ES2319293T3 - Derivados 7-imino de campotecina que tienen actividad antitumoral. - Google Patents

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ES2319293T3 ES04719039T ES04719039T ES2319293T3 ES 2319293 T3 ES2319293 T3 ES 2319293T3 ES 04719039 T ES04719039 T ES 04719039T ES 04719039 T ES04719039 T ES 04719039T ES 2319293 T3 ES2319293 T3 ES 2319293T3
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Abstract

Compuestos de fórmula (I) ** ver fórmula** en donde R1 es un grupo -C(R5)=N-R4, en donde R4 es un grupo fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en: -S-S-(2-aminofenilo), -S-S-(4-aminofenilo), -S-(4-aminofenilo), -SCH 3; R5 es hidrógeno, alquilo de C1-C8 lineal o ramificado, alquenilo de C1-C8 lineal o ramificado, cicloalquilo de C3- C10, cicloalquilo (C3-C10)-alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, arilo de C6-C14, arilo (C6-C14)-alquilo (C1-C8) lineal o ramificado; R2 y R3, iguales o diferentes entre ellos son hidrógeno, hidroxi, alcoxi de C1-C8 lineal o ramificado; sus N1-óxidos, sus isómeros individuales, en particular los isómeros syn y anti del grupo -C(R5)=N-R4, sus posibles enantiómeros, diasteroisómeros y mezclas respectivas, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

Derivados 7-imino de camptotecina que tienen actividad antitumoral.
La presente invención se refiere a compuestos que tienen actividad antitumoral, en particular a nuevos derivados de camptotecinas, procesos para su preparación, su uso como fármacos antitumorales y composiciones farmacéuticas que los contienen como principios activos.
Antecedentes de la invención
La camptotecina es un alcaloide, que fue aislada por Wall et al. (J. Am. Chem. Soc. 88, 3888-3890 (1966)) por primera vez del árbol Camptoteca acuminata, una planta procedente de China, de la familia Nyssaceae.
La molécula consiste en una estructura pentacíclica que tiene una lactona en el anillo E, que es esencial para la citotoxicidad.
El fármaco demostró un amplio espectro de actividad antitumoral, en particular contra tumores de colon, otros tumores sólidos y leucemias, y los primeros ensayos clínicos se realizaron a principios de los años 70. Puesto que la camptotecina (en lo siguiente abreviadamente CTP) tiene poca solubilidad en agua y para preparar ensayos clínicos, el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) preparó la sal de sodio (NSC100880), que es soluble en agua. Los ensayos clínicos en fase I y II, no se completaron debido a la alta toxicidad mostrada por el compuesto (cistitis hemorrágica, toxicidad gastrointestinal, tal como nauseas, vómito, diarrea, y mielosupresión, especialmente leucopenia y trombocitopenia.
En cualquier caso, la sal de sodio mostró una actividad menor que la CTP, porque, a pH 7,4, la forma inactiva (anillo abierto) predomina sobre la activa de lactona (anillo cerrado), que predomina a pH< 4,0.
Posteriormente, se sintetizaron muchos análogos de CTP para obtener compuestos con menor toxicidad y mayor solubilidad en agua. Se comercializan dos fármacos, irinotecano (CTP-11), comercializado con la marca registrada Camptosar® por Upjohn y topotecano, comercializado con la marca registrada Hymcamptamin® o Thycantin®, por Smith Kline & Beecham. Otros derivados están en diferentes pasos de desarrollo clínico en fase II, tal como NSC-603071 (9-amino-camptotecina), 9-NC o 9-nitrocamptotecina, un profármaco oral convertido a 9-aminocamptotecina, GG-211 (GI 147211), y DX-8591f, siendo el último soluble en agua. Todos los derivados identificados hasta la fecha contienen la estructura parental con 5 anillos, esencial para la citotoxicidad. Se demostró que las modificaciones en el primer anillo, tal como en el caso de los fármacos mencionados anteriormente aumenta la solubilidad en agua y permite una mayor tolerabilidad del fármaco.
El irinotecano soluble en agua se aprobó para el tratamiento de muchos tumores sólidos y ascitis (cáncer colorrectal, de piel, de estómago, de mama, de pulmón microcítico y no microcítico, cervical y de ovario y en linfoma no Hodgkin). Además, el irinotecano resultó activo en tumores sólidos resistentes a topotecano, vincristina o melfalán y las células MDR-1 resultaron marginalmente resistentes al fármaco. El metabolito activo se identificó como el 10-hidroxiderivado (SN-38), producido por la acción de carboxilesterasas. CTP-11 mostró una buena actividad usando diferentes vías de administración, tal como intraperitoneal, intravenosa, oral (Costin, D., Potmhexyl, M. Advances in Pharmacol., 29B, 51-72 1994).
CTP-11 se administró también con cisplatino o etopósido, mostrando un efecto sinergístico, gracias a la capacidad de impedir la reparación de ADN. También en este caso, sin embargo, se produjo leucopenia de grado 3 y 4 y diarrea (Sinha, B.K., (1995), Topoisomerase inhibitors. Drugs, 49, 11-19, 1995).
El topotecano tiene una biodisponibilidad oral significativa. La administración oral demostró ser conveniente para alcanzar una exposición prolongada al fármaco, sin que fuera necesario el uso de catéteres temporales (Rothenberg, M.L., Annals of Oncology, 8, 837-855, 1997). También este análogo de CTP soluble en agua mostró actividad contra diferentes tipos de tumores, con diferentes vías de administración, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, oral. Los resultados más prometedores se obtuvieron con clorhidrato de topotecano, infusión intravenosa durante 5 días, en diferentes tumores tales como de pulmón microcítico y no microcítico, de ovario, de mama, de estómago, hígado, próstata, sarcoma de tejido blando, cabeza y cuello, esófago, colorrectal resistente, glioblastoma multiforme, leucemias mielocíticas crónicas y agudas. Sin embargo, también en este caso, se produjeron efectos secundarios graves, tal como neutro-
penia y trombocitopenia, mientras que la toxicidad gastrointestinal, tal como nauseas, vómito y diarrea, fue más leve.
Se demostró que las vías principales de transformación y eliminación del fármaco comprenden hidrólisis de la lactona y excreción urinaria: de hecho, la forma lactona se hidroliza al 50% a un anillo abierto, 30 minutos después de la infusión. El topotecano cruza la barrera hematoencefálica 10 minutos después de la infusión (30% en el líquido cefalorraquídeo con respecto a plasma). Por el contrario, la camptotecina no cruza la barrera hematoencefálica en cantidad significativa, probablemente debido a su unión con proteínas.
El desarrollo clínico de 9-aminocamptotecina fue obstruido por su escasa solubilidad en agua. Recientemente, se preparó una dispersión coloidal, que hizo posible su entrada en ensayo clínico de fase II. La exposición prolongada (de 72 horas a 21 días) parece ser esencial para demostrar actividad antitumoral, debido a su corta vida media (Dahut, et al., 1994). Se percibieron respuestas en pacientes que padecían cáncer colorrectal y de mama no tratados y linfoma resistente. La actividad demostrada contra tumores positivos para Pgp sugirió una falta de resistencia cruzada contra células MDR-1 resistentes. Una vez más, se observó toxicidad en la médula ósea y gastrointestinal.
El lurtotecano es el análogo más soluble en agua, con una actividad comparable al topotecano in vitro. Se adoptaron dos pautas: una infusión de 30 minutos por día durante 5 días cada tres semanas y una infusión de 72 horas una vez cada 3 semanas. Se observaron respuestas en pacientes que padecían tumores de cuello, ovario, mama, hígado. También en este caso, se detecto toxicidad hemática.
La molécula es la siguiente:
1
La 9-nitrocamptotecina es un profármaco oral rápidamente convertido a 9-aminocamptotecina tras la administración. Se observaron respuestas en pacientes que padecían cáncer de páncreas, ovario y mama.
A pesar de que la mayor parte de las células tumorales es muy sensible a inhibidores de topoisomerasa I, debido a los altos niveles de la enzima, algunas líneas tumorales resultaron ser resistentes. Esto es debido a otros mecanismos, más que a la sobreexpresión de los genes MDR1 y MRP (proteínas asociadas a multirresistencia a fármacos) y de sus productos, glicoproteína P (Pgp) y proteína MRP, respectivamente, para las que topotecano o CTP-11 no son muy buenos sustratos, (Kawato, Y, et al., J. Pharm. Pharmacol., 45, 444-448, (1993)).
De hecho, se observó que algunas células tumorales resistentes contenían formas mutantes de topo I, de acuerdo con esto la formación del complejo topo I-ADN está dañado o algunas células carecen de la actividad carboxilesterasa, necesaria para convertir CPT-11 en el metabolito activo SN-38 y de esta manera son resistentes contra este fármaco (Rothenberg, 1997, ibid.).
Dentro de los fármacos usados en terapia tumoral, el interés en los inhibidores de las enzimas topoisomerasa I se atribuye a las siguientes consideraciones: a) eficacia contra tumores resistentes de forma natural a fármacos convencionales, incluidos inhibidores de topoisomerasa II; b) los niveles de la enzima topo I permanecen elevados en todas las fases del ciclo; c) muchos tumores expresan altos niveles de la enzima diana, d) falta de reconocimiento por las proteínas implicadas en fenómeno de multirresistencia a fármacos (Pgp o MRP) y ausencia de metabolismo mediado por la enzima detoxificante asociado al sistema dependiente de glutatión (glutatión peroxidasa y glutatión S-transferasa) (Gerrits, CJH., et al., Brit. J. Cancer, 76, 952-962).
Una vez que se han tomado en consideración las potenciales ventajas clínicas de los inhibidores de la topoisomerasa I, tanto en términos de actividad antitumoral, ensayada sobre un amplio rango de tumores, como la mala inducción de farmacorresistencia, la presente investigación tiene como fin identificar inhibidores de topo I con una menor toxicidad con respecto a la demostrada por los fármacos en el mercado o en fase clínica. Los factores que determinan la potencia relativa de los análogos de camptotecina incluyen a) actividad intrínseca de la inhibición de topoisomerasa I; b) vida media del fármaco; c) interacción con proteínas del plasma; d) la relación entre la forma activa circulante (lactona) y la no activa (carboxilato); e) sensibilidad al fármaco relativa a la salida de la célula mediada por glicoproteína P o MRP; f) estabilidad de unión con la topoisomerasa I (Rothenberg, 1997, ibid.).
Entre los principales efectos secundarios del irinotecano y otros derivados de camptotecinas, se han observado mielosupresión y toxicidad gastrointestinal, tal como diarrea y vómito. La diarrea puede tener un inicio temprano o tardío y puede ser un factor limitante de la dosis. El vómito y la diarrea tardía son inducidos por muchos fármacos antitumorales, mientras que la diarrea temprana que se produce durante o inmediatamente después de la infusión es casi específica para el irinotecano y algunos derivados de camptotecina.
Los efectos tóxicos se producen principalmente en el aparato digestivo.
Para reducir la diarrea, se administró CTP-11 en algunos ensayos clínicos, en combinación con loperamida, un opioide sintético, agonista de de los receptores opioides mu entéricos (Abigerges, 1994; Abigerges, 1995), así como con un inhibidor de las encefalinasas (acetorfan) o con ondansetrón, un antagonista de los receptores 5-HT_{3}, o con difenhidramina, un antagonista de los receptores H_{1}.
Hasta la fecha, los problemas relacionados con el uso de derivados de camptotecina como fármacos antitumorales se pueden resumir en los siguientes artículos:
-
la camptotecina (CTP), y muchos de sus derivados activos tienen poca solubilidad en agua;
-
los derivados subsecuentes están dotados de efectos secundarios graves a nivel gastrointestinal y de médula ósea;
-
algunas líneas tumorales desarrollan resistencia contra los inhibidores de la topoisomerasa I;
-
existe la búsqueda constante de un índice terapéutico mejor.
La solicitud de patente WO 97/31003 divulga derivados de camptotecinas sustituidos en las posiciones 7, 9 y 10. La posición 7 proporciona las siguientes sustituciones: -CN, -CH(CN)-R_{4}, -CH=C(CN)-R_{4}, -CH_{2}-CH=C(CN)-R_{4}, -C(=NOH)-NH_{2}, -CH=C(NO_{2})-R_{4}, -CH(CN)-R_{5}, -CH(CH_{2}NO_{2})-R_{5}, 5-tetrazolilo, 2-(4,5-dihidroxazolilo), 1,2,4-oxadiazolidin-3-il-5-ona, en donde R_{4} es hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, nitrilo, carboxialcoxi. De estos posibles compuestos, WO 97/31003 permite la divulgación sólo de derivados de camptotecina que llevan en la posición 7 el grupo -CN y -CH=C(CN)_{2}, con las posiciones 9 y 10 no sustituidas.
De estos compuestos, el mejor demostró ser el 7-nitrilo (R_{4} = -CN), de aquí en adelante denominado CTP 83, con actividad citotóxica sobre carcinoma de pulmón no microcítico (NSCLC, H-460). Esta línea tumoral es intrínsecamente resistente a la terapia citotóxica y sólo responde moderadamente a inhibidores de topoisomerasa I, no obstante la sobreexpresión de la enzima diana. CPT 83 es más activo que topotecano, tomado como compuesto de referencia y en conjunto ofrece un perfil farmacológico mejor, incluso en términos de tolerabilidad, por tanto un índice terapéutico mejor.
CTP 83 se prepara por medio de una vía de síntesis que comprende la oxidación de 7-hidroximetilcamptotecina a camptotecina 7-aldehído, la transformación del último en oxima y una conversión final a nitrilo.
El compuesto inicial y los intermediarios se divulgan en Sawada et al., Chem. Pharm. Bull., 39, (10), 2574, (1991). Este artículo hace referencia a una familia de patentes con prioridad de 1981, por ejemplo la solicitud de patente europea EP 0 056 692, publicada en 1982. En estas publicaciones se divulgan, entre otros, los compuestos camptotecina 7-aldehído y su oxima. La utilidad de estos derivados es proporcionar compuestos con actividad antitumoral que tienen toxicidad baja empezando a partir de 7-hidroximetilcamptotecina. En el artículo publicado en Chem. Pharm. Bull., 39, (10), 2574, (1991), los autores demuestran que, con respecto a camptotecina, los derivados 7-alquilo y 7-aciloximetilo, que no se previeron en la solicitud de patente mencionada anteriormente, son compuestos más activos sobre líneas de leucemia murina L1210, mientras que se observó menor actividad, siempre con respecto a camptotecina, en compuestos que llevaban sustituciones en 7 con carácter muy polar, tal como hidrazonas y la oxima -CH(=NOH).
EP 1 044 977 divulga derivados de camptotecina que llevan una oxima O-sustituida en posición 7. La fórmula general comprende también derivados de camptotecina que llevan un grupo enamina en la posición 7. En esta referencia, la enseñanza principal se dirige a la actividad antitumoral de los derivados oxima, mientras que las iminas se dan sólo en unos pocos ejemplos de preparación sintética, pero no se proporcionan datos farmacológicos. El trabajo posterior de los inventores de la patente mencionada anteriormente se enfocó en derivados oxima, en particular el tert-butoxi, que, bajo el nombre de gimatecán está ahora en ensayo clínico. Las iminas se consideraron solo una alternativa a las oximas, pero los primeros ensayos farmacológicos desalentaron el desarrollo adicional de esta clase.
Compendio de la invención
Se ha encontrado ahora sorprendentemente que las camptotecinas que llevan un grupo aromático enamino en posición 7 están dotadas con actividad antitumoral. Dichos compuestos tienen un mejor índice terapéutico.
Según esto, es un objeto de la presente invención compuestos de fórmula general (I):
2
en donde:
R_{1} es un grupo -C(R_{5})=N-R_{4}, en donde R_{4} es -S-S-(2-aminofenilo), -S-S-(4-aminofenilo), -S-(4-aminofenilo), -SCH_{3};
R_{5} es hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{8} lineal o ramificado, alquenilo de C_{1}-C_{8} lineal o ramificado, cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, cicloalquilo (C_{3}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{8}) lineal o ramificado, arilo de C_{6}-C_{14}, arilo (C_{6}-C_{14})-alquilo (C_{1}-C_{8}) lineal o ramificado;
R_{2} y R_{3}, iguales o diferentes entre ellos son hidrógeno, hidroxi, alcoxi de C_{1}-C_{8} lineal o ramificado;
sus N_{1}-óxidos, sus isómeros individuales, en particular los isómeros syn y anti del grupo -C(R_{5})=N-R_{4}, sus posibles enantiómeros, diasteroisómeros y mezclas relativas, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y sus metabolitos activos.
La presente invención comprende el uso de los compuestos de la anteriormente mencionada fórmula (I) como principios activos para medicamentos, en particular para medicamentos útiles para el tratamiento de tumores. Un objeto adicional de la presente invención es también el uso de los compuestos de fórmula (I) como principios activos para medicamentos útiles para tratar infecciones víricas. Otro objeto de la presente invención es también el uso de los compuestos de fórmula (I) como principios activos para medicamentos que tienen actividad anti-Plasmodium falciparum.
La presente invención comprende composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula (I) como principios activos, en mezcla con vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también comprende procesos para la preparación de compuestos de fórmula (I), y los intermedios clave respectivos.
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Descripción detallada de la invención
Dentro del ámbito de la presente invención, como ejemplos de grupo alquilo de C_{1}-C_{8} lineal o ramificado, se quiere decir metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, octilo y sus posibles isómeros, tal como por ejemplo isopropilo, isobutilo, tert-butilo.
Como halógeno se quiere decir flúor, cloro, bromo, yodo.
Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son, en caso de átomos de nitrógeno que tienen un carácter básico, las sales con ácidos farmacéuticamente aceptables, tanto inorgánicos como orgánicos, tal como por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, o, en el caso de un grupo ácido, tal como carboxilo, las sales con bases farmacéuticamente aceptables, tanto inorgánicas como orgánicas, tal como por ejemplo, hidróxidos alcalinos y alcalinotérreos, hidróxido de amonio, aminas, también las heterocíclicas.
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Un grupo de compuestos particularmente preferido comprende:
7-2-(2-aminofenilditio)-feniliminometilcamptotecina (ST1737)
7-4-(4-aminofenilditio)-feniliminometilcamptotecina (ST2034)
7-4-(4-aminofeniltio)-feniliminometilcamptotecina (ST2069)
7-(2-metiltiofenil)-iminometilcamptotecina (ST2138).
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Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar con diferentes métodos según la naturaleza del grupo R_{4} unido al nitrógeno del grupo 7-iminometilo.
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Los compuestos de fórmula (I) en donde R_{4} es como se ha definido anteriormente se pueden preparar empezando a partir de camptotecina 7-aldehído (fórmula Ia, R_{5} hidrógeno) o 7-ceto camptotecina (fórmula Ia, R_{5} diferente de hidrógeno),
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3 
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en donde R_{1} es el grupo -C(R_{5})=O, y R_{5} es como se ha definido para la fórmula (I), R_{2} y R_{3} son como se han definido para la fórmula (I). El compuesto de fórmula (Ia) se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (IIb) R_{4}-NH_{2}, en donde R_{4} es como anteriormente, para dar compuestos de fórmula (I), en donde R_{1} es el grupo -C(R_{5})=N-R_{4}, R_{4} es como se ha definido en la fórmula 1. La reacción se puede llevar a cabo con métodos convencionales bien conocidos para el experto en la materia, siendo la formación normal de una imina. Preferiblemente, la relación molar entre 7-aldehído o 7-ceto camptotecina y amina está comprendida entre 1:3 y 3:1. También se pueden usar las sales de la amina de interés. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base, por ejemplo una base inorgánica, tal como carbonato de potasio, u orgánica, tal como trietilamina o diazabiciclononeno, usando solventes polares, preferiblemente metanol o etanol y llevando a cabo la reacción a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente, opcionalmente en presencia de agentes deshidratantes, por ejemplo sulfato de sodio o magnesio, tamices moleculares. Si se desea también es posible llevar a cabo la reacción en presencia de un catalizador, por ejemplo un ácido de Lewis (como se divulga por ejemplo por Moretti y Torre, Synthesis, 1970, 141; o por Kobayashi, et al., Synlett, 1977, 115).
La camptotecina 7-aldehído y la camptotecina 7-oxima se divulgan en la solicitud de patente EP 0 056 692 y en el mencionado Sawada, et al., Chem. Pharm. Bull., 39, (10) 2574 (1991).
Los N_{1}-óxidos de los compuestos de fórmula (I) se preparan según métodos bien conocidos de oxidación de nitrógeno heteroaromático, preferiblemente mediante oxidación con ácido acético o trifluoroacético y peróxido de hidrógeno, o mediante reacción con peroxiácidos orgánicos (A. Albini y S. Pietra, Heterocyclic N-oxides, CRC, 1991).
Respecto a los varios significados de R_{4}, presente en diferentes reactivos de fórmula II, estos reactivos están disponibles en el mercado, o se pueden preparar según métodos bien conocidos en la bibliografía, a los que el experto en el campo puede acudir, completando con su propio conocimiento del argumento.
Las sales farmacéuticamente aceptables se obtienen con métodos convencionales encontrados en la bibliografía, y no necesitan de divulgación adicional.
Los compuestos divulgados en la presente invención muestran actividad antiproliferativa, por lo tanto son útiles para su actividad terapéutica, y poseen propiedades físico-químicas que los hacen adecuados para ser formulados en composiciones farmacéuticas.
Las composiciones farmacéuticas comprenden al menos un compuesto de fórmula (I), en una cantidad tal como para producir un efecto terapéutico significativo, en particular un efecto antitumoral. Las composiciones comprendidas en la presente invención son convencionales y se obtienen con métodos normalmente usados en la industria farmacéutica. Según la vía de administración deseada, las composiciones estarán en forma líquida o sólida, adecuadas para la vía oral, parenteral, intravenosa. Las composiciones según la presente invención comprenden junto con los principios activos al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los coadyuvantes de formulación, por ejemplo agentes solubilizantes, dispersantes, suspensores, emulsionantes pueden ser particularmente útiles.
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden usar en combinación con otros principios activos, por ejemplo otros fármacos antitumorales, tanto en formas separadas, como en una única forma posológica.
Los compuestos según la presente invención son útiles como medicamentos con actividad antitumoral, por ejemplo en tumores de pulmón, tal como el tumor de pulmón no microcítico, tumores colorrectales, de próstata, gliomas.
La actividad citotóxica de los compuestos de la presente invención se ensayó en sistemas celulares de células tumorales humanas, usando la prueba de actividad antiproliferativa como método de evaluación del potencial citotóxico.
La línea celular usada es un carcinoma de pulmón no microcítico que pertenece a un histotipo no microcítico denominado NCI H460.
Para los estudios in vivo, la solubilización se llevó a cabo en DMSO al 10% en agua bidestilada, siendo imposible la solubilización en solución salina, y la administración para la vía oral se llevó a cabo a un volumen de 10 ml/kg.
Actividad antitumoral
Se usaron ratones Swiss nu/nu atímicos (Charles River, Calco, Italia), de 10-12 semanas de edad. Los animales se mantuvieron en habitaciones con flujo laminar, según la guía del Comité de Coordinación para la Investigación en Cáncer del Reino Unido. Los protocolos experimentales fueron aprobados por el Comité de Ética para la experimentación animal del Instituto Nacional para el Estudio y la Cura de Tumores.
Fragmentos de tumores de alrededor de 2x2x2 mm que provenían de ratones a los se les había inoculado s.c. con 10^{6} células NCI H460/ratón, se implantaron s.c. de forma bilateral en grupos de 5 ratones cada uno.
Los animales se trataron con los compuestos cuando el tumor empezó a ser palpable.
Dos veces por semana, usando un compás calibrador Vernier, se midieron la anchura, diámetro mínimo (l), longitud y diámetro máximo (L) de los tumores, en mm. Se calculó el volumen del tumor (mm^{3}) según la fórmula l^{2}xL/2. Se evaluó la eficacia de las moléculas como el porcentaje de IVT del grupo tratado frente al grupo control según la fórmula %IVT = 100-(T/Cx100), en donde T es el valor medio del volumen tumoral del grupo tratado y C del control. Un compuesto se considera activo cuando %IVT \geq50.
Las ventajas adicionales de estas moléculas se pueden identificar en el amplio intervalo de dosis eficaces, indicando un aumento del índice terapéutico y un mayor manejo en el uso terapéutico, en particular si se prevé una administración larga en el tiempo, sobre todo en las formulaciones inyectables, con el uso de esquemas y dosis variables.
Un inconveniente importante de las camptotecinas convencionales es la reversibilidad de su enlace en el complejo ternario (fármaco-ADN-enzima). Esta reversibilidad afecta la eficacia del fármaco, ya que no permite la transformación del corte de ADN monocatenario en corte de ADN bicatenario durante la síntesis de ADN.
La ventaja de ofrecida por los compuestos según la presente invención es evidente al superar el límite de reversibilidad del complejo ternario con respecto al estado de la técnica.
En investigaciones preclínicas, los compuestos de la presente invención mostraron actividad citotóxica en varias líneas celulares tumorales.
Este amplio espectro de actividad anticancerosa se confirmó en ratones trasplantados con xenoinjertos de tumores humanos, incluyendo NSCLC (H460, A549), cáncer de próstata (JCA-1), glioblastoma (GBM/7), cáncer de estómago (MKN28), osteosarcoma (U20S), cáncer de ovario (A2780/Dx, A2780/DDP) y carcinomas de colon (HT29, CoBA) así como en cáncer de pulmón murino (M109) y modelo de leucemia (L1210).
Los datos preclínicos sugieren que los compuestos de la presente invención pueden ser agentes anticancerosos activos contra cánceres humanos y en particular contra cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), glioblastoma y carcinoma de próstata.
La actividad antitumoral de compuestos ejemplares de la invención es muestra en la siguiente tabla 1.
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TABLA 1
4 
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La actividad in vivo del compuesto ST1737 se muestra en la tabla 2 a continuación
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TABLA 2 Efecto de ST 1737 administrado por vía oral, q4dx4, en ratones desnudos atímicos que llevan el carcinoma de estómago humano MKN-28
5
La gran potencia citotóxica de los compuestos de la presente invención, representada aquí de una forma ejemplar con uno de los compuestos preferidos, ST 1737, también se refleja en la potente actividad antitumoral. Usando un panel de xenoinjertos de tumor caracterizados por una respuesta significativa a topotecano (TPT) (es decir, IVT >80%), se mejoró sustancialmente el espectro de actividad antitumoral de los compuestos de la presente invención, contra un número significativo de modelos tumorales humanos. En particular, se encontró una eficacia antitumoral impresionante en el tratamiento de muchos modelos tumorales, donde se alcanzaron regresiones muy altas en un gran número de animales tratados. Además, los compuestos de la presente invención, fueron capaces de inducir RC sustancial en los tumores caracterizados por un fenotipo MDR. Esta observación es de gran importancia, indicando que los compuestos de la presente invención no son sustrato para la glicoproteína P.
Las ventajas terapéuticas adicionales de los compuestos de la presente invención se refieren a a) una mejora en el índice terapéutico, b) eficacia del fármaco en un gran rango de dosis, c) evidencia de eficacia usando programas bastante diferentes, haciendo los compuestos de la presente invención menos dependientes del programa de tratamiento que el del topotecano.
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invención.
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Ejemplo 1 Procedimiento general
A una suspensión de Yb(OTf)_{3} (16 mg, 0,03 mmol) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro que contiene MS 4\ring{A}, se añade una solución de 7-formilcamptotecina (100 mg, 0,26 mmol) en 20 ml de CH_{2}Cl_{2}, seguido por una solución de la amina (0,26 mmol) en 0,5 ml de CH_{2}Cl_{2}. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente hasta que la reacción está completa. Después de filtrar los tamices, se añaden 20 ml de agua y las dos fases se separan. La capa acuosa se extrae rápidamente tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan y se evaporan, y el producto se purifica mediante cromatografía rápida en gel de sílice.
Se obtuvieron los siguientes compuestos. En algunos casos se muestra la actividad antitumoral (IC_{50} en H-460, \muM).
7-2-(2-aminofenilditio)-feniliminometilcamptotecina (ST1737)
IC_{50} (H-460, \muM): 0,017
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 0,83 (t, J = 7 Hz, H_{3}-18) 1,7-1,9 (m, H_{2}-19) 5,35-5,75 (6H, m, H_{2}-5 + H-17 + NH_{2}), 6,40 (1H, m, ArH), 6,5-6,6 (2H, m, 1 ArH + OH), 6,90 (1H, m, ArH), 7,25-7,45 (4H, m, 3 ArH + H-14), 7,15-8,0 (4H, m, 4 ArH), 8,25 (1H, dd), 9,75 (1H, s, CH=N).
7-4-(4-aminofenilditio)-feniliminometilcamptotecina (ST2034)
IC_{50} (H-460, \muM): 0,39
P.F. 154-155ºC desc., ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 0,83 (t, J = 7 Hz, H_{3}-18), 1,7-1,9 (m, H_{2}-19), 5,40 (s, H_{2}-17), 5,55 (s, H_{2}-5 + NH_{2}), 6,50 (s, -OH), 6,55 (m, 2H Ar), 7,25 (m, 2H Ar), 7,35 (s,H-14), 7,60 (m, 4H Ar), 7,8 (m, H-11), 7,9(m, H-10), 8,25 (dd, H-12), 9,0 (dd, H-9), 9,70 (s, CH=N).
7-4-(4-aminofeniltio)-feniliminometilcamptotecina (ST2069)
IC_{50} (H-460, \muM): 0,24
P.F. 187-188ºC desc., ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 0,87 (t, J = 7 Hz, H_{3}-18), 1,7-1,9 (m, H_{2}-19), 5,4 (s, H_{2}-17), 5,55 (s, H_{2}-5 + NH_{2}), 6,55 (s, -OH), 6,65 (m, 2H Ar), 7,10-7,50 (m, 6H Ar + H-14), 7,8 (m, H-11), 7,9 (m, H-10), 8,30 (dd, H-12), 9,0 (dd, H-9), 9,5 (s, CH=N).
7-(2-metiltiofenil)-iminometilcamptotecina (ST2138)
IC_{50} (H-460, \muM): 0,06
P.F. >250ºC desc., ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 0,83 (t, J = 7 Hz, H_{3}-18), 1,7-1,9 (m, H_{2}-19), 2,50 (s, SCH_{3}), 5,40 (s, H_{2}-17), 5,70 (s, H_{2}-5), 6,45 (s, -OH), 7,25-7,35 (m, H-14; 3H arom.), 7,6 (m, 1H arom), 7.8 (m, H-11), 7,95 (m, H-10), 8,30 (dd, H-12), 9,10 (dd, H-9), 9,55 (s, CH=N).

Claims (11)

1. Compuestos de fórmula (I)
6
en donde:
R_{1} es un grupo -C(R_{5})=N-R_{4}, en donde R_{4} es un grupo fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en: -S-S-(2-aminofenilo), -S-S-(4-aminofenilo), -S-(4-aminofenilo), -SCH_{3};
R_{5} es hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{8} lineal o ramificado, alquenilo de C_{1}-C_{8} lineal o ramificado, cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, cicloalquilo (C_{3}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{8}) lineal o ramificado, arilo de C_{6}-C_{14}, arilo (C_{6}-C_{14})-alquilo (C_{1}-C_{8}) lineal o ramificado;
R_{2} y R_{3}, iguales o diferentes entre ellos son hidrógeno, hidroxi, alcoxi de C_{1}-C_{8} lineal o ramificado;
sus N_{1}-óxidos, sus isómeros individuales, en particular los isómeros syn y anti del grupo -C(R_{5})=N-R_{4}, sus posibles enantiómeros, diasteroisómeros y mezclas respectivas, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Compuestos según la reivindicación 1, en donde el grupo fenilo está sustituido en la posición orto.
3. Compuestos según la reivindicación 1, seleccionados del grupo que consiste en:
7-2-(2-aminofenilditio)-feniliminometilcamptotecina (ST1737)
7-4-(4-aminofenilditio)-feniliminometilcamptotecina (ST2034)
7-4-(4-aminofeniltio)-feniliminometilcamptotecina (ST2069)
7-(2-metiltiofenil)-iminometilcamptotecina (ST2138)
sus N_{1}-óxidos, sus isómeros individuales, en particular los isómeros syn y anti del grupo -C(R_{5})=N-R_{4}, sus posibles enantiómeros, diasteroisómeros y mezclas respectivas, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
4. Un proceso para la preparación de los compuestos de las reivindicaciones 1-3, que comprende la reacción de un compuestos de fórmula (Ia)
7
en donde R_{1} es el grupo -C(R_{5})=O, y R_{5} es como se ha definido para la fórmula (I), R_{2} y R_{3} son como se han definido para la fórmula (I), con el compuesto de fórmula (IIa) R_{4}-NH_{2}, y una transformación opcional de los compuestos de fórmula (I) obtenidos en sus N_{1}-óxidos, sus isómeros individuales, en particular los isómeros syn y anti del grupo -C(R_{5})=N-R_{4}, sus posibles enantiómeros, diasteroisómeros y mezclas respectivas, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
5. Proceso según la reivindicación 4, en donde la relación molar entre el compuesto de fórmula (Ia) y el compuesto de fórmula (IIa) está comprendida entre 1:3 y 3:1.
6. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, como medicamentos.
7. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de las reivindicaciones 1-3, en mezcla con vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables.
8. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de las reivindicaciones 1-3, en mezcla con vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables y opcionalmente en combinación con otros principios activos.
9. Composición farmacéutica según la reivindicación 8 en donde dicho otro principio activo es un antitumoral.
10. Uso de un compuesto de las reivindicaciones 1-3, para la preparación de un medicamento útil para el tratamiento de tumores.
11. Uso según la reivindicación 10, en donde dicho tumor se selecciona del grupo que consiste en tumor de pulmón no microcítico, tumores colorrectales, de próstata, de ovario, gliomas, sarcomas y leucemia.
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