, 3300 a 1710 cm“1 .MS: m/z (relativní intensita): 482 (M+, 0,8), 466 (100), 407 (8), 311 (20), 191 (36), 75 (100).This oily product (21.62 g) was dissolved in methanol (250 mL). To this solution was added 1ΪΓ aqueous sodium hydroxide (40 mL) under ice-cooling. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature to complete the reaction. The reaction mixture was then concentrated in vacuo. The concentrate was extracted with ethyl acetate after addition of water. The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate and the desiccant was filtered off. The filtrate was concentrated in vacuo. The concentrate was purified by silica gel chromatography (concentrate weight: 20 g). Elution with 5: 1 hexane-ethyl acetate gave 1- (tert-butyldimethylsilyl) -7-deacetylforskolin (17.42 g, 99% yield forskolxin) as an oil. IR (neat): 3500, 3300 and 1710 cm -1 . MS: m / z (relative intensity): 482 (M + , 0.8), 466 (100), 407 (8), 311 (20), 191 (36), 75 (100).
Ke směsi olejovitého produktu (1,5 g), pyridinu (320 mg) a dichlormethanu (ÍO ml) se přikape 3-chlorpropxonylchlorxd (513 mg). Po pětxhodinovém míchání za teploty místnosti se ke směsi přidá pyridin (320 mg) a 3-chlorpropionylehlorid (513 mg). Tato reakční směs se míchá za teploty místnosti přes noc, aby se reakce ukončila. Roztok produktu se po přidání vody extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší a sušidlo se odstraní odfiltrováním. Filtrát zahuštěním.poskytne surový l-(terc, butyl-dimethylsilyl)-7-(3-chlorpropionyl)-7-deacetylforskolin (2,09 g) jako olej,To a mixture of the oily product (1.5 g), pyridine (320 mg) and dichloromethane (10 ml) was added dropwise 3-chloropropxonyl chloride (513 mg). After stirring at room temperature for 5 hours, pyridine (320 mg) and 3-chloropropionyl chloride (513 mg) were added to the mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight to quench the reaction. The product solution was extracted with ethyl acetate after addition of water. The organic layer was washed with water, dried and the desiccant removed by filtration. Concentration of the filtrate affords crude 1- (tert-butyl-dimethylsilyl) -7- (3-chloropropionyl) -7-deacetylforskolin (2.09 g) as an oil,
K roztoku (10 ml) tohoto olejovitého produktu v dichlormethanu se za chlazení ledem přidá nadbytek dimethylaminu. Tato směs se míchá za teploty místnosti dvě hodiny, aby se reakce dokončila. Potom se roztok produktu zahustí. Získá se surová l-(terc.To a solution (10 mL) of this oily product in dichloromethane was added excess dimethylamine under ice-cooling. The mixture was stirred at room temperature for two hours to complete the reaction. The product solution is then concentrated. The crude 1- (tert.
butyldimethylsilyl)-7-4eacetyl-7-(3-dimethylaminopropionyl)forskolin (877 mg) jako olej.butyldimethylsilyl) -7-4-acetyl-7- (3-dimethylaminopropionyl) forskolin (877 mg) as an oil.
CS 272221 .32CS 272221 .32
NMR spektrum (CDCl^ ď) ·. 5,44 (1H, d, J = 4,6 Hz), 4,62 (1H, široký /dále br/ s),NMR Spectrum (CDCl3) .delta. 5.44 (1H, d, J = 4.6 Hz), 4.62 (1H, broad / br / s),
4,60 (1H, br s), 2,86 (6H, s, 1,70 (3H, s), 1,45 (3H, s), 1,33 (3,H, s), 1,26 (3H, s), 1,05 (3H, s), 0,87 (9H, s), 0,14 (3H, s), 0,02 (3H, s).4.60 (1H, br s), 2.86 (6H, s, 1.70 (3H, s), 1.45 (3H, s), 1.33 (3, H, s), 1.26 (3H, s), 1.05 (3H, s), 0.87 (9H, s), 0.14 (3H, s), 0.02 (3H, s).
K methanolickému roztoku (10 ml) tohoto olejovitého produktu (865 mg) se přidá kyselina trifluoroctová (4 ml) za chlazeni ledem. Směs se míchá 43 hodin za teploty místnosti, potom se zahustí. Tento koncentrát se zředí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a promyje ethylacetátem. Oddělená vodná vrstva se zalkalizuje 28% vodným amoniakem a extra huje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší síranem horečnatým a sušidlo se odfiltruje. Filtrát se zahustí a rekrystaluje ze směsi hexan-dichlormethan. Získá se 7-deacetyl-7-(3-dimethylaminopropionyl)forskolin (283 mg). Výtěžek 41 % vztaženo na l-(terc.butyldimethylsilyl)-7-deacetylforskolin. Teplota tání produktu: 150 až 153 °C. Hmotové spektrum : m/z (relativní intensita): 467 (M+, 2), 202 (2), 159 (8),To a methanolic solution (10 mL) of this oily product (865 mg) was added trifluoroacetic acid (4 mL) under ice-cooling. The mixture was stirred at room temperature for 43 hours, then concentrated. This concentrate was diluted with dilute hydrochloric acid and washed with ethyl acetate. The separated aqueous layer was basified with 28% aqueous ammonia and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate and the desiccant was filtered off. The filtrate was concentrated and recrystallized from hexane-dichloromethane. 7-Deacetyl-7- (3-dimethylaminopropionyl) forskolin (283 mg) was obtained. Yield 41% based on 1- (tert-butyldimethylsilyl) -7-deacetylforskolin. Melting point: 150-153 ° C. Mass Spectrum: m / z (relative intensity): 467 (M + , 2), 202 (2), 159 (8),
118 (29), 92 (61), 91 (81), 58 (100).118 (29); 92 (61); 91 (81); 58 (100).
Příklad 3Example 3
7-Deacetyl-7-(4-pyrrolidinobutyryl)forskolin (sloučenina Č. 23)7-Deacetyl-7- (4-pyrrolidinobutyryl) forskolin (Compound No. 23)
Ke směsi 7-deacetylforskolinu (1,3 g), pyridinu (700 mg) a dichlormethanu (40 ml) se za chlazení ledem přidá roztok (10 ml) 4-chlorbutyrylchloridu (800 mg) v dichlormethanu. Tato reakční směs se míchá 3 hodiny za teploty místnosti, aby se reakce ukončila. Roztok produktu se ve vakuu zahustí a produkt se vyčistí chromatografii na silikagelu. Eluee směsi hexanu s ethylacetátem poskytne (7-(4-chlorbutyryl)-7-deacetylforskolin (1,27 g) jako olej. ^H NMR spektrum (CDClp ¢0):To a mixture of 7-deacetylforskolin (1.3 g), pyridine (700 mg) and dichloromethane (40 mL) was added a solution (10 mL) of 4-chlorobutyryl chloride (800 mg) in dichloromethane under ice-cooling. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours to quench the reaction. The product solution is concentrated in vacuo and the product is purified by silica gel chromatography. Elution with hexane-ethyl acetate gave (7- (4-chlorobutyryl) -7-deacetylforskolin (1.27 g) as an oil. 1 H NMR spectrum (CDCl 3 Cl 0):
5,53 (1H, d, J = 5 Hz), 4,58 (1H, široký'singlet), 4,48 (1H, br s), 3,64 (2H, triplet,5.53 (1H, d, J = 5Hz), 4.58 (1H, broad band), 4.48 (1H, br s), 3.64 (2H, triplet,
J = 6 HZ), 2,62 (2H, ra), 2,18 (4H, m), 1,73 (3H, s), 1,45 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,27 (3H, s), 1,04 (3H, s).J = 6 Hz, 2.62 (2H, ra), 2.18 (4H, m), 1.73 (3H, s), 1.45 (3H, s), 1.35 (3H, s) 1.27 (3H, s); 1.04 (3H, s).
Směs tohoto oleje (1,27 g), pyrrolidinu (20 ml) a dichlormethanu (50 ml) se míchá pět dnů za teploty místnosti, aby se reakce dokončila. Roztok produktu se ve vakuu zahustí, přidá se voda a produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší síranem horečnatým a sušící činidlo se odfiltruje. Filtrát se ve vakuu zahusti. Produkt se vyčistí chromatografii na silikagelu. Eluce směsí chloroformu s methanolem poskytne 7-deacetyl-7-(4-pyrrolidinobutyryl)forskolin (109 mg, 6% výtěžek vztaženo na 7-deacetylforskolin). ''H NMR spektrum (CDCl^, tť):A mixture of this oil (1.27 g), pyrrolidine (20 mL) and dichloromethane (50 mL) was stirred at room temperature for five days to complete the reaction. The product solution was concentrated in vacuo, water was added and the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate and the drying agent was filtered off. The filtrate was concentrated in vacuo. The product was purified by silica gel chromatography. Elution with chloroform-methanol gave 7-deacetyl-7- (4-pyrrolidinobutyryl) forskolin (109 mg, 6% yield based on 7-deacetylforskolin). 1 H NMR Spectrum (CDCl 3):
5,37 (1H, d, J = 4 Hz), 4,56 (1H, m), 4,50 (1H, m), 2,53 (8H, m), 1,93 (2H, m), 1,79 (4H, m), 1,73 (3H, s), 1,44 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,26 (3H, s), 1,03 (3H, s). Hmotové spektrum m/z (relativní intensita ): 507 (M+, 4), 199 (3), 156 (26), 140 (10), 92 (40), 91 (52), 84 (100).5.37 (1H, d, J = 4Hz), 4.56 (1H, m), 4.50 (1H, m), 2.53 (8H, m), 1.93 (2H, m), 1.79 (4H, m), 1.73 (3H, s), 1.44 (3H, s), 1.35 (3H, s), 1.26 (3H, s), 1.03 (3H) , s). Mass spectrum m / z (relative intensity): 507 (M + , 4), 199 (3), 156 (26), 140 (10), 92 (40), 91 (52), 84 (100).
Příklad 4Example 4
6-Dimethylaminoacetyl-7-deacetylforskolin (sloučenina č. 24)6-Dimethylaminoacetyl-7-deacetylforskolin (Compound No. 24)
7-Deacetyl-7-dimethylaminoacetylforskolin (200 mg sloučeniny z příkladu 1) se rozpustí-ve 20 ml směsi acetonitrilu s vodou (45 : 55), přidá se 0-,8 ml IN vodného hydroxidu sodného a. roztok se míchá 25 minut za teploty místnosti, aby se reakce ukončila. Roztok produktu se zahustí ve vakuu. Přidá se voda a produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a vysuší síranem hořečnatým. Sušicí činidlo se odfiltruje. Filtrát se zahustí ve vakuu a koncentrát se vyčistí chromatografii na silikagelu. Eluce acetonitrilem poskytne 6-dimethylaminoacetyl-7-deacetylforskolin (176 mg, výtěžek 88 %), teplota tání: 116 až 117 °C. IČ spektrum (nujol): 3410, 3200,7-Deacetyl-7-dimethylaminoacetylforskolin (200 mg of the compound of Example 1) was dissolved in 20 ml of a mixture of acetonitrile and water (45:55), 0-.8 ml of 1N aqueous sodium hydroxide was added and the solution was stirred for 25 minutes. of room temperature to terminate the reaction. The product solution was concentrated in vacuo. Water was added and the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and dried over magnesium sulfate. The drying agent is filtered off. The filtrate was concentrated in vacuo and the concentrate was purified by silica gel chromatography. Elution with acetonitrile gave 6-dimethylaminoacetyl-7-deacetylforskolin (176 mg, 88% yield), mp 116-117 ° C. IR (nujol): 3410, 3200;
1750 a 1720 cm-1. Hmotové spektrum m/z: 453 (M+, 5), 350 (2), 237 (2), 219 (2), 104 (15), 58 (100). Tento krystalický produkt se rozpustí v dioxanu a přidá se ekvimolárni množství kyseliny chlorovodíkové rozpuštěné v dioxanu. Získá se hydrochlorid produktu, t.t. 263 až 265 °C (ethanol). IČ spektrum (nujol): 3490, 3230, 2680, 1745 a 1710 (cm-1).1750 and 1720 cm -1 . Mass spectrum m / z: 453 (M & lt ; + & gt ; , 5), 350 (2), 237 (2), 219 (2), 104 (15), 58 (100). This crystalline product was dissolved in dioxane and an equimolar amount of hydrochloric acid dissolved in dioxane was added. The product hydrochloride is obtained, mp 263-265 ° C (ethanol). IR (nujol): 3490, 3230, 2680, 1745, and 1710 (cm -1 ).
Následující sloučeniny se získávají stejným presmykem s tim, že se při tom používají odpovídající 7-substituované 7-deacetyl-forskoliny.The following compounds are obtained by the same rearrangement using the corresponding 7-substituted 7-deacetyl-forskolines.
Tabulka 5 sloučeninaTable 5 Compound
č.C.
výtěžekyield
t.t.m.p.
-‘•H-NMR (CDCl^íT):@ 1 H-NMR (CDCl3): .delta.
Hmot. spektrumWeight spectrum
3θ %3θ%
84—86 °0 (hexanethylacetát) fo 159-162 °0Mp 84-86 ° 0 (hexane-ethyl acetate) for 159-162 ° 0
5,89 C1H, q, J = 4 Hz,5.89 C1H, q, J = 4Hz,
J = 2,7 Hz), .J = 2.7 Hz).
4,66-ClH, br s)4.66-ClH, br s)
4-,29 (1H, d, J = 4 Hz) 3,54 (2H, střed AB kvartetu, J = 17,5 Hz)4-, 29 (1H, d, J = 4Hz) 3.54 (2H, AB quartet center, J = 17.5Hz)
4-81 (M+,5) 150(15)4-81 (M +, 5)
87·(25) (100)87 · (25)
2,71 (4H, 1,62 (5H, 1,4-2 (5H, 1,40 (5H, 1,08 pH, 1,06 (5H, 0,98 C3H,2.71 (4H, 1.62 (5H, 1.4-2 (5H, 1.40 (5H, 1.08 pH, 1.06 (5H, 0.98 C3H),
q.-J = 7 Hz)q.-J = 7Hz)
J = 7 Hz)J = 7Hz)
5,94 (1H, kvartet, J = 481 (M+,2)5.94 (1H, quartet, J = 481 (M + , 2))
4,8-Hz, J = 5,1 Hz) 465 (0,8)4.8-Hz, J = 5.1 Hz) 465 (0.8)
4,66 (1H, široký s) 152 (35)4.66 (1H, broad s) 152 (35)
4,51 (1H, d, J = 4,5 Hz) 86 (100) 5,45 (2H, střed AB kvartetu, J = 17,5 Hz)4.51 (1H, d, J = 4.5 Hz) 86 (100) 5.45 (2H, AB quartet center, J = 17.5 Hz)
2,65 (2H, t, -J = 7,6 Hz)2.65 (2H, t, J = 7.6 Hz)
1,59 (3H, s) 1,49 (2H, ni),1.59 (3H, s); 1.49 (2H, ni);
1,42 (5H, s), 1,59·(3H, a), 1,55 (2H, m), 1,08 (5H, s), 0,98 (5H, s),1.42 (5H, s), 1.59 (3H, a), 1.55 (2H, m), 1.08 (5H, s), 0.98 (5H, s),
0,91 (5H, t, J = 7,5 Hz)0.91 (5H, t, J = 7.5Hz)
5,90 (III, triplet, 481 J =6,7 Hz), 1755.90 (1H, triplet, 481 J = 6.7 Hz), 175
4,65 (1H, široký s) 132 4,26 (1H, d, J = 4 Hz) 114 2,33 (4H, m) . 914.65 (1H, broad s) 132 4.26 (1H, d, J = 4Hz) 114 2.33 (4H, m). 91
2,20 (6H, s), 1,78 (2H, m), 1,62 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,41 (3H, s), 1,0?(3Η, s), 0,97 (3H, s) (M+,12) (13) · (100) (50) (19)2.20 (6H, s), 1.78 (2H, m), 1.62 (3H, s), 1.42 (3H, s), 1.41 (3H, s), 1.0? ( 3Η, s), 0.97 (3H, s) (M +, 12) (13) · (100) (50) (19)
2Q 87,1 % bezbarvý olejový - 467 (M+) materiál ' ·2Q 87.1% colorless oil - 467 (M + ) material ·
33,9 % bezbarvý olejovitý - 495 (M+) materiál33.9% colorless oily - 495 (M +) material
Příklad 5Example 5
6-Dimethylamino'acetylforskolin (sloučenina č. 1)6-Dimethylamino-acetylforskolin (Compound No. 1)
Ke směsi 6-dimethylaminoacetyl-7-deacetylforskolinu (sloučenina č. 24, 587 mg) a diehlormethanu (20 ml) se přidá směs pyridinu (1 g) a acetylchloridu (750 mg) ve čtyřech podílech. Směs se míchá 7 hodin za teploty místnosti, aby se reakce ukončila. Roztok, produktu se po přidání vody zalkalizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (NaHCO^) a produkt se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší sí raném hořečnatým a sušidlo se odfiltruje. Filtrát se zahustí a koncentrát (811 mg) se vyčistí chromatografii na silikagelu. Eluce směsí hexanu s etherem (1 : 3) poskytne 6-dimethylaminoacetylforskolin (444 mg, výtěžek 69 %), teplota tání 190 až 193 °C (toluen). IČ spektrum (nujol): 3100, 1750, 1730 a 1720 cm-1. XH NMR spektrum (CDCl^ ): 5,86 (1H, kvartet, J = 4 Hz, J = 7,2 Hz), 5,56 (1H, dublet, J = 4,9 Hz), 4,61 (1H široký singlet), 3,18 (2H, singlet), 2,31 (6H, singlet), 2,04 (3H, singlet), 1,64 (3H, singlet), 1,42 (3H, singlet), 1,35 (3H, singlet), 1,04 (3H, singlet), 0,96 (3H, singlet) .To a mixture of 6-dimethylaminoacetyl-7-deacetylforskolin (Compound No. 24, 587 mg) and dichloromethane (20 mL) was added a mixture of pyridine (1 g) and acetyl chloride (750 mg) in four portions. The mixture was stirred at room temperature for 7 hours to quench the reaction. The product solution was basified with saturated aqueous sodium bicarbonate (NaHCO 3) after the addition of water and the product was extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over magnesium sulfate and the desiccant was filtered off. The filtrate was concentrated and the concentrate (811 mg) was purified by silica gel chromatography. Elution with hexane-ether (1: 3) gave 6-dimethylaminoacetylforskolin (444 mg, 69% yield), m.p. 190-193 ° C (toluene). IR (nujol): 3100, 1750, 1730 and 1720 cm @ -1 . 1 H NMR Spectrum (CDCl 3): 5.86 (1H, quartet, J = 4Hz, J = 7.2Hz), 5.56 (1H, doublet, J = 4.9Hz), 4.61 ( 1H broad singlet), 3.18 (2H, singlet), 2.31 (6H, singlet), 2.04 (3H, singlet), 1.64 (3H, singlet), 1.42 (3H, singlet), 1.35 (3H, singlet), 1.04 (3H, singlet), 0.96 (3H, singlet).
Hydrochlorid tohoto produktu se připraví stejným způsobem jako je to popsáno v příkladu 4, t.t. 255 až 260 °C (ethanol). IČ spektrum (nujol): 3240, 3130, 2400, 1750, 1725 cm1.The hydrochloride of this product was prepared in the same manner as described in Example 4, mp 255-260 ° C (ethanol). IR (Nujol): 3240, 3130, 2400, 1750, 1725 cm 1st
Sloučeniny číslo 2 a 3 se připravují podle tohoto příkladu až na to, že se místo acetylchloridu použije propionylchlorid a butyrylchlorid.Compounds # 2 and # 3 were prepared according to this example except that propionyl chloride and butyryl chloride were used instead of acetyl chloride.
Také sloučeniny číslo 5, 6, 7 a 8 se připravuji postupem podle tohoto příkladu až na to, že se místo 6-dimethylaminoacetyl-7-deacetylforskolinu použije 6-dimethylaminoacetyl-7-deacetylforskolin (sloučenina číslo 25), 6-(3-dimethylaminopropionyl)~ -7-deacetylforskolin (sloučenina číslo 28, 6-(3-diethylaminopropionyl)-7-deacetylforskolin (sloučenina číslo 29) a 6-(4-dimethylaminobutyryl)-7-deacetylforskolin (sloučenina Číslo 27).Compounds Nos. 5, 6, 7 and 8 were also prepared according to this example except that 6-dimethylaminoacetyl-7-deacetylforskolin (Compound No. 25), 6- (3-dimethylaminopropionyl) was used in place of 6-dimethylaminoacetyl-7-deacetylforskolin. -7-Deacetylforskolin (Compound No. 28, 6- (3-diethylaminopropionyl) -7-deacetylforskolin (Compound No. 29) and 6- (4-dimethylaminobutyryl) -7-deacetylforskolin (Compound No. 27)).
Tabulka 6 sloudečenina δ výtěžek t.t. 1H NMR (CDCl^)Table 6 compound δ yield tt 1 H NMR (CDCl 3)
Hmot» spektrum %Mass spectrum%
3, 38 %3, 38%
5.81 (1H. kvartet, J = 4»3 Hz 5.81 (1H, quartet, J = 4.3 Hz)
. (3h’, t, J = 7,4 Hz). (3h ’, t, J = 7.4Hz)
Tabulka 6 (pokračování) %Table 6 (continued)%
% 176-^'°C 5,54 (1H, q, J = 4’,3 Hz, (ďiethyl- J = 7,2 Hz) • ether) 5,52 (1H, dublet, J = 4 Hz)% 176 - ^ C 5.54 (1H, q, J = 4 ', 3 Hz, (diethyl-J = 7.2 Hz) • ether) 5.52 (1H, doublet, J = 4 Hz)
4,62 (1H, široký singlet) 2,46 až 2,73 (5H, mt)4.62 (1H, broad singlet) 2.46-2.73 (5H, mt)
2,25 (6H, s),.2,02 (3H, s)2.25 (6H, s), 2.02 (3H, s)
1,66 (3H,. s),. 1,44 (3H, s) 1,:35 (3H, s), 1,03 (3H, s) 0,97 (3H, s)1.66 (3H, s). 1.44 (3H, s) 1; 35 (3H, s), 1.03 (3H, s) 0.97 (3H, s)
509 (M+,3) 186 (2) 160 (4)509 (M + , 3)
118 (17) (25) (38) (100)118 (17) (25) (38) (100)
34 % 5,84 (1H, q, ď = 4,3 Hz,.34% 5.84 (1H, q, d = 4.3 Hz).
J = 2,7 Hz)J = 2.7Hz)
5,52 (1H, dublet, J = 4,.4 Hz) 4,61 (1H, široký singlet)5.52 (1H, doublet, J = 4.4 Hz) 4.61 (1H, broad singlet)
2,85 (2H, multiplet)2.85 (2H, multiplet)
2,51 (6H, m), 2,02 (3H, s)2.51 (6H, m), 2.02 (3H, s)
1,66 (3H„ s), 1,.44 (3H, s)1.66 (3H, s), 1.44 (3H, s)
1,35 (3H,. s),1.35 (3H, s),
1,,04 (6H, triplet, J = 7,1 Hz) ‘ ' 1,03 (3H, s), 0,97 (3H, s)1.04 (6H, triplet, J = 7.1 Hz) ‘1.03 (3H, s), 0.97 (3H, s)
Příklad 6Example 6
6-Dimethylaminoacetyl-7-deacetyl-7-dimethyleminoacetyl-forskolin (sloučenina číslo 4)6-Dimethylaminoacetyl-7-deacetyl-7-dimethyleminoacetyl-forskolin (Compound No. 4)
Chloracetylchlorid (209 mg) se za .chlazení ledem přikape ke směsi 6-dimethylaminoacetyl-7-deacetyl-forskolinu (sloučenina číslo 24, 700 mg), pyridinu (146 mg) a dichlormethanu (10 ml). Tato reakčni směs se míchá tři hodiny za chlazení ledem až do ukončení reakce. Potom se směs zahustí. Koncentrát se-po zředěni vodou zalkalizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a- produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a sušící činidlo se odfiltruje. Zahuštěním filtrátu se získá bílá pevná látka 7-Chloracetyl-7-deacetyl-6-dimethylaminoacetylforskolinu (749 mg).Chloroacetyl chloride (209 mg) was added dropwise to a mixture of 6-dimethylaminoacetyl-7-deacetyl-forskolin (Compound No. 24, 700 mg), pyridine (146 mg) and dichloromethane (10 mL) under ice-cooling. The reaction mixture was stirred under ice-cooling for three hours until the reaction was complete. The mixture is then concentrated. Concentrate - after dilution with water, basified with saturated aqueous sodium bicarbonate, and - the product is extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate and the drying agent was filtered off. Concentration of the filtrate gave a white solid of 7-Chloroacetyl-7-deacetyl-6-dimethylaminoacetylforskolin (749 mg).
Hoztok této bílé pevné látky (20 ml, 749 mg) v dichlormethanu se přikape k roztoku (20 ml) nadbytku dimethylaminu v dichlormethanu za chlazení ledem. Směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti, aby se reakce dokončila. Roztok produktu se po přidání vody extrahuje dichlormethsnem. Organická vrstva se vysuší síranem horečnatým a sušící činidlo se odfiltruje. Filtrát se zahustí a koncentrát (728 mg) se vyčistí chromatografií na silikagelu. Eluce směsí dichlormethanu s acetonem (v poměru 2 : 1) .4 se získá 6-dimethylaminoacetyl-7-deacetyl-7-dimethylaminoacetylforskolin (186 mg, 23% výtěžek vztaženo na sloučeninu číslo 24). Teplota tání 180 až 183 °C (hexan-ethylacetát). Hmotové spektrum m/z (relativní intensita): 538 (M+, 58), 454 (8), 104 (100),A solution of this white solid (20 mL, 749 mg) in dichloromethane was added dropwise to a solution (20 mL) of excess dimethylamine in dichloromethane under ice-cooling. The mixture was stirred at room temperature for one hour to complete the reaction. The product solution was extracted with dichloromethane after the addition of water. The organic layer was dried over magnesium sulfate and the drying agent was filtered off. The filtrate was concentrated and the concentrate (728 mg) was purified by silica gel chromatography. Elution with dichloromethane / acetone (2: 1) .4 gave 6-dimethylaminoacetyl-7-deacetyl-7-dimethylaminoacetylforskolin (186 mg, 23% yield based on compound 24). 180 DEG-183 DEG C. (hexane-ethyl acetate). Mass spectrum m / z (relative intensity): 538 (M + , 58), 454 (8), 104 (100),
102 (100).102 (100).
Podle shora uvedeného postupu se 6-acetyl-7-deacetylforskolin převede na 6-acetyl-7-chloracetyl-7-deacetylforskolin, který se dále nechá zreagovat s diméthylaminem .za vzniku 6-acetyl-7-deacetyl-7-dimethylaminoacetylforskolinu (sloučenina číslo 30, výtěžek 88 % vztaženo na 6-acetyl-7-deacetylforskolin). NMR spektrum (CDCl^, tť):According to the above procedure, 6-acetyl-7-deacetylforskolin is converted to 6-acetyl-7-chloroacetyl-7-deacetylforskolin, which is further reacted with dimethylamine to give 6-acetyl-7-deacetyl-7-dimethylaminoacetylforskoline (Compound No. 30, yield 88% based on 6-acetyl-7-deacetylforskolin). NMR Spectrum (CDCl3):
5.82 (1H, kvartet, J = 4,7 Hz, J = 3,0 Hz), 5,62 /1H, dublet, J = 4,4 Hz), 4,61 (1Ξ, široký singlet), 3,15 (2H, střed AB kvartetu, J = 17 Hz), 2,37 (6H, singlet), 2,09 (3H, singlet), 1,66 (3H, singlet), 1,44 (3H, singlet), 1,33 (3H, singlet), 1,03 (3H, singlet), 0,98 (3H, singlet).5.82 (1H, quartet, J = 4.7 Hz, J = 3.0 Hz), 5.62 / 1H, doublet, J = 4.4 Hz), 4.61 (1Ξ, broad singlet), 3.15 (2H, AB quartet center, J = 17 Hz), 2.37 (6H, singlet), 2.09 (3H, singlet), 1.66 (3H, singlet), 1.44 (3H, singlet), 1 33 (3H, singlet), 1.03 (3H, singlet), 0.98 (3H, singlet).
Stejným způsobem se 6-acetyl-7-deacetylforskolin převede na 6-acetyl-7-(4-chlorbutyryl)-7-deacetylforskolin pomocí 4-chlorbutyrylchloridu. ^H NMR spektrum (CDCl-j (Τ'i:In the same way, 6-acetyl-7-deacetylforskolin is converted to 6-acetyl-7- (4-chlorobutyryl) -7-deacetylforskolin using 4-chlorobutyryl chloride. @ 1 H NMR Spectrum (CDCl3) .delta.
5.83 (1H, kvartet, J = 4,3 Hz, J = 3,1 Hz), 5,55 (1H, dublet, J = 4,6 Hz), 4,63 (1H, široký singlet), 3,52 (2H, multiplet), 2,38 až 2,6 (4H, multiplet), 2,10 (3H, singlet), 2,04 až 2,2 (3H, multiplet), 1,67 (3H, singlet), 1,44 (3H, singlet), 1,36 (3H, singlet), 1,04 (3H, singlet), 0,98 (3H, singlet).5.83 (1H, quartet, J = 4.3Hz, J = 3.1Hz), 5.55 (1H, doublet, J = 4.6Hz), 4.63 (1H, broad singlet), 3.52 (2H, multiplet), 2.38-2.6 (4H, multiplet), 2.10 (3H, singlet), 2.04-2.2 (3H, multiplet), 1.67 (3H, singlet), 1.44 (3H, singlet), 1.36 (3H, singlet), 1.04 (3H, singlet), 0.98 (3H, singlet).
Tento produkt se nechá zreagovat s pyrrolidinem. Získá se tak 6-acetyl-7-deacetyl-7-(4-pyrrolidinobutyryl)-forskolin (sloučenina číslo 33, 14% výtěžek vztaženo na 6-ace-tyl-7-deacetylforskolin). NMR spektrum (CDCl^, Z): - .....This product was reacted with pyrrolidine. There was thus obtained 6-acetyl-7-deacetyl-7- (4-pyrrolidinobutyryl) -forskolin (Compound No. 33, 14% yield based on 6-acetyl-7-deacetylforskolin). NMR Spectrum (CDCl3, Z): -...
5,81 (1H, kvartet, J - 4,3 Hz, J = 2,9 Hz), 5,54 (1H, dublet, J = 4,6 Hz), 4,60 (1Ξ, široký singlet), 2,62 (6H, multiplet), 2,28 až 2,44 (3H, multiplet), 2,09 (3H, singlet) 1,75 až 1,95 (6H, multiplet), 1,65 (3H), 1,44 (3H, singlet), 1,35 (3Ξ, singlet), 1,03 (3H, singlet), 0,98 (3H, singlet).5.81 (1H, quartet, J = 4.3 Hz, J = 2.9 Hz), 5.54 (1H, doublet, J = 4.6 Hz), 4.60 (1Ξ, broad singlet), 2 62 (6H, multiplet), 2.28 to 2.44 (3H, multiplet), 2.09 (3H, singlet) 1.75 to 1.95 (6H, multiplet), 1.65 (3H), 1 44 (3H, singlet), 1.35 (3Ξ, singlet), 1.03 (3H, singlet), 0.98 (3H, singlet).
Příklad 7Example 7
6- (4-Aminobutyryl)forskolin (sloučenina číslo 9) (1) Směs 4-(t-terc.butoxykarbonylamino)máselné kyseliny (8,20 g), 4-dimethylaminopyridinu (6,40 g) a dicyklohexylkarbodiimidu (12,60 g) se ve 4 podílech přidá ke směsi6- (4-Aminobutyryl) forskolin (Compound No. 9) (1) A mixture of 4- (t-tert-butoxycarbonylamino) butyric acid (8.20 g), 4-dimethylaminopyridine (6.40 g) and dicyclohexylcarbodiimide (12.60) g) is added to the mixture in 4 portions
7- deacetylforskolinu (3,00 g) a dichlormethanu (100 ml) za chlazení ledem. Tato reakční směs se míchá přes noc za teploty místnosti, aby se reakce ukončila. Roztok' produktu se po přidání vody (0,5 ml) zahustí ve vakuu. Ke koncentrátu se přidá dichlormethan a nerozpuštěný materiál se odstraní odfiltrováním. Filtrát se zahustí a odparek se chromatografuje na koloně silikagelu. Eluce směsí dichlormethanu s ethylacetátem (10 : 1) se získá 7-(4-(terc.butoxykarbonylamino)butyryl)-7-deacetylforskolin (sloučenina číslo 9a, 1,60 g, 36% výtěžek) jako bezbarvý olej. Hmotové spektrum m/z (relativní intensita): 535 ((M-H20)+, 23), 479 (23), 104 (34), 86 (81, 57 (100).Of 7-deacetylforskolin (3.00 g) and dichloromethane (100 mL) under ice-cooling. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature to quench the reaction. The product solution was concentrated in vacuo after addition of water (0.5 mL). Dichloromethane was added to the concentrate and the undissolved material was removed by filtration. The filtrate was concentrated and the residue was chromatographed on a silica gel column. Elution with dichloromethane / ethyl acetate (10: 1) afforded 7- (4- (tert-butoxycarbonylamino) butyryl) -7-deacetylforskolin (Compound No. 9a, 1.60 g, 36% yield) as a colorless oil. Mass spectrum m / z (relative intensity): 535 ((MH 2 O) + , 23), 479 (23), 104 (34), 86 (81, 57 (100)).
(2) Ke směsi tohoto olejovitého produktu (sloučenina čísla 38a, 1,50 g), acetonitrilu (90 ml) a vody (60 ml) se přidá IN vodný roztok hydroxidu sodného (6 ml). Směs se míchá za teploty místnosti 40 minut. Ihned po ukončení reakce se roztok produktu zahustí a po přidání vody se extrahuje ethylacetátem. Roztok extraktu se vysuší..síranem hořečnatým a sušicí činidlo se odfiltruje. Filtrát se zahustí a koncentrát (1,43 g) se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu. Eluce směsí dichlormethanu s ethylacetátem (4 : 1 až 2 : 1) poskytne 6-(4-(terc.butoxykarbonylamino)butyryl)-7-deacetylforskolin (sloučenina číslo 9b, 1,12 g, 75% výtěžek), teplota tání 188 až 190 °C (ethylacetát). IČ spektrum (nujol): 3350, 1735 a 1710 cm-1.(2) To a mixture of this oily product (Compound No. 38a, 1.50 g), acetonitrile (90 mL) and water (60 mL) was added 1 N aqueous sodium hydroxide solution (6 mL). The mixture was stirred at room temperature for 40 minutes. Immediately after completion of the reaction, the product solution was concentrated and extracted with ethyl acetate after addition of water. The extract solution was dried with magnesium sulphate and the drying agent was filtered off. The filtrate was concentrated and the concentrate (1.43 g) was purified by silica gel column chromatography. Elution with dichloromethane / ethyl acetate (4: 1 to 2: 1) gave 6- (4- (tert-butoxycarbonylamino) butyryl) -7-deacetylforskolin (Compound No. 9b, 1.12 g, 75% yield), m.p. 190 ° C (ethyl acetate). IR (nujol): 3350, 1735 and 1710 cm @ -1 .
(3) Tato sloučenina (číslo 38 b, 1,12 g) se rozpustí v dichlormethanu (80 ml).(3) This compound (number 38b, 1.12 g) was dissolved in dichloromethane (80 mL).
K tomuto roztoku se ve třech podílech přidá směs pyridinu (1,52 g) a acetyIchloridu (675 mg). Tato reakční směs se míchá 8 hodin za teploty místnosti. Ke konci reakce se přidá voda. Roztok produktu se extrahuje dichlormethanem, organická vrstva se vysuší síranem horečnatým a filtrát (po odstranění sušicího činidla odfiltrováním) se zahustí. Koncentrát (1,97 g) se vyčistí chromatografií na silikagelu. Eluce směsi dichlormethanu s ethylacetátem (10 : 1 aS 5 : 1) poskytne 6-(4-(terč.butoxykarbonylamino)butyryl)forskolin (sloučenina číslo 9c, 414 mg, 34% výtěžek), teplota tání 162 až 165 °C (směs hexanu s tuluenem).To this solution was added a mixture of pyridine (1.52 g) and acetyl chloride (675 mg) in three portions. The reaction mixture was stirred at room temperature for 8 hours. Water is added to the end of the reaction. The product solution was extracted with dichloromethane, the organic layer was dried over magnesium sulfate and the filtrate (after removal of the drying agent by filtration) was concentrated. The concentrate (1.97 g) was purified by silica gel chromatography. Elution with dichloromethane / ethyl acetate (10: 1 and 5: 1) afforded 6- (4- (tert-butoxycarbonylamino) butyryl) forskolin (compound number 9c, 414 mg, 34% yield), mp 162-165 ° C (mixture hexane with tuluene).
(4) Tato sloučenina (číslo 9c, 123 mg) se rozpustí v 85% kyselině mravenčí za chlazení ledem, čímž spolu obě složky zreagují. Tento roztok se míchá dvě hodiny za teploty místnosti, aby se reakce dokončila. Roztok produktu se zkoncentruje, zředí vodou a promyje ethylacetátem. Vodná vrstva se zalkalizuje 3N vodným uhličitanem sodným. Produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje, vysuší síranem hořečnatým a odfiltrováním se odstraní sušicí činidlo. Piltrát se zahustí a odparek se překrystaluje ze směsi ethylacetát - methanol. Získá se tak 6-(4-aminobutyryl)forskolin (sloučenina číslo 9, 31 mg, 30% výtěžek). Teplota tání 191 až 192 °C, IČ spektrum (nujol): 3360, 1725 cm-1. NMR spektrum (CD^OD,(4) This compound (number 9c, 123 mg) was dissolved in 85% formic acid under ice-cooling to react together. This solution was stirred at room temperature for two hours to complete the reaction. The product solution was concentrated, diluted with water and washed with ethyl acetate. The aqueous layer was basified with 3N aqueous sodium carbonate. The product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed, dried with magnesium sulfate and filtered to remove the drying agent. The filtrate was concentrated and the residue was recrystallized from ethyl acetate-methanol. There was thus obtained 6- (4-aminobutyryl) forskolin (Compound No. 9, 31 mg, 30% yield). Mp 191-192 ° C, IR (nujol): 3360, 1725 cm -1 . NMR spectrum (CD 3 OD,
5,76 (1H, kvartet, J = 4,7 Hz, J = 3,3 Hz), 5,39 (1H, dublet, J = 4,3 Hz), 4,42 (1H, široký singlet), 2,59 (2H, triplet, J = 6,0 Hz), 2,2 až 2,4 (2H, multiplet), 1,88 (3H, s), 1,8 až 1,6 (3H, multiplet), 1,56 (3H, s), 1,37 (3Ξ, s), 1,23 (3H, s), 0,91 (6H, s). Hmotové spektrum m/z (relativní intensita): 495 (M+, 14), 146 (32, 104 (100), 99 (13), 86 (74).5.76 (1H, quartet, J = 4.7 Hz, J = 3.3 Hz), 5.39 (1H, doublet, J = 4.3 Hz), 4.42 (1H, broad singlet), 2 59 (2H, triplet, J = 6.0 Hz), 2.2 to 2.4 (2H, multiplet), 1.88 (3H, s), 1.8 to 1.6 (3H, multiplet), 1.56 (3H, s), 1.37 (3H, s), 1.23 (3H, s), 0.91 (6H, s). Mass spectrum m / z (relative intensity): 495 (M + , 14), 146 (32, 104 (100), 99 (13), 86 (74)).
Příklad 8Example 8
6-Pyrrolidinoacetylforskolin (sloučenina číslo 10) (1) 7-Deacetyl-7-pyrrolidinoacetylforskolin (4,20 g), který se připraví stejným způsobem jako v příkladu 7 (1) až na to, že se místo 4-(terč.butoxykarbonylamino)máselné kyseliny používá pyrrolidinoctová kyselina, se rozpustí ve směsi acetonitrilu s vodou (4 : 1) (150 ml). K tomuto roztoku se přikape IN vodný hydroxid sodný (9,63 ml) za chlazení ledem. Reakční směs se míchá za teploty místnosti 6 hodin. Pro ukončení reakce se přidá voda. Roztok produktu se extrahuje ethylacetátem, organická vrstva se zkoncentruje a rozpustí v etheru. Etherový roztok se extrahuje IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou. K vodné vrstvě extrahovaného roztoku se za chlazení ledem přikape vodný amoniak. Roztok se tak zalkalizuje, načež se extrahuje etherem. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým. Filtrací se odstraní sušící činidlo. Filtrát se zahustí a odparek se vyčistí chromatografií na koloně silkagelu. Eluce směsí dichlormethanu s methanolem (20 : 1) se získá 7-deacetyl-6-pyrrolidinoacetyl-forskolin (sloučenina číslo 10a, 900 mg, 21% výtěžek), IČ spektrum (KBr): 3470 , 3210, 1745, 1710 cm~\ Hmotové spektrum m/z (relativní intensita): 479 (M+, 1), 130 (8), 84 (100).6-Pyrrolidinoacetylforskolin (Compound No. 10) (1) 7-Deacetyl-7-pyrrolidinoacetylforskolin (4.20 g), which was prepared in the same manner as in Example 7 (1) except that instead of 4- (tert-butoxycarbonylamino) ) butyric acid, using pyrrolidine acetic acid, is dissolved in a mixture of acetonitrile and water (4: 1) (150 ml). To this solution was added dropwise 1N aqueous sodium hydroxide (9.63 mL) under ice-cooling. The reaction mixture was stirred at room temperature for 6 hours. Water was added to quench the reaction. The product solution was extracted with ethyl acetate, the organic layer was concentrated and dissolved in ether. The ether solution was extracted with 1N aqueous hydrochloric acid. Aqueous ammonia was added dropwise to the aqueous layer of the extracted solution under ice-cooling. The solution was basified and extracted with ether. The organic layer was dried over magnesium sulfate. The drying agent was removed by filtration. The filtrate was concentrated and the residue was purified by silica gel column chromatography. Elution with dichloromethane / methanol (20: 1) gave 7-deacetyl-6-pyrrolidinoacetyl-forskolin (Compound No. 10a, 900 mg, 21% yield). IR (KBr): 3470, 3210, 1745, 1710 cm @ -1. Mass spectrum m / z (relative intensity): 479 (M + , 1), 130 (8), 84 (100).
Ke směsi shora získaná sloučeniny (číslo 10a, 100 mg) a dichlormethanu (10 ml) se za chlazení ledem přidá během 6 hodin ve čtyřech podílech pyridin (72 mg) a acetylchlorid (72 mg). Reakční směs se míchá přes noc za teploty místnosti. Potom se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem, chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a odfiltrováním se odstraní sušící činidlo. Filtrát se zahustí ve vakuu (120 mg) a vyčistí chromatografií na silikagelu. Eluce směsí chloroformu s methenolem (20 : 1) se získá 6-pyrrolidino-acetylforskolin (sloučenina číslo 10, 53 mg,Pyridine (72 mg) and acetyl chloride (72 mg) were added in four portions to the mixture of the above compound (# 10a, 100 mg) and dichloromethane (10 mL) under ice-cooling over 6 hours. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. It is then extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate and filtered to remove the drying agent. The filtrate was concentrated in vacuo (120 mg) and purified by silica gel chromatography. Elution with chloroform / methenol (20: 1) gave 6-pyrrolidino-acetylforskolin (Compound No. 10, 53 mg,
50% výtěžek). Teplota tání 166 až 168 °C (dichlormethan - hexan). IČ spektrum (KBr):50% yield). Melting point 166-168 ° C (dichloromethane-hexane). IR (KBr):
3450, 3230, 1750, 1715 cm-1.3450, 3230, 1750, 1715 cm -1 .
Příklad 9Example 9
7-Deacetyl-7-(4-dimethyl8minobutyryl)forskolin (sloučenina číslo 31)7-Deacetyl-7- (4-dimethyl8minobutyryl) forskolin (compound number 31)
Směs dicyklohexylkarbodiimidu (35,82. mg) a dichlormethanu (120 ml) se přikape ke směsi 7-deacatylforskolinu (8,00 g), hydrochloridu 4-dimethylaminornáselné kyseliny (14,56 g), 4-dimethylaminopyridinu (21,21 g) a dichlormethanu (150 ml za chlazení ledem. Tato reakčni směs se míchá za teploty místnosti čtyři hodiny, aby se reakce dokončila. Roztok produktu se extrahuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Vodná vrstva zalkalizovaná koncentrovaným vodným amoniakem se extrahuje diethyletherem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odfiltrováním se odstraní sušící činidlo. Filtrát se ve vakuu zahustí. Získá se olejovitý 7-deacetyl-7-(4-dimethylaminobutyryl)forskolin (5;41 g, 52% výtěžek vztaženo na 7-deecetylforskolin). Hmotové spektrum m/z: 481 (M ).A mixture of dicyclohexylcarbodiimide (35.82 mg) and dichloromethane (120 mL) was added dropwise to a mixture of 7-deacatylforskolin (8.00 g), 4-dimethylaminoboric acid hydrochloride (14.56 g), 4-dimethylaminopyridine (21.21 g) The reaction mixture was stirred at room temperature for four hours to complete the reaction. The product solution was extracted with dilute hydrochloric acid. The aqueous layer basified with concentrated aqueous ammonia was extracted with diethyl ether. The organic layer was washed with water, dried The filtrate was concentrated in vacuo to give oily 7-deacetyl-7- (4-dimethylaminobutyryl) forskolin (5; 41 g, 52% yield based on 7-deecetylforskolin). m / z: 481 (M).
Příklad 10Example 10
7-(4-Dimethylaminobutyryl)-14,15-dihydroforskolin (sloučenina číslo 11)7- (4-Dimethylaminobutyryl) -14,15-dihydroforskolin (Compound No. 11)
Směs 6-(4-dimethylaminobutyryl)forskolinu (30 mg), 58% paladia na uhlí (6 mg) a methanolu (8 mg) se míchá v atmosféře vodíku pět hodin za teploty místnosti, aby se reakce dokončila. Roztok produktu se zfiltruje, aby se odstranil katalyzátor. Filtrát’ zahuštěním poskytne 6-(4-dimethylaminobutyryl)-14,15-dihydroforskolin (sloučenina číslo 11, 30 mg, 100% výtěžek). Teplota tání 210 až 212 °G (methanol). IČ spektrum (nujol) 3160, 1730 a 1740 cm-1.A mixture of 6- (4-dimethylaminobutyryl) forskolin (30 mg), 58% palladium on carbon (6 mg) and methanol (8 mg) was stirred under hydrogen atmosphere at room temperature for five hours to complete the reaction. The product solution is filtered to remove the catalyst. The filtrate was concentrated to give 6- (4-dimethylaminobutyryl) -14,15-dihydroforskolin (Compound No. 11, 30 mg, 100% yield). Mp 210-212 ° C (methanol). IR (nujol) 3160, 1730 and 1740 cm @ -1 .
Sloučeniny číslo 32 a 12 až 14, jak jsou uvedeny v tabulce 7, se připravují stejným způsobem, jako je shora popsáno v tomto příkladu. NMR a hmotové spektrum sloučenin číslo 11, 12 a 14 jsou uvedena v tabulce 8.Compounds Nos. 32 and 12-14, as listed in Table 7, were prepared in the same manner as described above in this Example. The NMR and mass spectra of compounds 11, 12 and 14 are shown in Table 8.
Tabulka 7Table 7
ΛΛ
CS 272221 ’Β2CS 272221 ’Β 2
Tabulka 7 (pokračování)Table 7 (continued)
6-(5-dimethylaminopropionyl)-14, 15dihydroforskolin vzhledl bílá 100% 6-(5-dimethylpevná látka aminopropionyl)MS m/zt 511 (M+) forskolin6- (5-dimethylaminopropionyl) -14,15-dihydroforskolin appearance white 100% 6- (5-dimethyl-aminopropionyl) MS m / z 511 (M + ) forskolin
Tabulka 8Table 8
Hmotové sp.ektrum slouče- , (m/z) .Mass Spectrum Combined, (m / z).
TI NMR spektrum! (relat.-intens.) mna c.TI NMR Spectrum! (relative - intens.) mna c.
(rozpouštědlo, DMSO-dg, <Ť )t(solvent, DMSO-d6, < + >) m.p.
5,64- (1H, triplet,· J =4-,0 Hz),5.64- (1H, triplet, J = 4-.0Hz),
5,54 (1H, dublet, J = 4,0 Hz),5.54 (1H, doublet, J = 4.0 Hz),
4-,54- C1H, br s), 2,4-2,5 (2H, m),4-, 54- (1H, br s), 2.4-2.5 (2H, m),
2,28 (2H, triplet,’ J = 7,0 Ήζ),2.28 (2H, triplet, ’J = 7.0,)
2,09 (5H, s), 1,91 (5H, s),2.09 (5H, s), 1.91 (5H, s),
1,8 až 1,6 (2H, A), 1,6 až 1,4- (2H, m),1.8 to 1.6 (2H, A), 1.6 to 1.4- (2H, m),
1,4-9 (3H, s); 1,57 OH, s),1.4-9 (3 H, s); 1.57 OH, s),
1,15 (5H, s), 0,92 (5H, s),1.15 (5H, s), 0.92 (5H, s),
0,91 OH, s), 0,81 OH} t, «Γ = 6j8 Hz) (rozpouštědlo, CD^OD, íf )i 4-97 (M+)0.91 OH, s), 0.81 OH (t, Γ = 6.88 Hz) (solvent, CDCl 3 OD, t) i 4-97 (M + )
5,9 až 5,3 (1H, multiplet),5.9 to 5.3 (1H, multiplet)
5.4- 9 (1H, triplet, J = 5,5 Hz),5.4-9 (1H, triplet, J = 5.5Hz);
4,41 (1H, široký s), 1,99 OH, s),4.41 (1H, broad s), 1.99 OH, s),
1,98 (6H, s), 1,98 (6K,’š), 1,58 OH, s),1.98 (6H, s), 1.98 (6K, s), 1.58 OH, s),
1.4- 7 OH, s), 1,22 OH, s), 1,01 OH, s),1.4-7 OH, s), 1.22 OH, s), 1.01 OH, s),
1,00 OH, s), 0,89 OH, t, J = 7,5 Hz) (rozpouštědlo, GDGlj, 511 (M+, 7)1.00 OH, s), 0.89 OH, t, J = 7.5 Hz) (solvent, GDGl, 511 (M + , 7))
5,85 (1H, kvartet, J = 4-,3 Hz, 3»1 Hz), 160 (7)5.85 (1H, quartet, J = 4-, 3 Hz, 3 → 1 Hz), 160 (7)
5,4-9 (1H, dublet, J=4,'4 Hz), 118 09)5.4-9 (1H, doublet, J = 4.4 Hz), 118.09)
4-,55 (1H, široký s), 2,75 (2H, n), 116 (10)4-, 55 (1H, broad s), 2.75 (2H, n), 116 (10)
2.57 (2H, m), 2,52 (6H, Š)',‘2,01 (3H, s) 53 (100)2.57 (2H, m), 2.52 (6H, W) ', 2.01 (3H, s) 53 (100)
1.58 (3H, s), 1,46 OH, s), 1,24 OH, s), '1.58 (3H, s), 1.46 OH, s), 1.24 OH, s),
1,02 OH, s), 0,97 OH, s), 0*90 OH, t, J g 7 Hz)1.02 OH, s), 0.97 OH, s), 0 * 90 OH, t, J g 7 Hz)
Výchozí materiál pro přípravu sloučeniny číslo 32 se aůže připravit podle postupu z příkladu 9 až na to, že se místo hydrochloridu 4-dimethylaminomáselné kyseliny použije hydrochlorid Ν,Ν-dimethylglycinu.The starting material for the preparation of compound 32 can be prepared according to the procedure of Example 9 except that Ν, Ν-dimethylglycine hydrochloride is used instead of 4-dimethylaminobutyric acid hydrochloride.
Výchozí materiály pro přípravu sloučenin číslo 12, 13 a 14 se může připravit podle postupu z příkladu 7 s tím, že se místo 4-(terč.hutoxykarbonylamino)máselné kyseliny použije hydrochlorid Ν,Ν-dimethylglycinu, pyrrolidinoctová kyselina a 3-dimethylaminopropionová kyselina.Starting materials for the preparation of compounds 12, 13 and 14 can be prepared according to the procedure of Example 7, substituting Ν, Ν-dimethylglycine hydrochloride, pyrrolidineacetic acid and 3-dimethylaminopropionic acid for 4- (tert-butoxycarbonylamino) butyric acid.
Příklad 11Example 11
13-Cyklopropyl-6-dimethylaminoacety1-14,15-dinorforskolin (sloučenina číslo 15)13-Cyclopropyl-6-dimethylaminoacetyl-14,15-dinorforskolin (Compound No. 15)
Ke směsi 6-dimethylaminoacetylforskolinu (100 mg), octanu paladnatého (14 mg) a bezvodého tetrahydrofuranu (5 ml) se za chlazení ledem přidá etherický roztok diazomethanu. Tato reakční směs se míchá tři hodiny stále ještě za chlazení ledem, aby se reakce dokončila. K roztoku produktu se přidá voda. pH směsi se upraví přidáním 3N vodného roztoku uhličitanu sodného na 10 a produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, sušící činidlo se odstraní odfiltrováním. Filtrát se zahustí a odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu. Eluce směsi dichlormethanu s etherem (4 : 1 až 2 : 1) poskytne 13-cyklopropyl-6-dimethylaminoacetyl-14,15-dinorforskolin (sloučenina číslo 15, 16 mg, 16% výtěžek). IČ spektrum (nujol):To a mixture of 6-dimethylaminoacetylforskolin (100 mg), palladium acetate (14 mg) and anhydrous tetrahydrofuran (5 mL) was added an ethereal solution of diazomethane under ice-cooling. The reaction mixture was stirred under ice-cooling for three hours to complete the reaction. Water was added to the product solution. The pH of the mixture was adjusted to 10 with 3N aqueous sodium carbonate solution and the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate, and the drying agent was removed by filtration. The filtrate was concentrated and the residue was purified by silica gel column chromatography. Elution with dichloromethane / ether (4: 1 to 2: 1) afforded 13-cyclopropyl-6-dimethylaminoacetyl-14,15-dinorforskolin (Compound No. 15, 16 mg, 16% yield). IR (nujol):
3570, 3180, 1735 a 1715 cm-1, ’ή NMR spektrum (CDCl-j :3570, 3180, 1735 and 1715 cm -1 , or NMR (CDCl3):
0,30 (2H, m), 0,31 (lH,m), 0,75 (1H, m), 0,91 (1H, m), 0,95 (3H, s), 1,03 (3H, s),0.30 (2H, m), 0.31 (1H, m), 0.75 (1H, m), 0.91 (1H, m), 0.95 (3H, s), 1.03 (3H) , s),
1,32 (3H, s), 1,44 (3H, s), 1,54 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,43 (6H,s), 3,23 (2H, s), 4,51 (1H široký singlet)), 5,51 (1H, d, J = 5 Hz), 5,83 (1H, t, J = 4 Hz). Hmotové spektrum m/z (relativní intensita): 510 (M+, 23), 109 (49), 104 (100), 81(49), 59 (100), 58 (100).1.32 (3H, s), 1.44 (3H, s), 1.54 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.43 (6H, s), 3.23 (2H) s), 4.51 (1H broad singlet)), 5.51 (1H, d, J = 5Hz), 5.83 (1H, t, J = 4Hz). Mass spectrum m / z (relative intensity): 510 (M + , 23), 109 (49), 104 (100), 81 (49), 59 (100), 58 (100).
Podle shora uvedeného postupu se ze 7-deacetyl-7-čimethylaminoacetylforskolinu vyrobí 13-cyklopropyl-7-deacetyl-7-dimethylaminoacetyl-14,15-dinorforskolin (sloučenina č. 19, 60 % výtěžek). IČ spektrum (nujol): 3250, 1740 a 1705 cm'\ ^H NMR spektrum (CDCl^ cT): 0,18 (2H, m), 0,49 (1H, m), 0,89 (TH, m), 0,96 (1H, m),. 1,01 (3H, s), 1,28 {3H, s), l,30 (3H, s), 1,50 (3Ξ, s), 1,66 (3H, s), 2,38 (6H, s), 3,27 2H, s), 4,43 (1H, široký s),According to the above procedure, 13-cyclopropyl-7-deacetyl-7-dimethylaminoacetyl-14,15-dinorforskolin (Compound No. 19, 60% yield) was prepared from 7-deacetyl-7-dimethylaminoacetylforskolin. IR (nujol): 3250, 1740 and 1705 cm @ -1. @ 1 H NMR Spectrum (CDCl3): 0.18 (2H, m), 0.49 (1H, m), 0.89 (TH, m) 0.96 (1H, m). 1.01 (3H, s), 1.28 (3H, s), 1.30 (3H, s), 1.50 (3Ξ, s), 1.66 (3H, s), 2.38 (6H) (s), 3.27 2H, s), 4.43 (1H, broad s),
4,47 (1H, široký s), 5,43 (1H, d, J = 4,5 Hz). Hmotové spektrum m/z (relativní intensita): 467 (M+, 4), 109 (26), 104 (58), 102 (60), 85 (41), 58 (100).4.47 (1H, broad s), 5.43 (1H, d, J = 4.5 Hz). Mass spectrum m / z (relative intensity): 467 (M + , 4), 109 (26), 104 (58), 102 (60), 85 (41), 58 (100).
Příklad 12Example 12
7-Deacetyl-7-(3-dimethylaminopropionyl)forskolin (sloučenina číslo 22)7-Deacetyl-7- (3-dimethylaminopropionyl) forskolin (Compound No. 22)
Směs 4-dimethylaminopyridinu (3,00 g), hydrochloridu 3-dimethylaminopropionové kyseliny (3,80 g) a dicyklohexylkarbodiimidu (7,00 g) se ve třech podílech během 47 hodin přidá k roztoku (-60 ml) 7-deacetylforskolinu (2,00 g) v dichlormethanu. Tato reakční směs se míchá za teploty místnosti. Po ukončení reakce se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Výsledný odparek se rozpustí v ethylacetátu a roztok se zfiltruje. Filtrát se zahustí a koncentrát se vyčistí chromatografií na silikagelu (hmotnost koncentrátu: 6,05 g).A mixture of 4-dimethylaminopyridine (3.00 g), 3-dimethylaminopropionic acid hydrochloride (3.80 g) and dicyclohexylcarbodiimide (7.00 g) was added in three portions over 47 hours to a solution (-60 ml) of 7-deacetylforskoline (2). G) in dichloromethane. The reaction mixture was stirred at room temperature. After completion of the reaction, the solvent was evaporated in vacuo. The resulting residue was dissolved in ethyl acetate and the solution was filtered. The filtrate was concentrated and the concentrate was purified by silica gel chromatography (concentrate weight: 6.05 g).
Eluce směsi dichlormethanu s methanolem (20 .: 1 až 10 : 1) poskytne 7-deacety1-7-(3-dimethylaminopropionyl)forskolin (sloučeninu číslo 22, 1,72 g, výtěžek : 68 %).Elution with dichloromethane / methanol (20: 1 to 10: 1) afforded 7-deacetyl-7- (3-dimethylaminopropionyl) forskolin (compound number 22, 1.72 g, yield: 68%).
**
Claims (4)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25469385 | 1985-11-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS828786A2 CS828786A2 (en) | 1990-03-14 |
| CS272221B2 true CS272221B2 (en) | 1991-01-15 |
Family
ID=17268547
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS868287A CS272221B2 (en) | 1985-11-15 | 1986-11-14 | Method of new forskolin derivatives production |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS6310783A (en) |
| CS (1) | CS272221B2 (en) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2774459B2 (en) * | 1995-05-10 | 1998-07-09 | 花王株式会社 | Method for producing isochromans |
| JPH10147524A (en) | 1996-09-20 | 1998-06-02 | Nippon Kayaku Co Ltd | Forskolin derivative-containing oral preparation and production of medicine preparation |
| EP1074253A1 (en) * | 1998-04-30 | 2001-02-07 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Oral preparations containing forskolin derivatives and process for producing medicinal preparations |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4517200A (en) * | 1982-12-27 | 1985-05-14 | Schering-Plough Corporation | Method for treating allergic reactions with forskolin |
| ATE60767T1 (en) * | 1984-12-14 | 1991-02-15 | Hoechst Roussel Pharma | AMINOACYLLABDANES, PROCESSES AND INTERMEDIATE PRODUCTS FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USE AS MEDICINAL PRODUCTS. |
| ATE62683T1 (en) * | 1985-03-01 | 1991-05-15 | Hoechst Roussel Pharma | LABDAN DERIVATIVES, PROCESSES FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USE AS MEDICINAL PRODUCTS. |
| IN163242B (en) * | 1985-05-03 | 1988-08-27 | Hoechst India | |
| DE3623300A1 (en) * | 1986-07-11 | 1988-01-21 | Hoechst Ag | 7-ACYLOXY-6-AMINOACYLOXYPOLYOXYLABDANE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE AS A MEDICINAL PRODUCT |
-
1986
- 1986-10-29 JP JP25594186A patent/JPS6310783A/en active Granted
- 1986-11-14 CS CS868287A patent/CS272221B2/en not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-05-23 JP JP3146607A patent/JPH0739409B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6310783A (en) | 1988-01-18 |
| CS828786A2 (en) | 1990-03-14 |
| JPH05294955A (en) | 1993-11-09 |
| JPH0440350B2 (en) | 1992-07-02 |
| JPH0739409B2 (en) | 1995-05-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4877776A (en) | K-252 compounds | |
| US3850941A (en) | 2-alkyl-3-acylpyrazolo(1,5-a)pyridines | |
| KR930009795B1 (en) | Process for preparing forskolin derivatives | |
| CS265248B2 (en) | Process for preparing analogs of rebeccamycine | |
| HU219238B (en) | Cyclic polyamines, process for producing them and pharmaceutical compositions containing the same | |
| US5340817A (en) | Method of treating tumors with anti-tumor effective camptothecin compounds | |
| CS185291A3 (en) | Benzopyrane derivatives and their heterocyclic analogs as anti-ischemic agents | |
| US4062870A (en) | Chroman derivatives | |
| DE69128477T2 (en) | BENZOPYRANDERIVAT | |
| EP0411912B1 (en) | Coumarin derivatives, their preparation and their use in the treatment of cerebrovascular disorders | |
| KR960014797B1 (en) | Benzopyran derivative, production thereof, and pharmaceutical composition containing the same | |
| US4946833A (en) | N-(23-vinblastinoyl)compounds of 1-aminomethylphosphonic acid useful for treating neoplastic diseases | |
| RU2195451C2 (en) | Cyanoguanidines, methods of their synthesis and pharmaceutical preparation based on thereof | |
| CS272221B2 (en) | Method of new forskolin derivatives production | |
| JPH062741B2 (en) | Secondary isoquinoline sulfonamide derivative | |
| US4814445A (en) | Process for preparing mitomycin analogs | |
| CZ297896B6 (en) | Camptothecin, a pharmaceutical composition containing it and its use | |
| EP0127143B1 (en) | Novel aryloxycycloalkanolaminoalkylene aryl ketones | |
| JPS62195384A (en) | Novel camptothecin derivative | |
| EP0165592A2 (en) | Antitumor agents | |
| EP0083256B1 (en) | Benzamide derivatives | |
| MXPA06005409A (en) | Dual molecules containing peroxy derivative, the synthesis and therapeutic applications thereof. | |
| US20030073841A1 (en) | New benzo [b] pyrano [3,2-h] acridin-7-one compounds | |
| KR20010029811A (en) | New compounds of 7-oxo-2,3,7,14-tetrahydro-1h-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin carboxylate, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4141988A (en) | 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,03,7 ]decane derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20011114 |