CS272221B2 - Method of new forskolin derivatives production - Google Patents
Method of new forskolin derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS272221B2 CS272221B2 CS868287A CS828786A CS272221B2 CS 272221 B2 CS272221 B2 CS 272221B2 CS 868287 A CS868287 A CS 868287A CS 828786 A CS828786 A CS 828786A CS 272221 B2 CS272221 B2 CS 272221B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- vii
- forskolin
- deacetylforskolin
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 150000004160 forskolin derivatives Chemical class 0.000 title claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 91
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 10
- WDJJFDJQYGLZPA-CGPDBNODSA-N (3R,4aS,5S,6S,6aS,10S,10aS,10bR)-3-ethenyl-5,6,10-trihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-2,5,6,6a,8,9,10,10b-octahydrobenzo[f]chromen-1-one Chemical compound O1[C@@](C)(C=C)CC(=O)[C@@H]2[C@@]3(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]3[C@H](O)[C@H](O)[C@]21C WDJJFDJQYGLZPA-CGPDBNODSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims abstract description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical group CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- WPDITXOBNLYZHH-GGLAWTCMSA-N (3r,4ar,5s,6s,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-5,6,10,10b-tetrahydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-1-one Chemical class O1[C@@](C)(C=C)CC(=O)[C@]2(O)[C@@]3(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)C3[C@H](O)[C@H](O)[C@]21C WPDITXOBNLYZHH-GGLAWTCMSA-N 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 abstract description 8
- WPDITXOBNLYZHH-UHFFFAOYSA-N desacetylforskolin Natural products O1C(C)(C=C)CC(=O)C2(O)C3(C)C(O)CCC(C)(C)C3C(O)C(O)C21C WPDITXOBNLYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 2
- UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q(11) Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 101710095468 Cyclase Proteins 0.000 abstract 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 abstract 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 abstract 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 abstract 1
- 229950006790 adenosine phosphate Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 58
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- 239000000047 product Substances 0.000 description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- -1 morpholinacetyl Chemical group 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 22
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 22
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 17
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 15
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 14
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 14
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 10
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 10
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 6
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 4
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SBMKZIAQTQIEHN-NRADYMPXSA-N Coleonol C Natural products [H][C@@]12[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@]3(C)O[C@@](C)(CC(=O)[C@]3(O)[C@@]1(C)[C@@H](C)CCC2(C)C)C=C SBMKZIAQTQIEHN-NRADYMPXSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CLOQVZCSBYBUPB-VDCUXWMXSA-N [(3r,4ar,5s,6s,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-5,10,10b-trihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-6-yl] acetate Chemical compound O[C@H]([C@@]12C)CCC(C)(C)C1[C@H](OC(=O)C)[C@H](O)[C@]1(C)[C@]2(O)C(=O)C[C@](C)(C=C)O1 CLOQVZCSBYBUPB-VDCUXWMXSA-N 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- IPXNXMNCBXHYLQ-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCCC1 IPXNXMNCBXHYLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoyl chloride Chemical compound ClCCCC(Cl)=O CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRBBFCLWYRJSJZ-UHFFFAOYSA-N N-phosphocreatine Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=N)NP(O)(O)=O DRBBFCLWYRJSJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTNKXYWGZCNBCH-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.CN(C)CCC(O)=O JTNKXYWGZCNBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoyl chloride Chemical compound ClCCC(Cl)=O INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDTALXUBMCLWBB-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)butanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCC(O)=O RDTALXUBMCLWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIDJWBGOQFTDLU-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCC(O)=O HIDJWBGOQFTDLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- JMOXSQYGVIXBBZ-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-beta-alanine Chemical compound CN(C)CCC(O)=O JMOXSQYGVIXBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001125862 Tinca tinca Species 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- KFVOJQCGIOCNOL-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine;ethanamine Chemical compound CCN.CCCCN KFVOJQCGIOCNOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSOZZQTUMVBTMR-XGUNBQNXSA-N colforsin daropate Chemical compound O[C@H]([C@@]12C)CCC(C)(C)[C@@H]1[C@H](OC(=O)CCN(C)C)[C@H](OC(C)=O)[C@]1(C)[C@]2(O)C(=O)C[C@](C)(C=C)O1 RSOZZQTUMVBTMR-XGUNBQNXSA-N 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010440 gypsum Substances 0.000 description 1
- 229910052602 gypsum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 238000007867 post-reaction treatment Methods 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
Způsob výroby nových forskolxnových derivátů obecného vzorce VII, v němž r4 znamená vinyl, ethyl nebo cyklopropyl, r5 a r6 znamenají jednotlivě vodík nebo C]_4alkyl nebo R? a R° znamenají společně Ci_4alkylenový řetězec, který popřípadě obsahuje atom kyslíku nebo dusíku, man znamenají čísla od 1 do 5 a X znamená vo-p7 dík nebo„skupinu obecného vzorce -N/ v němž r7 a R° znamenají jednotlivě vodílcR nebo Cý_4alkyl nebo R' a R8 znamenají společně Ci_4alkylenový řetězec,který popřípadě obsahuje atom kyslíku nebo dusíku, nebo jejich fyziologicky přijatelných solí, spočívá v tom, že se 7-deacetylforskolinový derivát obecného vzorce VIII, v němž R^ , r5 ( r6 a m znamenají jak shora uvedeno, nechá reagovat s karboxylovou kyselinou obecného vzorce IX, v němž n a X znamenají jak shora uvedeno, nebo jejím halogenidem nebo anhydridem, a popřípadě se výsledná sloučenina obecného vzorce VII převede na jinou sloučeninu spadající do rozsahu řízeni a popřípadě se nechá reagovat volná báze výsledné sloučeniny obecného vzorce VII s fyziologicky přijatelnou kyselinou za vzniku odpovídající soli. Nové forskolinové deriváty mají positivní inotropní, hypotensivní a adenylát-cyklásu stimulující účinky.
HOOC(CH2)nX (VII) tvxxx) (XX)
Tento vynález ae týká nového forskolinového derivátu, který má positivní ionotrop ní, hypotensivní a adenylát-eyklásu stimulující účinky.
O forskolinu je již známo, že má positivní ionotropní, hypotensivní a adenyláteyklásu stimulující účinky /japonská patentová vykládací přihláška č. 79 015/77 a Arzneim. Forsch. 31, 1248 (1981)/.
Forskolin je však ve vodě za teploty místnosti rozpustný pouze na 0,0026% koncentraci. Pro jeho podávání je tudíž nutné speciální farmaceutické zařízení. Je tedy žádoucí, aby byl vyvinut ve vodě rozpustný derivát forskolinu.
Z tohoto důvodu podnikli autoři tohoto vynálezu rozsáhlé studie. Výsledkem těchto studií bylo zjištění, že následující forskolinové deriváty a jejioh fyBiologicky přijatelné soli jsou v kyselém, basickém nebo neutrálním roztoku rozpustnější než forskolin, a že mají positivní ionotropní, hypotensivní a adenylát-cyklasu stimulují účinky. Tyto forskolinové deriváty jsou sloučeniny obecného vzorce VII,
V nšmž znamená vinylovou, ethylovou nebo cyklopropylovou skupinu,
R^ a R5 znamenají jednotlivě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy 5 6 uhlíku nebo R a R znamenají společně alkylenový řetězec s 1 až 4 atomy uhlíku, který popřípadě obsahuje atom kyaliku nebo dusíku, man znamenají čísla od 1 do 5 a
X znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce
8 v němž R‘ a R znamenají jednotlivě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy 7 8 uhlíku nebo R a R znamenají společně alkylenový řetězec s 1 až 4 atomy uhlíku, který popřípadě obsahuje atom kyslíku nebo dusíku, nebo jejich fyziologicky přijatelné soli.
Ve shora uvedeném vzorci VII alkylové skupina s 1 až 4 atomy uhlíku znamená skupinou methylovou, ethylovou, propylovou nebo butylovou. Alkylenový řetězec s 1 až 4 atomy uhlíku, který popřípadě obsahuje atom kyslíku nebo dusíku, znamená například
-((Ή2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)2-NH-(CH2)2-nebo -(CH2)2-0-(CH2)2-.
6
Skupina obecného vzorce -CO(CH2)niír(R )R znamená například dimethylamínoacetylovou skupinu, diethylaminopropionylovou skupinu, butylaminoacetylovou skupinu, dimethylaminopropionylovou skupinu, dimethylaminobutyrylovou skupinu, pyrrolidinbutyrylovou skupinu, pyrrolidinacetylovou skupinu, piperazinacetylovou
CS 272221 ’B2 skupinu nebo morfolinacetylovou skupinu. Skupina -C0(CH2)nX znamená například acetylovou, propionylovou nebo butyrylovou skupinu nebo kteroukoliv ze shora uvedených různých aminoacylových skupin.
Forskolinové deriváty obecného vzorce VII se podle vynálezu vyrábějí tak, že se 7-deacetylforskolinový derivát obecného vzorce VIII
(VIII), v němž R^, R^, a m znamenají jak shora uvedeno, nechá reagovat s karboxylovou kyselinou obecného vzorce IX
Η000(0Η2)η X (IX), v němž n a X znamenají jak shora uvedeno, nebo jejím halogenidem nebo anhydridem v organickém rozpouštědle, jako je například dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chloroform a diethylether nebo jejich směs s vodou, za teploty napřiklad mezi -20 °C a + 200 °C, s výhodou mezi - 5 °C a teplotou.varu použitého rozpouštědla.
6-Aminoalkylkarbonyl-7rdeacetylforskolin, 6-aminoalkyIkarbony1-7-deacety1-14,15-dihydroforskolin nebo 13-cyklopropyl-6-aminoalkykarbonyl-7-deaeety1-14,15-ůinorforskolin, tj. výchozí materiál obecného vzorce VIII, se může vyrobit reakcí báze se 7-aminoalkyIkarbony1-7-deacetylforskolinem nebo s 13-cyklopropy1-7-aminoalkyIkarbony1-14,15-dinorforskolinem obecného vzorce X
(V, i c £ v němž R, R , R° a m znamenají jak shora uvedeno, v polárním rozpouštědle, čímž se skupina obecného vzorce -CO(CH2)mN(R5)R^ dislokuje do polohy 6.
Sloučenina obecného vzorce VII, v němž R^ znamená ethylovou nebo cyklopropylovou skupinu a R^, r6, X, man znamenají jak shora uvedeno, se může vyrobit hydrogenací forskolinového derivátu obecného vzorce Vila
CS 272221 ’B2
v němž R^, R^, X, man znamenají jak shora uvedeno, něho reakcí s diazomethanem v přítomnosti katalyzátoru.
Z roztoku reakčniho produktu se sloučenina podle tohoto vynálezu isoluje a čistí obvyklými způsoby. Získává se tak ve formě volné báze, volné kyseliny nebo jako sůl, podle reakčních podmínek a podle způsobu zpracování po reakci. Jestliže je to žádoucí, volná báze i volná kyselina se mohou převádět na sůl normálním způsobem. Volná báze se může převádět na ediční sůl s anorganickou kyselinou, jako je například hydrochlorid, hydrobromid, síran nebo fosforečnan, nebo na ediční bůI s organickou kyselinou, jako jsou například soli s kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, kyselinou fumarovou, kyselinou jablečnou, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, kyselinou mléčnou nebo s methensulfonovou kyselinou. Volná kyselina se může převést na sůl s kovem, například na sodnou, draselnou, hořečnatou nebo vápenatou sůl, nebo na sůl s organickou bází, jako jsou například kvartérní amoniové soli nebo pyridiniové soli.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu, které mají asymetrický atom uhlíku ve skupinách -CO(CH2)nN(R5)R^ a -COÍCHgJ^X, existují teoreticky jako optické isomery. Tyto optické isomery jsou tudíž zahrnuty v rozsahu tohoto vynálezu. Optické isomery se mohou rozdělit známým způsobem, například chromatografii nebo frakční krystalizaci.
V tabulce 1 jsou popsány příklady sloučenin podle tohoto vynálezu, které se připravují podle shora uvedeného postupu.
Tabulka 1
| sloučenina č. | OCO(CH„) N.(R5)R6 2 m. | OCO(CH2)nX | R4 |
| 1 | OCOCHpNXCHPp | OCOCH3 | CH=GH2 |
| 2 | 0C0CH2N.(CH^)? | 0C0CH2CH3 | ch==ch2 |
| 3 | 0C0CH2N(CH3)2 | OCO(CH2)2CH3 | ch=ch2 |
| 4 | OCO(3H;,N(CH3)? | 0C0CH2N(CH3)2 | ch=ch2 |
| 5 | 0C0CH2N(CH2CH3)2 | OCOCHij | ch=ch2 |
| 6 | 0C0(CH^)2Ň(CH3)2 | OCOCH3 | ch=ch2 |
| 7 | 0C0(CH?)9N.(CH?CH.p2 | OCOCH3 | ch=ch2 |
| 8 | 0C0(CH2)3N(CH3)2 | ococh3 | Cffe=CH2 |
CS 272 221 B2
Tabulka 1 (pokračování)
| 9 10 | OCO(CH2)3Nl· | 2 | OCOCII3 | ch=ch2 |
| OCOCHg/ | OCOCH3 | ch=ch2 | ||
| 11 | OCO(CH2)3N.(CH3)2 | ococh3 | 'CH2CH3 | |
| 12 | OCOCH2N,(CH3 | ^2 | ococh3 | CH2CH3 |
| 13 | OCOCHgN^_ | ococh3 | CH2GH3 | |
| 14 | OCO(CH2)2N.(CH3)2 | ococh3 | CH2CH3 | |
| 15 | OCOCH2N(CH3 | ^2 | ococh3 | ch(ch2) |
Fysiologická účinnost sloučenin podle tohoto vynálezu se stanovuje následujícími způsoby:
A. Positivní ionotropní aktivita a hypotensivní aktivita
Jako testovací zvířata se použijí dospělí psi, buS samci nebo samice, malého slíd ného psa (beagle) nebo psi smíšeného plemene. Za anesthesie pentobarbitalem sodným se do levé komory každého zvířete jeho carotidní arterií vloží polyethylenová trubička, aby bylo možno měřit vnitrní tlak levé komory. Polyethylenová trubička se vloží také do femorální arterie zvířete, aby bylo možno měřit krevní tlak. Každá polyethylenová trubička je spojena se snímačem tlaku. Tlak se kontinuálně zaznamenává na zapisovači pomocí měřidla tlaku. Další zvýšení rychlosti vnitřního tlaku levé komory (dp/dt) se stanoví pomocí diferenciálního měřiče a kontinuálně se zaznamenává podobným způsobem. Slouží jako index ionotropní účinnosti.
Účinnost testovaných sloučenin je representována relativními hodnotami k maximálním účinkům daným forskolinem. Maximální zvýšení rychlosti (dp/dt) a maximální snížení středního krevního tlaku (MIBP), které pocházejí od intravenosního podávání 30 ^ug/kg forskolinu, se bere jako 1; účinnost testovaných sloučenin je vyjádřena jako relativní hodnoty pocházející od intravenosního podávání 300 ^ug/kg nebo 30 ^ug/kg testovaných sloučenin.
B. Aktivita stimulující adenylát-cyklasu , Jako authentický vzorek adenylát-cyklasy se použije membránová frakce získaná z homogenátu srdečního svalu morčat /viz: G. I. Drummond, D. L. Severson a L. Kuncan: J. Biol. Chem. 246, 4166 (1971)/. Značený cyklický adenosinmonofosfát (cAMP), který se produkuje působením adenylát-cyklasy na značený adenosintrifosfát (ATP) jako substrát, se stanovuje způsobem podle Salomona Y., Londese C, a Roďbella M.: Anal.
CS 272221 32
Biochem. 58, 541 (1974). Reakce se inicuuje tím, že se authentický enzym přidá k roztoku 25 mM Tris-HCl (pH 7,5) obsahující 5 mM MgClj, 20 mM kreatin-fosfátu, 100 jednotek na mililitr kreatin-fosfokinasy, 1 mM cAMP, 1 mM /'^C(U)/ ATP (přibližně 7 impulsů za minutu/pikomol) a buď forskolin nebo testovanou sloučeninu (1 χΐιΜ) tak, aby konečný objem reakčni směsi byl 100 /ul. Authentický enzym se používá v množství 150 až 200 mikrogramů na 100 mikrolitrů jako membránový protein. Po 10 minutách při teplotě 37 °C se reakce zastaví přidáním 100 yul roztoku (pH 7,5), který obsahuje 2 % dodecylsulfátu sodného (SDS), 40 mM ATP a 1,4 mM cAMP. Aby bylo možno měřit procenta vzniklého cAMP, přidá se 50 /Ul /JH/cAMP (asi 20 000 impulsů za minutu). Potom se isoluje cAMP chromatografii na koloně pryskyřice Dowex 50 a na koloně oxidu hlinitého a změří se radioaktivita cAMP.
Aktivita stimulace adenylát-cyklasy testovaných sloučenin (1 ^uM) se vyjádří jako procento účinnosti vztažené k forskolinu (1 yum), /a znamená číslo 4 (n znamená číslo 6 pro sloučeninu č. 1 a 6 a n znamená Číslo 2 pro sloučeninu č. 9, 10 a 11), střední hodnota £ standardní odchylka/.
Tabulka 2 ukazuje výsledky testů A a B pro typické sloučeniny podle tohoto vynálezu.
Tabulka 2
Pýziologické účinnosti forskolinových derivátů
| sloučenina č. | A. positivní inotropní a hypotensivní účinnosti | B. adenylát cyklasu aktivující účinnost (%) | ||
| dávka ( g/kgj 'iv.) | positivní inotropm účinnost, (dp/dt) | hypoten- sivní účinnost | ||
| 1 | 300 | 1,1 | 2,0 | 90,4 + 4,7 |
| 2 | 300 | 0,8 | 1,2 | 45 rl ±6,9 |
| 3 | 300 | 0,8 | 1,0 | 40,2 _ 7,1 |
| 4 | 300 | 0,9 | 0,7 | 19,5 + 0,5 |
| 6 | 30 | 1,2 | 0,8 | 107,-4 ± 7,1 |
| 7 | 300 | 1,0 | 1,5 | .27,9 + 16,2 |
| 8 | 30 | 1,0 | 0,9 | 91,1 ± 14,6 |
| 9 | 30 | 0,9 | 0,7 | 214,9 |
| 10 | 30 | 0,6 | 0,6 | 57,8 |
| 11 | 30 | 0,5 | 0,6 | 114,7 |
| 15 | 300 | 0,8 | 0,8 | - |
C. Rozpustnost
Z výsledků měření rozpustnosti sloučenin podle tohoto vynálezu ve vodě vyplývá, že všechny sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují vyšší rozpustnosti než forskolin.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají tedy výtečnou inotropní, hypotensivní a adenylát-cyklasu stimulující účinnost a jsou ve vodě rozpustnější než forskolin. Předpokládá se, že sloučeniny podle tohoto vynálezu budou účinné jako lék pro chronickou srdeční nedostatečnost, jako hypotensivní činidlo a jako mozkový vasodilatátor a dále jako lék u onemocnění, jako je například glaukom, astma, nedostatečná imunita, nádory a při nemocech zažívacího systému, které jsou způsobeny abnormální regulací cAMP. Vhodné dávky sloučenin podle tohoto vynálezu při léčení nemocí obvykle jsou cd 0,01 do 30 mg/kg a den, i když dávkování závisí na stavu onemocnění, na věku pacienta, který má být léčen a na způsobu podávání.
Výhodnými sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou 6-dimethylaminoacetylforskolin (sloučenina číslo 1), 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolin (sloučenina číslo 6),
6-(4-dimethylaminobutyryl)forskolin (sloučenina číslo 8),
6-(4*aminobutyryl)forskolin (sloučenina číslo 9),
6-pyrrolidinoacetyl)forskolin (sloučenina číslo 10) a
6-(4-dimethylaminobutyryl)-14,15-dihydroforskolin (sloučenina číslo 11). Z těchto slou čenin pro svou therapeutickou účinnost a pro své další vlastnosti jsou zvláště výhodné sloučeniny číslo 6, 8 a 9.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou smíchat s vhodnými farmaceuticky přija telnými nosiči. Získají se tak tablety, granule, jemnější granule, prášky, tobolky, in jektovatelné prostředky, čípky, oční kapky, sádry, masti a další formy farmaceutických prostředků, které se mohou podávat orálně nebo parenterálně. Sloučeniny podle tohoto a
vynálezu jsou ve vodě rozpustnější než forskolin, takže se mohou připravovat jako vodný roztok vhodný pro infusní nebo intravenosní podávání. Očekává se tedy, že při paren terálním podávání mají velké therapeutické účinky.
Tento vynález je podrobněji ilustrován v následujících příkladech, kde je kromě přípravy sloučenin podle vynálezu, tj. sloučenin č. 1 až 15, uvedena též příprava sloučenin č. 16 až 33, popsaných v tabulce 3, z nichž mnohé slouží jako výchozí látky pro přípravu sloučenin podle vynálezu. Tyto příklady však neomezují rozsah vynálezu.
Tabulka 3
CS 272221 82
Tabulka 3 (pokračování) sloučenina č
Rc
R
IC
H
H
H
H
H
H
| C00H2E(CH3)2 COGH2KH(CH2)3CH3 COČH2MCÉ2CH3)2·· | ®H=CH2 ch=ch2 ch=gh2 | |
| GOCH2N | CH=CH2 | |
| r~ 0OGH2N<\_ z™- | /NH | ch=ch2 |
| C0CH2n/ | V | CHf=CH2 |
| 22 | H |
| 23 | H |
| 24 | COCH2Ní( CH3) 2 |
| 25 | coch2n.(oh2ch3)2 |
| 26 | C0CH2NH(CH2)3CH3 |
| 27 | ÓO(CH2)3N!(CH3)'2' |
| 28 | co(čh2)2n(ch3)2 |
| 29 | CO(ÓH2)2N!(ČH2CH3) |
| 30 | COGH3 |
| 31 | H |
| 32 | H |
| 33 | COCH3 |
co(gh2)2n.(ch3)2
CO(CH2)3N
H
H
H
H
H coch;2n;(ch3)2 co(ch2)3ní(ch3)2 co(čh2)n(ch3)2 gh=oh2 ch=ch2
CH=GH2 ch=ch2
CH=CH2
CH=CH2
CH=CH2
CH=CH2 ch=ch2 óh=ch2 čh2ch3
CH=<2H-
CO(CH2)3N
Příklad 1
7-Deacetyl-7-dimethylaminoacetylforskolin (sloučenina č. 16)
Roztok (1 ml) hhloracetylchloridu (250 mg) v dichlormethanu se přidá ke směsi 7-deacetylforskolinu (500 mg), pyridinu (250 mg) a dichlormethanu (10 ml) za chlazení ledem a za míchání při teplotě místnosti během jedné hodiny. Za chlazení ledem se přidá další roztok pyridinu (75 mg) a ecetylchloridu (75 mg) v dichlormethanu (1 ml).
Směs se míchá za teploty místnosti tři hodiny, aby se reakce ukončila. Potom se roztok produktu odpaří dosucha ve vakuu, aby se odstranil dichlormethan a nezreagované složky. Získá se tak olejovitý 7-deacetyl-7-chloracetylforskolin, který se bez dalšího čištění podrobí následující reakci.· To znamená, že se olejovitý produkt rozpustí v dichlormethanu (10 ml), za chlazení ledem se přidá dimethylamin (3 ml) a směs se míchá jednu hodinu, aby se reakce ukončila. Tento roztok produktu se zahustí ve vakuu a po přidání vody se směs extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva (roztok extraktu) se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a zfiltruje, aby se odstranilo sušicí činidlo. Filtrát se zahustí ve vakuu. Koncentrát (780 mg) se vyčistí chromatografií na silikagelu. Eluce ethylacetátem poskytuje 7-deacetyl-7-dimethylaminoacetylforskolin (468 mg, 76 % výtěžku vztaženo na 7-deacetyl-forskolin), teplota tání 162 až 166 °C (rekrystalováno ze směsi hexanu s ethylacetátem). IČ spektrum (nujol): 3450, 3200, 1735 a 1705 cm“'1'. Hmotové spektrum (m/z, relativní intensita): 453 (M+, 5), 357 (6), 102 (71), 59 (52), (100). Tento krystalický produkt se rozpustí v dioxanu. Přidáním ekvimolárního množství kyseliny chlorovodíkové rozpuštěné v dioxanu se získá hydro chlorid produktu, t.t. 284 až 287 °C (ethanol). IČ spektrum (nujol): 1740 a 1710 cm“'1'. Sloučeniny číslo 17 až 21 se také získávají podle shora uvedeného postupu, ale s tím, že se místo dimethylaminu používají aminy, které jsou uvedeny v tabulce. V tabulce platí, že výtěžky jsou vztaženy na 7-deacetylforskolin, IČ spektrum (v nujolu) je měřeno v cm“'1' a u hmotového spektra je udáváno m/z (relativní intensita).
Tabulka 4 slouče- amin nina č.
butylamin ethylamin
| výtěžek (%) | t.t. C 0) | IČ | hmotové spektrum |
| 14 | 175-8 | 5610 | 481 (M+, 10) |
| (hexan- ethyl- | 5520 | 585 (5) | |
| acetát) | 5520 | 550 (5) | |
| 1750 | 524 (7) | ||
| 1710 | 152 (100) | ||
| 86 (100) | |||
| 90 | 150-5 | 5500 | 481 (M+, 12) |
| (hexan• ethyl- | 5180 | 585 (5), 150 (72) | |
| acetát) | 1740 | 88 (100), 87 (100) | |
| 1710 | 58 (61) |
CS 272221 B2.
Tabulka 4 (pokračování)
| 19' | pyrrolidin | 71 | 178-182 (hexan- ěthyl- acetát) | 5000 5440 5160 1750 1710 | 479(M+, 1), 150-(6), 128 (9), 85 (7), 84 (100) |
| 20 | piperazin | 32 | olej | 494 (M+, 5), 452 (2), 582 (10), 145 (28), 99 (100) | |
| '21 | fflorfolin | 28 | 182-185 (hexaň- ěthyl- acetát) | 549Ο 5140 1755 1715 | 495 (M+, 2) 599 (2), 146 (9), 144· (10), 100(100) |
Příklad 2
7-Deacetyl-7-(3-dimethylaminopropxonyl)forskolxn (sloučenina číslo 22)
Směs forskolinu (15 g)> terc.butyldxmethylchlorsilanu (11,25 g), itnidazolu (5,25 g) a N,N-dimethylformaniidu (45 ml) se míchá při teplotě 70 °C 21 hodinu až do úplného skončení reakce. Potom se roztok produktu vlije do vody. Tato směs ae extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a áušidlo se odfiltruje. Filtrát se ve vakuu zahustí. Získá se surový Kterc.butyldimethylsilyl)forskolin (21,62 g).
Tento olejovitý produkt (21,62 g) se rozpustí v methanolu (250 ml). K tomuto roztoku se přidá 1ΪΓ vodný hydroxid sodný (40 ml) za chlazení ledem. Tato reakční směs se míchá přes noc za teploty místnosti, aby se reakce dokončila. Potom se reakční směs zahustí ve vakuu. Koncentrát se po přidání vody extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a sušidlo se odfiltruje. Filtrát se zahhustí ve vakuu. Koncentrát se vyčistí chromatografií na silikegelu (hmotnost koncentrátu: 20 g). Eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 5 : 1 poskytne l-(terc. butyldimethylsilyl)-7-deacetylforskolin (17,42 g, 99% výtěžek vztaženo na forskolxn) jako olej. IČ spektrum (čistý): 3500, 3300 a 1710 cm“1 .MS: m/z (relativní intensita): 482 (M+, 0,8), 466 (100), 407 (8), 311 (20), 191 (36), 75 (100).
Ke směsi olejovitého produktu (1,5 g), pyridinu (320 mg) a dichlormethanu (ÍO ml) se přikape 3-chlorpropxonylchlorxd (513 mg). Po pětxhodinovém míchání za teploty místnosti se ke směsi přidá pyridin (320 mg) a 3-chlorpropionylehlorid (513 mg). Tato reakční směs se míchá za teploty místnosti přes noc, aby se reakce ukončila. Roztok produktu se po přidání vody extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší a sušidlo se odstraní odfiltrováním. Filtrát zahuštěním.poskytne surový l-(terc, butyl-dimethylsilyl)-7-(3-chlorpropionyl)-7-deacetylforskolin (2,09 g) jako olej,
K roztoku (10 ml) tohoto olejovitého produktu v dichlormethanu se za chlazení ledem přidá nadbytek dimethylaminu. Tato směs se míchá za teploty místnosti dvě hodiny, aby se reakce dokončila. Potom se roztok produktu zahustí. Získá se surová l-(terc.
butyldimethylsilyl)-7-4eacetyl-7-(3-dimethylaminopropionyl)forskolin (877 mg) jako olej.
CS 272221 .32
NMR spektrum (CDCl^ ď) ·. 5,44 (1H, d, J = 4,6 Hz), 4,62 (1H, široký /dále br/ s),
4,60 (1H, br s), 2,86 (6H, s, 1,70 (3H, s), 1,45 (3H, s), 1,33 (3,H, s), 1,26 (3H, s), 1,05 (3H, s), 0,87 (9H, s), 0,14 (3H, s), 0,02 (3H, s).
K methanolickému roztoku (10 ml) tohoto olejovitého produktu (865 mg) se přidá kyselina trifluoroctová (4 ml) za chlazeni ledem. Směs se míchá 43 hodin za teploty místnosti, potom se zahustí. Tento koncentrát se zředí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a promyje ethylacetátem. Oddělená vodná vrstva se zalkalizuje 28% vodným amoniakem a extra huje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší síranem horečnatým a sušidlo se odfiltruje. Filtrát se zahustí a rekrystaluje ze směsi hexan-dichlormethan. Získá se 7-deacetyl-7-(3-dimethylaminopropionyl)forskolin (283 mg). Výtěžek 41 % vztaženo na l-(terc.butyldimethylsilyl)-7-deacetylforskolin. Teplota tání produktu: 150 až 153 °C. Hmotové spektrum : m/z (relativní intensita): 467 (M+, 2), 202 (2), 159 (8),
118 (29), 92 (61), 91 (81), 58 (100).
Příklad 3
7-Deacetyl-7-(4-pyrrolidinobutyryl)forskolin (sloučenina Č. 23)
Ke směsi 7-deacetylforskolinu (1,3 g), pyridinu (700 mg) a dichlormethanu (40 ml) se za chlazení ledem přidá roztok (10 ml) 4-chlorbutyrylchloridu (800 mg) v dichlormethanu. Tato reakční směs se míchá 3 hodiny za teploty místnosti, aby se reakce ukončila. Roztok produktu se ve vakuu zahustí a produkt se vyčistí chromatografii na silikagelu. Eluee směsi hexanu s ethylacetátem poskytne (7-(4-chlorbutyryl)-7-deacetylforskolin (1,27 g) jako olej. ^H NMR spektrum (CDClp ¢0):
5,53 (1H, d, J = 5 Hz), 4,58 (1H, široký'singlet), 4,48 (1H, br s), 3,64 (2H, triplet,
J = 6 HZ), 2,62 (2H, ra), 2,18 (4H, m), 1,73 (3H, s), 1,45 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,27 (3H, s), 1,04 (3H, s).
Směs tohoto oleje (1,27 g), pyrrolidinu (20 ml) a dichlormethanu (50 ml) se míchá pět dnů za teploty místnosti, aby se reakce dokončila. Roztok produktu se ve vakuu zahustí, přidá se voda a produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší síranem horečnatým a sušící činidlo se odfiltruje. Filtrát se ve vakuu zahusti. Produkt se vyčistí chromatografii na silikagelu. Eluce směsí chloroformu s methanolem poskytne 7-deacetyl-7-(4-pyrrolidinobutyryl)forskolin (109 mg, 6% výtěžek vztaženo na 7-deacetylforskolin). ''H NMR spektrum (CDCl^, tť):
5,37 (1H, d, J = 4 Hz), 4,56 (1H, m), 4,50 (1H, m), 2,53 (8H, m), 1,93 (2H, m), 1,79 (4H, m), 1,73 (3H, s), 1,44 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,26 (3H, s), 1,03 (3H, s). Hmotové spektrum m/z (relativní intensita ): 507 (M+, 4), 199 (3), 156 (26), 140 (10), 92 (40), 91 (52), 84 (100).
Příklad 4
6-Dimethylaminoacetyl-7-deacetylforskolin (sloučenina č. 24)
7-Deacetyl-7-dimethylaminoacetylforskolin (200 mg sloučeniny z příkladu 1) se rozpustí-ve 20 ml směsi acetonitrilu s vodou (45 : 55), přidá se 0-,8 ml IN vodného hydroxidu sodného a. roztok se míchá 25 minut za teploty místnosti, aby se reakce ukončila. Roztok produktu se zahustí ve vakuu. Přidá se voda a produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a vysuší síranem hořečnatým. Sušicí činidlo se odfiltruje. Filtrát se zahustí ve vakuu a koncentrát se vyčistí chromatografii na silikagelu. Eluce acetonitrilem poskytne 6-dimethylaminoacetyl-7-deacetylforskolin (176 mg, výtěžek 88 %), teplota tání: 116 až 117 °C. IČ spektrum (nujol): 3410, 3200,
1750 a 1720 cm-1. Hmotové spektrum m/z: 453 (M+, 5), 350 (2), 237 (2), 219 (2), 104 (15), 58 (100). Tento krystalický produkt se rozpustí v dioxanu a přidá se ekvimolárni množství kyseliny chlorovodíkové rozpuštěné v dioxanu. Získá se hydrochlorid produktu, t.t. 263 až 265 °C (ethanol). IČ spektrum (nujol): 3490, 3230, 2680, 1745 a 1710 (cm-1).
Následující sloučeniny se získávají stejným presmykem s tim, že se při tom používají odpovídající 7-substituované 7-deacetyl-forskoliny.
Tabulka 5 sloučenina
č.
výtěžek
t.t.
-‘•H-NMR (CDCl^íT):
Hmot. spektrum
3θ %
84—86 °0 (hexanethylacetát) fo 159-162 °0
5,89 C1H, q, J = 4 Hz,
J = 2,7 Hz), .
4,66-ClH, br s)
4-,29 (1H, d, J = 4 Hz) 3,54 (2H, střed AB kvartetu, J = 17,5 Hz)
4-81 (M+,5) 150(15)
87·(25) (100)
2,71 (4H, 1,62 (5H, 1,4-2 (5H, 1,40 (5H, 1,08 pH, 1,06 (5H, 0,98 C3H,
q.-J = 7 Hz)
J = 7 Hz)
5,94 (1H, kvartet, J = 481 (M+,2)
4,8-Hz, J = 5,1 Hz) 465 (0,8)
4,66 (1H, široký s) 152 (35)
4,51 (1H, d, J = 4,5 Hz) 86 (100) 5,45 (2H, střed AB kvartetu, J = 17,5 Hz)
2,65 (2H, t, -J = 7,6 Hz)
1,59 (3H, s) 1,49 (2H, ni),
1,42 (5H, s), 1,59·(3H, a), 1,55 (2H, m), 1,08 (5H, s), 0,98 (5H, s),
0,91 (5H, t, J = 7,5 Hz)
5,90 (III, triplet, 481 J =6,7 Hz), 175
4,65 (1H, široký s) 132 4,26 (1H, d, J = 4 Hz) 114 2,33 (4H, m) . 91
2,20 (6H, s), 1,78 (2H, m), 1,62 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,41 (3H, s), 1,0?(3Η, s), 0,97 (3H, s) (M+,12) (13) · (100) (50) (19)
2Q 87,1 % bezbarvý olejový - 467 (M+) materiál ' ·
33,9 % bezbarvý olejovitý - 495 (M+) materiál
Příklad 5
6-Dimethylamino'acetylforskolin (sloučenina č. 1)
Ke směsi 6-dimethylaminoacetyl-7-deacetylforskolinu (sloučenina č. 24, 587 mg) a diehlormethanu (20 ml) se přidá směs pyridinu (1 g) a acetylchloridu (750 mg) ve čtyřech podílech. Směs se míchá 7 hodin za teploty místnosti, aby se reakce ukončila. Roztok, produktu se po přidání vody zalkalizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (NaHCO^) a produkt se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší sí raném hořečnatým a sušidlo se odfiltruje. Filtrát se zahustí a koncentrát (811 mg) se vyčistí chromatografii na silikagelu. Eluce směsí hexanu s etherem (1 : 3) poskytne 6-dimethylaminoacetylforskolin (444 mg, výtěžek 69 %), teplota tání 190 až 193 °C (toluen). IČ spektrum (nujol): 3100, 1750, 1730 a 1720 cm-1. XH NMR spektrum (CDCl^ ): 5,86 (1H, kvartet, J = 4 Hz, J = 7,2 Hz), 5,56 (1H, dublet, J = 4,9 Hz), 4,61 (1H široký singlet), 3,18 (2H, singlet), 2,31 (6H, singlet), 2,04 (3H, singlet), 1,64 (3H, singlet), 1,42 (3H, singlet), 1,35 (3H, singlet), 1,04 (3H, singlet), 0,96 (3H, singlet) .
Hydrochlorid tohoto produktu se připraví stejným způsobem jako je to popsáno v příkladu 4, t.t. 255 až 260 °C (ethanol). IČ spektrum (nujol): 3240, 3130, 2400, 1750, 1725 cm1.
Sloučeniny číslo 2 a 3 se připravují podle tohoto příkladu až na to, že se místo acetylchloridu použije propionylchlorid a butyrylchlorid.
Také sloučeniny číslo 5, 6, 7 a 8 se připravuji postupem podle tohoto příkladu až na to, že se místo 6-dimethylaminoacetyl-7-deacetylforskolinu použije 6-dimethylaminoacetyl-7-deacetylforskolin (sloučenina číslo 25), 6-(3-dimethylaminopropionyl)~ -7-deacetylforskolin (sloučenina číslo 28, 6-(3-diethylaminopropionyl)-7-deacetylforskolin (sloučenina číslo 29) a 6-(4-dimethylaminobutyryl)-7-deacetylforskolin (sloučenina Číslo 27).
Tabulka 6 sloudečenina δ výtěžek t.t. 1H NMR (CDCl^)
Hmot» spektrum %
3, 38 %
5.81 (1H. kvartet, J = 4»3 Hz
. (3h’, t, J = 7,4 Hz)
Tabulka 6 (pokračování) %
| 5,84 | (1H, | kvartet, J = | 523 | (M>,1) |
| 4 Hz | ,: J = 2,7 Hz) | 508 | (0,5) | |
| 5,55 | (1H, | ď, J = 4.3 Hž) | 316 | (2Í |
| 4,61 | (1K, | široký s) | 132 | (26) |
| 2,70 | (4H, | q, J= 6,9 Hz) | 130 | (17) |
| 3,33 | (2H, | s), 2,02 (3H, s) | 95 | (11) |
| 1,66 | 3H, | s), 1,43 (3H, s) | 87 | (42) |
| 1,35 | (3H, | singlet) - | 86 | (100) |
| 1,07 | (6H, | triplet, J = 6,9 | Hz) | |
| 1,03 | (3H, | s) , 0,96 (-3H, s) |
% 176-^'°C 5,54 (1H, q, J = 4’,3 Hz, (ďiethyl- J = 7,2 Hz) • ether) 5,52 (1H, dublet, J = 4 Hz)
4,62 (1H, široký singlet) 2,46 až 2,73 (5H, mt)
2,25 (6H, s),.2,02 (3H, s)
1,66 (3H,. s),. 1,44 (3H, s) 1,:35 (3H, s), 1,03 (3H, s) 0,97 (3H, s)
509 (M+,3) 186 (2) 160 (4)
118 (17) (25) (38) (100)
34 % 5,84 (1H, q, ď = 4,3 Hz,.
J = 2,7 Hz)
5,52 (1H, dublet, J = 4,.4 Hz) 4,61 (1H, široký singlet)
2,85 (2H, multiplet)
2,51 (6H, m), 2,02 (3H, s)
1,66 (3H„ s), 1,.44 (3H, s)
1,35 (3H,. s),
1,,04 (6H, triplet, J = 7,1 Hz) ‘ ' 1,03 (3H, s), 0,97 (3H, s)
| 8 31 % 238 až | 5,84 | (lH; | kvartet, J = | 523 | (M+,5) |
| 240 °C | = 4 : | Hz, J = 3i Hz) | 174 | (4) | |
| (tetrahy- | 5,52 | (1H, | dublet, J = 4 Hz) | 132 | (20) |
| . drofuranj- | 4,61 | (1H, | široký singlet) | 114 | (23) |
| (methanol) | 2,35 | (4H,. | multiplet) | 92 | (11) |
| 2,22 | (6H, | s), 2,02 (3H, s) | 91 | (17) | |
| 1,81 | (2H, | m), 1,65 (3H, s) | 58 | (100) | |
| 1,43 | (3H, | s), 1,35·(3H, s) | • | ||
| 1,03 | C3H, | s), 0,97 (3H, s) |
Příklad 6
6-Dimethylaminoacetyl-7-deacetyl-7-dimethyleminoacetyl-forskolin (sloučenina číslo 4)
Chloracetylchlorid (209 mg) se za .chlazení ledem přikape ke směsi 6-dimethylaminoacetyl-7-deacetyl-forskolinu (sloučenina číslo 24, 700 mg), pyridinu (146 mg) a dichlormethanu (10 ml). Tato reakčni směs se míchá tři hodiny za chlazení ledem až do ukončení reakce. Potom se směs zahustí. Koncentrát se-po zředěni vodou zalkalizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a- produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a sušící činidlo se odfiltruje. Zahuštěním filtrátu se získá bílá pevná látka 7-Chloracetyl-7-deacetyl-6-dimethylaminoacetylforskolinu (749 mg).
Hoztok této bílé pevné látky (20 ml, 749 mg) v dichlormethanu se přikape k roztoku (20 ml) nadbytku dimethylaminu v dichlormethanu za chlazení ledem. Směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti, aby se reakce dokončila. Roztok produktu se po přidání vody extrahuje dichlormethsnem. Organická vrstva se vysuší síranem horečnatým a sušící činidlo se odfiltruje. Filtrát se zahustí a koncentrát (728 mg) se vyčistí chromatografií na silikagelu. Eluce směsí dichlormethanu s acetonem (v poměru 2 : 1) .4 se získá 6-dimethylaminoacetyl-7-deacetyl-7-dimethylaminoacetylforskolin (186 mg, 23% výtěžek vztaženo na sloučeninu číslo 24). Teplota tání 180 až 183 °C (hexan-ethylacetát). Hmotové spektrum m/z (relativní intensita): 538 (M+, 58), 454 (8), 104 (100),
102 (100).
Podle shora uvedeného postupu se 6-acetyl-7-deacetylforskolin převede na 6-acetyl-7-chloracetyl-7-deacetylforskolin, který se dále nechá zreagovat s diméthylaminem .za vzniku 6-acetyl-7-deacetyl-7-dimethylaminoacetylforskolinu (sloučenina číslo 30, výtěžek 88 % vztaženo na 6-acetyl-7-deacetylforskolin). NMR spektrum (CDCl^, tť):
5.82 (1H, kvartet, J = 4,7 Hz, J = 3,0 Hz), 5,62 /1H, dublet, J = 4,4 Hz), 4,61 (1Ξ, široký singlet), 3,15 (2H, střed AB kvartetu, J = 17 Hz), 2,37 (6H, singlet), 2,09 (3H, singlet), 1,66 (3H, singlet), 1,44 (3H, singlet), 1,33 (3H, singlet), 1,03 (3H, singlet), 0,98 (3H, singlet).
Stejným způsobem se 6-acetyl-7-deacetylforskolin převede na 6-acetyl-7-(4-chlorbutyryl)-7-deacetylforskolin pomocí 4-chlorbutyrylchloridu. ^H NMR spektrum (CDCl-j (Τ'i:
5.83 (1H, kvartet, J = 4,3 Hz, J = 3,1 Hz), 5,55 (1H, dublet, J = 4,6 Hz), 4,63 (1H, široký singlet), 3,52 (2H, multiplet), 2,38 až 2,6 (4H, multiplet), 2,10 (3H, singlet), 2,04 až 2,2 (3H, multiplet), 1,67 (3H, singlet), 1,44 (3H, singlet), 1,36 (3H, singlet), 1,04 (3H, singlet), 0,98 (3H, singlet).
Tento produkt se nechá zreagovat s pyrrolidinem. Získá se tak 6-acetyl-7-deacetyl-7-(4-pyrrolidinobutyryl)-forskolin (sloučenina číslo 33, 14% výtěžek vztaženo na 6-ace-tyl-7-deacetylforskolin). NMR spektrum (CDCl^, Z): - .....
5,81 (1H, kvartet, J - 4,3 Hz, J = 2,9 Hz), 5,54 (1H, dublet, J = 4,6 Hz), 4,60 (1Ξ, široký singlet), 2,62 (6H, multiplet), 2,28 až 2,44 (3H, multiplet), 2,09 (3H, singlet) 1,75 až 1,95 (6H, multiplet), 1,65 (3H), 1,44 (3H, singlet), 1,35 (3Ξ, singlet), 1,03 (3H, singlet), 0,98 (3H, singlet).
Příklad 7
6- (4-Aminobutyryl)forskolin (sloučenina číslo 9) (1) Směs 4-(t-terc.butoxykarbonylamino)máselné kyseliny (8,20 g), 4-dimethylaminopyridinu (6,40 g) a dicyklohexylkarbodiimidu (12,60 g) se ve 4 podílech přidá ke směsi
7- deacetylforskolinu (3,00 g) a dichlormethanu (100 ml) za chlazení ledem. Tato reakční směs se míchá přes noc za teploty místnosti, aby se reakce ukončila. Roztok' produktu se po přidání vody (0,5 ml) zahustí ve vakuu. Ke koncentrátu se přidá dichlormethan a nerozpuštěný materiál se odstraní odfiltrováním. Filtrát se zahustí a odparek se chromatografuje na koloně silikagelu. Eluce směsí dichlormethanu s ethylacetátem (10 : 1) se získá 7-(4-(terc.butoxykarbonylamino)butyryl)-7-deacetylforskolin (sloučenina číslo 9a, 1,60 g, 36% výtěžek) jako bezbarvý olej. Hmotové spektrum m/z (relativní intensita): 535 ((M-H20)+, 23), 479 (23), 104 (34), 86 (81, 57 (100).
(2) Ke směsi tohoto olejovitého produktu (sloučenina čísla 38a, 1,50 g), acetonitrilu (90 ml) a vody (60 ml) se přidá IN vodný roztok hydroxidu sodného (6 ml). Směs se míchá za teploty místnosti 40 minut. Ihned po ukončení reakce se roztok produktu zahustí a po přidání vody se extrahuje ethylacetátem. Roztok extraktu se vysuší..síranem hořečnatým a sušicí činidlo se odfiltruje. Filtrát se zahustí a koncentrát (1,43 g) se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu. Eluce směsí dichlormethanu s ethylacetátem (4 : 1 až 2 : 1) poskytne 6-(4-(terc.butoxykarbonylamino)butyryl)-7-deacetylforskolin (sloučenina číslo 9b, 1,12 g, 75% výtěžek), teplota tání 188 až 190 °C (ethylacetát). IČ spektrum (nujol): 3350, 1735 a 1710 cm-1.
(3) Tato sloučenina (číslo 38 b, 1,12 g) se rozpustí v dichlormethanu (80 ml).
K tomuto roztoku se ve třech podílech přidá směs pyridinu (1,52 g) a acetyIchloridu (675 mg). Tato reakční směs se míchá 8 hodin za teploty místnosti. Ke konci reakce se přidá voda. Roztok produktu se extrahuje dichlormethanem, organická vrstva se vysuší síranem horečnatým a filtrát (po odstranění sušicího činidla odfiltrováním) se zahustí. Koncentrát (1,97 g) se vyčistí chromatografií na silikagelu. Eluce směsi dichlormethanu s ethylacetátem (10 : 1 aS 5 : 1) poskytne 6-(4-(terč.butoxykarbonylamino)butyryl)forskolin (sloučenina číslo 9c, 414 mg, 34% výtěžek), teplota tání 162 až 165 °C (směs hexanu s tuluenem).
(4) Tato sloučenina (číslo 9c, 123 mg) se rozpustí v 85% kyselině mravenčí za chlazení ledem, čímž spolu obě složky zreagují. Tento roztok se míchá dvě hodiny za teploty místnosti, aby se reakce dokončila. Roztok produktu se zkoncentruje, zředí vodou a promyje ethylacetátem. Vodná vrstva se zalkalizuje 3N vodným uhličitanem sodným. Produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje, vysuší síranem hořečnatým a odfiltrováním se odstraní sušicí činidlo. Piltrát se zahustí a odparek se překrystaluje ze směsi ethylacetát - methanol. Získá se tak 6-(4-aminobutyryl)forskolin (sloučenina číslo 9, 31 mg, 30% výtěžek). Teplota tání 191 až 192 °C, IČ spektrum (nujol): 3360, 1725 cm-1. NMR spektrum (CD^OD,
5,76 (1H, kvartet, J = 4,7 Hz, J = 3,3 Hz), 5,39 (1H, dublet, J = 4,3 Hz), 4,42 (1H, široký singlet), 2,59 (2H, triplet, J = 6,0 Hz), 2,2 až 2,4 (2H, multiplet), 1,88 (3H, s), 1,8 až 1,6 (3H, multiplet), 1,56 (3H, s), 1,37 (3Ξ, s), 1,23 (3H, s), 0,91 (6H, s). Hmotové spektrum m/z (relativní intensita): 495 (M+, 14), 146 (32, 104 (100), 99 (13), 86 (74).
Příklad 8
6-Pyrrolidinoacetylforskolin (sloučenina číslo 10) (1) 7-Deacetyl-7-pyrrolidinoacetylforskolin (4,20 g), který se připraví stejným způsobem jako v příkladu 7 (1) až na to, že se místo 4-(terč.butoxykarbonylamino)máselné kyseliny používá pyrrolidinoctová kyselina, se rozpustí ve směsi acetonitrilu s vodou (4 : 1) (150 ml). K tomuto roztoku se přikape IN vodný hydroxid sodný (9,63 ml) za chlazení ledem. Reakční směs se míchá za teploty místnosti 6 hodin. Pro ukončení reakce se přidá voda. Roztok produktu se extrahuje ethylacetátem, organická vrstva se zkoncentruje a rozpustí v etheru. Etherový roztok se extrahuje IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou. K vodné vrstvě extrahovaného roztoku se za chlazení ledem přikape vodný amoniak. Roztok se tak zalkalizuje, načež se extrahuje etherem. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým. Filtrací se odstraní sušící činidlo. Filtrát se zahustí a odparek se vyčistí chromatografií na koloně silkagelu. Eluce směsí dichlormethanu s methanolem (20 : 1) se získá 7-deacetyl-6-pyrrolidinoacetyl-forskolin (sloučenina číslo 10a, 900 mg, 21% výtěžek), IČ spektrum (KBr): 3470 , 3210, 1745, 1710 cm~\ Hmotové spektrum m/z (relativní intensita): 479 (M+, 1), 130 (8), 84 (100).
Ke směsi shora získaná sloučeniny (číslo 10a, 100 mg) a dichlormethanu (10 ml) se za chlazení ledem přidá během 6 hodin ve čtyřech podílech pyridin (72 mg) a acetylchlorid (72 mg). Reakční směs se míchá přes noc za teploty místnosti. Potom se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem, chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a odfiltrováním se odstraní sušící činidlo. Filtrát se zahustí ve vakuu (120 mg) a vyčistí chromatografií na silikagelu. Eluce směsí chloroformu s methenolem (20 : 1) se získá 6-pyrrolidino-acetylforskolin (sloučenina číslo 10, 53 mg,
50% výtěžek). Teplota tání 166 až 168 °C (dichlormethan - hexan). IČ spektrum (KBr):
3450, 3230, 1750, 1715 cm-1.
Příklad 9
7-Deacetyl-7-(4-dimethyl8minobutyryl)forskolin (sloučenina číslo 31)
Směs dicyklohexylkarbodiimidu (35,82. mg) a dichlormethanu (120 ml) se přikape ke směsi 7-deacatylforskolinu (8,00 g), hydrochloridu 4-dimethylaminornáselné kyseliny (14,56 g), 4-dimethylaminopyridinu (21,21 g) a dichlormethanu (150 ml za chlazení ledem. Tato reakčni směs se míchá za teploty místnosti čtyři hodiny, aby se reakce dokončila. Roztok produktu se extrahuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Vodná vrstva zalkalizovaná koncentrovaným vodným amoniakem se extrahuje diethyletherem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odfiltrováním se odstraní sušící činidlo. Filtrát se ve vakuu zahustí. Získá se olejovitý 7-deacetyl-7-(4-dimethylaminobutyryl)forskolin (5;41 g, 52% výtěžek vztaženo na 7-deecetylforskolin). Hmotové spektrum m/z: 481 (M ).
Příklad 10
7-(4-Dimethylaminobutyryl)-14,15-dihydroforskolin (sloučenina číslo 11)
Směs 6-(4-dimethylaminobutyryl)forskolinu (30 mg), 58% paladia na uhlí (6 mg) a methanolu (8 mg) se míchá v atmosféře vodíku pět hodin za teploty místnosti, aby se reakce dokončila. Roztok produktu se zfiltruje, aby se odstranil katalyzátor. Filtrát’ zahuštěním poskytne 6-(4-dimethylaminobutyryl)-14,15-dihydroforskolin (sloučenina číslo 11, 30 mg, 100% výtěžek). Teplota tání 210 až 212 °G (methanol). IČ spektrum (nujol) 3160, 1730 a 1740 cm-1.
Sloučeniny číslo 32 a 12 až 14, jak jsou uvedeny v tabulce 7, se připravují stejným způsobem, jako je shora popsáno v tomto příkladu. NMR a hmotové spektrum sloučenin číslo 11, 12 a 14 jsou uvedena v tabulce 8.
Tabulka 7
| sloučenina | vlastnosti výtěžek | výchozí mater. | |
| c. | název | ||
| 32 | .14>15-dihydro-7- | Λ t.t. 187-188 °C 100 % | 7-deacetyl-7- |
| deacetyl-7-di- | (ethylacetát) | dimethylamino- | |
| methylaminoace- | ič (nujol): 34-70» | acetylforsko- | |
| tylforskolin | 3180, 1750, 1700 cm-1 | lín | |
| 12 | '6-dimethylamino- | vzhled: bílá 100 % | 6-dimethyla- |
| acety1-14,15-di- | pevná látka | minoacetyl- | |
| hydroforslcolin | MS m:z: 497 (M+) | forskolin | |
| 13 | '6_pyrrolidinoace- | vzhled.: bílá 100 % | sloučenina |
| tyl-14,15-dihy- | pevná látka | číslo 10 | |
| droforskolin | MS m/z : 507 (M+) |
Λ
CS 272221 ’Β2
Tabulka 7 (pokračování)
6-(5-dimethylaminopropionyl)-14, 15dihydroforskolin vzhledl bílá 100% 6-(5-dimethylpevná látka aminopropionyl)MS m/zt 511 (M+) forskolin
Tabulka 8
Hmotové sp.ektrum slouče- , (m/z) .
TI NMR spektrum! (relat.-intens.) mna c.
(rozpouštědlo, DMSO-dg, <Ť )t
5,64- (1H, triplet,· J =4-,0 Hz),
5,54 (1H, dublet, J = 4,0 Hz),
4-,54- C1H, br s), 2,4-2,5 (2H, m),
2,28 (2H, triplet,’ J = 7,0 Ήζ),
2,09 (5H, s), 1,91 (5H, s),
1,8 až 1,6 (2H, A), 1,6 až 1,4- (2H, m),
| 525 | (M+, | 26) |
| 200 | (6), | 174 (10), |
| 152 | (64) | ·’ * |
| 114 | (52) | |
| 58 | (100) |
1,4-9 (3H, s); 1,57 OH, s),
1,15 (5H, s), 0,92 (5H, s),
0,91 OH, s), 0,81 OH} t, «Γ = 6j8 Hz) (rozpouštědlo, CD^OD, íf )i 4-97 (M+)
5,9 až 5,3 (1H, multiplet),
5.4- 9 (1H, triplet, J = 5,5 Hz),
4,41 (1H, široký s), 1,99 OH, s),
1,98 (6H, s), 1,98 (6K,’š), 1,58 OH, s),
1.4- 7 OH, s), 1,22 OH, s), 1,01 OH, s),
1,00 OH, s), 0,89 OH, t, J = 7,5 Hz) (rozpouštědlo, GDGlj, 511 (M+, 7)
5,85 (1H, kvartet, J = 4-,3 Hz, 3»1 Hz), 160 (7)
5,4-9 (1H, dublet, J=4,'4 Hz), 118 09)
4-,55 (1H, široký s), 2,75 (2H, n), 116 (10)
2.57 (2H, m), 2,52 (6H, Š)',‘2,01 (3H, s) 53 (100)
1.58 (3H, s), 1,46 OH, s), 1,24 OH, s), '
1,02 OH, s), 0,97 OH, s), 0*90 OH, t, J g 7 Hz)
Výchozí materiál pro přípravu sloučeniny číslo 32 se aůže připravit podle postupu z příkladu 9 až na to, že se místo hydrochloridu 4-dimethylaminomáselné kyseliny použije hydrochlorid Ν,Ν-dimethylglycinu.
Výchozí materiály pro přípravu sloučenin číslo 12, 13 a 14 se může připravit podle postupu z příkladu 7 s tím, že se místo 4-(terč.hutoxykarbonylamino)máselné kyseliny použije hydrochlorid Ν,Ν-dimethylglycinu, pyrrolidinoctová kyselina a 3-dimethylaminopropionová kyselina.
Příklad 11
13-Cyklopropyl-6-dimethylaminoacety1-14,15-dinorforskolin (sloučenina číslo 15)
Ke směsi 6-dimethylaminoacetylforskolinu (100 mg), octanu paladnatého (14 mg) a bezvodého tetrahydrofuranu (5 ml) se za chlazení ledem přidá etherický roztok diazomethanu. Tato reakční směs se míchá tři hodiny stále ještě za chlazení ledem, aby se reakce dokončila. K roztoku produktu se přidá voda. pH směsi se upraví přidáním 3N vodného roztoku uhličitanu sodného na 10 a produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, sušící činidlo se odstraní odfiltrováním. Filtrát se zahustí a odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu. Eluce směsi dichlormethanu s etherem (4 : 1 až 2 : 1) poskytne 13-cyklopropyl-6-dimethylaminoacetyl-14,15-dinorforskolin (sloučenina číslo 15, 16 mg, 16% výtěžek). IČ spektrum (nujol):
3570, 3180, 1735 a 1715 cm-1, ’ή NMR spektrum (CDCl-j :
0,30 (2H, m), 0,31 (lH,m), 0,75 (1H, m), 0,91 (1H, m), 0,95 (3H, s), 1,03 (3H, s),
1,32 (3H, s), 1,44 (3H, s), 1,54 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,43 (6H,s), 3,23 (2H, s), 4,51 (1H široký singlet)), 5,51 (1H, d, J = 5 Hz), 5,83 (1H, t, J = 4 Hz). Hmotové spektrum m/z (relativní intensita): 510 (M+, 23), 109 (49), 104 (100), 81(49), 59 (100), 58 (100).
Podle shora uvedeného postupu se ze 7-deacetyl-7-čimethylaminoacetylforskolinu vyrobí 13-cyklopropyl-7-deacetyl-7-dimethylaminoacetyl-14,15-dinorforskolin (sloučenina č. 19, 60 % výtěžek). IČ spektrum (nujol): 3250, 1740 a 1705 cm'\ ^H NMR spektrum (CDCl^ cT): 0,18 (2H, m), 0,49 (1H, m), 0,89 (TH, m), 0,96 (1H, m),. 1,01 (3H, s), 1,28 {3H, s), l,30 (3H, s), 1,50 (3Ξ, s), 1,66 (3H, s), 2,38 (6H, s), 3,27 2H, s), 4,43 (1H, široký s),
4,47 (1H, široký s), 5,43 (1H, d, J = 4,5 Hz). Hmotové spektrum m/z (relativní intensita): 467 (M+, 4), 109 (26), 104 (58), 102 (60), 85 (41), 58 (100).
Příklad 12
7-Deacetyl-7-(3-dimethylaminopropionyl)forskolin (sloučenina číslo 22)
Směs 4-dimethylaminopyridinu (3,00 g), hydrochloridu 3-dimethylaminopropionové kyseliny (3,80 g) a dicyklohexylkarbodiimidu (7,00 g) se ve třech podílech během 47 hodin přidá k roztoku (-60 ml) 7-deacetylforskolinu (2,00 g) v dichlormethanu. Tato reakční směs se míchá za teploty místnosti. Po ukončení reakce se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Výsledný odparek se rozpustí v ethylacetátu a roztok se zfiltruje. Filtrát se zahustí a koncentrát se vyčistí chromatografií na silikagelu (hmotnost koncentrátu: 6,05 g).
Eluce směsi dichlormethanu s methanolem (20 .: 1 až 10 : 1) poskytne 7-deacety1-7-(3-dimethylaminopropionyl)forskolin (sloučeninu číslo 22, 1,72 g, výtěžek : 68 %).
*
Claims (4)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby nových forskolínových derivátů obecného vzorce VII (VII), v němž znamená vinylovou, ethylovou nebo cyklopropylovou skupinu, a r^ znamenají jednotlivě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R^ a 56 znameilajf společně alkylenový řetězec s 1 až 4 atomy uhlíku, který popřípadě obsahuje atom kyslíku nebo dusíku, man znamenají čísla od 1 do 5 aX znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorceR77 8 v němž R' a R znamená jí jednotlivě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy 7 8 uhlíku nebo R' a R znamenají společně alkylenový řetězec s 1 až 4 atomy uhlíku, který popřípadě obsahuje atom kyslíku nebo dusíku, nebo jejich fysiologicky přijatelných solí, vyznačující se tím, že se 7-deacetylforskolinový derivát obecného vzorce VIII (VIII), v němž R4, lČ} r6 a m znamenají jak shora uvedeno, nechá reagovat s karboxylovou kyše linou obecného vzorce IX 'HOOC(CH2)nX (IX), v němž Hnal znamenají jak shora uvedeno, nebo jejím halogenidem nebo anhydridem, a popřípadě se výsledná sloučenina obecného vzorce VII, v němž R^ znamená vinylovou skupinu a R^, R6, m, n a X znamenají jak shora uvedeno, hydrogenuje v přítomnosti katalysátoru za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII, v němž R^ znamená ethylovou skupinu a R^, r6, m, n a X znamenají jak shora uvedeno, nebo se nechá reagovat s diazomethanem v přítomnosti katelysátoru za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII, v němž R^ znamená cyklopropylovou skupinu a R·’, R^, m, n, a X znamenají jak shora uvedeno, a popřípadě se nechá reagovat volná báze výsledné sloučeniny obecného vzorce VII s fyziologicky.přijatelnou kyselinou za vzniku odpovídající soli.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako karboxylová kyselina použije kyselina octová, jako halogenid kyselina acetylchlorid a jako. anhydrid kyseliny acetanhydrid.
- 3. Způsob podle bodu 1 pro výrobu nových forskolinových derivátů obecného vzorce VII, v němž X znamená atom vodíku, m je 2, n je 1, R^ znamená vinylovou skupinu a a r6 znamenají každý methylovou skupinu, vyznačujíoí se tím, že se 7-deacetylforskolinový derivát obecného vzorce VIII, v němž R^ znamená vinylovou skupinu, a R^ znamenají každý methylovou skupinu a m je 2, nechá reagovat s kyselinou octovou, acetylchloridem nebo acetanhydridem.
- 4. Způsob podle bodu 1 pro výrobu nových forskolinových derivátů obecného vzorce4 5VII, v němž X znamená atom vodíku, mje3, njel, R znamená vinylovou skupinu a R a r6 znamenají každý methylovou skupinu, vyznačující se tím, že se 7-deacetylforskolinový derivát obecného vzorce VIII, v němž R^ znamená vinylovou skupinu, R5 a R5 znamenají každý methylovou skupinu a m je 3, nechá reagovat s kyselinou octovou, acetylchloridem
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25469385 | 1985-11-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS828786A2 CS828786A2 (en) | 1990-03-14 |
| CS272221B2 true CS272221B2 (en) | 1991-01-15 |
Family
ID=17268547
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS868287A CS272221B2 (en) | 1985-11-15 | 1986-11-14 | Method of new forskolin derivatives production |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS6310783A (cs) |
| CS (1) | CS272221B2 (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2774459B2 (ja) * | 1995-05-10 | 1998-07-09 | 花王株式会社 | イソクロマン類の製造法 |
| JPH10147524A (ja) | 1996-09-20 | 1998-06-02 | Nippon Kayaku Co Ltd | フォルスコリン誘導体含有経口製剤及び医薬製剤の製法 |
| EP1074253A1 (en) * | 1998-04-30 | 2001-02-07 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Oral preparations containing forskolin derivatives and process for producing medicinal preparations |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4517200A (en) * | 1982-12-27 | 1985-05-14 | Schering-Plough Corporation | Method for treating allergic reactions with forskolin |
| ATE60767T1 (de) * | 1984-12-14 | 1991-02-15 | Hoechst Roussel Pharma | Aminoacyllabdane, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel. |
| ATE62683T1 (de) * | 1985-03-01 | 1991-05-15 | Hoechst Roussel Pharma | Labdanderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel. |
| IN163242B (cs) * | 1985-05-03 | 1988-08-27 | Hoechst India | |
| DE3623300A1 (de) * | 1986-07-11 | 1988-01-21 | Hoechst Ag | 7-acyloxy-6-aminoacyloxypolyoxylabdane, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1986
- 1986-10-29 JP JP25594186A patent/JPS6310783A/ja active Granted
- 1986-11-14 CS CS868287A patent/CS272221B2/cs not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-05-23 JP JP3146607A patent/JPH0739409B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6310783A (ja) | 1988-01-18 |
| CS828786A2 (en) | 1990-03-14 |
| JPH05294955A (ja) | 1993-11-09 |
| JPH0440350B2 (cs) | 1992-07-02 |
| JPH0739409B2 (ja) | 1995-05-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4877776A (en) | K-252 compounds | |
| US3850941A (en) | 2-alkyl-3-acylpyrazolo(1,5-a)pyridines | |
| KR930009795B1 (ko) | 포르스콜린(forskolin) 유도체의 제조방법 | |
| CS265248B2 (en) | Process for preparing analogs of rebeccamycine | |
| HU219238B (en) | Cyclic polyamines, process for producing them and pharmaceutical compositions containing the same | |
| US5340817A (en) | Method of treating tumors with anti-tumor effective camptothecin compounds | |
| CS185291A3 (en) | Benzopyrane derivatives and their heterocyclic analogs as anti-ischemic agents | |
| US4062870A (en) | Chroman derivatives | |
| DE69128477T2 (de) | Benzopyranderivat | |
| EP0411912B1 (en) | Coumarin derivatives, their preparation and their use in the treatment of cerebrovascular disorders | |
| KR960014797B1 (ko) | 벤조피란 유도체, 그의 제조법 및 그것을 함유하는 의약 조성물 | |
| US4946833A (en) | N-(23-vinblastinoyl)compounds of 1-aminomethylphosphonic acid useful for treating neoplastic diseases | |
| RU2195451C2 (ru) | Цианогуанидины, способы их получения и фармацевтический препарат на их основе | |
| CS272221B2 (en) | Method of new forskolin derivatives production | |
| JPH062741B2 (ja) | ２級のイソキノリンスルホンアミド誘導体 | |
| US4814445A (en) | Process for preparing mitomycin analogs | |
| CZ297896B6 (cs) | Kamptothecin, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a jeho pouzití | |
| EP0127143B1 (en) | Novel aryloxycycloalkanolaminoalkylene aryl ketones | |
| JPS62195384A (ja) | 新規なカンプトテシン誘導体 | |
| EP0165592A2 (en) | Antitumor agents | |
| EP0083256B1 (en) | Benzamide derivatives | |
| MXPA06005409A (es) | Moleculas duales que contienen un derivado peroxidico, su sintesis y sus aplicaciones terapeuticas. | |
| US20030073841A1 (en) | New benzo [b] pyrano [3,2-h] acridin-7-one compounds | |
| KR20010029811A (ko) | 7-옥소-2,3,7,14-테트라히드로-1Ｈ-벤조[ｂ]피라노[3,2-ｈ]아크리딘 카르복실레이트의 화합물, 이것의 제조 방법 및이를 함유하는 약제 조성물 | |
| US4141988A (en) | 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,03,7 ]decane derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20011114 |