KR20050107756A - 종양 억제 활성을 갖는 캄토테신의 7-이미노 유도체 - Google Patents
종양 억제 활성을 갖는 캄토테신의 7-이미노 유도체 Download PDFInfo
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
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- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Abstract
하기 화학식 I의 캄토테신의 캄토테신 유도체들을 개시한다:
화학식 I
상기 식에서,
R1, R2 및 R3 그룹들은 명세서에 정의된 바와 같다.
상기 화학식 I의 화합물은 종양 억제 활성을 가지며, 양호한 치료 지수를 나타낸다. 상기 화학식 I 화합물의 제조 방법, 및 종양, 바이러스 감염 및 열대 열원충의 치료에 유용한 약제의 제조에 있어서 상기 화합물의 용도를 또한 개시한다.
Description
본 발명은 종양 억제 활성을 갖는 화합물, 특히 캄토테신의 신규 유도체, 그의 제조 방법, 종양 억제 약물로서의 그의 용도, 및 유효 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
캄토테신은 나이사세아에(Nyssaceae) 과에 속하는, 중국 원산의 식물인 캄토테카 아큐미나타(Camptotheca acuminata) 나무에서 처음으로 월(Wall) 등(J. Am. Chem. Soc., 88, 3888-3890(1966))에 의해 단리된 알칼로이드이다.
상기 분자는 세포독성에 필수적인 E 고리에 락톤을 갖는 펜타사이클릭 구조로 이루어진다.
상기 약물은 특히 결장 종양, 다른 충실성 종양 및 백혈병에 대해 광범위한 종양 억제 활성을 나타내었으며, 최초의 임상 시험은 70년대 초에 수행되었다. 캄토테신(하기에서 간단히 CPT로 약기함)은 낮은 수 용해도를 가지며, 임상 시험을 준비하기 위해서 국립 암 연구소(NCI)는 수용성인 나트륨 염(NSC100880)을 제조하였다. I 기 및 II 기의 임상 시험은 상기 화합물에 의해 나타난 높은 독성(출혈 방광염, 위장 독성, 예를 들어 오심, 구토, 설사, 및 골수 억제, 특히 백혈구 감소증 및 저혈소판증)으로 인해 완료되지 못했다.
어쨌든, 나트륨 염은 pH 7.4에서 불활성 형태(개방 고리)가 락톤-활성 형태(폐쇄된 고리)(pH<4.0에서 우세함)보다 우위에 있기 때문에 CPT보다 낮은 활성을 나타내었다.
후속적으로, 다수의 CPT 동족체들이 보다 낮은 독성과 보다 높은 수 용해도를 갖는 화합물을 수득하기 위해 합성되었다. 2 개의 약물, 즉 업존(Upjohn) 사의 캄토사(Camptosar)(등록상표)라는 상표명의 이리노테칸(CPT-11)과, 스미스 클라인 앤드 비캄(Smith Kline & Beecham) 사의 힘캠타민(Hymcamptamin)(등록상표)이라는 상표명의 토포테칸이 시판되고 있다. 다른 유도체들, 예를 들어 NSC-603071(9-아미노-캄토테신), 9-NC 또는 9-니트로캄토테신, 9-아미노캄토테신으로 전환된 경구 전구 약물, GG-211(GI 147211) 및 DX-8591f(상기는 수용성이다)가 II 기의 상이한 임상 개발 단계 중에 있다. 지금까지 확인된 모든 유도체들은 세포독성에 필수적인 5 개의 고리를 갖는 모 구조를 함유한다. 예를 들어 상기 언급한 약물들의 경우에서와 같이, 첫 번째 고리에 대한 변경은 수 용해도를 증가시키고 상기 약물의 보다 높은 허용성을 허용하는 것으로 입증되었다.
수용성 이리노테칸은 다수의 충실성 종양 및 복수증(결장-직장, 피부, 위, 유방, 소 및 비-소 세포 폐, 경부 및 난소 암 및 비-호지킨 림프종)의 치료에 사용이 승인되었다. 더욱이, 이리노테칸은 토포테칸, 빈크리스틴 또는 멜팔란에 내성인 충실성 종양에서 활성을 나타내었으며 MDR-1 세포가 상기 약물에 최저로 내성을 나타내었다. 상기 활성 대사산물은 카복시에스테라제의 작용에 의해 생산되는 10-하이드록시유도체(SN-38)로서 확인되었다. CPT-11은 상이한 투여 경로, 예를 들어 복강 내, 정맥 내, 경구를 사용하여 양호한 활성을 나타내었다(Costin, D., Potmhexyl, M., Advances in Pharmacol., 29B, 51-72, 1994).
CPT-11은 또한 시스플라틴 또는 에토포시드와 함께 투여되어, DNA 보수를 방해하는 능력 덕분에 상승 효과를 나타내었다. 그러나, 또한 이 경우에 3 및 4 등급 백혈구감소증 및 설사가 발생하였다(Sinha, B.K.,(1995), Topoisomerase inhibitors. Drugs, 49, 11-19, 1995).
토포테칸은 상당한 경구 생체 이용률을 갖는다. 경구 투여가, 일시적인 카테터를 사용할 필요 없이, 상기 약물의 연장된 실현에 도달하는데 편리한 것으로 입증되었다(Rothenberg, M.L., Annals of Oncology, 8, 837-855, 1997). 또한 상기 수용성 CPT 동족체는 상이한 투여 경로, 복강 내, 정맥 내, 피하, 경구에 의해 상이한 유형의 종양에 대해 활성을 나타내었다. 보다 유망한 결과가 토포테칸 하이드로클로라이드의 5 일 간의 정맥 내 주입에 의해, 소 및 비-소 세포 폐, 난소, 유방, 위, 간, 전립선, 연 조직 육종, 두 경부, 식도, 내성 결장-직장, 다형성 아교모세포종, 만성 및 급성 골수세포성 백혈병 등의 상이한 종양들에서 얻어졌다. 그러나, 또한 이 경우에 심각한 부작용들, 예를 들어 호중성 백혈구 감소증 및 저혈소판증이 발생한 반면, 위장 독성, 예를 들어오심, 구토 및 설사는 보다 순하였다.
상기 약물의 주요 전환 및 제거 경로는 락톤 가수분해 및 뇨 분비를 포함하는 것으로 나타났다: 실제로, 락톤 형태는 주입 후 30 분 째에 개방 고리로 50% 가수분해된다. 토포테칸은 주입 후 10 분 째에 혈액 뇌 차단층을 횡단한다(혈장에 대해 뇌척수액 중에 30%). 대조적으로, 캄토테신은 추정 상 그의 단백질과의 결합으로 인해 혈액 뇌 차단층을 상당한 정도로 횡단하지 못한다.
9-아미노캄토테신의 임상 개발은 그의 부족한 수 용해도에 의해 제한되었다. 최근에, II 기 임상 시험에 참가가 가능해진 콜로이드 분산액이 제조되었다. 연장된 실현(72 시간 내지 21 일)은 그의 짧은 반감기로 인해 종양 억제 활성을 나타내는데 필수적인 것으로 나타났다(Dahut, et al., 1994). 치료되지 않은 결장-직장, 및 유방 암 및 내성 림프종을 앓고 있는 환자에서 반응이 인지되었다. Pgp-양성 종양에 대해 입증된 상기 활성은 내성 MDR-1 세포에 대한 교차-내성의 결여를 암시하였다. 다시 한번, 골수 및 위장 독성이 관찰되었다.
루르토테칸은 생체 외에서 토포테칸에 필적할만한 활성을 갖는, 가장 수용성인 동족체이다. 2 가지 섭생, 즉 매 3 주마다 5 일 동안 하루에 30 분 주입 섭생과, 매 3 주마다 1 회 72-시간 주입 섭생이 채택되었다. 목, 난소, 유방, 간 종양을 앓고 있는 환자에서 반응이 관찰되었다. 이 경우에도 또한 혈액 독성이 검출되었다.
상기 분자는 하기와 같다:
9-니트로캄토테신은 투여 후 9-아미노캄토테신으로 신속하게 전환되는 경구 전구약물이다. 췌장, 난소 및 유방암을 앓고 있는 환자에서 반응이 관찰되었다.
종양 세포의 대 부분이 국소이성화효소 I 억제제에 매우 민감함에도 불구하고, 높은 효소 수준으로 인해, 일부 종양 주들은 내성으로 된다. 이는 MDR1 및 MRP(다중 약물 내성 관련된 단백질) 유전자 및 각각 이들의 산물인 P(Pgp) 당단백질 및 MRP 단백질(이들에 대해 토포테칸 또는 CPT-11은 그다지 양호한 기질은 아니다)의 과 발현이기보다는 다른 기전에 기인한다(Kawato, Y., et al., J. Pharm. Pharmacol., 45, 444-448(1993)).
실제로, 일부 내성 종양 세포들이 국소이성화효소 I의 변이체 형태를 함유하는 것으로 관찰되었으며, 따라서 상기 국소이성화효소 I-DNA 복합체의 형성이 손상되거나 또는 일부 세포들은 활성 대사산물 SN-38에서 CPT-11의 전환에 필요한 카복실에스테라제 활성이 없으며 따라서 상기 약물에 대해 내성이다(Rothenberg, 1997, 본 설명 중에).
종양 요법에 사용되는 약물 중에서, 국소이성화효소 I 효소의 억제제에 대한 관심은 하기의 고려사항들에 있다고 생각된다: a) 포함되는 통상적인 약물인 국소이성화효소 II 억제제에 대해 천연적으로 내성인 종양에 대한 효능; b) 국소이성화효소 I 효소의 수준이 상기 주기의 모든 단계에서 상승된 채로 유지되는 것; c) 다수의 종양들이 높은 수준의 표적 효소를 발현하는 것; d) 다중약물 내성의 현상에 관여하는 단백질들(Pgp 또는 MRP)에 의한 인식의 결여 및 글루타치온-의존 시스템(글루타치온 퍼옥시다제 및 글루타치온 S-트랜스퍼라제)에 관련된 효소-매개된 대사의 해독의 부재(Gerrits, CJH., et al., Brit. J. Cancer, 76, 952-962).
일단 국소이성화효소 I 억제제의 잠재적인 임상적 이점들이 고려되면, 본 발명의 연구는, 광범위한 종양에 대해 분석된 종양 억제 활성과 약물 내성의 불충분한 유발 모두의 면에서, 시판 중이거나 또는 임상적 단계에 있는 약물들에 의해 입증된 것에 대해 보다 낮은 독성을 갖는 국소이성화효소 I 억제제를 식별하는 것을 목표로 한다. 캄토테신 동족체의 상대적인 효능을 측정하는 인자들에는 a) 국소이성화효소 I 억제의 고유 활성; b) 약물 평균 수명; c) 혈장 단백질들과의 상호작용; d) 순환하는 활성 형태(락톤)와 비 활성 형태(카복실레이트) 간의 비율; e) 당단백질 P 또는 MRP에 의해 매개되는 세포 유출에 대한 약물 감도; f) 국소이성화효소 I과의 결합 안정성이 있다(Rothenberg, 1997, 본 설명 중에).
이리노테칸 및 다른 캄토테신 유도체들의 주요 부작용들 중에서, 골수억제 및 위장 독성, 예를 들어 설사 및 구토가 관찰되었다. 설사는 초기에 또는 말기에 개시될 수 있으며 용량-제한 인자일 수 있다. 구토 및 말기 설사는 다수의 종양 억제 약물들에 의해 유발되는 반면, 주입 중에 또는 주입 직후에 발생하는 초기 설사는 이리노테칸 및 일부 캄토테신 유도체들에 거의 특이적이다.
독성 효과는 주로 장 관에서 발생한다.
설사를 감소시키기 위해서, CPT-11을 일부 임상 시험에서 mu-아편양 제제 장 수용체의 작용물질인 합성 아편양제제 로페르아미드(Abigerges, 1994; Abigerges, 1995), 및 엔케팔리나제(아세토르판)의 억제제, 또는 5-HT3 수용체의 길항물질인 온단세트론, 또는 H1 수용체의 길항물질인 디페니드라민과 함께 투여하였다.
지금까지, 종양 억제 약물로서 캄토테신 유도체의 사용과 관련된 문제점들을 하기 항목으로 요약할 수 있다:
-캄토테신(CPT), 및 다수의 그의 활성 유도체들은 낮은 수 용해도를 갖는다;
-후속 유도체들은 위장 및 골수 수준에서 심각한 부작용을 갖는다;
-일부 종양 주들이 국소이성화효소 I 억제제에 대해 내성을 나타내었다;
-보다 양호한 치료 지수가 꾸준히 추구되고 있다.
특허 출원 WO 97/31003에는 7, 9 및 10 번 위치가 치환된 캄토테신의 유도체들이 개시되어 있다. 7 번 위치는 하기의 치환들을 제공한다: -CN, -CH(CN)-R4, -CH=C(CN)-R4, -CH2-CH=C(CN)-R4, -C(=NOH)-NH2, -CH=C(NO2)-R4, -CH(CN)-R5, -CH(CH2NO2)-R5, 5-테트라졸릴, 2-(4,5-디하이드록사졸릴), 1,2,4-옥사디아졸리딘-3-일-5-온(여기에서 R4는 수소, 탄소수 1 내지 6의 선형 또는 분지된 알킬, 니트릴, 카복시알콕시이다). 이들 가능한 화합물들 중에서, WO 97/31003은 9 및 10 번 위치는 치환되지 않고, 7 번 위치에 -CN 및 -CH=C(CN)2 그룹을 갖는 캄토테신 유도체만을 유일하게 개시하고 있다.
이들 화합물 중에서, 가장 좋은 것은 비-소 세포 폐 암종(비-SCLC, H-460)에 대해 세포독성 활성을 갖는 7-니트릴(R4=-CN)(이후부터 CPT 83이라 명명함)인 것으로 나타났다. 상기 종양 주는 세포독성 요법에 대해 본질적으로 내성이며 상기 표적 효소의 과 발현에도 불구하고 국소이성화효소 I 억제제에 대해서 단지 보통으로 반응성이다. CPT 83은 대조 화합물로서 취한 토포테칸보다 더 활성이며, 대체로 허용성의 면에서조차도 보다 양호한 약물학 프로파일을 제공하며, 이어서 보다 양호한 치료 지수를 제공한다.
CPT 83은 7-하이드록시메틸캄토테신의 캄토테신 7-알데히드로의 산화를 포함하는 합성 경로를 통해 제조되며, 상기 7-알데히드는 옥심으로 전환되고 최종적으로 니트릴로 전환된다.
상기 출발 화합물 및 중간체들은 문헌[Sawada et al., Chem. Pharm. Bull., 39, (10), 2574(1991)]에 개시되어 있다. 상기 논문은 1981년의 우선권을 가진 특허 계열, 예를 들어 1982년 공개된 유럽 특허 출원 EP 0 056 692를 참고로 한다. 이들 공보에는 특히 캄토테신 7-알데히드 화합물 및 그의 옥심이 개시되어 있다. 이들 유도체의 유용성은 7-하이드록시메틸캄토테신으로부터 출발하여 낮은 독성을 갖는 종양 억제 활성 화합물을 제공하는 것이다. 문헌[Chem. Pharm. Bull., 39, (10) 2574(1991)]에 공개된 논문에서, 저자들은 캄토테신에 대해 상기 언급한 특허 출원에서는 예견되지 않았던 7-알킬 및 7-아실옥시메틸 유도체가 쥐 백혈병 주 L1210에 대해 보다 활성인 화합물인 반면, 높은 극성 특징을 갖는 7-치환된 화합물, 예를 들어 히드라존 및 옥심-CH(=NOH)에서는, 항상 캄토테신에 대해 보다 낮은 활성이 관찰되었음을 설명한다.
EP 1 044 977에는 7 번 위치에 O-치환된 옥심을 갖는 캄토테신 유도체가 개시되어 있다. 일반적인 화학식은 7 번 위치에 엔아민 그룹을 갖는 캄토테신 유도체를 또한 포함한다. 이와 관련하여, 주요 교시는 옥심 유도체의 종양 억제 활성에 관한 것인 반면, 이민은 단지 몇 개의 합성 제조 실시예에서만 제공되어 있으며, 약물학적 데이터는 제공되어 있지 않다. 상기 언급한 특허의 발명자들의 후속 연구는 옥심 유도체, 특히 지마테칸(Gimatecan)이란 이름으로 현재 임상 시험 중인 3 급 부톡시 유도체에 집중하였다. 이민은 단지 옥심에 대한 대안으로 고려되었으며, 최초의 약물학적 분석은 상기 부류의 추가적인 개발을 단념시켰다.
발명의 요약
놀랍게도 본 발명에 이르러 7 번 위치에 방향족 엔아미노 그룹을 갖는 캄토테신이 종양 억제 활성을 가짐을 발견하였다. 상기 화합물은 보다 양호한 치료 지수를 갖는다.
따라서, 본 발명의 목적은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 N1-옥사이드, 그의 단일 이성질체, 특히 -C(R5)=N-R4 그룹의 신(syn) 및 안티(anti) 이성질체, 그의 가능한 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 및 관련 혼합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 활성 대사산물이다:
상기 식에서,
R1은 -C(R5)=N-R4 그룹이고, 여기에서 R4는 할로겐, 하이드록시, 케토, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 페닐, 시아노, 니트로, -NR6R7(이때 R6 및 R7은 동일하거나 상이하게 수소, (C1-C8) 선형 또는 분지된 알킬이다); -S-S-(2-아미노페닐), -S-S-(4-아미노페닐), -S-(4-아미노페닐), -SCH3 및 -CH2ON=C(CH3)2로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 그룹이고;
R5는 수소, C1-C8 선형 또는 분지된 알킬, C1-C8 선형 또는 분지된 알케닐, C3-C10 사이클로알킬, (C3-C10) 사이클로알킬-(C1-C8) 선형 또는 분지된 알킬, C6-C14 아릴, (C6-C14) 아릴-(C1-C8) 선형 또는 분지된 알킬이고;
R2 및 R3은 동일하거나 상이하게 수소, 하이드록시, C1-C8 선형 또는 분지된 알콕시이다.
본 발명은 약제, 특히 종양의 치료에 유용한 약제를 위한 유효 성분으로서 상기 언급한 화학식 I 화합물의 용도를 포함한다. 본 발명의 추가의 목적은 또한 바이러스 감염의 치료에 유용한 약제를 위한 유효 성분으로서 화학식 I 화합물의 용도이다. 본 발명의 또 다른 목적은 또한 열대 열원충 억제 활성을 갖는 약제를 위한 유효 성분으로서 화학식 I 화합물의 용도이다.
본 발명은 유효 성분으로서 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용 가능한 비히클 및 부형제와의 혼합물로 함유하는 약학 조성물을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 관련된 주요 중간체들의 제조 방법을 포함한다.
본 발명의 범위 내에서, C1-C8 선형 또는 분지된 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 옥틸, 및 이들의 가능한 이성질체, 예를 들어 이소프로필, 이소부틸, 3 급 부틸이다.
할로겐으로서 불소, 염소, 브롬, 요오드가 있다.
약학적으로 허용 가능한 염의 예로는 염기성 특성을 갖는 질소 원자의 경우에, 약학적으로 허용 가능한 산, 무기 및 유기 산, 예를 들어 염산, 황산, 아세트산과의 염, 또는 산 그룹, 예를 들어 카복실의 경우에 약학적으로 허용 가능한 염기, 무기 및 유기 염기, 예를 들어 알칼리 및 알칼리 토 수산화물, 수산화 암모늄, 아민, 또한 헤테로사이클릭 염기와의 염이 있다.
바람직한 화합물의 첫 번째 그룹은 R4가 메틸, 3 급-부틸, 메톡시, 하이드록시, 클로로, 요오도, 니트로, -S-S-(2-아미노페닐), -S-S-(4-아미노페닐), -S-(4-아미노페닐), -SCH3 및 -CH2ON=C(CH3)2로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 잔기에 의해 치환된 페닐인 화합물이다. 특히, 상기 페닐 그룹은 가장 바람직하게는 오르토 위치에서 치환된다.
특히 바람직한 화합물의 두 번째 그룹은 하기를 포함한다:
7-(2-메틸페닐)이미노메틸캄토테신(ST2212)
7-(2-클로로페닐)이미노메틸캄토테신(ST2228)
7-(2,6-디메틸페닐)이미노메틸캄토테신(ST2317)
7-(2-요오도페닐)이미노메틸캄토테신(ST2316)
7-(2-메톡시페닐)이미노메틸캄토테신(ST2343)
7-(4-메틸페닐)이미노메틸캄토테신(ST2478)
7-(2-하이드록시페닐)이미노메틸캄토테신(ST2389)
7-(4-클로로페닐)이미노메틸캄토테신(ST2412)
7-(4-메톡시페닐)이미노메틸캄토테신(ST2477)
7-[(4-이소프로필리덴-아미노-옥시메틸)페닐]이미노메틸캄토테신(ST2460)
7-(2-t-부틸페닐)이미노메틸캄토테신(ST2388)
7-페닐이미노메틸캄토테신(ST1546)
7-(4-니트로페닐)이미노메틸캄토테신(ST1561)
7-2-(2-아미노페닐디티오)페닐이미노메틸캄토테신(ST1737)
7-4-(4-아미노페닐디티오)페닐이미노메틸캄토테신(ST2034)
7-4-(4-아미노페닐티오)페닐이미노메틸캄토테신(ST2069)
7-(2-메틸티오페닐)이미노메틸캄토테신(ST2138)
7-(4-3 급-부틸페닐이미노메틸)캄토테신(ST2619)
7-(4-메틸티오페닐이미노메틸)캄토테신(ST2667)
7-(4-하이드록시페닐이미노메틸)캄토테신(ST2616)
화학식 I의 화합물을 7-이미노메틸 그룹의 질소에 결합된 R4 그룹의 성질에 따라 상이한 방법에 의해 제조할 수 있다.
R4가 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 캄토테신 7-알데히드(화학식 Ia, R5 수소) 또는 7-케토 캄토테신(화학식 Ia, R5는 수소와 다르다)으로부터 출발하여 제조할 수 있다:
상기 식에서,
R1은 그룹 -C(R5)=O이고,
R5는 화학식 I에서 정의한 바와 같고,
R2 및 R3은 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
화학식 Ia의 화합물을 화학식 IIb R4-NH2(여기에서 R4는 상기와 같다)의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물(이때 R1은 그룹 -C(R5)=N-R4이고, R4는 화학식 1에서와 같이 정의된다)을 수득한다. 상기 반응을 당해 분야의 숙련가에게 널리 공지된 통상적인 방법을 사용하여 수행할 수 있으며, 통상적으로 이민이 형성된다. 바람직하게는, 7-알데히드 또는 7-케토 캄토테신과 아민간의 몰 비는 1:3 내지 3:1이다. 관심 아민의 염을 또한 사용할 수 있다. 상기 반응을 염기, 예를 들어 무기 염기, 예를 들어 탄산 칼륨, 또는 유기 염기, 예를 들어 트리에틸아민 또는 디아자비사이클로노넨의 존재 하에서 극성 용매, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올을 사용하여, 실온 내지 용매의 비점 온도에서, 임의로 탈수제, 예를 들어 황산 나트륨 또는 마그네슘, 분자 체의 존재 하에서 수행한다. 경우에 따라 상기 반응을 촉매, 예를 들어 루이스 산의 존재 하에서 수행할 수도 있다(예를 들어 Moretti and Torre, Synthesis, 1970, 141; 또는 Kobayashi, et al., Synlett, 1977, 115 참조).
캄토테신 7-알데히드 및 캄토테신 7-옥심은 특허 출원 EP 0 056 692에 개시되어 있으며 문헌[Sawada, et al., Chem., Pharm. Bull., 39(10) 2574(1991)]에 언급되어 있다.
화학식 I 화합물의 N1-옥사이드를 헤테로방향족 질소의 널리 공지된 산화 방법에 따라, 바람직하게는 아세트산 또는 트리플루오로아세트산 및 과산화 수소에 의한 산화, 또는 유기 퍼옥시산과의 반응에 의해 제조한다(A. Albini and S. Pietra, Heterocyclic N-oxides, CRC, 1991).
화학식 II의 상이한 반응물에서 존재하는 R4의 다양한 의미들에 대해서, 상기 반응물을 시중에서 입수하거나, 또는 문헌에 널리 공지된 방법에 따라 제조할 수 있으며, 당해 분야의 전문가들은 상기 논의에 대한 그들 자신의 지식을 재분류하여 완성할 수 있다.
문헌에서 발견되는 통상적인 방법에 의해 약학적으로 허용 가능한 염을 수득하며, 상기에 대해 추가로 개시할 필요는 없다.
본 발명에 개시된 화합물들은 증식 억제 활성을 나타내며, 따라서 치료 활성에 유용하고, 상기 화합물들을 약학 조성물로 제형화하기에 적합하게 만드는 물리 화학적 성질들을 갖는다.
상기 약학 조성물은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 상당한 치료 효과, 특히 종양 억제 효과를 생성시키는 양으로 포함한다. 본 발명 내에 포함되는 상기 조성물은 통상적이며 제약 산업에 통상적으로 사용되는 방법에 의해 수득된다. 목적하는 투여 경로에 따라, 상기 조성물은 경구, 비 경구, 정맥 내 경로에 적합한 고체 또는 액체 형태일 것이다. 본 발명에 따른 조성물은 상기 유효 성분과 함께 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 비히클 또는 부형제를 포함한다. 제형 보조제, 예를 들어 용해제, 분산제, 현탁제, 유화제가 특히 유용할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 또한 다른 유효 성분들, 예를 들어 다른 종양 억제 약물과 함께, 별도의 형태 및 단일 투여형 모두로 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 예를 들어 폐 종양, 예를 들어 비-소 세포 폐 종양, 결장-직장, 전립선, 신경교종의 종양에 대해 종양 억제 활성을 갖는 약제로서 유용하다.
본 발명 화합물의 세포독성 활성을 세포독성 능력을 평가하는 방법으로서 증식 억제 활성 시험을 사용하여 인간 종양 세포의 세포 시스템에서 분석하였다.
사용된 세포 주는 NCI H460이라 명명하는 비-소 세포 조직 유형에 속하는 폐 비-소 세포 암종이다.
생체 내 연구를 위해서, 용해를 2 차 증류수(염수에서는 용해시킬 수 없었다) 중의 10% DMSO 중에서 수행하였으며, 경구 경로에 대한 투여를 10 ㎖/㎏의 부피로 수행하였다.
종양 억제 활성
10 내지 12 주 된 가슴샘 없는 nu/nu 스위스 마우스(Charles River, Calco, Italia)를 사용하였다. 상기 동물들을 영국 공동 암 연구 위원회의 지침에 따라 기류식 무균 실험실에서 유지시켰다. 실험 프로토콜은 동물 실험 윤리 위원회(Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori)에 의해 사용이 승인되었다.
106 세포 NCI H460/마우스를 피하 접종한 마우스로부터의 약 2x2x2 ㎜ 종양 단편을 각각 5 마리의 마우스 그룹에서 좌우 양측에 피하 이식하였다.
종양이 촉진될 때, 마우스에 화합물을 처리하였다.
1 주일에 2 회, 버니어 캘리퍼스를 사용하여 상기 종양의 폭, 최소 직경(l), 길이 및 최대 직경(L)을 ㎜로 측정하였다. 종양 부피(㎣)를 식 l2 x L/2에 따라 계산하였다. 상기 분자의 효능을 식 TVI% = 100 -(T/Cx100)(여기에서 T는 처리된 그룹의 종양 부피의 평균값이고 C는 대조용의 평균값이다)에 따라 처리된 그룹 대 대조군의 TVI 퍼센트로서 평가하였다. TVI% ≥ 50일 때 화합물은 활성인 것으로 간주된다.
상기 분자의 추가의 이점들을 광범위한 유효 용량 간격에서 확인할 수 있으며, 이는 가변적인 계획 및 용량을 사용하여, 특히 시간 내에 연장된 투여가 예견되는 경우, 무엇보다도 주입 가능한 제형에서 치료 지수가 증가하고 치료 용도에서 보다 높은 기회를 지시한다.
통상적인 캄토테신의 중요한 결점은 3 원 복합체(약물-DNA-효소)에서 이들의 결합 가역성이다. 이러한 가역성은 DNA 합성 도중 단일 가닥 DNA가 이중 가닥 DNA로 전환되는 것을 허용하지 않으므로 약물 효능에 영향을 미친다.
본 발명에 따른 화합물에 의해 제공되는 이점은 현 시점에서의 기술적 수준에 대해 상기 3 원 복합체의 가역성의 한계를 극복함에 있어서 분명하다.
임상 전 연구에서, 본 발명의 화합물들은 다양한 종양 세포 주들에서 세포독성 활성을 나타내었다.
이러한 광범위한 항암 활성은 NSCLC(H460, A549), 전립선 암종(JCA-1), 아교모세포종(GBM/7), 위암(MKN28), 골육종(U2OS), 난소암(A2780/Dx, A2780/DDP) 및 결장(HT29, CoBA) 암종을 포함한 인간 종양 이종이식편을 이식한 마우스뿐만 아니라 쥐 폐암(M109) 및 백혈병 모델(L1210)에서 확인되었다.
상기 임상 전 데이터는 본 발명의 화합물들이 인간 암 및 특히 비-소 세포 폐암(NSCLC), 아교모세포종 및 전립선 암종에 대해 유효한 항암제일 수 있음을 시사한다.
본 발명의 전형적인 화합물들의 종양 억제 활성을 하기 표 1에 나타낸다.
화합물 ST1737의 생체 내 활성을 하기 표 2에 나타낸다.
MKN-28 인간 위 암종을 갖는 가슴샘 없는 누드 마우스에서 경구로 q4dx4 투여된 ST1737의 효과 | ||||
약물 | 용량(㎎/㎏) | TVI%1 | BWL%2 | Tox3 |
ST1737 | 4 | 69 | 0/4 | |
7 | 56 | 0/4 | ||
12 | 68 | 4 | 0/4 | |
대조용 마우스에서 평균 종양 배가 시간은 7.1±1.3 및 5.4±1.4 일(각각 exp. 656 및 664)이었다.1 최종 처리 후 11 내지 12 일 째에 대조군 종양에 대해 처리된 종양 부피 억제%2 약물 처리에 의해 유발된 체중 손실%3 사망/치료된 마우스 |
바람직한 화합물들 중 하나인 ST1737에 의해 예시적인 방식으로 나타낸, 본 발명 화합물의 높은 세포독성 효능은 또한 효능 있는 종양 억제 활성에 의해 반영된다. 토포테칸(TPT)에 대한 현저한 반응성(즉 TVI > 80%)을 특징으로 하는 종양 이종이식편의 패널을 사용하여, 상당한 수의 인간 종양 모델에 대한 본 발명 화합물의 종양 억제 활성 범위가 실질적으로 개선되었다. 특히, 인상적인 종양 억제 효능이 다수의 종양 모델들의 치료에서 발견되었는데, 다수의 처리된 동물들에서 매우 높은 회귀가 성취되었다. 더욱이, 본 발명의 화합물들은 MDR-표현형을 특징으로 하는 종양에서 상당한 CR을 유도할 수 있었다. 이러한 관찰은 매우 중요한 것이며, 이는 본 발명의 화합물이 P-당단백질에 대한 기질이 아님을 가리킨다.
본 발명 화합물의 추가적인 치료 이점은 a) 치료 지수의 개선, b) 넓은 용량 범위에서의 약물 효능, c) 매우 상이한 스케줄을 사용하는 효능의 증거(이는 본 발명의 화합물을 토포테칸보다 치료 스케줄에 덜 의존적으로 만든다)와 관련이 있다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 예시한다.
실시예 1
일반적인 과정:
4 Å MS를 함유하는 무수 CH2Cl2 5 ㎖ 중의 Yb(OTf)3(16 ㎎, 0.03 밀리몰)의 현탁액에, CH2Cl2 20 ㎖ 중의 7-포밀캄토테신(100 ㎎, 0.26 밀리몰) 용액을 가한 다음, CH2Cl2 0.5 ㎖ 중의 아민(0.26 밀리몰) 용액을 가한다. 생성 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반한다. 상기 체를 여과한 후에, 물 20 ㎖을 가하고 상기 두 상들을 분리시킨다. 수성 층을 디클로로메탄으로 빠르게 3 회 추출한다. 합한 유기 상들을 건조 및 증발시키고, 생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시킨다.
하기의 화합물들을 수득하였다. 일부의 경우에 종양 억제 활성을 나타낸다(H-460에 대한 IC50, μM).
7-(2-메틸페닐)이미노메틸캄토테신(ST2212)
7-(2-클로로페닐)이미노메틸캄토테신(ST2228)
7-(2,6-디메틸페닐)이미노메틸캄토테신(ST2317)
7-(2-요오도페닐)이미노메틸캄토테신(ST2316)
7-(2-메톡시페닐)이미노메틸캄토테신(ST2343)
7-(4-메틸페닐)이미노메틸캄토테신(ST2478)
7-(2-하이드록시페닐)이미노메틸캄토테신(ST2389)
7-(4-클로로페닐)이미노메틸캄토테신(ST2412)
7-(4-메톡시페닐)이미노메틸캄토테신(ST2477)
7-[(4-이소프로필리덴-아미노-옥시메틸)페닐]이미노메틸캄토테신(ST2460)
7-(2-t-부틸페닐)이미노메틸캄토테신(ST2388)
7-페닐이미노메틸캄토테신(ST1546)
7-(4-니트로페닐)이미노메틸캄토테신(ST1561)
7-2-(2-아미노페닐디티오)페닐이미노메틸캄토테신(ST1737)
7-4-(4-아미노페닐디티오)페닐이미노메틸캄토테신(ST2034)
7-4-(4-아미노페닐디티오)페닐이미노메틸캄토테신(ST2069)
7-(2-메틸티오페닐)이미노메틸캄토테신(ST2138)
실시예 2
무수 CH2Cl2 7 ㎖ 중의 20S-캄토테신-7-알데히드(1)(100 ㎎, 0.26 밀리몰)의 현탁액에, 적합한 아민(0.78 밀리몰) 및 Yb(OTf)3(16 ㎎, 0.03 밀리몰)을 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 상기 체를 여과한 후에 용매를 증발시키고, 생성물을 실리카겔(Merck 230-400 메쉬) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켰다.
하기의 화합물들을 수득하였다:
7-(4-3 급-부틸페닐이미노메틸)캄토테신(ST2619)
상기 용액을 1.5 시간 교반한다. 플래시 크로마토그래피(용출제: CH2Cl2:MeOH 99:1). 황색 분말. 수율 50%,
7-(4-메틸티오페닐이미노메틸)캄토테신(ST2667)
상기 용액을 22 시간 교반한다. 플래시 크로마토그래피(용출제: CH2Cl2:MeOH 98:2). 황색 분말. 수율 36%,
7-(4-하이드록시페닐이미노메틸)캄토테신(ST2616)
상기 용액을 3 시간 교반한다. 플래시 크로마토그래피(용출제: CH2Cl2:MeOH 96:4). 황색 분말. 수율 79%,
Claims (14)
- 하기 화학식 I의 화합물, 그의 N1-옥사이드, 그의 단일 이성질체, 특히 -C(R5)=N-R4 그룹의 신(syn) 및 안티(anti) 이성질체, 그의 가능한 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 및 관련 혼합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 활성 대사산물:화학식 I상기 식에서,R1은 -C(R5)=N-R4 그룹이고, 여기에서 R4는 할로겐, 하이드록시, 케토, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 페닐, 시아노, 니트로, -NR6R7(이때 R6 및 R7은 동일하거나 상이하게 수소, (C1-C8) 선형 또는 분지된 알킬이다); -S-S-(2-아미노페닐), -S-S-(4-아미노페닐), -S-(4-아미노페닐), -SCH3 및 -CH2ON=C(CH3)2로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 그룹이고;R5는 수소, C1-C8 선형 또는 분지된 알킬, C1-C8 선형 또는 분지된 알케닐, C3-C10 사이클로알킬, (C3-C10) 사이클로알킬-(C1-C8) 선형 또는 분지된 알킬, C6-C14 아릴, (C6-C14) 아릴-(C1-C8) 선형 또는 분지된 알킬이고;R2 및 R3은 동일하거나 상이하게 수소, 하이드록시, C1-C8 선형 또는 분지된 알콕시이다.
- 제 1 항에 있어서, R4가 메틸, 3 급-부틸, 메톡시, 하이드록시, 클로로, 요오도, 니트로, -S-S-(2-아미노페닐), -S-S-(4-아미노페닐), -S-(4-아미노페닐), -SCH3 및 -CH2ON=C(CH3)2로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 잔기에 의해 치환된 페닐인 화합물, 그의 N1-옥사이드, 그의 단일 이성질체, 특히 -C(R5)=N-R4 그룹의 신(syn) 및 안티(anti) 이성질체, 그의 가능한 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 및 관련 혼합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 활성 대사산물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 페닐 그룹이 오르토 위치에서 치환되는 화합물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,7-(2-메틸페닐)이미노메틸캄토테신(ST2212)7-(2-클로로페닐)이미노메틸캄토테신(ST2228)7-(2,6-디메틸페닐)이미노메틸캄토테신(ST2317)7-(2-요오도페닐)이미노메틸캄토테신(ST2316)7-(2-메톡시페닐)이미노메틸캄토테신(ST2343)7-(4-메틸페닐)이미노메틸캄토테신(ST2478)7-(2-하이드록시페닐)이미노메틸캄토테신(ST2389)7-(4-클로로페닐)이미노메틸캄토테신(ST2412)7-(4-메톡시페닐)이미노메틸캄토테신(ST2477)7-[(4-이소프로필리덴-아미노-옥시메틸)페닐]이미노메틸캄토테신(ST2460)7-(2-t-부틸페닐)이미노메틸캄토테신(ST2388)7-페닐이미노메틸캄토테신(ST1546)7-(4-니트로페닐)이미노메틸캄토테신(ST1561)7-2-(2-아미노페닐디티오)페닐이미노메틸캄토테신(ST1737)7-4-(4-아미노페닐디티오)페닐이미노메틸캄토테신(ST2034)7-4-(4-아미노페닐티오)페닐이미노메틸캄토테신(ST2069)7-(2-메틸티오페닐)이미노메틸캄토테신(ST2138)7-(4-3 급-부틸페닐이미노메틸)캄토테신(ST2619)7-(4-메틸티오페닐이미노메틸)캄토테신(ST2667)7-(4-하이드록시페닐이미노메틸)캄토테신(ST2616)으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물, 그의 N1-옥사이드, 그의 단일 이성질체, 특히 -C(R5)=N-R4 그룹의 신(syn) 및 안티(anti) 이성질체, 그의 가능한 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 및 관련 혼합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 활성 대사산물.
- 하기 화학식 Ia의 화합물을 화학식 IIa R4-NH2의 화합물과 반응시키고, 임의로, 수득된 화학식 I의 화합물을 그의 N1-옥사이드, 그의 단일 이성질체, 특히 -C(R5)=N-R4 그룹의 신(syn) 및 안티(anti) 이성질체, 그의 가능한 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 및 관련 혼합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시킴을 포함하는, 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항의 화합물의 제조 방법:화학식 Ia상기 식에서,R1은 그룹 -C(R5)=O이고,R5는 화학식 I에서 정의한 바와 같고,R2 및 R3은 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
- 제 5 항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물과 화학식 IIa의 화합물간의 몰 비가 1:3 내지 3:1인 방법.
- 약제로서, 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
- 치료 유효량의 하나 이상의 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항의 화합물을 약학적으로 허용 가능한 비히클 및 부형제와의 혼합물로 포함하는 약학 조성물.
- 치료 유효량의 하나 이상의 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항의 화합물을 약학적으로 허용 가능한 비히클 및 부형제, 및 임의로 다른 유효 성분들과의 혼합물로 포함하는 약학 조성물.
- 제 9 항에 있어서, 다른 유효 성분이 종양 억제제인 약학 조성물.
- 종양의 치료에 유용한 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
- 제 11 항에 있어서, 종양이 비-소 세포 폐 종양, 결장-직장 종양, 전립선, 신경아교종으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 용도.
- 바이러스 감염의 치료에 유용한 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
- 열대 열원충 억제 활성을 갖는 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
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