ES2371171A1 - Derivados de camptotecina como agentes antitumorales. - Google Patents
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Abstract
Nuevos derivados de Camptotecina como agentes antitumorales.La presente invención se refiere a una serie derivados de derivados de 9-(amidometil)-10-Hidroxicamptotecinas N-sustituidos y 9-(imidometil)-10-Hidroxicamptotecinas N-sustituidos, que actúan como agentes antitumorales, con posible aplicación como fármacos para curar, detener o paliar tumores o cáncer, tales como el cáncer de útero. Del mismo modo, la presente invención, se refiere al procedimiento de síntesis de dichos derivados de la Camptotecina y al uso de los mismos como agentes antitumorales.
Description
Derivados de Camptotecina como agentes
antitumorales.
La presente invención se refiere a una serie
derivados de
9-(amidometil)-10-Hidroxicamptotecinas
N-sustituidos y
9-(imidometil)-10-Hidroxicamptotecinas
N-sustituidos, que actúan como agentes
antitumorales, con aplicación dentro del ámbito de la industria
farmacéutica como fármacos para curar, detener o paliar tumores o
cáncer, tales como el cáncer de útero.
Del mismo modo, la presente invención, se
refiere al procedimiento de síntesis de dichos derivados de la
Camptotecina y al uso de los mismos como agentes antitumorales.
La 20-(S)-Camptotecina (CPT),
con nomenclatura IUPAC:
(S)-4-Etil-4-hidroxi-1H-pirano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-3,14(4H,12H)-diona),
y sus derivados sintéticos, se encuentran entre los agentes
antitumorales más prometedores que actualmente se conocen.
La CPT es un alcaloide fitotóxico aislado por
primera vez de los extractos de una planta ornamental de origen
chino, como se describe en Wall et al., J. Am. Chem. Soc., vol.
88(16), pp. 3888-3890, (1966). A
principios de los años 70, los estudios iniciales, centrados en el
mecanismo de acción de la CPT, determinaron que la actividad
citotóxica del alcaloide podría producirse debido a la capacidad de
inhibir la síntesis de ADN y ARN. Se observó que dicha inhibición se
producía de forma reversible, pero aumentando la concentración y el
tiempo de exposición de la CPT el bloqueo de las secuencias se
volvía irreversible. Las conclusiones generales determinaron que la
CPT es selectiva en la fase S del ciclo celular, detiene la fase
G_{2} e induce la fragmentación del ADN cromosomal.
La CPT presenta una estructura pentacíclica con
un centro asimétrico en el anillo E y una configuración
20(S). La molécula está formada por un núcleo de quinolina
(anillos Ay B) unido a un anillo de piridona (anillo D) y con un
anillo de lactona de 6 átomos de carbono (anillo E) que presenta un
grupo hidroxilo de configuración S.
La CPT se considera uno de los agentes con mayor
potencia antitumoral in vitro que se conoce, sin embargo,
sus aplicaciones terapéuticas se ven comprometidas debido a su nula
solubilidad en agua y su extrema toxicidad. La mayoría de estos
efectos adversos se deben a la rápida inactivación que sufre el
alcaloide en condiciones fisiológicas al abrirse el anillo de
lactona para dar lugar a su forma de carboxilato. Si bien, la forma
abierta del compuesto pasa a ser soluble en agua, su actividad
antitumoral se pierde y la estructura de carboxilato es fácilmente
filtrada por los riñones, produciendo, entre otros daños, cistitis
hemorrágica severa y extrema mielosupresión.
Basándose en los estudios que relacionan la
actividad antitumoral de la CPT y su estructura química, en las
últimas dos décadas se han sintetizado numerosos derivados con el
objetivo de mejorar la actividad citotóxica del fármaco. En este
aspecto, las sustituciones que se han llevado a cabo en las
posiciones 7 y 9 del anillo quinolínico de la CPT han demostrado ser
favorables para aumentar la potencia antitumoral del alcaloide.
Posiblemente, y debido a su actual uso clínico,
el Topotecan
(9-dimetilaminometil-10-hidroxiCPT),
es uno de los derivados de la CPT más representativos del potencial
farmacológico de la sustitución en la posición 9. De igual modo, su
metodología de obtención mediante la reacción de Mannich ha
permitido desarrollar numerosas modificaciones aminometílicas
recogidas en la literatura, con comportamientos terapéuticos
dispares. Sin embargo, no existen precedentes en la obtención de
derivados amidometilicos, ni imidometilicos en mencionada posición
que deberían ofrecer un aumento del carácter lipofílico de la
molécula, así como una densidad electrónica diferente en función de
la sustitución que sufre el átomo de nitrógeno como metilo,
dimetilo, amida o imida. Aspectos que deberían ser considerados y
estudiados para futuros desarrollos de CPT.
La optimización del comportamiento citotóxico de
la molécula de CPT, pasa por la aplicación de rutas sintéticas
alternativas enfocadas hacia la obtención de nuevos derivados,
capaces de ofrecer nuevas conclusiones sobre el actividad
farmacológica del alcaloide, tanto en el ámbito de la toxicidad,
actividad antitumoral, estabilidad y resistencia tumoral.
La presente invención se refiere a una serie
derivados de
9-(amidometil)-10-Hidroxicamptotecinas
N-sustituidos y
9-(imidometil)-10-Hidroxicamptotecinas
N-sustituidos, que actúan como agentes
antitumorales, con posible aplicación dentro del ámbito de la
industria farmacéutica, como fármacos para curar, detener o paliar
tumores o cáncer, tales como el cáncer de tipo epitelial como por
ejemplo y sin sentido limitativo el cáncer de útero, por tanto, la
invención se refiere al uso de estos compuestos como agentes
antitumorales. Además, la presente invención se refiere al
procedimiento de síntesis de dichos derivados de la Camptotecina en
un único paso, generados in situ, con el núcleo de
10-HidroxiCPT o derivados del mismo.
La presente invención permite la obtención de
nuevos derivados de la CPT mediante la reacción de amidometilación
de Tscherniac-Einhorn de forma eficiente y altamente
viable.
De esta manera, la metodología descrita permite
introducir de forma sencilla nuevos grupos funcionales de distinta
naturaleza, inaccesibles mediante otras rutas sintéticas y
susceptibles de aportar un comportamiento favorable en la actividad
antitumoral de la CPT.
Por lo tanto un primer aspecto de la presente
invención se refiere a un compuesto de fórmula (I):
donde:
R^{1} y R^{4} son iguales o diferentes y se
seleccionan independientemente entre hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{10},
R^{2} se selecciona de la lista que comprende
hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{10},
alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, -COR^{7}, -COOR^{8}, arilo o
heterocíclico,
R^{3} se selecciona de la lista que comprende
un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, -NR^{5}R^{6}, -COR^{7},
-COOR^{8}, arilo, heterocicloalquilo o unido a R^{2} formado un
heterocicloalquilo,
R^{5}, R^{6} y R^{8}, son iguales o
diferentes, y se seleccionan independientemente de entre hidrógeno o
un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, y
R^{7} se selecciona de la lista que comprende
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10} o arilo,
o sus sales, isómeros o solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
El término "alquilo" se refiere, en la
presente invención, a radicales de cadenas hidrocarbonadas, lineales
o ramificadas, que tienen de 1 a 10 átomos de carbono,
preferiblemente de 1 a 4, y que se unen al resto de la molécula
mediante un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo, n-butilo,
terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo,
n-hexilo, etc. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente
sustituidos por uno o más sustituyentes tales como halógeno,
hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, carbonilo, ciano, acilo,
alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto y alquiltio.
El término "alquenilo" se refiere a
radicales de cadenas hidrocarbonadas, lineales o ramificadas, que
tienen de 2 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 4, y que
contienen uno o más enlaces carbono-carbono dobles,
por ejemplo, vinilo, 1-propenilo, alilo, isoprenilo,
2-butenilo, 1,3-butadienilo, etc.
Los radicales alquenilos pueden estar opcionalmente sustituidos por
uno o más sustituyentes tales como halo, hidroxilo, alcoxilo,
carboxilo, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro,
mercapto y alquiltio.
El término "alquinilo" se refiere a
radicales de cadenas hidrocarbonadas, lineales o ramificadas, que
tienen de 2 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 4, y que
contienen uno o más enlaces carbono-carbono triples,
por ejemplo, 1-propinilo,
2-butinilo, 1,3-butadiinilo,
etc.
El término "arilo" se refiere en la
presente invención a una cadena carbocíclica aromática, que tiene de
6 a 12 átomos de carbono, pudiendo ser de anillo único ó múltiple,
por ejemplo un radical fenilo, naftilo, indenilo, fenantrilo o
antracilo. El radical arilo puede estar opcionalmente sustituido por
uno o más sustituyentes tales como alquilo, haloalquilo,
aminoalquilo, dialquilamino, hidroxilo, alcoxilo, fenilo, mercapto,
halógeno, nitro, ciano y alcoxicarbonilo.
El término "heterocicloalquilo" se refiere,
en la presente invención, a un radical estable monocíclico o
bicíclico de 3 a 15 miembros, que está insaturado, saturado o
parcialmente saturado, y que consiste en átomos de carbono y al
menos en un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en
nitrógeno, oxígeno o azufre. Preferiblemente tiene de 4 a 8 miembros
con uno o más heteroátomos y más preferiblemente de 5 a 6 miembros
con uno o más heteroátomos. Para el propósito de esta invención el
heterociclo puede ser un sistema monocíclico, bicíclico o
tricíclico, que puede incluir anillos fusionados. Los átomos de
nitrógeno, carbono y azufre del radical heterocíclico opcionalmente
pueden estar oxidados; los átomos de nitrógeno opcionalmente pueden
estar cuaternizados y el radical heterocíclico puede estar parcial o
totalmente saturado o ser aromático. Ejemplos de heterociclos pueden
ser, no limitativamente: azepinas, índoles, imidazoles, isotiazoles,
tiadiazoles, furano, tetrahidrofurano, benzimidazol, benzotiazol,
piperidina, piperazina, purina, quinolina.
En una realización preferida, es R^{1} y
R^{4} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente
entre H o alquilo C_{1}-C_{4}.
En otra realización preferida, R^{1} y R^{4}
se seleccionan independientemente entre H o alquilo
C_{1}-C_{2}.
En otra realización preferida R^{1} es
hidrógeno o un grupo metilo.
Según otra realización preferida R^{4} es
hidrógeno o un grupo etilo.
Según otra realización preferida, R^{2} es
hidrógeno.
Según otra realización preferida, R^{3} es un
grupo alquilo C_{1}-C_{4}.
En otra realización preferida R^{3} es un
grupo metilo.
Según otra realización preferida R^{3} está
unido a R^{2} formado un grupo heterocicloalquilo de fórmula
general (II):
- donde X se selecciona entre un grupo alquilo C_{3}-C_{5} o un grupo carbonilo (-CO).
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización preferida el grupo
heterocicloalquilo de fórmula general (II) se selecciona de la lista
que comprende pirrolidinona, maleimida, succinimida, hidantoina,
glutaridima, urazol y ftalimida, preferiblemente pirrolidinona,
maleimida, o ftalimida y más preferiblemente ftalimida.
Según otra realización preferida el compuesto de
fórmula general (I) se selecciona de la siguiente lista:
-
20(S)-10-Hidroxi-9-ftalimidometilcamptotecina
-
20(S)-10-Hidroxi-9-(3,4,5,6-tetrahidroftalimida)metilcamptotecina
-
20(S)-10-Hidroxi-9-maleimidometilcamptotecina
-
20(S)-9-Acetamidometil-10-hidroxicamptotecina
-
20(S)-10-Hidroxi-9-(2-pirrolidinona)metilcamptotecina
-
20(S)-7-Etil-10-Hidroxi-9-ftalimidomethylcamptotecina.
-
20(S)-7-Etil-10-Hidroxi-9-maleimidometilcamptotecina
-
20(S)-7-Etill-10-Hidroxi-9-(3,4,5,6-tetrahidroftalimida)metilcamptotecina
-
20(S)-9-Acetamidometil-7-Etil-10-hidroxicamptotecina
-
20(S)-10-Hidroxi-7-Etil-9-(2-pirrolidinona)metilcamptotecina
\vskip1.000000\baselineskip
Según otra realización preferida, el compuesto
de fórmula general (I) se selecciona entre:
-
20(S)-10-Hidroxi-9-(3,4,5,6-tetrahidroftalimida)metilcamptotecina
o
-
20(S)-7-Etill-10-Hidroxi-9-(3,4,5,6-tetrahidroftalimida)metilcamptotecina.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención
representados por la fórmula (I) pueden incluir isómeros,
dependiendo de la presencia de enlaces múltiples (por ejemplo, Z,
E), incluyendo isómeros ópticos o enantiómeros, dependiendo de la
presencia de centros quirales. Los isómeros, enantiómeros o
diastereoisómeros individuales y las mezclas de los mismos caen
dentro del alcance de la presente invención, es decir, el término
isómero también se refiere a cualquier mezcla de isómeros, como
diastereómeros, racémicos, etc., incluso a sus isómeros ópticamente
activos o las mezclas en distintas proporciones de los mismos. Los
enantiómeros o diastereoisómeros individuales, así como sus mezclas,
pueden separarse mediante técnicas convencionales.
Los compuestos de la invención pueden estar en
forma cristalina como compuestos libres o como solvatos. En este
sentido, el término "solvato", tal como aquí se utiliza,
incluye tanto solvatos farmacéuticamente aceptables, es decir,
solvatos del compuesto de fórmula (I) que pueden ser utilizados en
la elaboración de un medicamento, como solvatos farmacéuticamente no
aceptables, los cuales pueden ser útiles en la preparación de
solvatos o sales farmacéuticamente aceptables. La naturaleza del
solvato farmacéuticamente aceptable no es crítica siempre y cuando
sea farmacéuticamente aceptable. En una realización particular, el
solvato es un hidrato. Los solvatos pueden obtenerse por métodos
convencionales de solvatación conocidos por los expertos en la
materia.
Para su aplicación en terapia, los compuestos de
fórmula (I), sus sales, isómeros o solvatos, se encontrarán,
preferentemente, en una forma farmacéuticamente aceptable o
sustancialmente pura, es decir, que tiene un nivel de pureza
farmacéuticamente aceptable excluyendo los aditivos farmacéuticos
normales tales como diluyentes y portadores, y no incluyendo
material considerado tóxico a niveles de dosificación normales. Los
niveles de pureza para el principio activo son preferiblemente
superiores al 50%, más preferiblemente superiores al 70%, y todavía
más preferiblemente superiores al 90%. En una realización preferida,
son superiores al 95% de compuesto de fórmula (I), o de sus sales,
isómeros o solvatos.
En otro aspecto, la presente invención se
refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un
compuesto de fórmula (I) según definido anteriormente y al menos un
adyuvante, excipiente y/o vehículo farmacéuticamente aceptable. En
otra realización preferida, esta composición además comprende otro
principio activo.
Para su aplicación en terapia, los compuestos de
fórmula (I), sales, isómeros o solvatos de los mismos, se
encontrarán, preferentemente, en una forma farmacéuticamente
aceptable o sustancialmente pura, es decir, que tiene un nivel de
pureza farmacéuticamente aceptable excluyendo los aditivos
farmacéuticos normales tales como diluyentes y portadores, y no
incluyendo material considerado tóxico a niveles de dosificación
normales. Los niveles de pureza para el principio activo son
preferiblemente superiores al 50%, más preferiblemente superiores al
70%, y todavía más preferiblemente superiores al 90%. En una
realización preferida, son superiores al 95% de compuesto de fórmula
(I), o de sus sales, isómeros o solvatos.
Los adyuvantes y vehículos farmacéuticamente
aceptables que pueden ser utilizados en dichas composiciones son los
adyuvantes y vehículos conocidos por los técnicos en la materia y
utilizados habitualmente en la elaboración de composiciones
terapéuticas.
Los compuestos descritos en la presente
invención, sus sales, isómeros y/o solvatos así como las
composiciones farmacéuticas que los contienen pueden ser utilizados
junto con otros fármacos, o principios activos, adicionales para
proporcionar una terapia de combinación. Dichos fármacos adicionales
pueden formar parte de la misma composición farmacéutica o,
alternativamente, pueden ser proporcionados en forma de una
composición separada para su administración simultánea o no a la de
la composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula
(I), o una sal, profármaco o solvato del mismo.
En otra realización particular, dicha
composición farmacéutica se prepara en forma de una forma sólida o
suspensión acuosa, en un diluyente farmacéuticamente aceptable. La
composición terapéutica proporcionada por esta invención puede ser
administrada por cualquier vía de administración apropiada, para lo
cual dicha composición se formulará en la forma farmacéutica
adecuada a la vía de administración elegida. En una realización
particular, la administración de la composición terapéutica
proporcionada por esta invención se efectúa por vía oral, tópica,
rectal o parenteral (incluyendo subcutánea, intraperitoneal,
intradérmica, intramuscular, intravenosa, etc.).
En otro aspecto, la presente invención se
refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) como descrito
anteriormente para la fabricación de un medicamento.
En otro aspecto, la presente invención se
refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) como descrito
anteriormente, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento del cáncer.
Según una realización preferida, el tipo de
cáncer es de tejido epitelial.
Según otra realización preferida, el cáncer de
tipo epitelial se selecciona de la siguiente lista: cáncer de colon
o colorrectal, cáncer de mama, cáncer de cuello de útero o
endometrio, cáncer y quistes de ovario, cáncer de piel melanoma,
cáncer de próstata, cáncer de pulmón o carcinoma broncogénico,
cáncer de testículo o seminoma, cáncer de garganta o laringe
supraglotico, cáncer de vesícula biliar, carcinoma microcítico
pulmonar o cáncer broncogénico de células pequeñas, cáncer de
estómago o gástrico, cáncer de páncreas o pancreático, leucemia
leucosis y cáncer a la sangre o hematológico, cáncer y tumor
cerebral o intracraneal, cáncer de hígado o hepático, cáncer de
vejiga, cáncer de esófago o esofágico y cáncer oral o bucal de
lengua y piso.
Un aspecto de la presente invención se refiere a
un procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula (I) que
comprende la reacción de un compuesto de fórmula (III) con un
compuesto de fórmula general (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
- donde:
- R^{2} y R^{3} se definieron anteriormente,
- con un compuesto de fórmula (IV):
- donde R^{1} y R^{4} se definieron anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Según una realización preferida, la reacción se
lleva a cabo en medio ácido.
El proceso presentado en la presente invención,
muestra rendimientos óptimos para el desarrollo industrial y
posibles procesos de escalado.
\newpage
A lo largo de la descripción y las
reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no
pretenden excluir otras características técnicas, aditivos,
componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos,
ventajas y características de la invención se desprenderán en parte
de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los
siguientes ejemplos y dibujos se proporcionan a modo de ilustración,
y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
A continuación se ilustrará la invención
mediante unos ensayos realizados por los inventores, que pone de
manifiesto la especificidad y efectividad de los compuestos de
fórmula (I) de la invención.
Los ejemplos descritos a continuación
representan algunos de los derivados incluidos en la presente
invención así como su metodología de preparación.
Los derivados detallados en los siguientes
ejemplos fueron preparados a partir de los correspondientes
productos comerciales,
20(S)-10-Hidroxicamptotecina
o
20(S)-7-Etil-10-Hidroxicamptotecina
y N-hidroximetilamidas o
N-Hidroximetilimidas.
Generalmente, varios disolventes permiten
desarrollar la reacción, entre ellos, diclorometano, ácido acético,
nitrometano, DMF. De igual modo la temperatura de la reacción
permite un rango amplio de posibilidades y no es necesario limitarla
a 0ºC.
N-(Hidroximetil)ftalamida (100 mgrs, 0.56
mmol) se añadieron poco a poco a una disolución continuamente
agitada de 10-Hidroxicamptotecina (204 mgrs, 1 eq)
en ácido sufúrico concentrado a 0ºC, la reacción se siguió por TLC y
se añadió agua y hielo cuando se consideró finalizada. El crudo de
reacción precipitado se mantuvo en nevera durante 12 h,
posteriormente se filtró y se secó a vacío.
El sólido obtenido puede considerarse
suficientemente puro para ser utilizado en pasos posteriores,
obteniéndose 261 mgrs.
Rendimiento: 89%. ^{1}H-NMR
(300 MHz; DMSO-d_{6}) \delta: 0.87 (t, 3H,
-CH_{3}, J = 7.4 Hz); 1.82-1.90 (m, 2H,
-CH_{2}); 5.23 (s, 2H, -CH_{2}-N); 5.26 (s, 2H,
-CH_{2}-17); 5.41 (s, 2H,
-CH_{2}-5); 6.48 (s, 1H, -OH); 7.26 (s, 1H,
H-14); 7.45 (d, 1H, 1Ar, J = 9.2 Hz,
H-11); 7.82 (s, 4H, -Ftal-4); 8.01
(d, 2H, 1Ar, J = 9.1 Hz, H-12); 8.87 (s, 1H, 1Ar,
H-7); 10.48 (s, 1H, -OH). ^{13}C NMR (300 MHz,
DMSO) \delta- 8.12, 30.61, 33.51, 50.68, 65.622, 72.75, 113.64,
118.60, 122.65, 123.36, 126.55, 129.06, 130.19, 130.99, 131.90,
134.77, 143.64, 146.13, 149.34, 150.40, 155.65, 157.20, 167.94,
172.87.
N-Hidroximetil-3,4,5,6-tetrahidroftalimida
(75 mgrs, 0.41 mmol) se añadieron poco a poco sobre una disolución
en agitación 10-Hidroxicamptotecina (151 mgrs, 1 eq)
en ácido sulfúrico concentrado a 0ºC, la reacción se siguió por TLC
y se añadió agua y hielo cuando se consideró finalizada. El crudo de
reacción precipitado se mantuvo en nevera durante 12 h,
posteriormente se filtró y se secó a vacío.
El sólido resultante se separó y se purificó
mediante una cromatografía de elución rápida (eluyentes:
CH_{2}Cl_{2}:
CH_{3}OH 100:5) para obtener 197 mgrs. (0.37 mmol) de un sólido amarillo.
CH_{3}OH 100:5) para obtener 197 mgrs. (0.37 mmol) de un sólido amarillo.
Rendimiento 91% ^{1}H-NMR (300
MHz; DMSO-d_{6}) \delta: 0.87 (t, 3H, -CH_{3},
J = 7.4 Hz); 1.64 (bs, 4H, Phth-4);
1.81-1.91 (m, 2H, -CH_{2}); 2.19 (bs, 4H,
Phth-4); 5.01 (s, 2H, CH_{2}-N);
5.26 (s, 2H, CH_{2}-17); 5.41 (s, 2H,
-CH_{2}-5); 7.25 (s, 1H, H-14);
7.45 (d, 1H, 1Ar, J = 9.2 Hz, H-11); 8.0 (d, 1H,
1Ar, J = 9.1 Hz, H-12); 8.78 (s, 1H, 1Ar,
H-7); 10.44 (s, 1H, -OH). ^{13}C NMR (300 MHz,
DMSO) \delta- 7.73, 19.41, 20.77, 30.18, 32.31, 50.29, 65.21,
72.36, 95.85, 113.62, 118.18, 122.27, 126.18, 128.63, 129.71,
130.54, 140.85, 143.22, 145.74, 148.89, 150.02, 155.20, 156.81,
170.35, 172.50.
N-Hidroximetilmaleimida (60
mgrs, 0.47 mmol) se añadieron poco a poco sobre una disolución en
agitación de 10-Hidroxicamptotecina (172 mgrs, 1 eq)
en ácido sulfúrico concentrado a 0ºC, la reacción se siguió por TLC
y se añadió agua y hielo cuando se consideró finalizada. El crudo de
reacción precipitado se mantuvo en nevera durante 12 h,
posteriormente se filtró y se secó a vacío.
El sólido resultante se separó y se purificó
mediante una cromatografía de elución rápida (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH 100:5) para dar 109 mgrs. (0.23
mmol).
Rendimiento 50% ^{1}H-NMR (300
MHz; DMSO-d_{6}) \delta: 0.87 (t, 3H, -CH_{3},
J = 7.3 Hz); 1.82-1.90 (m, 2H, -CH_{2}); 5.04 (s,
2H, -CH_{2}-N); 5.26 (s, 2H,
-CH_{2}-17); 5.41 (s, 2H,
-CH_{2}-5); 6.50 (s, 1H, -OH); 6.98 (s, 2H, CH=CH,
-Mal-2); 7.26 (s, 1H, H-14); 7.47
(d, 2H, 1Ar, J = 9.1 Hz, H-11); 8.01 (d, 1H, 1Ar, J
= 9.1 Hz H-12); 8.75 (s, 1H, H-7);
10.49 (s, 1H, -OH). ^{13}C NMR (300 MHz, DMSO) \delta- 7.71,
30.18, 32.61, 38.56, 48.56, 50.29, 54.83, 65.20, 72.36, 95.93,
113.22, 118.19, 122.26, 126.03, 128.58, 129.83, 130.58, 134.46,
143.21, 145.73, 148.93, 150.05, 155.23, 156.84, 170.73, 172.52.
N-(hidroximetil)acetamida (25 mgrs, 0.28
mmol) se añadieron poco a poco sobre una disolución en agitación de
10-Hidroxicamptotecina (102 mgrs, 1 eq) en ácido
sulfúrico concentrado a 0ºC, la reacción se siguió por TLC y se
añadió agua y hielo cuando se consideró finalizada. El crudo de
reacción precipitado se mantuvo en nevera durante 12 h,
posteriormente se filtró y se secó a vacío.
El sólido resultante se separó y se purificó
mediante una cromatografía de elución rápida (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH 100:5) para obtener 79 mgrs. (0.18 mmol)
de un sólido amarillo.
Rendimiento 64% ^{1}H-NMR (300
MHz; DMSO-d_{6}) \delta: 0.88 (t, 3H, -CH_{3},
J = 7.5 Hz); 1.85 (s, 5H, -CH_{2}, -N(O)CH_{3});
4.65 (d, 2H, -CH_{2}N-, J = 4.8 Hz); 5.26 (s, 2H,
-CH_{2}-17); 5.42 (s, 2H,
-CH_{2}-5); 6.51 (s, 1H, -OH); 7.26 (s, 1H,
H-14); 7.52 (d, 2H, 1Ar, J = 9.1 Hz,
H-11); 8.02 (d, 1H, 1Ar, J = 9.1 Hz,
H-12); 8.48 (t, 1H, -NHC(O)-, J = 5.1 Hz);
8.68 (s, 1H, 1Ar, H-7); 10.71 (s, 1H, -OH). ^{13}C
NMR (300 MHz, DMSO) \delta- 7.76, 22.19, 30.19, 33.28, 65.21,
72.36, 95.87, 116.34, 118.23, 122.96, 126.31, 128.53, 129.97,
130.43, 143.55, 145.75, 149.06, 150.03, 154.97, 156.81, 170.26,
172.48.
1-(Hidroximetil)-2-Pirrolidinona
(35 mgrs, 0.30 mmol) se añadieron poco a poco sobre una disolución
en agitación de 10-Hidroxicamptotecina (110 mgrs, 1
eq) en ácido sulfúrico concentrado a 0ºC, la reacción se siguió por
TLC y se añadió agua y hielo cuando se consideró finalizada. El
crudo de reacción precipitado se mantuvo en nevera durante 12 h,
posteriormente se filtró y se secó a vacío.
El sólido resultante se separó y se purificó
mediante una cromatografía de elución rápida (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH 100:5) para obtener 102 mgrs. (0.22
mmol) de sólido amarillo.
Rendimiento 74% ^{1}H-NMR (300
MHz; DMSO-d_{6}) \delta: 0.88 (t, 3H, -CH_{3},
J = 7.3 Hz); 1.82-1.90 (m, 2H, -CH_{2});
2.08-2.16 (m, 2H,
-CH_{2}-Me(O)-); 2.24-2.30
(m, 2H, -CH_{2}(O)-); 3.17-3.26 (m, 2H,
-CH_{2}-N-); 4.81 (s, 2H,
-CH_{2}-N); 5.26 (s, 2H,
-CH_{2}-17); 5.47 (s, 2H,
-CH_{2}-5); 6.96 (s, 1H, H-14);
7.55 (d, 1H, 1Ar, J = 9.1 Hz, H-11); 8.04 (d, 2H,
1Ar, J = 9.1 Hz, H-12); 8.76 (s, 1H, 1Ar,
H-7). ^{13}C NMR (300 MHz, DMSO) \delta- 7.72,
17.10, 28.86, 30.17, 35.82, 46.08, 50.24, 65.20, 72.36, 95.87,
114.01, 118.23, 122.37, 126.23, 128.60, 130.14, 130.75, 143.53,
145.71, 149.13, 149.99, 155.44, 156.76, 172.50, 173.97.
N-(Hidroximetil)ftalamida (60 mgrs, 0.34
mmol) se añadieron poco a poco sobre una disolución en agitación de
20(S)-7-Etil-10-Hidroxicamptotecina
(133 mgrs, 1 eq) en ácido sulfúrico concentrado a 0ºC, la reacción
se siguió por TLC y se añadió agua y hielo cuando se consideró
finalizada. El crudo de reacción precipitado se mantuvo en nevera
durante 12 h, posteriormente se filtró y se secó a vacío.
El sólido resultante se separó y se purificó
mediante una cromatografía de elución rápida (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH 100:5) para obtener 180 mgrs. (0.33
mmol).
Rendimiento: 97% ^{1}H-NMR
(300 MHz; DMSO-d_{6}) \delta: 0.88 (t, 3H,
-CH_{3}, J = 7.3 Hz); 1.41 (t, 3H, -CH3, J = 7.5 Hz);
1.82-1.91 (m, 2H, -CH_{2}-); 5.031 (s, 2H,
-CH_{2}-N-); 5.36 (s, 2H,
-CH_{2}-17); 5.43 (s, 2H,
-CH_{2}-5); 6.52 (s, 1H, -OH); 7.25 (s, 1H,
H-14); 7.40 (d, 1H, 1Ar, J = 9.2 Hz,
H-11); 7.80 (s, 4H, -Ftal-4); 8.01
(d, 2H, 1Ar, J = 9.2 Hz, H-12); 10.46 (s, 1H, -OH).
^{13}C NMR (300 MHz, DMSO) \delta- 7.72, 13.71, 25.81, 30.19,
36.46, 65.24, 72.38, 95.70, 113.83, 118.04, 121.15, 122.80, 128.71,
130.71, 131.50, 132.21, 134.31, 144.18, 145.07, 146.31, 148.12,
150.07, 156.14, 156.81, 167.54, 172.53.
N-Hidroximetilmaleimida (55
mgrs, 0.43 mmol) se añadieron poco a poco sobre una disolución en
agitación de
20(S)-7-Etil-10-Hidroxicamptotecina
(168 mgrs, 1 eq) en ácido sulfúrico concentrado a 0ºC, la reacción
se siguió por TLC y se añadió agua y hielo cuando se consideró
finalizada. El crudo de reacción precipitado se mantuvo en nevera
durante 12 h, posteriormente se filtró y se secó a vacío.
El sólido resultante se separó y se purificó
mediante una cromatografía de elución rápida (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH 100:5) para obtener 143 mgrs. (0.29
mmol).
Rendimiento 66% ^{1}H-NMR (300
MHz; DMSO-d_{6}) \delta: 0.87 (t, 3H,
-CH_{3}-19, J = 7.3 Hz); 1.37 (t, 3H, -CH_{3}, J
= 7.5 Hz); 1.82-1.90 (m, 2H,
-CH_{2}-18); 5.1 (s, 2H,
-CH_{2}-N-); 5.33 (s, 2H,
-CH_{2}-17); 5.42 (s, 2H,
-CH_{2}-5); 6.5 (s, 1H, OH); 6.93 (s, 2H,
-CH=CH-); 7.24 (s, 1H, H-14); 7.42 (d, 1H, 1Ar, J =
9 Hz, H-11); 8.02 (d, 1H, 1Ar, J = 9 Hz,
H-12). ^{13}C NMR (300 MHz, DMSO) \delta- 7.70,
13.68, 25.60, 30.15, 36.06, 48.55, 50.00, 65.21, 72.37, 95.76,
113.57, 118.01, 121.14, 128.57, 130.66, 132.18, 134.32, 144.03,
144.99, 146.26, 148.08, 150.08, 156.22, 156.82, 170.74, 172.56.
N-Hidroximetil-3,4,5,6-tetrahidroftalimida
(65 mgrs, 0.35 mmol) se añadieron poco a poco sobre una disolución
en agitación de
20(S)-7-Etil-10-Hidroxicamptotecina
(137 mgrs, 1 eq) en ácido sulfúrico concentrado a 0ºC, la reacción
se siguió por TLC y se añadió agua y hielo cuando se consideró
finalizada. El crudo de reacción precipitado se mantuvo en nevera
durante 12 h, posteriormente se filtró y se secó a vacío.
El sólido resultante se separó y se purificó
mediante una cromatografía de elución rápida (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH 100:5) para obtener 187 mgrs. (0.33
mmol) de sólido amarillo.
Rendimiento 96% ^{1}H-NMR (300
MHz; DMSO-d_{6}) \delta: 0.87 (t, 3H,
-CH_{3}-19, J = 7.2 Hz); 1.37 (t, 3H, -CH_{3}, J
= 7.2 Hz); 1.65 (s, 4H, -CH_{2}-CH_{2}-,
4-Phth); 1.82-1.90 (m, 2H,
-CH_{2}-18); 2.17 (s, 4H,
-CH_{2}-CH_{2}-, 4-Phth); 5.08
(s, 2H, -CH_{2}-N-); 5.33 (s, 2H,
CH_{2}-17); 5.42 (s, 2H,
-CH_{2}-5); 6.5 (s, 1H, OH); 7.23 (s, 1H,
H-14); 7.41 (d, 1H, 1Ar, J = 9 Hz,
H-11); 8.0 (d, 1H, 1Ar, J = 9 Hz); 10.44 (s, 1H,
OH). ^{13}C NMR (300 MHz, DMSO) \delta- 7.72, 13.71, 19.39,
20.82, 25.61, 30.16, 35.87, 38.63, 48.56, 49.99, 54.88, 65.23,
72.37, 95.68, 113.85, 118.85, 121.15, 128.63, 130.60, 132.12,
140.63, 144.15, 144.99, 146.28, 148.04, 150.06, 156.16, 156.80,
170.38, 172.53.
N-(hidroximetil)acetamida (32 mgrs, 0.36
mmol) se añadieron poco a poco sobre una disolución en agitación de
20(S)-7-Etil-10-Hidroxicamptotecina
(140 mgrs, 1 eq) en ácido sulfúrico concentrado a 0ºC, la reacción
se siguió por TLC y se añadió agua y hielo cuando se consideró
finalizada. El crudo de reacción precipitado se mantuvo en nevera
durante 12 h, posteriormente se filtró y se secó a vacío.
El sólido resultante se separó y se purificó
mediante una cromatografía de elución rápida (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH 100:5) para obtener 128 mgrs. (0.28
mmol) de un sólido amarillo.
Rendimiento 77% ^{1}H-NMR (300
MHz; DMSO-d_{6}) \delta: 0.87 (t, 3H,
-CH_{3}-19, J = 7.5 Hz); 1.33 (t, 3H, -CH_{3}, J
= 7.3 Hz); 1.84 (s, 5H, (3H+2H), CH_{3}CO-,
-CH_{2}-18); 3.13-3.17 (m, 2H,
-CH_{2}-); 4.67 (s, 2H, -CH_{2}N-); 5.31 (s, 2H,
-CH_{2}-17); 5.42 (s, 2H,
-CH_{2}-5); 6.51 (s, 1H, -OH); 7.23 (s, 1H,
H-14); 7.54 (d, 2H, 1 HAr, J = 9 Hz,
H-11); 8.05 (d, 2H, 1 H-Ar, J = 9
Hz, H-12); 8.08 (s, 1H, NHCO). ^{13}C NMR (300
MHz, DMSO) \delta- 7.74, 14.83, 22.24, 24.40, 30.19, 35.80, 49.97,
65.22, 72.36, 95.72, 115.20, 118.06, 121.65, 128.05, 130.48, 132.14,
144.12, 145.38, 146.25, 148.15, 150.06, 156.43, 156.79, 169.37,
172.51.
1-(Hidroximetil)-2-Pirrolidinona
(30 mgrs, 0.26 mmol) se añadieron poco a poco sobre una disolución
en agitación de
20(S)-7-Etil-10-Hidroxicamptotecina
(102 mgrs, 1 eq) en ácido sulfúrico concentrado a 0ºC, la reacción
se siguió por TLC y se añadió agua y hielo cuando se consideró
finalizada. El crudo de reacción precipitado se mantuvo en nevera
durante 12 h, posteriormente se filtró y se secó a vacío.
El sólido resultante se separó y se purificó
mediante una cromatografía de elución rápida (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH 100:5) para obtener 103 mgrs (0.21 mmol)
de un sólido amarillo.
Rendimiento 81%. ^{1}H-NMR
(300 MHz; DMSO-d_{6}) \delta: 0.87 (t, 3H,
-CH_{3}-19, J = 7.2 Hz); 1.29 (t, 3H, -CH_{3}, J
= 7.2 Hz); 1.77-1.91 (m, 4H (2H+2H),
Me-CH_{2}-Me,
2H-Cy; CH_{2}-, 2H-18); 2.31 (t,
2H, -CH_{2}-, 2H-Cy, J = 8.2 Hz);
3.03-3.17 (m, 4H (2H+2H), CH_{2}-,
2H-Et; CH_{2}-NC(O),
2H-Cy); 4.85 (s, 2H, -CH_{2}-N-);
5.3 (s, 2H, -CH_{2}-17); 5.42 (s, 2H,
CH_{2}-5); 6.51 (s, 1H, OH); 7.23 (s, 1H,
H-14); 7.57 (d, 1H, 1Ar, J = 9.2 Hz,
H-11); 8.08 (d, 2H, 1Ar, J = 9.2 Hz,
H-12); 10.68 (s, 1H, OH). ^{13}C NMR (300 MHz,
DMSO) \delta- 7.71, 14.75, 17.46, 24.11, 30.15, 30.80, 45.15,
48.56, 50.03, 54.88, 65.22, 72.36, 95.75, 112.80, 118.10, 121.42,
128.20, 130.69, 132.69, 144.23, 145.49, 146.23, 148.32, 150.02,
156.78, 156.95, 172.53, 173.97
La actividad citotóxica de los análogos que
describe la presente invención fue probada utilizando líneas
tumorales HeLa para establecer la eficacia antitumoral de los
mismos. El ensayo in vitro de actividad se realizó como se
detalla a continuación.
Las células tumorales tipo HeLa fueron tratadas
con los derivados de CPT (20-(S)-camptotecina) en
dosis conocidas entre 0.025 \muM y 2.5 \muM durante 72 horas. Al
final del periodo de incubación, 5 mg/mL de disolución de MTT se
añadió a los pocillos y 4 horas más tarde los cristales fueron
disueltos con DMSO y espectrofotométricamente medidos a 590 nm. La
viabilidad celular se calculó comparando la absorbancia de cada
concentración con el cultivo celular no tratado (viabilidad 100%) y
con el cultivo celular tratado con 10% de DMSO (viabilidad 0%). Los
valores de IC50 fueron estimados utilizando una regresión no lineal
con el software GraphPad Prism (v5).
La tabla 1 representa los valores de IC50
(concentración de producto capaz de inhibir el 50% del cultivo
celular tumoral). Los valores de IC50 del Topotecan también fueron
ensayados con el objetivo de establecer comparaciones en la
actividad. La metodología utilizada en el mencionado ensayo puede
ser utilizada en otras líneas tumorales.
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Claims (23)
1. Compuesto de fórmula (I)
- donde:
- R^{1} y R^{4} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{10},
- R^{2} se selecciona de la lista que comprende hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, -COR^{7}, -COOR^{8}, arilo o heterocíclico,
- R^{3} se selecciona de la lista que comprende un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, -NR^{5}R^{6}, -COR^{7}, -COOR^{8}, arilo, heterocicloalquilo o unido a R^{2} formado un heterocicloalquilo,
- R^{5}, R^{6} y R^{8}, son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente de entre hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, y
- R^{7} se selecciona de la lista que comprende hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10} o arilo,
- o sus sales, isómeros o solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto según la reivindicación 1 donde
R^{1} y R^{4} son iguales o diferentes y se seleccionan
independientemente entre H o alquilo
C_{1}-C_{4}.
3. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2, donde R^{1} y R^{4} se seleccionan
independientemente entre H o alquilo
C_{1}-C_{2}.
4. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, donde R^{1} es hidrógeno o un grupo
metilo.
5. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, donde R^{4} es hidrógeno o un grupo
etilo.
6. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, donde R^{2} es hidrógeno.
7. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, donde R^{3} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}.
8. Compuesto según la reivindicación 7, donde
R^{3} es un grupo metilo.
9. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, donde R^{3} está unido a R^{2} formado
un grupo heterocicloalquilo de fórmula general (II):
donde X se selecciona entre un
grupo alquilo C_{3}-C_{5} o un grupo carbonilo
(-CO).
\vskip1.000000\baselineskip
10. Compuesto según la reivindicación 9, donde
el grupo heterocicloalquilo de fórmula general (II) se selecciona de
la lista que comprende pirrolidinona, maleimida, succinimida,
hidantoina, glutaridima, urazol y ftalimida.
11. Compuesto según la reivindicación 10, donde
el grupo heterocicloalquilo es pirrolidinona, maleimida, o
ftalimida.
12. Compuesto según la reivindicación 11, donde
el grupo heterocicloalquilo es ftalimida.
13. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, que se selecciona de la siguiente
lista:
- a.
- 20(S)-10-Hidroxi-9-ftalimidometilcamptotecina
- b.
- 20(S)-10-Hidroxi-9-(3,4,5,6-tetrahidroftalimida)metilcamptotecina
- c.
- 20(S)-10-Hidroxi-9-maleimidometilcamptotecina
- d.
- 20(S)-9-Acetamidometil-10-hidroxicamptotecina
- e.
- 20(S)-10-Hidroxi-9-(2-pirrolidinona)metilcamptotecina
- f.
- 20(S)-7-Etil-10-Hidroxi-9-ftalimidomethylcamptotecina.
- g.
- 20(S)-7-Etil-10-Hidroxi-9-maleimidometilcamptotecina
- h.
- 20(S)-7-Etill-10-Hidroxi-9-(3,4,5,6-tetrahidroftalimida)metilcamptotecina
- i.
- 20(S)-9-Acetamidometil-7-Etil-10-hidroxicamptotecina, o
- j.
- 20(S)-10-Hidroxi-7-Etil-9-(2-pirrolidinona)metilcamptotecina
\vskip1.000000\baselineskip
14. Compuesto según la reivindicación 13, que se
selecciona de entre:
- 20(S)-10-Hidroxi-9-(3,4,5,6-tetrahidroftalimida)metilcamptotecina o
- 20(S)-7-Etill-10-Hidroxi-9-(3,4,5,6-tetrahidroftalimida)metilcamptotecina.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Uso de un compuesto de fórmula (I) según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para la fabricación de un
medicamento.
16. Uso de un compuesto de fórmula (I) según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento del cáncer.
17. Uso según la reivindicación 16 donde el tipo
de cáncer es de tejido epitelial.
18. Uso según la reivindicación 17, donde el
cáncer de tipo epitelial se selecciona entre cáncer de colon o
colorrectal, cáncer de mama, cáncer de cuello de útero o endometrio,
cáncer y quistes de ovario, cáncer de piel melanoma, cáncer de
próstata, cáncer de pulmón o carcinoma broncogénico, cáncer de
testículo o seminoma, cáncer de garganta o laringe supraglotico,
cáncer de vesícula biliar, carcinoma microcítico pulmonar o cáncer
broncogénico de células pequeñas, cáncer de estómago o gástrico,
cáncer de páncreas o pancreático, leucemia leucosis y cáncer a la
sangre o hematológico, cáncer y tumor cerebral o intracraneal,
cáncer de hígado o hepático, cáncer de vejiga, cáncer de esófago o
esofágico y cáncer oral o bucal de lengua y piso.
19. Composición farmacéutica que comprende al
menos un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14.
20. Composición según la reivindicación
anterior, que además comprende un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
21. Composición según cualquier de las
reivindicaciones 19 ó 20, que además comprende otro principio
activo.
22. Procedimiento de obtención de un compuesto
de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, que
comprende la reacción de un compuesto de fórmula (III)
- donde:
- R^{2}, R^{3} y n se definen como en la reivindicación 1,
- con un compuesto de fórmula (IV):
- donde R^{1} y R^{4} se definen como en la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
23. Procedimiento según la reivindicación 22,
donde la reacción se lleva a cabo en medio ácido.
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-
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| Title |
|---|
| ZUNINO, F. y col. Current status and perspectivesin the development of Camptothecins. CurrentPharmaceutical Design. 2002, Vol. 8, Nº 27,páginas 2505-2520. Todo el documento. * |
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