MOLÉCULAS DUALES QUE CONTIENEN UN DERIVADO PEROXÍDICO, SU SÍNTESIS Y SUS APLICACIONES TERAPÉUTICAS
La invención tiene por objeto las moléculas duales que contienen un derivado peroxídico, que tienen especialmente una actividad antipalúdica, su síntesis y sus aplicaciones terapéuticas. El paludismo es una de las primeras causas infecciosas de mortalidad en el mundo y afecta cada año de 100 a 200 millones de personas. El fuerte recrudecimiento de la enfermedad observado desde hace algunos años es debido a varios factores, entre ellos: los vectores, esto es los anofeles, que se hacen resistentes a los insecticidas clásicos y baratos, como el DDT (abreviatura de tricloro-1 , 1 , 1 -bis(p-clorofenil)-2,2-etano); el aumento de la población en las zonas de riesgo, y principalmente, la resistencia de numerosas cepas de Plasmodium falciparum, parásito responsable de las formas mortales de la enfermedad, a los medicamentos utilizados clásicamente, tales como la cloroquina y la mefloquina. El descubrimiento de la artemisinina, potente extracto antipalúdico de Artemisia annua, ha dirigido la atención hacia las moléculas que presentan, como la artemisinina, una función de endoperóxido. La artemisinina y algunos de sus derivados semi-sintéticos, tales como el arteméter y el artesunato, se han dado a conocer como m uy activos sobre las cepas resistentes de P.
falciparum. Sin embargo, el elevado coste de estos compuestos de origen natural y los riesgos de abastecimiento representan inconvenientes importantes. Se valorará por tanto el interés sobre los compuestos antipalúdicos de síntesis, que serían accesibles a bajo precio, y que presentarían un mecanismo de acción semejante al de la artemisinina, esto es un efecto alquilante sobre el hemo (uno de los grupos constitutivos de la hemoglobina) y/o sobre las proteínas _ parasitarias. Los peróxidos de síntesis con efecto antipalúdico han sido descritos por ejemplo en la solicitud internacional PCT WO 03/000676. La investigación de compuestos que presentan mejores propiedades farmacológicas, que les hacen aptos para la utilización como medicamentos antipalúdicos, ha llevado a desarrollar en esta invención una nueva estrategia de síntesis basada en la utilización de compuestos susceptibles a la vez de ser acumulados eficazmente en el parásito y de ejercer un efecto del tipo del efecto de la artemisinina. Se ha constatado en esta invención que formando un aducto covalente entre un com puesto dotado de propiedades antipalúdicas y un derivado de tipo peroxídico, se disponía de productos de acoplamiento que tienen, de manera sorprendente, un efecto sinérgico entre la facultad de penetración y la actividad de los constituyentes respectivos sobre las cepas cloroquino-resistentes, y de manera general una gran eficacia para un amplio espectro de
parásitos. Tales moléculas duales, que se presentan bajo la forma de productos de acoplamiento, son el objeto de la solicitud de patente WO 01 /77105. En esta invención se ha desarrollado ahora una fam ilia de moléculas del tipo indicado antes, pero que presentan un número reducido de estereoisómeros, lo que es una ventaja para su utilización como medicamentos. La invención se refiere por tanto a tales moléculas duales, a su síntesis y a sus aplicaciones biológicas, que se revelan del mayor interés para tratar las enfermedades parasitarias tales como el paludismo. Las moléculas duales según la presente invención responden a la fórmula (I):
R,
en la que: A representa un resto de molécula con actividad antipalúdica y/o un resto que facilita la biodisponibilidad, p, p1, p" representan independientemente unos de otros 0 o 1 , siendo al menos uno de p o de p" igual a 1 , Yi e Y2, idénticos o diferentes, representan una
cadena de alquileno de C1 a C6, lineal, ramificada o cíclica, que consta eventualmente de uno o varios radicales amina, amida, tioamida, sulfonilo, sulfonato, sulfonamida, carbonilo, tiocarbonilo, carboxilo, tiocarboxilo, éter o tioéter, estando esta cadena de alquileno eventualmente sustituida con uno o varios grupos seleccionados entre los átomos de halógeno, los grupos hidroxilos, los grupos acétales y los radicales alquilos de C1 a C5, lineales, ramificados o cíclicos, U representa un radical amina, amida, tioamida, sulfonilo, sulfonato, sulfonamida, carbonilo, tiocarbonilo, carboxilo, tiocarboxilo, éter o tioéter, Zi y Z2, idénticos o diferentes, representan un radical alquileno de C 1 a C4, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, pudiendo estar ausente uno de Z-i o Z2, o el conjunto Z-Í + Z2 representa una estructura policíclica que incluye N y el carbono de unión Cj, Ri y R2, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo funcional capaz de aumentar la hidrosolubilidad de la molécula dual, Rx y Ry forman conjuntamente un peróxido cíclico que comprende de 4 a 8 miembros y que consta de 1 o 2 átomos de oxígeno suplementarios en la estructura cíclica (esto es en total de 3 a 4 átomos de oxígeno en el ciclo), siendo Cj uno de los vértices de este peróxido cíclico, estando sustituido dicho peróxido cíclico con 1 a 8 grupos
R3, idénticos o diferentes unos de otros, que ocupan cualquiera de las posiciones sobre los átomos de carbono del ciclo peroxídico y que se seleccionan entre los átomos y grupos siguientes: hidrógeno, halógeno, -OH , -CF3, -NO2, arilo (por ejemplo fenilo) o heteroarilo (por ejemplo piridinilo), alquilo o -O-alquilo (comprendiendo dichos grupos alquilos de 1 a 10 átomos de carbono y siendo lineales, ram ificados o cíclicos) , o una estructura mono-, bi- o tricíclica de C3 a C1 8 que puede contener además 1 o varios (por ejem plo 1 a 6) heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, eventualmente sustituida con uno o varios grupos seleccionados entre los átomos de halógeno, los grupos hidroxilos y los grupos alquilos de C1 a C6, lineales, ramificados o cíclicos; ejemplos de tales estructuras cíclicas son los grupos cicloalquilos (tales como los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo) y el grupo adamantilo (estructura tricíclica que comprende 10 átomos de carbono), . siendo al menos uno de los grupos R3 diferente de un átomo de hidrógeno, .pudiendo dos grupos R3 que se encuentran sobre átomos de carbono adyacentes en el ciclo peroxídico, formar conjuntamente una estructura cíclica con 5 o 6 m iembros, saturada o insaturada, eventualmente sustituida en cualquiera de las posiciones con uno o varios (por ejemplo 1 a 3) sustituyentes R3 tales como los definidos antes,
. pudiendo dos grupos R3 que se encuentran sobre el mismo átomo de carbono del ciclo peroxídico, formar conjuntamente una estructura mono-, bi- o tricíclica tal como la definida antes (que estará situada por tanto en posición espiro sobre el ciclo peroxídico). De manera ventajosa, el resto A drena al interior del parásito el com puesto de la fórmula (I) según la invención, que ejerce entonces un efecto alquilante sobre el hemo y/o sobre las proteínas parasitarias. Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en el estado de bases o de sales de adición de ácidos. Tales sales de adición forman igualmente parte de la invención. Estas sales se preparan ventajosamente con ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de los compuestos de la fórmula (I), forman parte igualmente de la invención. Los compuestos según la invención pueden existir también en forma de hidratos o de solvatos, es decir en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Tales hidratos y solvatos forman parte igualmente de la invención. La invención se refiere a las mezclas racémicas, así como a los isómeros ópticamente puros de las moléculas de la fórmula (I), y también a las mezclas en todas las proporciones de dichos isómeros ópticamente puros. Ella se refiere igualmente a las moléculas aquirales.
En la definición de los compuestos de la fórm ula (I) anterior y en lo que sigue, salvo mención diferente en el texto, se entiende por: átomo de halógeno: un átomo de F, Cl, Br o I , - grupo alquilo: un grupo monovalente que proviene de la separación de un átomo de hidrógeno en la molécula de un hidrocarburo (tal como un grupo etilo de la fórm ula -C2H5), radical o cadena de alquileno: un grupo bivalente que proviene de la separación de dos átomos de hidrógeno sobre dos átomos de carbono diferentes de un hidrocarburo (tal como por ejemplo una cadena de etileno de la fórmula -CH2-CH2-), grupo acetal: un grupo acetal cíclico o no. Como ejemplos se pueden citar los grupos dimetoxilo, dietoxilo, etano-1 ,2-dioxilo, propano-1 ,3-dioxilo y 2,2-dimetil-propano-1 ,3-d¡oxilo, que responden respectivamente a las siguientes fórmulas:
resto que facilita la biodisponibilidad: una molécula cíclica de C6-C18 saturada o insaturada, o una cadena de C1 -C1 8 lineal eventualmente sustituida, llevando dicha molécula y dicha cadena uno o varios heteroátomos seleccionados entre N, O y S. Como ejemplos de restos que facilitan la biodisponibilidad, se pueden citar los restos guanidinio, morfolino, restos peptídicos o de poliaminas,
grupo funcional capaz de aumentar la hidrosolubilidad de la molécula dual: un grupo ventajosamente seleccionado entre -COOH, -OH o -N(Ra, Rb) con Ra y R , idénticos o diferentes, que representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de C1 a C5, lineal, ramificado o cíclico, radical amina: un grupo de la fórmula -NRa-, donde Ra es tal como se ha definido antes, radical amida: un grupo de la fórm ula -NRa-CO- o -CO-NRa-, donde Ra es tal como se ha definido antes, - radical tioamida: un grupo de la fórmula -NRa-CS- o
-CS-NRa-, donde Ra es tal como se ha definido antes, radicales sulfonilo y sufonato: los grupos de la fórmulas respectivas -SO2- y -SO3-, radical sulfonamida: un grupo de la fórmula -NRa-SO2- o - SO2-NRa-, donde Ra es tal como se ha definido antes, radical carboxilo: un grupo de la fórmula -CO-O- o -O-CO-, radical tiocarboxilo: un grupo de la fórmula -CS-O- o -O-CS-, - radicales carbonilo y tiocarbonilo: los grupos de la fórmulas respectivas -CO- y -CS-, radicales éter y tioéter: los grupos de la fórmulas respectivas -O- y -S-. En los compuestos de la fórm ula (I) según la invención, A puede representar un heterociclo nitrogenado de la fórmula (I I):
en la que: R y R', idénticos o diferentes, representan cada uno, uno o varios (por ejemplo 1 a 3) sustituyentes que ocupan posiciones distintas sobre los ciclos a los que están unidos, seleccionados entre los átomos de hidrógeno o de halógeno y los grupos -OH, -CF3, arilo (tal como fenilo), heteroarilo (tal como piridinilo) , alquilo o -O-alquilo (com prendiendo dichos grupos alquilos de 1 a 5 átomos de carbono y siendo lineales, ramificados o cíclicos), -NO2 o -N(Ra, Rb), donde Ra y R , idénticos o diferentes, representan átomos de hidrógeno o grupos alquilos que comprenden de 1 a 5 átomos de carbono y que son lineales, ram ificados o cíclicos; siendo al menos uno de R o R' diferente de un átomo de hidrógeno; R representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de C1 a C5, lineal, ramificado o cíclico, o R4 forma, con un átomo de carbono o de nitrógeno presente en el grupo -(Y?)p-(U)P-(Y2)P'- de la fórm ula (I), un ciclo que consta de 5 a 8 miembros (por ejemplo un ciclo piperazinilo) , los radicales B^ C? , D^ B2, C2 y D2 representan átomos de nitrógeno o miembros -CH=, con la condición de que o bien uno de los radicales B-, , Ci y DT representa un átomo de nitrógeno y
los otros radicales representan miembros -CH = , o bien uno de los radicales B2, C2 y D2 representa un átomo de nitrógeno y los otros radicales representan miembros -CH=, o bien uno de los radicales B^ C-i y D-i y uno de los radicales B2, C2 y D2 representan átomos de nitrógeno y los otros radicales representan miembros -CH=. El heterociclo nitrogenado de la fórm ula (I I) se puede seleccionar especialmente entre una am inoquinoleína de la fórm ula (Na) o una 1 , 5-naftiridina de la fórmula (II I) siguientes:
(lia) (III)
en las cuales R, R' y R4 son tal como se han definido antes y o bien B^ representa un átomo de nitrógeno y B2 representa un miem bro -CH=, o bien B^ representa un miem bro -CH= y B2 representa un átomo de nitrógeno. Entre las am inoquinoleínas de la fórmula (Ha), se pueden citar también las am inoquinoleínas de las fórm ulas (l l b) y (l ie), en las cuales R, R' y R4 son tal como se han definido antes:
(llb) (lie)
En los compuestos de la fórm ula (I) según la invención, A puede representar tam bién un grupo de la fórm ula (IV): Rs-CHOH- (IV) en la que R5 representa un radical arilo (por ejemplo un 9-fenantrenilo) o un resto heterocíclico nitrogenado (por ejemplo un 4-quinoleinilo) eventualmente sustituido con uno o varios (por ejemplo 1 a 3) grupos R tales como los definidos precedentemente. En los compuestos de la fórmula (I) según la invención, A puede representar tam bién un resto fenol-2(am inametilo) de la fórmula (V), un resto biguanido seleccionado entre los derivados de proguanilo de la fórmula (VI), un derivado de cicloguanilo de la fórmula (Vil), un resto de pirimidina, y más particularmente de pirimetamina de la fórm ula (VI H) o (IX), o un resto acridina de la fórm ula (X), fórmulas en las cuales R, R', Ra y Rb son tal como se han definido antes:
Así, según la naturaleza del resto A, se pueden obtener
diferentes sub-grupos de compuestos de la fórmula (I). Por ejemplo, cuando A representa un heterociclo nitrogenado de la fórmula (I I) tal como se ha definido precedentemente, entonces se obtienen los compuestos según la invención que responden a la fórm ula (I bis) :
En particular, cuando A representa un heterociclo nitrogenado de tipo aminoquinoleína, según la fórmula (lia) tal como se ha definido precedentemente, entonces se obtienen los compuestos según la invención que responden a la fórmula (I ter):
Entre las moléculas duales de la fórmula (I) según la invención, se pueden citar más especialmente aquellas en las que Rx y Ry forman conjuntamente un peróxido cíclico que comprende 5 o 6
m iembros y que consta de 1 átomo de oxígeno suplementario en la estructura cíclica (esto es en total 3 átomos de oxígeno en el ciclo), siendo Cj uno de los vértices de este peróxido cíclico, estando sustituido dicho peróxido cíclico con 1 a 4 grupos R3, idénticos o diferentes, tales como los definidos antes. Tales ciclos peroxídicos pueden en particular consistir en: los trioxanos de la fórmula (XI):
en la que R3 representa 1 a 4 grupos, idénticos o diferentes, tales como los definidos antes, o los trioxolanos de la fórmula (XII):
en la que R3' representa 1 o 2 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre los átomos y grupos siguientes: hidrógeno, halógeno, -OH, -CF3, -NO2, arilo (por ejemplo fenilo) o heteroarilo (por ejem plo piridinilo) , alquilo o -O-alquilo (comprendiendo dichos grupos alquilos de 1 a 10 átomos de carbono y siendo lineales, ramificados o cíclicos), o una estructura mono-, bi- o tricíclica de C3 a C1 8 que puede contener además 1 o varios (por ejemplo 1 a 6) heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, eventualmente
sustituida con uno o yarios grupos seleccionados entre los átomos de halógeno, los grupos hidroxilos y los grupos alquilos de C1 a C6, lineales, ramificados o cíclicos; ejem plos de tales estructuras cíclicas son los grupos cicloalquilos (tales como los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y ciclooctilo) y el grupo adamantilo (estructura tricíclica que comprende 10 átomos de carbono), . siendo al menos uno de los grupos R3> diferente de un átomo de hidrógeno, . pudiendo dos grupos R3> que se encuentran sobre el mismo átomo de carbono del ciclo peroxídico, formar conjuntamente una estructura mono-, bi- o tricíclica tal como se ha definido antes (que estará por tanto situada en posición espiro sobre el ciclo peroxídico). En las fórmulas (XI) y (XI I), el carbono Cj es tal como se ha definido en la fórmula (I), es decir corresponde al carbono de unión entre el peróxido cíclico y el heterociclo formado entre el átomo de nitrógeno, el carbono Cj y los radicales Z y Z2. Entre los trioxanos de la fórmula (XI), se pueden citar principalmente los que responden a la fórmula (Xla):
en la que el arco de círculo representa una estructura
cíclica con 5 o 6 miembros, saturada o insaturada, Cj es tal como se ha definido antes, y R6, R y Ra, idénticos o diferentes unos de otros, se seleccionan entre los átomos y grupos siguientes: hidrógeno, halógeno, -OH, -CF3l -NO2, arilo (por ejemplo fenilo) o heteroarilo (por ejemplo piridinilo), alquilo o -O-alquilo (comprendiendo dichos grupos alquilos de 1 a 1 0 átomos de carbono y siendo lineales, ramificados o cíclicos). En la fórmula (Xla), R6, R7 y Rs representan ventajosamente los átomos de hidrógeno o los grupos alquilos de C1 -C10, lineales o ramificados. Entre los trioxanos de la fórmula (XI) , se pueden citar también aquellos que responden a la fórmula (Xlb), en la que Cj es tal como se ha definido antes y R6, R y Rs son tal como se han definido en relación con la fórmula (Xla):
Entre los trioxanos de la fórmula (XI), se pueden citar también aquellos que responden a la fórm ula (Xlc):
en la que Cj es tal como se ha definido antes y R3-representa 1 a 4 grupos, idénticos o diferentes unos de otros, que
ocupan cualquiera de las posiciones sobre los átomos de carbono del ciclo peroxídico y que se seleccionan entre los átomos y grupos siguientes: hidrógeno, halógeno, -OH, -CF3, -NO2, arilo (por ejemplo fenilo) o heteroarilo (por ejemplo piridinilo) , alquilo o -O-alquilo (comprendiendo dichos grupos alquilos de 1 a 10 átomos de carbono y siendo lineales, ramificados o cíclicos), o una estructura mono-, bi- o tricíclica de C3 a C18 que puede contener además 1 o varios (por ejemplo 1 a 6) heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, eventualmente sustituida con uno o varios grupos seleccionados entre los átomos de halógeno, los grupos hidroxilos y los grupos alquilos de C1 a C6, lineales, ramificados o cíclicos; ejemplos de tales estructuras cíclicas son los grupos cicloalquilos (tales como los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y ciclooctilo) y el grupo adamantilo (estructura tricíclica que comprende 10 átomos de carbono), . siendo al menos uno de los grupos R3" diferente de un átomo de hidrógeno, . pudiendo dos grupos R3- que se encuentran sobre el mismo átomo de carbono del ciclo peroxídico, formar conjuntamente una estructura mono-, bi- o tricíclica tal como se ha definido antes (que estará por tanto situada en posición espiro sobre el ciclo peroxídico). En la fórmula (Xlc), R3" representa ventajosamente 1 a
4 grupos seleccionados entre los átomos de hidrógeno y los grupos alquilos de C1 -C10, lineales o ramificados, o dos grupos R3- que se encuentran sobre el mismo átomo de carbono del ciclo peroxídico forman conjuntamente una estructura mono-, bi- o tricíclica tal como se ha definido antes. La invención se refiere en particular a las moléculas duales que corresponden al producto de acoplamiento que comprende una aminoquinoleína de la fórm ula (Ha) y una estructura peroxídica de la fórm ula (XI); tales moléculas responden a la fórmula (XI I I), en la que R, R\ B B2, Y1 ( U, Y2, p, p', p", Z Z2, Cj, R1 F R2, R3 y R4 son tal como se han definido antes:
La invención se refiere igualmente a las moléculas duales que corresponden al producto de acoplamiento que comprende una aminoquinoleína de la fórmula (lia) y una estructura peroxídica de la fórmula (Xla) ; tales moléculas responden a la fórm ula (XI f ia), en la que R, R\ B? , B2, Y1 ( U, Y2, p, p\ p", Z1 f Z2, Cj, Ri , R2, R4, R6, R7 y R8 son tal como se han definido antes:
La invención se refiere igualmente a las m oléculas duales que corresponden al producto de acoplamiento que comprende una aminoquinoleína de la fórmula (Ha) y una estructura peroxídica de la fórmula (Xlb); tales moléculas responden a la fórmula (Xl l l b) , en la que R, R\ B1 f B2, Y1 ( U", Y2, p, p', p", Z1 f Z2, Cj, R1 f R2, R4, R6, R7 y R8 son tal como se han definido antes:
Ri
(Xlllb)
La invención se refiere igualmente a las moléculas duales que corresponden al producto de acoplam iento que comprende una aminoquinoleína de la fórmula (Ha) y una estructura peroxídica de la fórmula (Xlc); tales moléculas responden a la fórmula (XI I le), en la que R, R', B1 t B2, Y1 ( U, Y2, p, p\ p", Z? , Z2l Cj, R1 f R2, R3» y R4 son tal como se han definido antes: Ri
(Xlllc)
La invención se refiere igualmente a las moléculas duales que corresponden al producto de acoplamiento que comprende una
aminoquinoleína de la fórmula (Ha) y una estructura peroxídica de la fórmula (XI I); tales moléculas responden a la fórm ula (XIV), en la que R, R", B B2, YL U, Y2, p, p\ p", Z Z2, Cj, R,, R2, R3. y R4 son tal como se han definido antes:
R,
En las diferentes fórmulas definidas antes, R y R' son ventajosamente tales que: R y R' representan un solo sustituyente, es decir o bien R, o bien R' representa un átomo de hidrógeno y el otro de R y R' se selecciona entre los átomos de halógeno y los grupos -CF3, -N(Ra, Rb) y -O-alquilo, donde el grupo alquilo tiene de C1 a C5, y es lineal, ramificado o cíclico, siendo Ra y Rb tales como los definidos antes, o R y R' representan cada uno, un grupo seleccionado entre los átomos de halógeno y los grupos -CF3, -N(Ra, R ) y -O-alquilo, donde el grupo alquilo tiene de C1 a C5, y es lineal, ramificado o cíclico, siendo Ra y Rb tales como los definidos antes. En cuanto al grupo de la fórmula -(Y?)P-(U)p-(Y2)P", presente en las moléculas de la fórmula (I) como brazo de acoplamiento entre el resto A y el peróxido cíclico formado por Rx y
Ry, se selecciona ventajosamente de manera que se module la hidrosolubilidad de la molécula, con el fin de conferir a la misma una actividad óptima. A este respecto, se pueden citar especialmente las moléculas de la fórm ula (I) según la invención en las cuales p, p' y p" son tal como se han definido antes y: Yi e Y2, idénticos o diferentes, representan una cadena de alquileno de C 1 a C6, lineal, ramificada o cíclica, que consta eventualmente de uno o varios radicales amina, amida, carbonilo o éter, estando esta cadena de alquileno eventualmente sustituida con uno o varios grupos seleccionados entre los átomos de halógeno, los grupos hidroxilos, los grupos acétales y los radicales alquilos de C1 a C5, lineales, ramificados o cíclicos, U representa un radical amina, amida, carbonilo, carboxilo o éter. Se pueden citar igualmente las moléculas de la fórm ula (I) según la invención en las cuales: o bien p' = p" = 0, p = 1 e Y-i representa una cadena de alquileno de C1 a C6, lineal, ram ificada o cíclica (ventajosamente lineal o ramificada), eventualmente sustituida como se ha descrito antes, o bien p = p' = 1 , p" = 0, Y-¡ representa una cadena de alquileno de C1 a C6, lineal, ram ificada o cíclica (ventajosamente lineal o ram ificada), eventualmente sustituida como se ha descrito antes, y U representa un radical amina, amida, carbonilo, carboxilo o
éter, o bien p = p' = p" = 1 , Yi e Y2 representan cadenas de alquileno de C1 a C6, lineales, ram ificadas o cíclicas
(ventajosamente lineales o ram ificadas), eventualmente sustituidas como se ha descrito antes, y U representa un radical am ina, am ida, carbonilo, carboxilo o éter. Otras moléculas de la fórmula (!) según la invención son aquellas en las que Z1 y Z2, idénticos o diferentes, representan cada uno, un radical alquileno de C1 a C4, lineal o ramificado. Se pueden citar especialmente las moléculas de la fórmula (I) según la invención en las cuales Z-i y Z2 representan cada uno, un radical etileno, de manera que se forma un ciclo de piperidinilo con el átomo de nitrógeno y el carbono de unión Cj. Las diferentes definiciones dadas más adelante para cada uno de los grupos constitutivos de la fórm ula (I) se pueden tomar en combinación unas con otras, de manera que se formen diferentes subgrupos de moléculas duales según la invención. Se pueden citar en particular las moléculas duales que responden a las fórmulas (XV) o (XVI), en las cuales R, R\ B B2, Y? , U, Y2, p, p\ p", R? , R2, R3, R3- y R4 son tal como se han definido antes:
Otro sub-grupo de compuestos de la fórm ula (I) según la invención puede ser tal que: - . A representa un resto de molécula con actividad antípalúdica y/o un resto que facilita la biodisponibilidad, teniendo este último uno o varios heteroátomos seleccionados entre N, O y S en una molécula cíclica de C6-C18 saturada o insaturada o en una cadena de C1 -C1 8 lineal sustituida o no, tal como un resto de guanidinio , morfolino, resto peptídico o de poliamina, - p, p', p" representan independientemente unos de otros 0 o 1 , siendo al menos uno de p, o de p" igual a 1 , Y e Y2, idénticos o diferentes, representan una cadena de alquileno de C1 a C5, lineal o ram ificada, que contiene eventualmente uno o varios radicales amina, amida, sulfonam ida, carboxilo, tiocarboxilo, carbonilo, éter, tioéter o tiocarbonilo, estando esta cadena de alquileno de C1 a C5 eventualmente sustituida con un radical alquilo lineal o ramificado de C1 a C5, U es un grupo funcional amina, amida, tioam ida, sulfonilo, carbonilo, tiocarbonilo, carboxilo, tiocarboxilo (C(O)=S) , éter o tioéter, sulfonato (SO3),
Z-i y Z2, idénticos o diferentes, representan un radical alquileno de C1 a C4 lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, pudiendo estar ausente uno de Zi o Z2, o el conjunto Z +
Z2 representa una estructura policíclica que incluye N y el carbono de unión Cj, Ri y R2 idénticos o diferentes representan un átomo de hidrógeno o un grupo funcional capaz de aumentar la hidrosolubilidad de la molécula dual, ventajosamente seleccionado entre -COOH, -OH , -N(Ra, Rb) con Ra y Rb, idénticos o diferentes, que representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de C1 a C5, lineal, ram ificado o cíclico, Rx y Ry forman conjuntamente un peróxido cíclico que comprende de 4 a 8 miembros y que consta de 1 o 2 átomos de oxígeno suplementarios en la estructura cíclica (esto es en total 3 a 4 átomos de oxígeno en el ciclo) , siendo Cj uno de los vértices de este peróxido cíclico, estando sustituido dicho peróxido cíclico con 1 a 4 grupos R3, idénticos o diferentes unos de otros, que ocupan cualquiera de las posiciones sobre los átomos de carbono del ciclo peroxídico y que se seleccionan entre los átomos y grupos siguientes: hidrógeno, halógeno, -OH, -CF3, -NO2, arilo o heteroarilo (por ejemplo un fenilo o una piridina), alquilo o -O-alquilo, comprendiendo dichos grupos alquilos de 1 a 6 átomos de carbono y siendo lineales, ramificados o cíclicos, una estructura mono-, bi- o tricíclica de C3 a C18 que puede contener además 1 o varios (por ejem plo 1 a 6) heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre,
eventualmente sustituida con un grupo alquilo de C1 a C6, lineal ramificado o cíclico; ejemplos de tales estructuras cíclicas son los grupos ciciohexilo o adamantilo (estructura tricíclica que com prende 10 átomos de carbono) , • siendo al menos uno de los grupos R diferente de un átomo de hidrógeno, • pudiendo dos grupos R3 adyacentes sobre el ciclo peroxídico, formar conjuntamente una estructura cíclica con 5 o
6 miembros, saturada o insaturada, y eventualmente sustituida en cualquiera de las posiciones con uno o varios (por ejem plo 1 a 3) sustituyentes R3 tales como los definidos antes. La invención tiene igualmente por objeto un procedimiento de preparación de las moléculas de la fórmula (I) definidas antes. Este procedim iento com prende la reacción de derivados reactivos de A (tales com o los derivados halogenados) y de derivados peroxídicos que constan de los restos Rx y Ry de manera que se forme, entre estos derivados, un brazo de acoplamiento -(Y?)p-(U)P-(Y2)P"- tal como se ha definido en relación con la fórmula (I). Diversas rutas de síntesis serán fácilmente accesibles para los expertos en la técnica operando según los métodos clásicos.
Para la síntesis de los derivados peroxídicos que constan de los restos Rx y Ry, se puede consultar por ejemplo la obra de S. Pata?:
"The Chemistry of peroxides", John Wiley and Sons Ltd, 1983. Así, para preparar las moléculas duales de la fórmula (I) que incluyen, como resto A, una aminoquinoleína de la fórmula (Ha)
tal como se ha definido precedentemente, se puede hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XVII):
en la que R, R', B B2, R4, Yi , Y2, U, p, p' y p" son tal como se han definido antes en las fórmulas (I) y (Ha) y Gf representa un grupo funcional (ventajosamente, un grupo hidroxilo o un grupo lábil, tal como un átomo de halógeno), con un compuesto de la fórm ula (XVl l l), en la que Z f Z2, R^ R2, Cj , Rx y Ry son tal como se han definido en la fórmula (I):
(XVlll)
Se obtienen así los compuestos según la invención que responden a la fórmula (I ter), tal como se ha definido precedentemente. Alternativamente, para la obtención de los compuestos de la fórmula (I) en los que p = 1 y que incluyen, como resto A, una aminoquinoleína de la fórm ula (Ha), se puede hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XIX):
en la que R, R', B-? , B2, R4 e Y-i son tal como se han definido antes en las fórmulas (I) y (Ha) , y « hal » representa un átomo de halógeno, con un compuesto de la fórmula (XX), en la que U, Y2, p\ p"> L Z2, R^ R2, Cj, Rx y Ry son tal como se han definido en la fórm ula (!) (ventajosamente, p' = 1 y U = -NH2):
Rx / (U)P.-(Y2)P..- h (XX) Ry
Para la obtención de los compuestos de la fórmula (I) en los que p = p' = 1 , p" = 0 y U representa un radical amida de la fórmula -NH-CO-, una alternativa puede consistir en hacer reaccionar un com puesto de la fórm ula (XVl l l) tal como se ha definido antes con fosgeno o con un derivado de fosgeno (tal como el trifosgeno), y después con un compuesto de la fórmula (XXI) , en la que R, R', Bi , B2, R e Y1 son tal como se han definido antes en las fórmulas (I) y
Por otra parte, para la obtención de los compuestos de la fórmula (I) en los que p = p' = 1 , p" = 0 y U representa un radical carboxilo de la fórmula -O-CO-, una alternativa puede consistir en hacer reaccionar un com puesto de la fórmula (XXI I) :
en la que R, R', B1 t B2, R4 e Yi son tal como se han definido antes en las fórm ulas (I) y (Ha) , con fosgeno o con un derivado de fosgeno (tal como el trifosgeno) , y después con un com puesto de la fórm ula (XVI I I) tal como se ha definido antes. Las reacciones de acoplam iento descritas antes para la obtención de los compuestos de la fórm ula (I) según la invención se llevan a cabo de forma ventajosa en un disolvente polar, en presencia de una base orgánica o mineral y a temperatura am biente. La reacción de acoplamiento va seguida, eventualmente, de una reacción con un ácido farmacéuticamente aceptable, para obtener el producto de acoplamiento bajo la forma de sal. Con este fin, se procede a la protonación de los nitrógenos básicos añadiendo un ácido farm acéuticamente aceptable orgánico o m ineral. Como ejemplos de sales orgánicas farmacéuticamente aceptables, se citan las sales de los ácidos cítrico, tartárico, fum árico y láctico. Como ejemplos de sales minerales farmacéuticamente aceptables, se citan
las sales de los ácidos clorhídrico y fosfórico. La reacción se puede llevar a cabo con 2 equivalentes de ácido. El producto protonado se recupera a continuación y se somete a una o varias etapas de purificación si fuera necesario. Para la obtención de los intermedios de la fórm ula (XIX) definidos antes, se puede proceder como sigue: a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (XXI I I):
(XXIII)
en la que R, R', B-? y B2 son tal como se han definido antes en la fórm ula (Ha) y « hal » representa un átomo de halógeno, con un derivado am inado de la fórm ula R4-NH-Y1-U1 , en la que R4 e Y1 son tal como se han definido precedentemente y m representa un grupo -OH , -Cl, -Br, -i , -NH2, -N HR4, -COR4 o -COOR4 (ventajosamente, U1 = -OH), lo que lleva a la obtención de un com puesto de la fórm ula (XXIV):
b) se sustituye el grupo L^ por un halógeno (« hal »), preferiblemente un átomo de bromo, para obtener el compuesto de la fórmula (XIX).
La etapa a) se realiza de forma ventajosa a una temperatura de 1 85°C con agitación. El derivado aminado de la fórmula R4-NH-Y1-U1 se puede utilizar a razón de 5 equivalentes molares. Después de enfriamiento, el producto obtenido se puede precipitar por adición de sosa al 1 0 % y lavar con metanol. La etapa b) se realiza de forma ventajosa por adición de una mezcla de HBr/H2SO4 a 160°C durante 3 h 30 min. Después de neutralización, se recupera el producto por extracción, por ejemplo con tolueno. La obtención de los compuestos de la fórm ula (I) según la invención en los que A es tal como se ha definido precedentemente y es diferente de un grupo de la fórm ula (Ha), se puede realizar de forma similar a las reacciones descritas antes, pero reemplazando de forma apropiada el compuesto de partida (XVI I) , (XIX) , (XXI) o (XXI I) " por otro derivado reactivo de A, según los métodos de la química orgánica conocidos por los expertos en la técnica. La invención tiene, además, por objeto los com puestos de la fórm ulas (XVl l l) y (XX) definidos antes. Estos compuestos pueden ser útiles como intermedios de síntesis de los compuestos de la fórmula (I) según la presente invención. Los ejem plos que siguen describen la preparación de ciertos compuestos según la invención. Estos ejemplos no son limitativos y no hacen más que ilustrar la presente invención. Estos ejemplos se remiten a las figuras 1 a 12, las cuales describen respectivamente las síntesis de los compuestos PA 1010, PA 101 1 ,
PA 1025 (y sus sales PA 1047 y PA 1042), PA 1 128, PA 1 102, PA 1 035, PA 1020, PA 1021 (y su sal PA 1 040), PA 1 026, PA 1 069, PA 1080 y PA 1097.
1 - Síntesis del PA 1010, mezcla racémica (Figura 1 ): 7-cloro-?/-{2-[6-isopropil-8a-metil-4a,7,8,8a-tetrahidro-1 'H-espiro[1 ,2,4-benzo-tri-oxin-3,4'-piper¡din]-1 ,-il]etiI}quinolin-4-amina
1 -1 : Síntesis del trioxano 3 En un balón en atmósfera de argón se disuelven 0,66 g (3, 3 m mol) de Boc-piperidona 2 (preparada según el método descrito por J. McGuire et al. , J. Med. Chem. 1998, 41 , 1409-1416) en 2 mi de diclorometano seco. Se enfría la mezcla a -20°C y se añaden 0,46 mi (3,6 mmol) de BF3OEt2 seguido de 0,5 mi (0, 33 m mol) de ascaridol 1, preparado según el método descrito por Meunier et al. , en la solicitud internacional PCT WO 01 /77105, bajo la forma de una solución 0,66 M en diclorometano. Se añaden a esta mezcla de reacción cada 15 minutos 42 µl (0,33 m mol) de BF3OEt2 seguido de 0,5 m i (0,33 mmol) de ascaridol 1_. Se repite esta operación de adición fraccionada 8 veces más. La reacción se para a continuación por adición de 5 mi de una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se añaden 50 m i de diclorometano. La fase orgánica se extrae con 1 00 mi de diclorometano, se seca por adición de Na2SO4, se filtra y los disolventes se evaporan bajo vacío. A continuación se purifica el
residuo por cromatografía de columna (S¡O2 60 ACC 6-35 µm , eluyente: n-hexano/éter/diclorometano 70/20/10, v/v/v). La salida de los productos de la columna se controla por cromatografía en capa fina (CCF) (SiO2 60 F 254, revelada con ácido fosfomolíbdico) y se recupera el trioxano. Se reúnen las fases que contienen el trioxano 3 y se evaporan los disolventes, obteniéndose un aceite identificado como el trioxano 3: 0,20 g (Rendimiento = 16 %).
1 -2: Síntesis del trioxano 4 Se solubilizan 0,46 g (1 ,2 mmol) de trioxano 3 en 3 mi de acetato de etilo. A esta mezcla se añaden gota a gota, a temperatura ambiente, 0,7 m i de una solución de HCl 3 M en acetato de etilo. Se deja la mezcla en agitación toda una noche. Se añaden 50 mi de éter y se filtra el precipitado. Se lava el polvo con 20 mi de éter y se seca bajo vacío durante 2 h. Se obtiene un polvo blanco, identificado como el com puesto 4: 0,28 g (Rendimiento = 70 %).
1 -3: Síntesis de la 7-cloro 4-(D-hidroxi-etilamino)quinoleína 5 Una mezcla de 4,7-dicloroquinoleína (50,0 g, 252 mmol) y
2-aminaetanol (46,26 g, 757 mmol) se calienta con agitación magnética a 150°C durante 15 min, y después a 185°C durante 30 min. Después de volver a temperatura ambiente, el sólido se suspende en 250 mi de una solución acuosa de sosa al 10 %, p/v. El precipitado obtenido se filtra sobre vidrio fritado, se lava con agua y
después se mantiene a reflujo en 125 mi de metanol durante 15 min. Después de volver a tem peratura ambiente, el precipitado se filtra sobre vidrio fritado, se lava 3 veces con 40 mi de metanol y después se seca bajo vacío. Se obtiene el producto 5 bajo la forma de un polvo blanco: 52,28 g (Rendim iento = 93 %).
1 -4: Síntesis de 7-cloro 4-(D-bromoetilam ino)quinoleína 6 Se añaden ácido bromhídrico (22, 5 mi, 414 mmol), y después ácido sulfúrico (7,5 mi, 140 mmol) gota a gota sobre la 7-cloro 4-(D-hidroxietilamino)quinoleína 5 (15 g, 67 mmol), siendo refrigerado el medio de reacción con ayuda de un baño de agua fría. A continuación se calienta el medio de reacción a 165°C durante 3 h 30 min, y después se vierte en 300 mi de agua fría. A continuación se ajusta el pH por adición de NaHCO3 (aproximadamente pH 9 ) y después se extrae el medio con tolueno (300 mi) a reflujo durante 15 m in. Se recoge a continuación la fase orgánica y se obtiene el producto 6 por cristalización a -18°C durante una noche, filtración y después secado bajo vacío: 1 0,55 g (Rendimiento = 55 %) .
1 -5: Síntesis del PA 1010
PA 1010 (+ enantiómero asociado)
Se solubilizan en 10 mi de DMF, 0, 14 g (0,46 m mol) de trioxano 4 y 0, 13 g (0,46 mmol) del compuesto 6. Se añaden a la mezcla obtenida 0, 14 mi (1 mmol) de trietilamino y se deja la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 96 h. Se añaden entonces 50 mi de agua y se extrae el compuesto con 3 x 100 mi de éter. Los disolventes de la fase orgánica se evaporan y el producto bruto se purifica a continuación por cromatografía de columna (SiO2 60 ACC 6-35 D m , eluyente: éter/trietilamino 99/1 , v/v) . La salida de los productos de la columna se controla por CCF (SiO2 60 F 254, revelada bajo UV). Cuando el compuesto 6 ya no aparece se modifica la fase eluyente (diclorometano / trietilamino, 80/20, v/v) y se recupera el producto de acoplamiento. Los disolventes de las fases que contienen el producto de acoplamiento se evaporan, se solubiliza el producto bruto en 100 mi de éter y se lava con 5 mi de agua. La fase orgánica se seca por adición de Na2SO , se filtra y se evapora. El aceite obtenido se solubiliza en un mínimo de diclorometano adicionado de la m isma cantidad de n-hexano, y después se evapora bajo vacío durante 24 h, obteniéndose un polvo blanco identificado como el PA 1010: 0,08 g (Rendimiento = 35 %). PF (punto de fusión): 134-135°C (descomposición). RMN 1 H (300 MHz, 298 K, CDCI3) d, ppm : 8,55 (d, J = 5, 1 Hz, 1 H, HC2'), 7,97 (d, J = 2, 1 Hz, 1 H, HC8'), 7,66 (d, J = 9,0 Hz, 1 H , HC5'), 7,40 (dd, J = 9, 0 Hz, J = 2, 1 Hz, 1 H , HC6'), 6,38 (d, J = 5,4 Hz, 1 H, HC3'), 6,01 (m , 1 H, NH), 5,45 (d, J = 4,8 Hz, 1 H, HC6), 4,06 (s ancho, 1 H, HC5), 3,32 (td, J = 5, 1 Hz, J = 5,4 Hz, 2H, HC1 1 '), 2, 81 (t, J = 6,0 Hz, 2H, HC12'), 2,73-2,46 (m, 4H
+ 1H, H-piperidona + HC9), 2,29-2,22 (m, 1H + 2H, HC12 + WC8), 2,10-1,76 (m, 4H, H-piperidona), 1,54-1,52 (m, 1H, HC9), 1,13 (s ancho, 3H, WC11), 1,06 (d, J = 4,8 Hz, 3H, WC13, HC14), 1,04 (d, J = 4,8 Hz, 3H, HC13, HC14). RMN 13C (100 MHz, 293 K, CDCI3) d, ppm: 152,58 (C2'), 150,58 (C7), 150,09 (C4'), 149,39 (C9'), 135,26 (C7"), 129,13 (C8'), 125,84 (C6'), 121,60 (C5'), 117,66 (C10'), 116,36 (C6), 101,31 (C3), 99,71 (C3'), 79,18 (C10), 67,60 (C5), 55,25 (C12'), 49,94, 49,62 (C15, C16, C17, C18), 39,36 (C11'), 35,50 (C15, C16, C17, C18), 35,03 (C12), 26,59 (C8), 25,68 (C9), 21,86, 21,56 (C13, C14), 19,76 (C11). SM (DCI/NH3>0) m/z (%): 472 (MH + , 100)). Análisis elemental: para C26H34N3O3CI«0,5H2O: % teórico C 64,92, H 7,33, N 8,73; % experimental C 64,53, H 7,52, N 8,41.
2- Síntesis del PA 1011, mezcla racémica (Figura 2) 7-cloro-?/-{2-[6-isopropil-8a-metil-4a,7,8,8a-tetrahidro-1?-espiro[1 ,2,4-benzo-tri-oxin-3,4'-piperidin]-1'-il]propil} quinolin-4-amina
PA 1011 (+ enantiómero asociado)
Se solubilizan en 10 mi de DMF, 0,10 g (0,33 mmol) de trioxano 4 y 0,10 g (0,33 mmol) de compuesto 8 (la 4-(3-
bromopropilamino)-7-cloroquina, preparada según el método descrito por J. Lhomme ef al., J. Med. Chem. 1977, 20, 106-113). Se procede a continuación como se ha descrito en el ejemplo 1-5 anterior, utilizando 0,10 mi (0,74 mmol) de trietilamino. Se obtiene un polvo blanco identificado como el PA 1011: 0,05 g (Rendimiento = 33 %). PF: 140-141°C (desc.). RMN 1H (300MHz, 298K, CDCI3) d, ppm: 8,52 (d, J = 5,4 Hz, 1H, HC2'), 7,95 (d, J = 2,1 Hz, 1H, HC8'), 7,77 (d, J = 9,0 Hz, 1H, HC5'), 7,56 (m, 1H, NH), 7,39 (dd, J = 9,0 Hz, J = 2,1 Hz, 1H, HC6'), 6,34 (d, J = 5,4 Hz, 1H, HC3'), 5,50 (d, J = 4,8 Hz, 1H, HC6), 4,08 (s ancho, 1H, HC5), 3,40 (td, J = 4,8 Hz, J = 4,8 Hz, 2H, HC11'), 2,74 (m, 2H, HC12'), 2,66 (t, J = 5,4 Hz, 2H, HC13'), 2,34-1,71 (m, 8H + 2H + 1H, H-piperidona + HC8 + HC9), 1,58-1,54 (m, 1H, HC9), 1,20- 1,09 (s ancho, 3H, HC11), 1,08 (d, J = 6,6 Hz, 3H, HC13, HC14), 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 3H, HC13, HC14). SM (DCI/NH3>0) m/z (%): 486 (MH+, 100)). Análisis elemental: para C27H36N3O3CI«0,5H2O: % teórico C 65,50, H 7,53, N 8,48; % experimental C 65,78, H 7,36, N 8,12.
3 - Síntesis del PA 1025, molécula aguiral, y sus sales PA 1047 y PA 1042 (Figura 3) 7-cloro-N-[1,2,5-trioxa-9-azaespiro[5.5]undec-9-il)etil]quinolin-4-amina
3-1: Síntesis del 3-metil-3-f(trietilsili0dioxi'l-butanol 9 Se procede según el método descrito por P.M. O'Neill eí
al. (Tetrahedron Letters, 42, 2001 , 4569-4571 ).
3-2: Síntesis del PA 1023 Se solubilizan en 250 mi de cloroformo, 10,72 g (48 m mol) de 3-metil-3-[(triet¡lsilil)diox¡]-butanol 9 y 29,05 g (145 mmol) de N- (butoxicarbonil)-4-piperidona 2. Se añaden a tem peratura ambiente bajo argón 6,47 g (34 mmol) de ácido paratoluenosulfónico, y se deja la mezcla en agitación durante 30 minutos. El medio de reacción se purifica entonces directamente por cromatografía (SiO2 60 ACC 70-200 µm , eluyente: éter/pentano, 20/80, v/v) . La salida de los productos de la columna se controla por CCF (SiO2 60 F 254, revelada con ácido sulfúrico). Se evaporan los disolventes de las fases que contienen el producto obteniéndose un sólido blanco identificado como el PA 1023: 4, 03 g (Rendimiento = 30 %). PF: 69-70°C.
3-3: Síntesis del PA 1024 Se solubilizan 0,27 g (0,94 mmol) de PA 1023 en 3 mi de acetato de etilo. Se añaden a esta mezcla gota a gota, a temperatura ambiente, 0,5 mi de una solución de HCl 3 M en acetato de etilo. Se deja la mezcla en agitación durante 1 h. A continuación se evaporan los disolventes a 4/5 bajo vacío y se añaden 30 mi de éter. El precipitado que aparece se filtra, se lava con 20 mi de éter y se seca bajo vacío durante 2 h. Se obtiene un polvo blanco, identificado como el PA 1024: 0, 12 g (Rendimiento = 56 %). PF: 155°C (desc.).
3-4: Síntesis del PA 1025
Se solubilizan en 25 mi de DMF, 0,47 g (2,11 mmol) de
PA 1024 y 0,60 g (2,11 mmol) de compuesto 6. A la mezcla obtenida se añaden 0,65 mi (4,6 mmol) de trietilamino y se deja la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 72 h. Se evapora la DMF bajo vacío y el residuo se purifica por cromatografía de columna (SiO2 60 ACC 70-200 µm, eluyente: éter/metanol/trietilamino, 80/19/1, v/v/v). La salida de los productos de la columna se controla por CCF (SiO2 60 F 254). Los disolventes de las fases que contienen el producto de acoplamiento se evaporan, se solubiliza el bruto en 300 mi de éter y se lava con 100 mi de agua. La fase orgánica se seca por adición de Na2SO , se filtra y se evapora bajo vacío durante 24 h, obteniéndose un polvo blanco identificado como el PA 1025: 0,25 g (Rendimiento = 30 %). PF: 156°C (desc.). RMN 1H (400 MHz, 233 K, CDCI3) d, ppm: 8,54 (d, J = 5,2 Hz, 1H, HC2'), 7,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H, HC8'), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H, WC5'), 7,40 (d, J = 7,6 Hz, HC6'), 6,38 (d, J = 5,6 Hz, 1H, WC3'), 6, 5 (s, 1H, HN), 3,91 (s ancho, 1H, HC5), 3,49 (d, J = 11,6 Hz, 1H, WC5), 3,31 (s, 2H, HC11'), 3,12-1,60 (m, 8H, H-piperidona), 2,82 (s, 2H, WC12'), 1,55 (s, 3H, HC7, HC8), 1,14 (s, 3H, HCl, HC8). RMN 3C (100 MHz, 233 K, CDCI3) d, ppm: 152,70 (C2'), 150,05 (C4'), 149,15 (C9'), 135,26 (C7'), 128,94 (C8'), 125,91
(C6'), 121,91 (C5'), 117,54 (C10'), 100,82 (C3), 99,78 (C3'), 77,87 (C6), 67,15 (C5), 55,15 (C12'), 49,83 y 49,51 (C9, C12), 35,23 (C11'), 28,80 (C10, C11), 23,36, 22,33 (C7, C8). SM (DCI/NH3>0) m/z (%): 392 (MH+, 100). Análisis elemental: para C20H26N3O3CI: % teórico C 61,30, H 6,69, N 10,72; % experimental C 61,31, H 6,59, N 10,44.
3-5: Síntesis del PA 1042
PA 1042
Se diluyen 0,18 mi de ácido clorhídrico 12 M en 2 mi de acetona. Se vierte esta solución gota a gota a una solución de 0,40 g
(1,01 mmol) de PA 1025 en 18 mi de acetona. La suspensión obtenida se vierte en 200 mi de éter con agitación. Se filtra la mezcla, el precipitado se lava con 100 mi de éter y después se seca bajo vacío obteniéndose un polvo blanco identificado como el PA 1042: 0,44 g (Rendimiento = 95 %). PF: 174°C (desc.). RMN 1H (300 MHz, 298 K,
DMSOd6) d, ppm: 14,61 (s, 1H, HN), 11,41 (s, 1H, HN), 9,76 (s, 1H,
HN), 8,82 (d, J = 9,0 Hz, HC5'), 8,66 (d, J = 6,9 Hz, HC2'), 8,13 (s,
1H, HC8'), 7,79 (dd, J = 9,0 Hz, J = 1,8 Hz, 1H, HC6'), 7,05 (d, J = 7,2
Hz, HC3'), 4,02 (m, 2H, HC11'), 3,80-3,40 (m, 2H + 2H + 2H, HC5 + HC12' + H-piperidona), 3,07 (m, 3H, H-piperidona), 2,08 (m, 3H, H-
piperidona), 1,37-1,06 (m, 6H, HC7, HC8). SM (ES/MS>0, MeOH) m/z (%): 392,25 (MH+, 100). Análisis elemental: para C20H26N3O3CI'2HCI-1,4H2O: % teórico C 49,02, H 6,33, N 8,57; % experimental C 48,73, H 5,93, N 8,50.
3-6: Síntesis del PA 1047
Se procede según el modo operatorio descrito antes en 3-5, con la ayuda de 0,14 mi de ácido fosfórico 15 M diluido con 2 mi de acetona. Se obtienen 0,54 g de PA 1047 (Rendimiento = 90 %). PF: 173°C (desc.). RMN 1H (300 MHz, 298 K, DMSOd6) d, ppm: 8,98 (m, 6H, HN + H2PO4), 8,44 (m, 2H, HC2'+ HC5'), 7,87 (s, 1H, HC8'), 7,58 (d, J = 7,2 Hz, 1H, HC6'), 6,72 (d, J = 7,2 Hz, HC3'), 3,70-3,50 (m, 4H, HC11' + HC5), 2,89 (s, 2H, HC12'), 2,72 (s, 4H, H-piperidona), 2,26-1,76 (m, 4H, H-piperidona), 1,36-0.93 (m, 6H, HC7, HC8). SM (DCI/NH3>0) m/z (%): 392 (MH+, 9).
4 - Síntesis del PA 1128, molécula aguiral (Figura 4) ?/-(7-cloroquinolin-4-il)-?/'-[2-(3,3-dimetil-1,2,5-trioxa-9-azaespiro[5.5]undec-9-il)etil]etano-1 ,2-diamina
4-1 : Síntesis del éster ferc-butílico del ácido f2-(3,3- dim etil-1 , 2.5-trioxa-9-aza-espiro[5.51 undec-9-il)-et¡n-carbá mico 23 Se solubilizan en 40 mi de DMF, 0,50 g (2,23 mmol) de PA 1024 y 0,50 g (2,23 mmol) de brom uro de 2-(boc-amina)etilo. A la mezcla obtenida se añaden 0,69 mi (4,91 m mol) de trietilamino y se deja la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 72 h. Se evapora la DMF y el residuo se purifica a continuación por cromatografía de colum na (SiO2 60ACC 70-200 G m , eluyente: acetato de etilo, MeOH , trietilam ino (90/9/1 , v/v/v)). Los disolventes de las fases que contienen el producto de acoplamiento se evaporan, después se recoge el residuo en 50 mi de éter y se lava con 50 mi de agua. La fase orgánica se seca por adición de Na2SO4, se filtra y se evapora bajo vacío, obteniéndose un polvo blanco identificado como el producto 23: 0,21 g (Rendimiento = 28 %).
4-2: Síntesis del compuesto 24 Se solubilizan 0,21 g (0,63 mmol) de compuesto 23 en 4 mi de acetato de etilo y 3 mi de metanol. Se añaden a esta mezcla gota a gota a tem peratura am biente 5 m i de una solución de HCl 3 M en acetato de etilo. Se deja la mezcla en agitación durante 24 h. A continuación se evaporan los disolventes a 4/5 bajo vacío y se añaden 30 mi de éter. El precipitado que aparece se filtra, se lava con 20 mi de éter y se seca bajo vacío durante 2 h. Se obtiene un polvo blanco, identificado como el compuesto 24: 0, 17 g (Rendimiento =
cuantitativo).
4-3: Síntesis del PA 1128
Se solubilizan en 5 mi de DMF, 0,10 g (0,31 mmol) de 24 y 0,89 g (0,31 mmol) de 6. A la mezcla obtenida se añaden 0,14 mi (1,02 mmol) de trietilamino y se deja la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 72 h. Se evapora la DMF y el residuo se purifica a continuación por cromatografía de columna (SiO260ACC 70-200 Dm, eluyente: CH2CI2, MeOH, trietilamino (24,9/75/0,1, v/v/v)). Los disolventes de las fases que contienen el producto de acoplamiento se evaporan, después se recoge el residuo en 50 mi de éter y se lava con 50 mi de agua. La fase orgánica se seca por adición de Na2SO4, se filtra y se evapora bajo vacío obteniéndose un aceite identificado como el PA 1128: 0,004 g (Rendimiento = 3 %). RMN 1H (300 MHz, 298 K, CDCI3) d, ppm: 8,53 (d, J = 5,4 Hz, 1H, HC2'), 7,96 (d, J = 2,1 Hz, 1H, HC8'), 7,78 (d, J = 9,0 Hz, 1H, HC5'), 7,38 (dd, J = 9,0 Hz, J = 2,2 Hz, HC6'), 6,39 (d, J = 5,4 Hz, 1H, HC3'), 6,01 (s, 1H, NH), 3,75 (s ancho, 1H, HC5), 3,45 (m, 1H + 2H, HC5 +,
HC11'), 3,07 (t, J = 6,3 Hz, HC12'), 2,77 (m, 2H, HC14'), 2,56 (m, 2H + 2H, HC15' + H-piperidona), 2,45 (m, 2H, H-piperidona), 1,79 (m, 4H, H-piperidona), 1,50 (s, 3H, HC7, HC8), 1,12 (s, 3H, HC7, HC8). SM (DCI/NH3>0) m/z (%): 435 (MH+, 5).
5 - Síntesis del PA 1102, molécula aquiral (Figura 5) ?/-[3-(3, 3-dim etil- 1,2, 5-trioxa-9-azaespiro[5.5]undec-9-i I)-3-oxopropil]-6-metoxiquinolin-8-amina
5-1: Síntesis del ácido 3-(6-metoxi-quinolin-8-ilamino)-propiónico 26 Una mezcla de 5,0 g (19,56 mmol) de hidrobromuro de 6-metoxi-8-aminoquinoleína, 1,48 mi (21,51 mmol) de ácido acrílico y 5,45 mi (39,12 mmol) de trietilamino se disuelve en 25 mi de tolueno y se mantiene con agitación magnética a 110°C durante 16 h. Se añaden a continuación 10 mi de una solución acuosa de sosa al 10 % (p/v) y el medio de reacción se mantiene durante 20 min a 100°C con agitación. Después de volver a temperatura ambiente, se elimina la fase que contiene el tolueno y se extrae la fase acuosa con 100 mi de cloroformo. La fase acuosa se acidifica a continuación añadiendo ácido acético hasta pH 5-6. El precipitado obtenido se filtra y después se lava con agua. Después de secado bajo vacío, se obtiene el compuesto 26 bajo la forma de un polvo verde: 1,77 g (Rendimiento = 37 %).
5-2: Síntesis del PA 1102
Se disuelven en 20 mi de DMF, 0,50 g (2,23 mmol) de PA 1024 y 0,55 g (2,23 mmol) de compuesto 26. A la mezcla obtenida se añaden sucesivamente 1,23 mi (11,17 mmol) de N-metilmorfolina y 1,16 g (2,23 mmol) de PYBOP® (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-trispirrolidinofosfonio). Se deja la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 24 h. Después de la adición de 80 mi de diclorometano, la fase orgánica se lava con 300 mi de una solución saturada de NaHCO3 y después dos veces con 300 mi de agua. Los disolventes de la fase orgánica se evaporan bajo vacío, obteniéndose un aceite. A continuación se purifica el residuo por cromatografía de columna (SiO2 60ACC 70-200 µm, eluyente: acetato de etilo, trietilamino (90/10, v/v)). Les fases que contienen el producto de acoplamiento se reúnen y después se lavan con 1 litro de agua. La fase orgánica se seca por adición de Na2SO4, se filtra y se evapora bajo vacío obteniéndose un polvo blanco identificado como el PA 1102: 0,63 g (Rendimiento = 71 %). PF: 138°C (desc.). RMN 1H (300 MHz, 298 K, CDCI3).:d, ppm: 8,55 (d, J = 4,2 Hz, 1H, HC2'), 7,94 (dd, J = 8,1 Hz, J = 2,1 Hz, 1H, HC4'), 7,32 (dd, J = 8,1 Hz, J = 4,2 Hz,
HC3'), 6,42 (m, 1H, HN), 6,38 (m, 1H + 1H, HC5' + HC7'), 3,91 (s, 3H, HC14'), 3,67 (q, J = 5,7 Hz, HC1V), 3,65 (m, 1H, HC5), 3,57-3,35 (m, 1H + 4H, HC5 + H-piperidona), 2,77 (t, J = 6,6 Hz,, 2H, HC12'), 2,34 (m, 1H, H-piperidona), 2,06 (m, 3H, H-piperidona), 1,49 (s, 3H, HC7, HC8), 1,13 (s, 3H, HC7, HC8). SM (DCI/NH3>0) m/z (%): 416 (MH+, 62). Análisis elemental: para C22H29N3O5: % teórico C 63,60, H 7,04, N 10,11; % experimental C 63,63, H 6,76, N 10,11. 6 - Síntesis del PA 1035, molécula aguiral (Figura 6) 7-trifluorometil-N-[1,2,5-trioxa-9-azaespiro[5.5]undec-9- il)etil]quinolin-4-amina
6-1: Síntesis de la 7-trifluorometil-4-(ß-hidroxi-etilamino)quinoleína 10 Una mezcla de 4-cloro-7-(trifluorometil)quinoleína (1,0 g, 4,7 mmol) y 2-aminaetanol (0,86 g, 14,1 mmol) se calienta con agitación magnética a 150°C durante 15 min, y después a 185°C durante 30 min. Después de volver a temperatura ambiente, el sólido se suspende en 5 mi de una solución acuosa de sosa al 10 %, p/v. El precipitado obtenido se filtra sobre vidrio fritado, se lava con agua y después se mantiene a reflujo en 10 mi de etanol durante 15 min. Después de volver a temperatura ambiente, se vuelve a añadir agua hasta la aparición de un precipitado. El precipitado se filtra sobre vidrio fritado, se lava con 10 mi de agua y después se seca bajo vacío. Se obtiene el producto 10. bajo la forma de un polvo blanco: 0,82 g (Rendimiento = 68 %). PF: 181-182°C.
6-2: Síntesis de la 7-trifluorometil-4-(ß-bromo- etilamino)quinoleína 1 1 Se añaden ácido bromhídrico (0,88 mi, 16,2 mmol), y después ácido sulfúrico (0,29 mi, 5,5 mmol) gota a gota sobre la 7- trifluorometil-4-(ß-hidroxietil-amina)-quinoleína 10. (0,67 g, 2,6 mmol), siendo refrigerado el medio de reacción con ayuda de un baño de agua fría. A continuación se calienta el medio de reacción a 165°C durante 3 h 30 min, y después se vierte en 1 0 m i de agua fría. A continuación se ajusta el pH por adición de NaHCO3
(aproximadamente pH 9) y después el medio se extrae con tolueno
(10 m i) a reflujo durante 15 m in. A continuación se recoge la fase orgánica y se obtiene el producto 1_1 por cristalización a -18°C durante una noche, filtración y después secado bajo vacío: 0,48 g (Rendimiento = 58 %). PF: 106°C (desc.).
6-3: Síntesis del PA 1035
Se solubilizan en 5 mi de acetonitrilo, 0, 18 g (0,8 m mol) de PA 1024 y 0,24 g (0, 7 mmol) del compuesto 1 L A la mezcla
obtenida se añaden 0,34 g (3,2 mmol) de Na2CO3 y se deja la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 45 mín. A continuación se calienta la mezcla 45 min a 40°C, 45 min a 50°C, 45 min a 60°C y 1 h 30 min a 70°C. A continuación se filtra la mezcla de reacción, se evaporan los disolventes y el residuo se purifica por cromatografía de columna (SiO2 60 ACC 70-200 µm, eluyente: diclorometano / trietilamino, 80/20, v/v). La salida de los productos de la columna se controla por CCF (SiO2 60 F 254). Los disolventes de las fases que contienen el producto de acoplamiento se evaporan, se solubiliza el bruto en 50 mi de éter y se lava con 10 mi de agua. La fase orgánica se seca por adición de Na2SO4, se filtra y se evapora bajo vacío durante 24 h, obteniéndose un polvo blanco identificado como el PA 1035: 0,46 g (Rendimiento = 13 %). RMN 1H (300 MHz, 298 K, CDCI3) d, ppm: 8,63 (d, J = 5,1 Hz, 1H, HC2'), 8,30 (s, 1H, HC8'), 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 1H, HC5'), 7,64 (dd, J = 8,7 Hz, J = 1,5 Hz, HC6'), 6,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H, HC3'), 6,23 (s, 1H, HN), 3,79 (s ancho, 1H, HC5), 3,59 (s ancho, 1H, HC5), 3,38 (s, 2H, HC12'), 2,87 (t, J = 5,7 Hz, 2H, HC13'), 2,74-1,90 (m, 8H, H-piperidona), 1,37 (s, 3H, HC7, HC8), 1,04 (s, 3H, HC7, HC8); PF: 154°C (desc); SM (DCI/NH3D0) m/z(%): 426 (MH+, 100 %).
7 - Síntesis de PA 1020, molécula aquiral (Figura 7) 7-cloro-?/-[2-(7,14,15-trioxa-3-azadiespiro[5.1.5.2]pentadec-3-il)etil]quinolin-4-amina
7-1 : Procedimiento general para la preparación de los 1 ,2,4-trioxo anos Se utiliza un ozonizador (Trailigaz® Ll , 1 981 ) para generar ozono a partir del oxígeno. El derivado O-metil-oxima-cetona, así como la N-Boc-piperidona 2 se disuelven en una mezcla de diclorometano/pentano 20/80, v/v y después se ponen a 0°C. El medio de reacción se purga en primer lugar por burbujeo de oxígeno durante
5 minutos, y después se somete a burbujeo de ozono durante 10 minutos (caudal: 200 l/h, potencia: 0,6 A). La solución se purga a continuación durante 5 minutos por burbujeo de oxígeno y después durante 1 0 m inutos por burbujeo de argón. Se concentra a continuación el producto bruto de reacción a 28°C con ayuda de un evaporador rotativo. El aceite así obtenido se cromatografía a continuación sobre columna de sílice.
7-2: Síntesis del trioxolano PA 1014 Una solución de O-metil-oxima-cicIohexanona 34 (0,636 g, 5 mmol) , preparada según el método descrito por Donaruma et al. , J. Org. Chem. , 1 957, 22, 1 024, y del com puesto 2 (1 ,99 g, 1 0 m mol) en una mezcla de diclorometano (20 m i) / pentano (80 mi) se trata por burbujeo de ozono según el procedimiento general detallado antes en 7-1 . El producto bruto de reacción obtenido, se cromatografía a continuación sobre columna de sílice (S¡O2 60 AAC 6-35 µm, eluyentes: hexano/éter 65/35, v/v). Se obtiene el PA 1014. después
de recristalización en 15 mi de una mezcla de etanol/agua (2/1 , v/v), bajo la forma de un polvo blanco: 0,22 g (Rendimiento = 14 %).
7-3: Síntesis del trioxolano PA 1015 Se disuelve el PA 1014 (0,610 g, 1 ,95 m mol) en 3 mi de acetato de etilo, después se vierte ácido clorhídrico 12 M (290 µl, 3,48 m mol) , previamente diluido en 870 µl de acetato de etilo. Se mantiene la mezcla con agitación magnética a temperatura ambiente durante 17 h. A continuación se precipita el producto por adición de 25 m i de éter dietílico, y después se filtra sobre vidrio fritado. Después de lavado con éter y secado bajo vacío, se obtiene el producto PA 1015 bajo la forma de un polvo blanco: 0,25 g (Rendim iento = 51 %).
7-4: Síntesis del PA 1020
PA 1020
El PA 1015 (0, 1 8 g, 0,73 mmol) y el compuesto 6 (0,21 g, 0,73 m mol) se suspenden en 5 mi de dimetilformamida y después se añaden gota a gota 226 µl (1 ,62 mmol) de trietilam ino. Se mantiene el medio con agitación magnética y a temperatura ambiente durante 89
h. Después de la adición de 70 mi de agua, la fase acuosa se extrae con 100 mi de éter dietílico, después se satura con NaCI y se extrae 2 veces con 100 mi de éter. Las fases etéreas se reúnen, se secan con Na2SO , se concentran en el evaporador rotativo y después se cromatografían sobre sílice (SiO2 60AAC 6-35 Dm, eluyentes: éter / trietilamino (9,9/0,1 v/v)). Las fases que contienen el PA 1020 se reúnen, y después se evaporan los disolventes, obteniéndose un polvo blanco: 0,09 g (Rendimiento = 29 %). PF: 153°C (desc.). RMN 1H (400 MHz, 298 K, CDCI3) d, ppm: 8,53 (d, J = 5,6 Hz, 1H, HC2'), 7,99 (d, J = 1,5 Hz, 1H, HC8'), 7,68 (d, J = 6,9 Hz, 1H, HC5'), 7,40 (dd, J = 5,6 Hz y J = 1.5 Hz, 1H, HC6'), 6,39 (d, J = 5,6 Hz, 1H, HC3'), 6,10 (s ancho, 1.H, HN), 3,33 (m, 2H, HC11'), 2,82 (t, 2H, HC12'), 2,72 y 2,57 (2m, 2H y 2H, HC12 y HC13), 1,94 (m, 4H, HC11 + HC14), 1,81-1,57 (m, 14H, HC6 + HC7 + HC9 + HC10), 1,47 (m, 1H, HC8), 1,40 (m, 1H, HC8). RMN 13C (100 MHz, 298 K, CDCI3) d, ppm: 152,02 (C2'), 150,33 (C4'), 148,92 (C9'), 135,54 (C7'), 128,77 (C8'), 125,97 (C6'), 121,55 (C5'), 117,59 (C10'), 109,93 (C3), 107,20 (C5), 99,64 (C3'), 55,29 (C12'), 51,04 (C12, C13), 39,57 (C11'), 34,83 (C11, C14), 34,96 y 24,19 (C6, C7, C9, C10), 25,24 (C8). SM (ES/MS>0) m/z (%): 418,25 (MH+). Análisis elemental: para C22H28CIN3O3: % teórico C 63,22, H 6,75, N 10,05; % experimental C 63,26, H 6,74, N 9,76. La pureza del compuesto ha sido determinada por HPLC según las condiciones siguientes: columna Beckman Coulter ODS C18, 5 Dm, 4,6 x 250 mm; eluyentes: A: H2O 0,1 % TFA, B: CH3CN/H2O 90/100,1 % TFA, gradiente: de 10 % a 100 % de B en 40
min, después 100 % de B durante 20 min. Caudal: 1 ml/min. d = 254 nm . Volumen inyectado: 10 µl. Muestra de 1 mg/ml en metanol. Pureza: 98 %.
8 - Síntesis de PA 1021 , molécula aguiral, y su sal PA
1040 (Figura 8) 7-cloro-?/-[2-(1 H-diespiro[piperidin-4,3'-[1 ,2,4]trioxolano-5',2"-triciclo[3.3.1 .13,7] decan]-1 -il)etil]quinolin-4-amina
8-1 : Síntesis de la O-metil-oxima-2-adamantanona 35 A 4,51 g (30 mmol) de 2-adamantanona en 30 mi de metanol se añaden 3,76 g (45 mmol) de metoxilamino, bajo la forma de clorhidrato, así como 4,36 g (55, 1 mmol) de piridina. Se agita el medio de reacción a temperatura ambiente durante 66 h, se evaporan los disolventes bajo vacío, y después se diluye el residuo con 50 mi de diclorometano y 50 mi de agua. La fase orgánica se separa y después se extrae de nuevo la fase acuosa con 30 mi de diclorometano. Las fases orgánicas se reúnen, se lavan dos veces con 30 mi de ácido clorhídrico diluido (1 M), 30 m i de salmuera, y después se secan sobre sulfato de magnesio. Después de filtración y evaporación en el evaporador rotativo, se obtiene el producto 35 bajo la forma de un polvo blanco: 3,57 g (Rendimiento = 66 %).
8-2: Síntesis del trioxolano PA 1016 El compuesto se sintetiza según el modo operatorio
descrito en la patente US 6.486.199 (Vennerstrom et coll.). Una solución de O-metil-oxima-2-adamantanona 35 (0,9 g, 5 mmol) y de 2 (1 , 99 g, 1 0 m mol) en una mezcla de diclorometano (20 mi) / pentano (80 m i) se trata por burbujeo de ozono según el procedimiento general descrito antes en 7-1 . El producto bruto de reacción obtenido se cromatografía a continuación por colum na de sílice (SiO2 60 AAC 6-35 µm, eluyentes: hexano/éter 80/20, v/v). Se obtiene el N-Boc-trioxolano PA 1016. después de recristalización en 15 mi de etanol/agua (2/1 , v/v), bajo la forma de un polvo blanco: 0,37 g (Rendimiento = 21 %).
8-3: Síntesis del trioxolano PA 1017 A 0,65 g (1 ,78 mmol) de PA 1016 en 3 mi de acetato de etilo se añaden 266 µl (3,20 mmol) de ácido clorhídrico 12 M, previamente diluido en 800 DI de acetato de etilo. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura am biente durante 20 h. A continuación se precipita el producto por adición de 25 mi de éter dietílico, y después se filtra sobre vidrio fritado. Después de lavado con éter y secado bajo vacío, se obtiene el producto PA 1017 bajo la forma de un polvo blanco: 0,42 g (Rendimiento = 78 %) .
8-4: Síntesis del PA 1021
PA 1021
El PA 1017 (0,32 g, 1,06 mmol) y el compuesto 6 (0,30 g, 1,06 mmol) se suspenden en 10 mi de dimetilformamida, y después se añaden gota a gota 326 DI (2,33 mmol) de trietilamino. Se mantiene el medio con agitación magnética a temperatura ambiente durante 112 h. Después de la adición de 100 mi de agua, la fase acuosa se extrae con 100 mi de éter dietílico, después se satura con NaCI y se extrae 2 veces con 100 mi de éter. Las fases etéreas se reúnen, se secan con Na2SO4, se concentran en el evaporador rotativo y después se cromatografían sobre sílice (SiO260 AAC 6-35 µm, eluyentes: acetato de etilo / trietilamino 97/3, v/v). Las fases que contienen el PA 1021 se reúnen, y después se evaporan los disolventes, obteniéndose un polvo blanco: 0,25 g (Rendimiento = 52 %). PF: 130°C. RMN 1H (400 MHz, 298 K, CDCI3) d, ppm: 8,53 (d, J = 5,6 Hz, 1H, HC2'), 7,98 (d, J = 1,5 Hz, 1H, HC8'), 7,69 (d, J = 6,9 Hz, 1H, HC5'), 7,40 (dd, J = 5,6 Hz y J = 1.5 Hz, 1H, HC6'), 6,38 (d, J = 5,6 Hz, 1H, HC3'), 6,10 (s ancho, 1H, HN), 3,33 (m, 2H, HC11'), 2,82 (m, 2H, HC12'), 2,73 y 2,57 (2m, 2H y 2H, HC7 y HC8), 1,94 (m, 2H + 2H, HC6 + HC9), 2,04-1,70 (m, 14H, H-adamantano). RMN 13C (100 MHz, 298 K, CDCI3) d, ppm: 152,95 (C2'), 150,30 (C4'), 149,00 (C9'), 135,49 (C7'), 128,81 (C8"), 125,95 (C6'), 121,57 (C5'), 117,60 (C101), 112,34 (C3), 107,27 (C5), 99,64 (C3'), 55,32 (C12'), 51,12 (C7, C8), 39,56 (C11'), 34,95 (C6, C9), 37,11, 36,76, 35,24, 35,15, 27,21, 26,81 (C-adamantano). SM (ES/MS>0, MeOH) m/z (%): 470,05 (MH+, 38). Análisis elemental: para C26H32CIN3O3: % teórico C 66,44, H 6,86, N 8,94; %
experimental C 66,66, H 6,75, N 8,60. Pureza: 98 % (determinada por HPLC según el protocolo descrito antes en 7-4).
8-5: Síntesis del PA 1040
A 0,11 g (0,24 mmol) de PA 1021 disueltos en 2,5 mi de cloroformo se añaden 500 µl (0,50 mmol) de ácido clorhídrico 1 M en éter. Después de adición de 15 mi de éter, se centrifuga la suspensión, después el sedimento obtenido se lava sucesivamente con éter (dos veces 15 mi) y después con 15 mi de pentano. Después de secado bajo vacío, se obtiene el producto PA 1040 bajo la forma de un polvo blanco: 0,13 g (Rendimiento = 98 %). PF: 189°C (desc.). RMN 1H (300 MHz, 298 K, DMSOd6) d, ppm: 14,60 (s ancho, 1H, HNC4'), 11,50 (s ancho, 1H, HNC14'), 9,76 (s ancho, 1H, HNC2'), 8,81 (d, J = 9,3 Hz, 1H, HC5'), 8,66 (d, J = 6,9 Hz, 1H, HC2'), 8,13 (d, J = 1,8 Hz, 1H, HC8'), 7,79 (dd, J = 9,3 Hz y J = 1,8 Hz, 1H, HC6'), 7,05 (d, J = 6,9 Hz, 1H, HC3'), 4,04 (s ancho, 2H, HC11'), 3,67-3,15 (m, 2H + 2H, HC7 + HC8), 3,41 (s ancho, 2H, HC12'), 2,50-1,66 (m, 2H + 2H + 14H, HC6 + HC9 + H-adamantano). SM (ES/MS>0, MeOH) m/z (%): 470,15 (MH+). Análisis elemental: para C26H32CIN3O3-2HCI'3H2O: % teórico C 52,29, H 6,75, N 7,03; % experiméntal e 52,22, H 6,68, N 7,10.
9 - Síntesis del PA 1026, molécula aguiral (Figura 9) yV4-[2-(1 W-diesplro[piperidin-4,3,-[1 ,2I4]trioxolano-5, I2"- triciclo[3.3.1 .13'7]decan]-1 -il)etil]-?/6,?/6-d¡metilquinolin-4,6-diamina
9-1 : Síntesis - de la 6-dimeti amino 4-(ß-hidroxi- etilamino)quinoleína 13 Una mezcla de 4-cloro-6-dimetilam ino-quinoleína 12. (4,92 g, 24 mmol), preparada según el método descrito por Riegel et al. , J. Am . Chem . Soc , 1946, 68, 1264, y 2-aminaetanol (43,99 g, 720 mmol), se calienta con agitación magnética a 1 50°C durante 1 5 min, y después a 1 85°C durante 30 m in. Después de volver a temperatura ambiente, el sólido se suspende en 25 mi de una solución acuosa de sosa al 10 % p/v y 1 65 mi de agua. El precipitado obtenido se filtra sobre vidrio fritado, se lava con agua y después se seca bajo vacío. Se obtiene el producto bajo la forma de un polvo blanco: 4,86 g (Rendimiento = 88 %).
9-2: Síntesis de la 6-dimetilamino-4-(ß-bromo etilamino)quinoleína 14 Se añaden gota a gota ácido bromhídrico (6,6 mi, 122 mmol), y después ácido sulfúrico (2,2 mi, 41 ,4 mmol) sobre la 6-dimetilam ino-4-(ß-hidroxietilamino)quinoleína 13 (4,56 g, 19,7 mmol), siendo refrigerado el medio de reacción con ayuda de un baño de agua fría. A continuación se calienta el medio de reacción a 165°C
durante 3 h 30 min y después se vierte en 71 mi de agua fría. Se ajusta entonces el pH por adición de NaHCO3 (aproximadamente pH 9) y después se extrae el medio con tolueno (71 mi) a reflujo durante 15 min. A continuación se recoge la fase orgánica y se obtiene el producto por cristalización a -18°C durante una noche, filtración y después lavado con hexano y secado bajo vacío: 3,28 g (Rendimiento = 57 %).
9-3: Síntesis del PA 1026
PA 1026
Se suspenden en 1 0 mi de dimetilformam ida, 0,30 g (0,99 mmol) de PA 1017 así como 0,29 g (0,99 mmol) de 6-dimetilamino-4-( D-bromoetilamino)quinoleína ? A_ y después se añaden gota a gota 305 DI (2, 18 mmol) de trietilamino. Se mantiene el medio con agitación magnética a tem peratura ambiente durante 1 1 3 h. Después de la adición de 100 mi de agua, la fase acuosa se extrae con 100 mi de éter dietílico, después se satura con NaCl y se extrae dos veces con 100 mi de éter. Las fases etéreas se reúnen, se secan con Na2SO4, se concentran en el evaporador rotativo y después se cromatografían sobre sílice (SiO2 60AAC 6-35 Dm , eluyentes: diclorometano / trietilam ino (9/1 , v/v)). La salida de los productos es
seguida por CCF (SiO2 60F254). Después de precipitación con diclorometano / hexano, se obtiene el producto PA 1026 bajo la forma de un polvo blanco: 0,14 g (Rendimiento = 30 %). RMN 1H (300 MHz, 298 K, CDCI3) d, ppm: 8,36 (d, J = 5,1 Hz, 1H, HC2'), 7,96 (d, J = 9,3 Hz, 1H, HC8'), 7,32 (dd, J = 9,3 Hz y J = 2,4 Hz, 1H, HC7'), 6,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H, HC5'), 6,36 (d, J = 5,1 Hz, 1H, HC3'), 5,99 (s ancho, 1H, HN), 3,35 (m, 2H, HC11'), 2,85 (m, 2H, HC12'), 2,69 y 2,63 (2m, 2H y 2H, HC7 y HC8), 2,04-1,71 ( , 2H + 2H + 14H, HC6 + HC9 + H-adamantano). SM (ES/MS>0, MeOH ) m/z (%): 479,45 (MH+). Análisis elemental: para C28H38N O3?2O: % teórico C 67,71, H 8,12, N 11,28; % experimental C 67,78, H 8,02, N 11,13. Pureza: 99 % (determinada por HPLC según el protocolo descrito antes en 7-4).
10 - Síntesis del PA 1069, molécula aquiral (Figura 10) 7-cloro-/V-{2-[2-(1H-diespiro[piperidin-4,3'- [1,2,4]trioxolano-5',2"-triciclo-[3.3.1.1 ' ]-decan]-1-il)etoxi]etil}quinolin-4-amina
10-1: Síntesis del 2-f2-(7-cloro-quinolin-4-ilamino)-etoxil-etanol 21 Una mezcla de 4,7-dicloroquinoleína (5,0 g, 25,0 mmol) y 2-(2-aminaetoxi)-etanol (10,51 g, 100,0 mmol) se calienta a 135°C con
agitación magnética durante 5 h. Después de enfriamiento, el medio de reacción se recoge en 200 mi de éter dietílico y se mantiene la agitación durante una noche a temperatura ambiente. El residuo sólido formado se aisla, después se disuelve en una mezcla de 500 mi de diclorometano/trietilamino (9/1 , v/v) y se filtra sobre vidrio fritado que contiene un lecho de sílice (SiO2 60 AAC 70-200 D m). El producto se eluye a continuación de la sílice con etanol (2 litros). Las fases etanólicas se reúnen y se evaporan. Se añaden al residuo 50 m i de diclorometano y la fase orgánica se lava dos veces con 50 mi de agua. La fase orgánica se recupera, se seca sobre Na2SO4, y después se evapora en el evaporador rotativo. Después de secado bajo vacío, se obtiene el compuesto 21. bajo la forma de un polvo beige: 5,03 g (Rendimiento = 75 %).
1 0-2: Síntesis de la r2-(2-bromo-etoxi)-etil1-(7-cloro-quinolin-4-il)-am ina 22 Se añaden gota a gota ácido bromhídrico (5, 9 mi, 1 09, 1 mmol), y después ácido sulfúrico (2,0 mi, 37,0 mmol) sobre 4,7 g de compuesto 21. (17,6 m mol), siendo refrigerado el medio de reacción con ayuda de un baño de agua fría. A continuación se calienta el medio de reacción a 155°C durante 2 h 30 min, y después se vierte en 70 mi de agua fría. A continuación se ajusta el pH por adición de NaHCO3 (aproximadamente pH 9 ) y después se extrae el medio con tolueno (70 mi) a reflujo durante 20 min. A continuación se recoge la fase orgánica y se obtiene el compuesto 22 después de cristalización
a -18°C durante una noche, filtración, lavado con hexano, y después secado bajo vacío: 1,77 g (Rendimiento = 31 %).
10-3: Síntesis del PA 1069 Se disuelven 0,50 g (1,66 mmol) de PA 1017 y 0,77 g
(1,66 mmol) de compuesto 22 en 25 mi de dimetilformamida y después se añaden gota a gota 508 Di (3,64 mmol) de trietilamino. Se mantiene el medio con agitación magnética a temperatura ambiente durante 101 h. Después de la adición de 100 mi de diclorometano, la fase orgánica se lava 1 vez con 200 mi de agua saturada de NaHCO3, y después 3 veces con 200 mi de agua. La fase orgánica se seca a continuación con Na2SO , se concentra en el evaporador rotativo y después se cromatografía sobre sílice (SiO2 60 AAC 6-35 Dm, eluyentes: acetato de etilo/trietilamino (90/10, v/v)). Después de recristalización en diclorometano/n-hexano y secado bajo vacío, se obtiene el producto PA 1069 bajo la forma de un polvo blanco: 0,29 g (Rendimiento = 35 %). PF: 144°C (desc.). RMN 1H (300 MHz, 298 K, CDCI3) d, ppm: 8,53 (d, J = 5,4 Hz, 1H, HC2'), 7,99 (d, J = 2,1 Hz, 1H, HC8'), 7,86 (d, J = 9,0 Hz, 1H, HC5'), 7,44 (dd, J = 9,0 Hz y J = 2,1 Hz, 1H, HC6"), 6,42 (d, J = 5,4 Hz, 1H, HC3'), 5,86 (s ancho, 1H, HN), 3,83 (m, 2H, HC12'), 3,70 (m, 2H, HC14'), 3,51 (m, 2H, HC11'), 2,78-2,60 (m, 2H + 2H + 2H, HC15" + HC7 + HC8), 2,05-1,70 (m, 2H + 2H + 14H, HC6 + HC9 + H-adamantano). SM (ES/MS>0, MeOH) m/z (%): 514,25 (MH+). Análisis elemental: para C28H36CIN3O4: % teórico C 65,42, H 7,06, N 8,17; % experimental C 65,32, H 7,02, N 8,08.
1 1 - Síntesis del PA 1080, molécula aquiral (Figura 11 ) ?/-{2-[(7-cloroquinolin-4-il)amina]etil}-1 H- diespiro[piperidin-4,3,-[1 ,2,4]trioxolano-5',2"- 3,7 triciclo[3.3.1 .1 ]decano]-1 -carboxamida
A 0,53 g (1 ,76 mmol) de PA 1017 previamente secado bajo vacío en 15 mi de diclorometano seco, se añaden 544 D I (3,87 mmol) de trietilam ino anhidra. Se añade entonces esta solución gota a gota a una solución de 0, 19 g (0,65 mmol) de trifosgeno en 5 mi de diclorometano seco. Se mantiene el medio de reacción con agitación magnética a temperatura am biente durante 1 h. Por otra parte, a una solución de 0,39 g (1 ,76 m mol) de 27 (preparado según el método descrito por Meunier et al. en la solicitud internacional PCT WO 01 /771 05) en 1 5 m i de diclorometano seco se añaden 272 µl (1 ,94 mmol) de trietilamino anhidra. A continuación se transfiere esta solución sobre el medio de reacción inicial y se mantiene el conjunto con agitación magnética y a temperatura ambiente durante 16 h. Después de la adición de 1 00 m i de diclorometano, la fase orgánica se lava con 200 mi de agua saturada con NaHCO3 y después dos veces con 200 mi de agua. La fase orgánica se seca a continuación
con Na2SO4, se concentra y después se cromatografía sobre sílice (SiO2 60 AAC 6-35 Dm, eluyentes: diclorometano/trietilamino (90/10, v/v)). Después de recristalización con una mezcla de diclorometano/éter dietílico, el compuesto obtenido se recoge con 75 mi de cloroformo. La fase orgánica se lava sucesivamente con 150 mi de agua, 150 mi de salmuera, y tres veces con 150 mi de agua. La fase orgánica se seca a continuación con Na2SO4, se concentra en el evaporador rotativo y se seca bajo vacío. Se obtiene el producto PA 1080 bajo la forma de un polvo blanco: 0,20 g (Rendimiento = 23 %). PF: 192°C (desc.). RMN 1H (250 MHz, 298 K, CDCI3) d, ppm: 8,41 (d, J = 5,6 Hz, 1H, HC2')', 7,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H, HC8'), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H, HC5'), 7,47 (s ancho, 1H, HNC12'), 7,34 (dd, J = 8,8 Hz y J = 2,0 Hz, 1H, HC6'), 6,21 (d, J = 5,6 Hz, 1H, HC3'), 5,30 (t, J = 6,4 Hz, 1H, HNC13'), 3,69 y 3,32 (2m, 2H y 2H, HC11' y HC12'), 3,52 (m, 2H + 2H, HC7 + HC8), 1,93-1,66 (m, 2H + 2H + 14H, HC6 + HC9 +H-adamantano). SM (ES/MS>0, MeOH) m/z (%): 513,30 (MH+). Análisis elemental: para C27H33CIN4O4«0,7H2O: % teórico C 61,69, H 6,59, N 10,66; % experimental C 61,69, H 6,09, N 10,35.
12 - Síntesis del PA 1097. molécula aquiral (Figura 12) 2-[(7-cloroquinolin-4-il)a ina]etil-1H-diespiro[píperidin- , 3'-[1, 2, 4]trioxolano-5',2"-triciclo[3.3.1.13,?]decano]-1 -carboxilato
PA 1097
A 0,42 g (1 , 92 mmol) de compuesto 5 (previamente secado bajo vacío) en 15 m i de diclorometano seco se añaden 269 µl (1 ,92 mmol) de trietilam ino anhidra. La solución así preparada se añade a continuación sobre 0,21 g (0,71 mmol) de trifosgeno en 5 mi de diclorometano seco. Se mantiene el medio de reacción con agitación magnética a temperatura ambiente durante 3 h 30 min. Por otra parte, al PA 1017 seco (0,58 g, 1 , 90 mmol) en 15 m i de diclorometano seco se añaden 594 µl (4,22 m mol) de trietilamino anhidra. Esta solución se transfiere entonces sobre el medio de reacción inicial y se mantiene el conjunto con agitación magnética a temperatura ambiente durante 1 h 45 min. Después de la adición de 1 00 m i de diclorometano, la fase orgánica se lava con 200 m i de agua saturada con NaHCO3 y después dos veces con 1 50 m i de agua. La fase orgánica se seca a continuación con Na2SO , se concentra en el evaporador rotativo y después se cromatografía sobre sílice (SiO2 60 AAC 6-35 µm , eluyentes: acetato de etilo/trietilamino (90/1 0, v/v)). Las fracciones que contienen el producto se reúnen, se evaporan los disolventes y se añaden 70 mi de cloroformo. La fase orgánica se lava dos veces con 150 mi de agua, y se seca sobre MgSO4. Se añade un volumen de hexano, a continuación se concentra el conjunto en el
evaporador rotativo y después se seca bajo yació. Se obtiene el producto PA 1097 bajo la forma de un polvo blanco: 0,07 g (Rendimiento = 7 %). PF: 159°C (desc.). RMN 1H (300 MHz, 298 K, CDCls) d, ppm: 8,55 (d, J = 5,4 Hz, 1H, HC2'), 7,97 (d, J = 2,1 Hz, 1H, HC8'), 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H, HC5'), 7,40 (dd, J = 8,7 Hz, J = 2,1 Hz, 1H, HC6'), 6,37 (d, J = 5,4 Hz, 1H, HC3'), 6,31 (s ancho, 1H, HN), 4,56 (m, 2H, HC12'), 3,60-3,52 (m, 2H + 2H + 2H, HC7 + HC8 + HC12'), 2,05-1,63 (m, 2H + 2H + 14H, HC6 + HC9 + H-adamantano). SM (DCI/NH3>0) m/z (%): 514 (MH+). Análisis elemental: para C27H32CIN3O5*1H2O: % teórico C 60,95, H 6,44, N 7,90; % experimental C 60,88, H 5,75, N 7,73. Además de los compuestos cuyos protocolos de obtención han sido detallados en lo que precede, en la siguiente tabla se reúnen otros compuestos de la fórmula (I) según la invención; estos ejemplos no son limitativos y no hacen más que ilustrar la presente invención.
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Tabla
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El estudio de las propiedades farmacológicas de los productos de acoplamiento de la fórmula (I) según la invención ha demostrado que presentan una actividad antipalúdica. La obtención de tal efecto es aún más ventajosa cuando se desarrollan los fenómenos de resistencia de las cepas de Plasmodium falciparum, la especie mortal, frente a los medicamentos antimaiáricos usuales y cuando, además, la protección vacunal, para la que se efectúan importantes investigaciones, no se podrá realizar antes de varios años.
Estudio de la actividad antipalúdica de las moléculas duales según la invención sobre P. falciparum Se detallan a continuación los resultados obtenidos in vitro sobre P. falciparum cultivado en los hematíes humanos.
1 . Cultivo de P. falciparum Las cepas de P. falciparum se cultivan de forma continua según el método de Trager et Jensen {Science, 1 976, 193, 673-675): se mantienen los parásitos en los glóbulos rojos humanos (O±), diluidos a un 2 % de parasite ia en un medio RPMl 1640 suplementado con Hepes 25 mM + NaHCO3 24 mM + L-glutamina 2 m M y complementado con 5 % de suero humano de todos los grupos. Se incuban los parásitos a 37°C, en atmósfera húmeda y con 5 % de CO2. Las cepas FcB1 -Columbia y FcM29-Cameroon son respectivamente medianamente (Cl50: 66 nM) y muy fuertemente (CI5o:
258 nM) cloroquino-resistentes. Las CI50 de la artemisinina sobre estas 2 cepas son respectivamente 1 1 nM y 5 nM.
2. Ensayo de quimiosensibilidad Los ensayos de actividad antipalúdica se efectúan según el micrométodo radiactivo de Desjardins eí al. {Antimicrob. Agents Chemoter. , 1979, 16, 710-718). Cada molécula se ensaya por triplicado. Los ensayos se realizan en microplacas de 96 pocilios. Las cepas de P. falciparum se cultivan en las soluciones de RPM l 1640 complementado con 5 % de suero humano con un hematocrito de 2 % y una parasitemia de 1 ,5 %. Para cada ensayo, los parásitos se incuban con concentraciones decrecientes de los com puestos a ensayar durante 48 h a 37°C, en atmósfera húmeda y con 5 % de CO2. Como moléculas de referencia se utilizan la artem isinina y el difosfato de cloroquina. La primera dilución de los compuestos a ensayar se realiza a 1 mg/m l en dimetiisulfóxido. La escala de dilución de las soluciones hijas sucesivas se realiza igualmente en dimetiisulfóxido. Cada dilución hija se diluye a continuación a 1 /50 en RPMl 1640 com plementado con 5 % de suero humano, siendo realizado el conjunto de las diluciones a 37°C. Estas diluciones se añaden a continuación a los parásitos en cultivo en las microplacas. Después de la adición del com puesto a ensayar, les parásitos se cultivan en RPM l 1 640 con 5 % de suero humano y con 1 % de dimetiisulfóxido. El crecim iento de los parásitos se mide por la incorporación de hipoxantina tritiada (añadida 24 h después del comienzo de la
exposición al com puesto a ensayar) y se compara con la incorporación en ausencia del compuesto a ensayar (tomada como 100 %). Los valores de CI5o (concentraciones necesarias para inhibir en un 50 % el crecimiento del parásito) se determinan trazando el porcentaje de inhibición en función del logaritmo de la dosis con ayuda del programa de tratam iento GrafPad Prism 4® (GrafPad software, Inc. , 5755 Oberlin Drive, # 1 1 0, San Diego, CA 92121 , USA).
3. Resultados Las CI5o de los compuestos de la fórmula (I) según la invención son inferiores a 1 µM . Sobre las cepas utilizadas, estas Cl50 son, para la mayor parte de los compuestos de la fórmula (I) ensayados, com parables a las de la artemisinina, incluso mejores. No se miden diferencias notables entre los Cl50 de los compuestos ensayados sobre una u otra de las cepas, esto es sobre la cepa FcB1 -Colom bia (cepa medianamente resistente a la cloroquina) y sobre la cepa FcM29-Cameroon (cepa fuertemente resistente a la cloroquina) . Como ejem plos, las CI50 de los com puestos PA1 01 1 ,
PA1021 y PA1 026 sobre la cepa FcM29-Cameroon son respectivamente iguales a 13 nM, 6 nM y 4,4 nM. La invención se refiere a los beneficios de las propiedades de estos productos de acoplam iento para su utilización como medicamentos y para la elaboración de com posiciones
farmacéuticas con propiedades antipalúdicas. Así, según otro de sus aspectos, la invención tiene por objeto los medicamentos que comprenden un compuesto de fórmula
(I), o una sal de adición de este último con un ácido farmacéuticamente aceptable, o también un hidrato o un solvato del compuesto de fórmula (I). Estos medicamentos encuentran su em pleo en terapéutica, en la prevención y el tratamiento del paludismo. Según otro de estos aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, un compuesto según la invención. Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto de la fórmula (I) según la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o solvato de dicho compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Dichos excipientes se eligen según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por los expertos en la técnica. En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para administración por vía oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, el principio activo de la fórmula (I) anterior, o su sal solvato o hidrato eventual, se puede administrar en forma unitaria de adm inistración, en mezcla con excipientes farmacéuticos clásicos, para la prevención o el tratamiento del paludismo.
Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas para vía oral tales como los comprimidos, las cápsulas blandas o duras, los polvos, los granulos y las soluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inhalación, las formas de administración tópica, transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, las form as de administración rectal y los implantes. Para la aplicación tópica, se pueden utilizar los compuestos según la invención en cremas, geles, pomadas o lociones. Las vías de administración preferidas son la vía oral, rectal e inyectable. A modo de ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto según la invención en forma de com prim ido puede comprender los siguientes componentes: Compuesto según la invención 50, 0 mg Manitol 223,75 mg Croscaramelosa sódica 6,0 mg Alm idón de maíz 15, 0 mg Hidroxipropil-metilcelulosa 2,25 mg Estearato de magnesio 3,0 mg Puede haber casos particulares en los que son apropiadas dosis más altas o más bajas; tales dosis no están fuera del alcance de la invención. Según la práctica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente es determ inada por el médico según el modo de administración, el peso y la respuesta de dicho paciente.
La presente invención, según otro de sus aspectos, se refiere igualmente a un método de tratamiento o de prevención del paludismo, que com prende la administración, a un paciente, de una dosis eficaz de un compuesto de la fórmula (I) según la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o hidratos o solvatos. La invención se refiere también a los reactivos biológicos cuyos principios activos están constituidos por los compuestos según la invención. Estos reactivos se pueden utilizar como referencias o patrones en los estudios de eventuales actividades antipalúdicas.