ES2714100T3 - Compuestos de quinolina fusionados como inhibidores de mTor, pi3k - Google Patents

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Changren Yan
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Abstract

Un compuesto de fórmula I **Fórmula** en la que Q1 y Q2 se seleccionan independientemente de un arilo, un heterociclilo de 5-6 miembros o un bicicloheterociclilo de 9-11 miembros; Q1 es un halógeno cuando R y R1 no están presentes; Z es N o C-R; R y R1 se seleccionan independientemente de H, halógeno, halógeno-alquilo C1-C6, -alquilo C1-C6, -OR7 o -NR7R8; R2 y R3 se seleccionan independientemente de H, halógeno, -OH, -alquilo C1-C6, -alcoxilo C1-C6, -alquenilo C1-C6 o -alquinilo C1-C6; R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, halógeno, halógeno-alquilo C1-C6, -alquilo C1-C6, -OH, -alcoxilo C1-C6, cicloalquilo; o tanto R4 como R5 se pueden combinar conjuntamente para formar un anillo saturado o insaturado de 3-8 miembros que puede ser un ciclilo o heterociclilo alifático; R7 y R8 se seleccionan independientemente de H, halógeno, -alquilo C1-C6, -alquil C1-C6OH, -alcoxilo C1-C6, -alquil C1-C6NR4R5, -C(=O)alquilo C1-C6, -C(=O)alquil C1-C6-R4R5, -C(=O)alquil C1-C6OH, -C(=O)alcoxilo C1-C6, -C(=O)alquil C1-C6NR4R5, -C(=O)O-alquilo C1-C6, -C(=O)O-alquil C1-C6OH, -C(=O)O-alcoxilo C1-C6, -C(=O)O-alquil C1-C6NR4R5, -C(=O)NR4alquilo C1-C6, -C(=O)NR4alquil C1-C6OH, -C(=O)NR4alcoxilo C1-C6, -C(=O)NR4alquil C1-C6NR4R5; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCION
Compuestos de quinolina fusionados como inhibidores de mTor, pi3k
La presente solicitud reivindica el beneficio de las solicitudes provisionales de EE. UU. 62/024.192 presentadas el 14 de julio de 2014.
CAMPO DE LA INVENCION
La presente invencion se refiere a los compuestos, procedimientos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen como ingrediente activo, compuestos para su uso en procedimientos para el tratamiento de estados de enfermedad asociados con canceres asociados con protefna cinasas, a su uso como medicamentos para su uso en la produccion de inhibicion de mTor, efectos de reduccion de pi3k en animales de sangre caliente tales como los seres humanos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
El eje de senalizacion de fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K) afecta al crecimiento, la supervivencia, la motilidad y el metabolismo de las celulas cancerosas, J Clin Oncol 28:1075-1083. La serina-treonina cinasa, diana de rapamicina en mamfferos (mTor) tambien desempena un papel importante en la regulacion de la traduccion de protefnas, el crecimiento celular y asimismo el metabolismo, J Clin Oncol 27:2278-2287. Ademas de su papel fisiologico, varias isoformas de la familia PI3K estan implicadas en enfermedades y procesos patologicos. Las alteraciones de la via de senalizacion de mTor son comunes en el cancer y, por tanto, se esta persiguiendo activamente mTor como diana terapeutica.
La presente invencion se basa en el descubrimiento de compuestos de formula I que sorprendentemente inhiben el efecto de mTor o pi3k/mTor. Estos son una nueva clase de compuestos que tienen propiedades farmacologicas ventajosas de valor en el tratamiento de estados de enfermedad asociados con diversos canceres, tales como: pero no limitados a, tumores de colon, hfgado, pulmon, prostata, cerebro, mama; leucemia mielogena cronica; macroglobulinemia; mielofibrosis; policitemia vera; leucemia linfoblastica aguda; y otras enfermedades, tales como: pero no limitadas a, artritis; enfermedad autoinmunitaria; infeccion bacteriana; degeneracion macular; esclerosis multiple; neurodegenerativa.
Los ejemplos de compuestos que son similares en estructura o en inhibicion de cinasa a los de la presente invencion se divulgan en las siguientes literaturas: WO2006122806, WO2008103636, WO2009155527, WO2004048365, WO07044698 y WO07044729.
SUMARIO DE LA INVENCION
La presente invencion se refiere a los compuestos de formula I:
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en la que
Q1 y Q2 se seleccionan independientemente de un arilo, un heterociclilo de 5-6 miembros o un bicicloheterociclilo de 9-11 miembros; Q1 es un halogeno cuando R y R1 no estan presentes, Z es N o C-R;
R y R1 se seleccionan independientemente de H, halogeno, halogeno-alquilo C1 -C 6, -alquilo C1 -C 6, -O R 7 , o -NR 7 R8; R2 y R3 se seleccionan independientemente de H, halogeno, -OH, -alquilo C1 -C 6, -alcoxilo C1 -C 6, -alquenilo C1 -C 6 o -alquinilo C1 -C 6;
R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, halogeno, halogeno-alquilo C1 -C 6, -alquilo C1 -C 6, -OH, -alcoxilo C1 -C6, cicloalquilo; o tanto R4 como R5 se pueden combinar conjuntamente para formar un anillo saturado o insaturado de 3-8 miembros que puede ser un ciclilo o heterociclilo alifatico;
R7 y R8 se seleccionan independientemente de H, halogeno, -alquilo C1 -C 6, -alquil C1 -C 6OH, -alcoxilo C1 -C 6, -alquil C1 -C 6NR4R5 , -C(=O)alquilo C1 -C 6, -C(=O)alquil C1 -C 6-R4R5 , -C(=O)alquil C1 -C 6OH, -C(=O)alcoxilo C1 -C 6, -C(=O)alquil C1 -C 6NR4R5 , -C(=O)O-alquilo C1 -C 6, -C(=O)O-alquil C1 -C 6OH, -C(=O)O-alcoxilo C1 -C 6, -C(=O)O-alquil C1 -C 6NR4R5, -C(=O)NR4alquilo C1 -C 6, -C(=O)NR4alquil C1 -C 6OH, -C(=O)NR4alcoxilo C1 -C 6, -C(=O)NR4alquil C1-C 6NR4R5;
o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
La presente invencion se dirige a compuestos novedosos de formula I: en la que
Q1 y Q2 se seleccionan independientemente de un arilo, un heterociclilo de 5-6 miembros o un bicicloheterociclilo de 9-11 miembros; preferentemente Q1 se selecciona independientemente de piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo o quinazolinilo y Q2 es fenilo;
Q1 es un halogeno cuando R y R1 no estan presentes; preferentemente un Br o I; Z es N o C-R; preferentemente es N;
R y R1 se seleccionan independientemente de H, halogeno, halogeno-alquilo C1 -C 6, -alquilo C1 -C 6, -O R 7 o -NR 7 R8; preferentemente es H o -NR 7 R8;
R2 y R3 se seleccionan independientemente de H, -OH, -alquilo C1 -C 6, -alcoxilo C1 -C 6, -alquenilo C1 -C 6 o -alquinilo C1 -C 6; preferentemente se seleccionan independientemente de H, halogeno o -alquilo C1 -C 6;
R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, halogeno, halogeno-alquilo C1 -C 6, -alquilo C1 -C 6, -OH, -alcoxilo C1 -C 6, cicloalquilo; o tanto R4 como R5 se pueden combinar conjuntamente para formar un anillo saturado o insaturado de 3-8 miembros que puede ser un ciclilo o heterociclilo alifatico; preferentemente son halogeno-alquilo C1 -C 6, -alquilo C1 -C 6 o ambos combinados conjuntamente para formar un anillo ciclilo o heterociclilo alifatico saturado;
R7 y R8 se seleccionan independientemente de H, halogeno, -alquilo C1 -C 6, -C(=O)alquil C1 -C 6-R4R5 , alquil C1 -C 6OH, -alcoxilo C1 -C 6, -alquil C1 -C 6NR4R5, -C(=O)alquilo C1 -C 6, -C(=O)alquil C1 -C 6OH, -C(=O)alcoxilo C1 -C 6, -C(=O)alquil C1 -C 6NR4R5 , -C(=O)O-alquilo C1 -C 6, -C(=O)O-alquil C1 -C 6OH, -C(=O)O-alcoxilo C1 -C 6, -C(=O)O-alquil C1 -C 6NR4R5, -C(=O)NR4alquilo C1 -C 6, -C(=O)NR4alquil C1 -C 6OH, -C(=O)NR4alcoxilo C1 -C 6, -C(=O)NR4alquil C1 -C 6NR4R5; preferentemente se seleccionan independientemente de H, -C(=O)alquilo C1 -C 6, alquil C1 -C 6NR4R5 o -C(=O)alquil C1 -C 6NR4R5 ;
o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
La presente invencion se refiere a un compuesto de formula I que se puede usar en el tratamiento de una enfermedad neoplasica o proliferativa o inflamatoria, o un trastorno de trasplante, especialmente los provocados por protefnas cinasas en exceso o inapropiadas; tales como, pero no limitadas a, mTor o pi3k/mTor.
La presente invencion se refiere al uso de un compuesto de formula I en la fabricacion de un medicamento para su uso en el tratamiento de una enfermedad neoplasica o proliferativa o inflamatoria, o un trastorno de trasplante, especialmente los provocados por proternas cinasas en exceso o inapropiadas, tales como, pero no limitadas a, mTor o pi3k/mTor.
El termino "halogeno", como se usa en el presente documento, a menos que se indique de otro modo, incluye fluor, cloro, bromo o yodo, tal como fluor y cloro.
El termino "halogeno-alquilo C1 -C 6", como se usa en el presente documento, a menos que se indique de otro modo, incluye alquilo sustituido con de 1 a 6 halogenos, tal como -CF 3.
El termino "-alquilo C1 -C 6", como se usa en el presente documento, a menos que se indique de otro modo, incluye radicales hidrocarburos monovalentes saturados de 1 a 6 que tienen restos lineales o ramificados, que incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, ferc-butilo y similares.
El termino "-alquenilo C1 -C 6", como se usa en el presente documento, a menos que se indique de otro modo, incluye grupos -alquilo C1 -C 6, como se define anteriormente, que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono, tal como -CH 2-CH=CH2.
El termino "-alquinilo C1-C6", como se usa en el presente documento, a menos que se indique de otro modo, incluye grupos -alquilo C1-C6, como se define anteriormente, que tienen al menos un triple enlace C-C, tal como -CH2-C=CH.
El termino "-alcoxi Ci-Ce', como se usa en el presente documento, a menos que se indique de otro modo, incluye grupos -O-alquilo C1-C6 en los que el alquilo inferior es como se define anteriormente, tal como metoxi y etoxi.
El termino "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, a menos que se indique de otro modo, incluye radicales cfclicos que tienen de tres a ocho atomos de carbono de anillo, incluyendo, pero no limitado a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares. Los grupos cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos una o mas veces, los sustituyentes se seleccionan del grupo definido anteriormente como sustituyentes para arilo, preferentemente halogeno, -alquilo C1-C6.
El termino "arilo", como se usa en el presente documento, a menos que se indique de otro modo, incluye un radical organico derivado de un hidrocarburo aromatico mediante la retirada de un hidrogeno, tal como fenilo o naftilo, preferentemente fenilo, y esta insustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes, seleccionados de halogeno, halogeno-alquilo inferior, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, ciano, alquilciano inferior, hidroxi, alcoxi inferior, carboxi, carboxialquilo, amino, carbamoMo, cabamato, ureido, mercapto, sulfo, alquisulfinilo inferior, alcanosulfonilo inferior, sulfonamida; arilo incluye un anillo aromatico fusionado con un anillo alifatico, tal como un anillo saturado o parcialmente saturado, tal como tetrahidronaftilo.
El termino "heterociclilo", como se usa en el presente documento, a menos que se indique de otro modo, incluye anillos fusionados y simples saturados o parcialmente saturados no aromaticos que contienen de forma adecuada hasta cuatro heteroatomos en cada anillo, de los que cada uno se selecciona independientemente de O, N y S, y con anillos que pueden estar insustituidos o sustituidos independientemente, por ejemplo, con hasta tres sustituyentes. Cada anillo heterocfclico tiene de forma adecuada de 4 a 7, preferentemente 5 o 6, atomos de anillo. Un sistema de anillo heterocfclico fusionado puede incluir anillos carbocfclicos y necesita incluir solo un anillo heterocfclico que puede estar parcialmente saturado o saturado. El heterociclilo incluye sistemas de anillo heteroaromatico mono, bicfclicos y tricfclicos que comprenden hasta cuatro, preferentemente 1 o 2, heteroatomos, cada uno seleccionado de O, N y S. Cada anillo puede tener de 4 a 7, preferentemente 5 o 6, atomos de anillo. Un sistema de anillo bicfclico o tricfclico puede incluir un anillo carbocfclico. El anillo carbocfclico incluye un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo o arilo. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen pero no se limitan a: azetidina, pirrolidina, pirrolidiona, piperidina, piperidinona, piperacina, morfolina, oxetano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, imidazolidina, pirazolidina e hidantoma, pirrol, indol, pirazol, indazol, trizol, benzotrizol, imidazol, benzoimidazol, tiofeno, benzotiofeno, tiozol, benzotiozol, furano, benzofurano, oxazol, benzoxazol, isoxazol, tetrazol, piridina, pirimidina, triacina, quinolina, isoquinolina, quinazolina, indolina, indolinona, benzotetrahidrofurano, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, metilenodioxifenilo. Los anillos heterodclicos y heterocfclicos pueden estar sustituidos y los sustituyentes se seleccionan del grupo definido anteriormente como sustituyentes para arilo.
El termino "ciclilo alifatico", como se usa en el presente documento, a menos que se indique de otro modo, incluye compuestos de carbono saturados o insaturados dclicos, excluyendo compuestos aromaticos, tales como ciclopropilo o ciclopropeno y similares.
Las actividades de inhibicion de cinasa in vitro que incluyen actividades de Pi3k y mTor se pueden someter a prueba con Millipore/Merck KGA de Europa en su cribado de panel de cinasas. Se pueden realizar pruebas de actividad antitumoral en animales mediante diversos modelos de xenoinjerto de cancer para un compuesto de formula I.
Un compuesto de formula I se puede administrar solo o en combinacion con uno o mas de otros agentes terapeuticos, incluyendo pero no limitados a 17a-etinilestradiol, dietilestilbestrol, testosterona, prednisona, fluoximesterona, propionato de drostanolona, testolactona, acetato de megestrol, metilprednisolona, metiltestosterona, prednisolona, triamcinolona, clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida, estramustina, acetato de medroxiprogesterona, leuprolida, flutamida, toremifeno, Zoladex, inhibidores de la metaloproteinasa de matriz. Los inhibidores de EGFR adecuados incluyen gefitinib, erlotinib y cetuximab. Los inhibidores de pan-HER incluyen canertinib, EKB-569 y GW-572016. Los inhibidores de VEGF, tales como Avastin, ZD6474 y BAY-43-9006, SU11248, CP-547632 y CEP-7055. Tambien se incluyen inhibidores de Src, asf como Casodex@ (bicalutamida, Astra Zeneca), tamoxifeno, inhibidores de la cinasa MEK-1, inhibidores de la cinasa MAPK e inhibidores de PDGF, tales como imatinib. Tambien se incluyen inhibidores de IGF1R, inhibidores de las tirosina cinasas no receptoras y receptoras, e inhibidores de la senalizacion de integrinas. Tambien se incluyen agentes antiangiogenicos y antivasculares que, al interrumpir la circulacion sangufnea a los tumores solidos, vuelven las celulas cancerosas inactivas al privarlas de su nutricion. Los agentes citotoxicos adicionales incluyen, melfalan, hexametilmelamina, tiotepa, citarabina, idatrexato, trimetrexato, dacarbacina, L-asparaginasa, camptotecina, topotecan, bicalutamida, flutamida, leuprorelina, derivados de piridobenzoindol, interferones e interleucinas. Los agentes antineoplasicos adicionales incluyen agentes estabilizadores de microtubulos tales como paclitaxel, docetaxel, (documento 09/712.352 presentado el 14 de noviembre de 2000), carbonato de metilo C-4 de paclitaxel, epotilona A, epotilona B, epotilona C, epotilona D, desoxiepotilona A, desoxiepotilona y agentes interruptores de microtubulos. Tambien son adecuados los inhibidores de CDK, un inhibidor del ciclo celular antiproliferativo, epidofilotoxina; una enzima antineoplasica; un inhibidor de la topoisomerasa; procarbacina; mitoxantrona; complejos de coordinacion de platino tales como cis-platino y carboplatino; modificadores de la respuesta biologica; inhibidores del crecimiento; agentes terapeuticos antihormonales; acido folfnico; tegafur; y factores de crecimiento hematopoyetico. Tambien se puede utilizar la castracion, que tambien vuelve no proliferativos a los carcinomas dependientes de androgenos. La posible politerapia toma la forma de combinaciones fijas o administracion de un compuesto de la invencion y uno o mas de otros agentes terapeuticos que se escalonan o administran independientemente uno del otro, o la administracion combinada de combinaciones fijas y uno o mas de otros agentes terapeuticos.
Asimismo o ademas, un compuesto de formula I se puede administrar especialmente para el tratamiento de tumores en combinacion con quimioterapia, radioterapia, intervencion quirurgica o una combinacion de estos. El tratamiento a largo plazo es igualmente posible que el tratamiento complementary en el contexto de otras estrategias de tratamiento, como se describe anteriormente. Otros tratamientos posibles son el tratamiento para mantener el estado del paciente despues de la remision tumoral, o incluso el tratamiento quimiopreventivo, por ejemplo, en pacientes en riesgo. Un compuesto de formula I es util en el tratamiento de una variedad de canceres, incluyendo, pero sin limitarse a, los siguientes: (a) carcinoma, incluyendo el de vejiga, mama, colon, rinon, hfgado, pulmon, incluyendo carcinoma de pulmon microcftico, esofago, vesfcula biliar, ovario, pancreas, estomago, cuello uterino, tiroides, prostata y piel, incluyendo carcinoma de celulas escamosas; (b) tumores hematopoyeticos de estirpe linfatico, incluyendo leucemia, leucemia linfocftica aguda, leucemia linfoblastica aguda, linfoma de linfocitos B, linfoma de linfocitos T, linfoma hodgkiniano, linfoma no hodgkiniano, linfoma de tricoleucitos y linfoma de Burkett; (c) tumores hematopoyeticos de estirpe mielocftica, incluyendo leucemias mielogenas agudas y cronicas, sfndrome mielodisplasico y leucemia promielocftica; (d) tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; (e) tumores del sistema nervioso central y periferico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; y (f) otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentoso, queratoacantoma, cancer folicular tiroideo y sarcoma de Kaposi.
Un compuesto de acuerdo con la invencion es no solo para el abordaje de seres humanos, sino tambien para el tratamiento de otros animales de sangre caliente, por ejemplo, de animales comercialmente utiles. Un compuesto de este tipo tambien se puede usar como patron de referencia en los sistemas de prueba descritos anteriormente para permitir una comparacion con otros compuestos.
Las sales son especialmente las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de formula I. Las sales farmaceuticamente aceptables adecuadas seran evidentes para los expertos en la tecnica e incluyen las descritas en J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19, tales como sales de adicion de acido formadas con acido inorganico, por ejemplo acido clorhfdrico, bromhfdrico, sulfurico, nftrico o fosforico; y acidos organicos, por ejemplo, acido succfnico, maleico, acetico, fumarico, cftrico, tartarico, benzoico, p-toluenosulfonico, metanosulfonico o naftalenosulfonico. Se pueden usar otras sales, por ejemplo en el aislamiento o purificacion de los compuestos de formula I y se incluyen dentro del alcance de la presente invencion.
Los compuestos de la presente invencion pueden estar en forma cristalina o no cristalina y, si son cristalinos, pueden estar hidratados o solvatados opcionalmente. La presente invencion incluye dentro de su alcance hidratos estequiometricos, asf como compuestos que contienen una cantidad variable de agua.
La invencion se extiende a todos los estereoisomeros e isomeros geometricos de los compuestos de formula I, incluyendo enantiomeros y mezclas de los mismos, por ejemplo, racematos. Las diferentes formas isomericas se pueden separar o resolver una de la otra mediante procedimientos convencionales, o cualquier isomero dado se puede obtener mediante procedimientos de sfntesis convencionales o mediante sfntesis estereoespecffica o asimetrica.
Los expertos en la tecnica reconoceran diversas metodologfas de sfntesis que se pueden emplear para preparar profarmacos farmaceuticamente aceptables no toxicos de los compuestos englobados por la formula I. Los expertos en la tecnica reconoceran una amplia variedad de disolventes farmaceuticamente aceptables no toxicos que se pueden usar para preparar solvatos de los compuestos de la invencion, tales como agua, etanol, aceite mineral, aceite vegetal y dimetilsulfoxido.
Los compuestos de formula general I se pueden administrar por via oral, topica, parenteral, por inhalacion o pulverizacion o por via rectal en formulaciones de unidades de dosificacion que contienen excipientes, adyuvantes y vetuculos farmaceuticamente aceptables no toxicos convencionales. Es en particular preferente la administracion oral en forma de pfldora, capsula, elixir, jarabe, pastilla para chupar, caramelo o similares. El termino parenteral, como se usa en el presente documento, incluye inyecciones subcutaneas, inyeccion intradermica, intravascular (por ejemplo, intravenosa), intramuscular, espinal, intratecal o tecnicas de inyeccion o infusion similares. Ademas, se proporciona una formulacion farmaceutica que comprende un compuesto de formula general I y un vehfculo farmaceuticamente aceptable. Uno o mas compuestos de formula general I pueden estar presentes en asociacion con uno o mas vehfculos y/o diluyentes y/o adyuvantes farmaceuticamente aceptables no toxicos y, si se desea, otros ingredientes activos. Las composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de formula general I pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como comprimidos, caramelos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o granulos dispersables, emulsion, capsulas duras o blandas, o jarabes o elixires.
Las composiciones destinadas para uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en la tecnica para la fabricacion de composiciones farmaceuticas y dichas composiciones pueden contener uno o mas agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes para proporcionar preparaciones farmaceuticamente elegantes y agradables. Los comprimidos contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmaceuticamente aceptables no toxicos que son adecuados para la fabricacion de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulacion y disgregantes, por ejemplo, almidon de mafz o acido algfnico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidon, gelatina o goma arabiga, y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, acido estearico o talco. Los comprimidos se pueden no recubrir o se pueden recubrir mediante tecnicas conocidas para retrasar la disgregacion y absorcion en el tubo digestivo y, de este modo, proporcionar una accion mantenida durante un perfodo mas largo. Por ejemplo, se puede emplear un material de retraso temporal tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo.
Las formulaciones para uso oral tambien se pueden presentar como capsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente solido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolfn, o como capsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, vaselina lfquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricacion de suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes de suspension, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidropropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arabiga; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfoglicerido natural, por ejemplo, lecitina, o productos de condensacion de un oxido de alquileno con acidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensacion de oxido de etileno con alcoholes alifaticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensacion de oxido de etileno con esteres parciales derivados de acidos grasos y un hexitol tal como el monooleato de polioxietileno sorbitol, o productos de condensacion de oxido de etileno con esteres parciales derivados de acidos grasos y anhfdridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietileno sorbitano. Las suspensiones acuosas tambien pueden contener uno o mas conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o mas agentes colorantes, uno o mas agentes saborizantes y uno o mas agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Las suspensiones oleosas se pueden formular suspendiendo los ingredientes activos en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sesamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como vaselina lfquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abeja, parafina solida o alcohol cetflico. Se pueden anadir agentes edulcorantes, tales como los expuestos anteriormente, y agentes saborizantes para proporcionar preparaciones orales agradables. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adicion de un antioxidante tal como acido ascorbico.
Los polvos y granulos dispersables adecuados para la preparacion de una suspension acuosa mediante la adicion de agua proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, agente de suspension y uno o mas conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y los agentes de suspension se ejemplifican por los ya mencionados anteriormente. Tambien pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion tambien pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo, vaselina lfquida o mezclas de estos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas naturales, por ejemplo, goma arabiga o goma tragacanto, fosfogliceridos naturales, por ejemplo, soja, lecitina y esteres o esteres parciales derivados de acidos grasos y hexitol, anhfdridos, por ejemplo, monoleato de sorbitano, y productos de condensacion de dichos esteres parciales con oxido de etileno, por ejemplo, monoleato de polioxietileno sorbitano. Las emulsiones tambien pueden contener agentes edulcorantes y saborizantes.
Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones tambien pueden contener un emoliente, un conservante y agentes saborizantes y colorantes.
Los compuestos tambien se pueden administrar en forma de supositorios para la administracion rectal o vaginal del farmaco. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el farmaco con un excipiente no irritante adecuado que sea solido a temperaturas normales pero lfquido a la temperatura rectal o vaginal y, por lo tanto, se fundira en el recto o la vagina para liberar el farmaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao y polietilenglicoles.
Las composiciones farmaceuticas pueden estar en forma de una suspension acuosa u oleaginosa inyectable esteril. Esta suspension se puede formular de acuerdo con la tecnica conocida usando los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspension adecuados que se han mencionado anteriormente. La preparacion inyectable esteril tambien puede ser una solucion o suspension inyectable esteril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no toxico, por ejemplo, como una solucion en 1,3-butanodiol. Entre los vehfculos y disolventes aceptables que se pueden emplear se encuentran el agua, la solucion de Ringer y la solucion isotonica de cloruro de sodio. Ademas, los aceites fijos esteriles se emplean convencionalmente como un disolvente o medio de suspension. Para este proposito, se puede emplear cualquier aceite fijo insfpido, incluyendo mono o digliceridos sinteticos. Ademas, los acidos grasos tales como el acido oleico encuentran uso en la preparacion de inyectables.
Los compuestos de la invencion tambien se pueden administrar por via transdermica usando procedimientos conocidos por los expertos en la tecnica (vease, por ejemplo: Chien; "Transdermal Controlled Systemic Medications"; Marcel Dekker, Inc.; 1987. Lipp et al. documento WO 94/04157).
Los compuestos de formula general I se pueden administrar por via parenteral en un medio esteril. El farmaco, dependiendo del vehfculo y la concentracion usados, se puede suspender o bien disolver en el vehfculo. De forma ventajosa, los adyuvantes tales como anestesicos locales, conservantes y agentes tamponantes se pueden disolver en el vehfculo.
Para la administracion a animales no humanos, la composicion tambien se puede anadir al alimento o agua potable del animal. Sera conveniente formular estas composiciones para alimento y agua potable de animales para que el animal ingiera una cantidad apropiada de la composicion junto con su dieta. Tambien sera conveniente presentar la composicion como una premezcla para su adicion al alimento o agua potable.
Para todos los regfmenes de uso divulgados en el presente documento para los compuestos de formula I, la pauta posologica oral diaria sera preferentemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. La dosificacion diaria para la administracion mediante inyeccion, incluyendo las inyecciones intravenosas, intramusculares, subcutaneas y parenterales, y el uso de tecnicas de infusion sera preferentemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. La pauta posologica rectal diaria sera preferentemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. La pauta posologica vaginal diaria sera preferentemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. La pauta posologica topica diaria sera preferentemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total administrada entre una a cuatro veces al dfa. La concentracion transdermica sera preferentemente la requerida para mantener una dosis diaria de desde 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. La pauta posologica por inhalacion diaria sera preferentemente de 0,01 a 200 mg/kg del total.
Sin embargo, se entendera que el nivel de dosis especffico para cualquier paciente particular dependera de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto especffico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administracion, via de administracion y tasa de eliminacion, combinacion de farmacos y la gravedad de la enfermedad particular que se esta sometiendo al tratamiento.
Los compuestos preferentes de la invencion tendran determinadas propiedades farmacologicas. Dichas propiedades incluyen, pero no se limitan a, biodisponibilidad oral, baja toxicidad, baja union a protemas sericas y semividas in vitro e in vivo deseables. Los ensayos usados para predecir la biodisponibilidad incluyen el transporte a traves de monocapas de celulas intestinales humanas, incluyendo las monocapas de celulas Caco-2. La toxicidad a los hepatocitos cultivados se puede usar para predecir la toxicidad de un compuesto. La union a protemas sericas se puede predecir a partir de ensayos de union a albumina. La semivida de un compuesto es inversamente proporcional a la frecuencia de dosificacion de un compuesto. Las semividas in vitro de los compuestos se pueden predecir a partir de ensayos de semivida microsomica.
Las ilustraciones representativas de la preparacion de la presente invencion se dan en el esquema I - esquema II. Los expertos en la tecnica reconoceran que los materiales de partida pueden variar y que se pueden emplear etapas adicionales para producir los compuestos englobados por la presente invencion.
Esquema I
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Hal es un halógeno, preferentemente Br y L;
Q1, Q2, R, R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8 se definen como anteriormente.
Esquema II
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Los siguientes ejemplos de formula II, pero no limitados, tambien se pueden preparar de forma similar de acuerdo con los procedimientos descritos en el esquema I - esquema II.
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en la que
Q1 se selecciona independientemente de un arilo, un heterociclilo de 5-6 miembros o un bicicloheterociclilo de 9­ 11 miembros; preferentemente Q1 se selecciona independientemente de piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo o quinazolinilo;
Q1 es un halogeno cuando R y Ri no estan presentes; preferentemente un Br o I;
Z es N o C-R; preferentemente es N;
R y R1 se seleccionan independientemente de H, halogeno, halogeno-alquilo C1-C6, -alquilo C1-C6, -OR7 o -NR7R8; preferentemente es H o -NR7R8
R2 y R3 se seleccionan independientemente de H, -OH, -alquilo C1 -C 6, -alcoxilo C1 -C 6, -alquenilo C1 -C 6 o -alquinilo C1 -C 6; preferentemente se seleccionan independientemente de H, halogeno o -alquilo C1 -C 6;
R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, halogeno-alquilo C1 -C 6, -alquilo C1 -C 6 o ambos se combinan conjuntamente para formar un anillo de ciclilo o heterociclilo alifatico saturado;
R7 y R8 se seleccionan independientemente de H, halogeno, -alquilo C1 -C 6, -alquil C1 -C 6OH, -alcoxilo C1 -C 6, -alquil C1 -C 6NR4R5, -C(=O)alquilo C1 -C 6, -C(=O)alquil C1 -C 6-R4R5 , -C(=O)alquil C1 -C 6OH, -C(=O)alcoxilo C1 -C 6, -C(=O)alquil C1 -C 6NR4R5 , -C(=O)O-alquilo C1 -C 6, -C(=O)O-alquil C1 -C 6OH, -C(=O)O-alcoxilo C1 -C 6, -C(=O)O-alquil C1 -C 6NR4R5 , -C(=O)NR4alquilo C1 -C 6, -C(=o)NR 4alquil C1 -C 6OH, -C(=O)-NR4alcoxilo C1 -C 6, -C(=O)NR4alquil C1 -C 6NR4R5 ; preferentemente se seleccionan independientemente de H, -C(=O)alquilo C1 -C 6, -alquil C1 -C 6NR4R5 o -C(=O)alquil C1 -C 6NR4R5 ;
o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.
Los siguientes compuestos o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, pero no limitados, tambien se pueden preparar de forma similar de acuerdo con los procedimientos descritos en el esquema I - esquema II. Tambien se someten a prueba para determinar las inhibiciones en las cinasas mTor o pi3k, o las lfneas de celulas tumorales.
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en la que
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Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
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en la que
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En algunos casos, la proteccion de determinadas funcionalidades reactivas puede ser necesaria para lograr algunas de las transformaciones anteriores. En general, la necesidad de dichos grupos protectores sera evidente para los expertos en la tecnica de la smtesis organica, asf como las condiciones necesarias para fijar y retirar dichos grupos. Los expertos en la tecnica reconoceran que en determinados casos sera necesario utilizar diferentes disolventes o reactivos para lograr algunas de las transformaciones anteriores.
La invencion se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, que no se deben interpretar como limitantes de la invencion en su alcance o espfritu a los procedimientos especfficos descritos en ellos.
Los materiales de partida son, y se pueden obtener diversos intermedios a partir de fuentes comerciales, preparar a partir de compuestos organicos disponibles comercialmente, o preparar usando procedimientos de smtesis bien conocidos. Los procedimientos representativos para preparar intermedios de la invencion se exponen a continuacion en los ejemplos. Se han usado las siguientes abreviaturas y otras son todas representaciones de formulas qufmicas estandar.
DCM: diclorometano, DMF: W,A/-dimetilformamida, HOBt: 1-hidroxi-benzotriazol hidratado, EDC: clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, DPPA: difenilfosforilacida, (dppf)2PdCh: [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), g: gramos, mg: miligramos, ml: mililitros.
Ejemplo 1
Preparacion de 16-(3-(trifluorometil)fenil)-4-(piridin-3-il)-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo-[8.6.0.02,7.011,15]hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaeno
Se calento una mezcla de 4-bromoanilina (17,2 g, 0,1 mol) y etoximetilenomalonato de dietilo (21,6 g, 0,1 mol) a 130 °C durante 2 horas (se consumieron los materiales de partida mediante comprobacion con TLC). Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, se concentro la reaccion bajo presion reducida para dar 2-((4-bromofenilamino)metileno)malonato de dietilo (compuesto 1, 30,5 g, 89 %) como un solido amarillento.
A un eter difenolico sometido a reflujo precalentado (50 ml), se le anadio el compuesto 1 (30,5 g, 0,0892 mol) en aproximadamente 15 min. Se continuo calentando a reflujo la mezcla resultante hasta que se detuvo el burbujeo en aproximadamente de 1 a 2 horas. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, se recogio el solido y se seco para dar 6-bromo-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxilato de etilo (compuesto 2, 25,4 g, 88 %) como un solido blanquecino.
Se suspendio el compuesto 2 (19,4 g, 0,06 mol) en POCl3 (45 ml) y se calento a reflujo durante 1 hora. Se evaporo el exceso de disolvente bajo presion reducida y se recogio el residuo marron oscuro en diclorometano (150 ml) y se lavo secuencialmente con agua (100 ml), bicarbonato de sodio saturado (100 ml) y salmuera (100 ml). Se seco la fase organica sobre sulfato de sodio, se separo el solido por filtracion y se concentro el filtrado para dar 6-bromo-4-cloroquinolina-3-carboxilato de etilo (compuesto 3, 17,67 g, 93,8 %) como un solido amarillento.
Se calento a reflujo una mezcla de compuesto 3 (5 g, 0,0159 mol) y 3-aminobenzotrifluoruro (compuesto 4, 2 ml, 0,016 mol) in 2-propanol (50 ml) durante 30 min. Se recogio el solido precipitado y se seco para dar 6-bromo-4-(4-(3-trifluorometil)-fenilamino)quinolina-3-carboxilato de etilo (compuesto 5, 6,8 g) como un solido amarillo.
Se suspendio el compuesto 5 (4,5 g, 0,01 mol) en etanol (30 ml), se le anadio hidroxido de sodio 2 N (25 ml) a temperatura ambiente. Se calento a reflujo la mezcla resultante durante 2 horas. Se concentro la solucion de reaccion bajo presion reducida y se disolvio el residuo en agua (20 ml) y metanol (2 ml). Se acidifico la solucion a pH 3 mediante acido acetico, y se recogio el solido precipitado y se lavo a fondo con agua, a continuacion se seco para dar acido 6-bromo-4-(4-(3-trifluorometil)fenilamino)quinolina-3-carboxflico (compuesto 6, 3,9 g, 92,8 %) como un solido amarillo brillante.
A una suspension del compuesto 6 (3,7 g, 8,8 mmol) en tolueno (30 ml) se le anadio DMF (1 ml), trietilamina (3,7 ml, 26,6 mmol) y DPPA (4,9 g, 17,8 mmol). Se calento la mezcla resultante a 85-95 °C durante 4 horas, a continuacion se enfrio hasta temperatura ambiente. Se recogio el solido, se lavo con hexanos, y se seco para dar 8-bromo-1-(3-(trifuorometil)fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ona (compuesto 7, 2,57 g) como un solido canela claro.
A una suspension del compuesto 7 (2,5 g, 6,1 mmol) en oxicloruro de fosforo (17 ml) se le anadio N,N-diisopropiletilamina (7,7 ml) y se calento la mezcla a reflujo durante 48 horas. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, se evaporo el exceso de disolventes bajo presion reducida y se recogio el residuo en diclorometano (50 ml), a continuacion se lavo la fase organica secuencialmente con agua helada (50 ml), bicarbonato de sodio saturado (50 ml) y salmuera (50 ml). Se seco la fase organica sobre sulfato de sodio, se separo el solido por filtracion y se concentro el filtrado para dar 8-bromo-2-cloro-1-(3-(trifuorometil)fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (compuesto 8, 2,5 g, 89 %) como un solido marron.
A una suspension del compuesto 8 (2,5 g, 5,9 mmol) en etanol (20 ml) se le anadio hidracina monohidratado (5,7 ml), se calento la mezcla resultante a reflujo durante 3 horas. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, se concentro la solucion de reaccion bajo presion reducida, a continuacion se recogio el residuo en diclorometano (50 ml) y se lavo secuencialmente con agua (50 ml) y salmuera (50 ml). Se seco la fase organica sobre sulfato de sodio, se separo el solido por filtracion y se concentro el filtrado para dar 8-bromo-2-hidracinil-1-(3-(trifuorometil)fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina como un solido azul claro (compuesto 9, 2,1 g, 91 %).
Un tubo sellado de 38 ml se cargo con el compuesto 9 (1,5 g, 3,6 mmol), ortoformiato de trietilo (12 ml) y cloruro de hidrogeno (37 %, 5 gotas), se sello el tubo sellado y se calento a reflujo durante 10 horas. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, se recogio el solido precipitado y se seco para dar 4-bromo-16-[3-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo[8.6.0.02,7.011,15]hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaeno (compuesto 10, 1 g) como un solido gris.
Un matraz redondo de 50 ml se cargo con el compuesto 10 (1 g, 2,3 mmol), acido 3-piridinaboronico (566 mg, 4,6 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (16 mg, 0,023 mmol), carbonato de sodio monohidratado 2 N (3 ml) y dioxano (10 ml), a continuacion se desgasifico la mezcla tres veces, se lleno con nitrogeno y se calento a 110 °C durante 24 horas. Se recogio la mezcla de reaccion en diclorometano (50 ml), se lavo con agua (30 ml) y salmuera (30 ml), a continuacion se seco sobre sulfato de sodio, se separo el solido por filtracion, se concentro el filtrado bajo presion reducida y se purifico el residuo mediante columna para dar el compuesto del tftulo como un solido marron claro (1 g).
Ejemplo 2
Preparacion de 12-etil-16-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-4-(piridin-3-il)-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo[8.6.0.02,7.011,15]hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaeno
Se preparo el compuesto del tftulo de forma similar mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1 usando 4-fluoro-3-trifluorometilanilina y ortopropanoato de trietilo.
Los siguientes ejemplos de compuestos se prepararon de forma analoga de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1 usando diferentes anilinas y diferentes acidos boronicos.
4-bromo-16-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo-[8.6.0.02,7.011,15]-hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaeno;
16-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-4-bromo-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo[8.6.0. 02,7.011,15]-hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaeno;
4-bromo-16-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo-[8.6.0.02,7.011,15]hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaeno;
4-bromo-16-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo-[8.6.0.02,7.011,15]hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaeno;
4- bromo-16-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo-[8.6.0.02,7.011,15]hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaeno;
12-etil-16-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-4-(quinolin-3-il)-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo[8.6.0.02,7.011,15]hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaeno;
16-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-4-(quinolin-3-il)-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo-[8.6.0.02,7.011,15]hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaeno;
16-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-4-(piridin-3-il)-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo-[8.6.0.02,7.011,15]hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaeno;
5- {16-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo[8.6.0.02,7.011,15]-hexadeca-1(10),2,4,6,8, 12,14-heptaen-4-il}piridin-2-amina;
16-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-4-(3-fluorofenil)-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo-[8.6.0.02,7.011,15]hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaeno;
16-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-4-(3,4-difluorofenil)-8,11,13,14,16-pentaazatetra-ciclo[8.6.0.02,7.011,15]hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaeno;
16-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-4-(2-fluorofenil)-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo-[8.6.0.02,7.011,15]hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaeno;
N-(5-{16-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo-[8.6.0.02,7.011,15]hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaen-4-il}piridin-2-il)acetamida;
4-(quinolin-3-il)-16-[3-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo-[8.6.0.02,7.011,15]hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaeno;
16-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-4-(quinolin-3-il)-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo-[8.6.0.02,7.011,15]hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaeno;
16-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-4-(quinolin-3-il)-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo-[8.6.0.02,7.011,15]hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaeno;
16-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-4-(quinolin-3-il)-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo-[8.6.0.02,7.011,15]hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaeno;
4-(quinolin-3-il)-16-[4-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo-[8.6.0.02,7.011,15]hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaeno
Ejemplo 3
Preparacion de 2-amino-N-(5-{16-[3-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo-[8.6.0.02,7.011,15]hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaen-4-il}piridin-2-il)acetamida;
A una mezcla de 2-amino-5-bromopiridina (4 g, 22,86 mmol) y boc-glicina (4 g, 22,86 mmol) en DCM (200 ml) se le anadio EDC (4,4 g, 22,86 mmol) y HOBt (3,5 g, 22,86 mmol), se agito la reaccion y se calento a 40 °C durante 18 horas. Se enfrio la reaccion y se lavo con HCl 0,25 N (100 ml), seguido de lavado con NaHCO3 saturado (100 ml). Se lavo adicionalmente la capa organica con salmuera y se seco sobre sulfato de sodio, a continuacion se evaporo bajo presion reducida para dar 1,4 g de 2-(5-bromopiridin-2-ilamino)-2-oxoetilcarbamato de ferc-butilo.
Se calento una mezcla de la amida anterior (660 mg, 2 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1 g, 4 mmol), KOAc (1 g, 10 mmol) y (dppf)2PdCh (100 mg) en dioxano (20 ml) a 110 °C durante 2 horas bajo nitrogeno. A la reaccion enfriada anteriormente se le anadio el compuesto 10 (432 mg, 1 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (85 mg), Na2CO3 2 N (1,3 ml) y dioxano (15 ml), se calento la reaccion hasta 110 °C durante 10 horas. Se recogio la mezcla de reaccion en diclorometano (50 ml), se lavo con agua (30 ml) y salmuera (30 ml), a continuacion se seco sobre sulfato de sodio, se separo el solido por filtracion, se concentro el filtrado bajo presion reducida y se purifico el residuo mediante TLC prep. para dar el compuesto del tftulo protegido con boc (110 mg) que se mezclo y agito con dioxano/HCl 4 N (10 ml) durante 1 hora. A continuacion, se basifico la reaccion con Na2CO3 y se extrajo con acetato de etilo (25 ml) dos veces, se lavo con salmuera (30 ml), a continuacion se seco sobre sulfato de sodio. Se separo el solido por filtracion, se concentro el filtrado bajo presion reducida y se purifico el residuo mediante TLC prep. para dar el producto del tftulo (58 mg).
Los siguientes ejemplos de compuestos se prepararon de forma analoga de acuerdo con los procedimientos descritos en los ejemplos 3 usando diferentes anilinas y diferentes acidos boronicos.
N-[2-(morfolin-4-il)etil]-5-{16-[3-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16-pentaazatetra-ciclo[8.6.0.02,7.011,15]hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaen-4-il}piridin-2-amina;
2-(4-metilpiperacin-1-il)-N-(5-{16-[3-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16-pentaazatetra-ciclo[8.6.0.02,7.011,15]hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaen-4-il}piridin-2-il)acetamida;
2-(dimetilamino)-N-(5-{16-[3-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo-[8.6.0.02,7.011,15]hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaen-4-il}piridin-2-il)acetamida;
2-(morfolin-4-il)-N-(5-{16-[3-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo-[8.6.0.02,7.011,15]hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaen-4-il}piridin-2-il)acetamida;
2-(metilamino)-N-(5-{16-[3-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo-[8.6.0.02,7.011,15]hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaen-4-il}piridin-2-il)acetamida;
2-amino-N-(5-{16-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo-[8.6.0.02,7.011,15]hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaen-4-il}piridin-2-il)acetamida;
N-(5-{16-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo[8.6.0.02,7.011,15]-hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaen-4-il}piridin-2-il)-2-(dimetilamino)acetamida;
N-(5-{16-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo[8.6.0.02,7.011,15]-hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaen-4-il}piridin-2-il)-2-(4-metilpiperacin-1-il)acetamida;
N-(5-{16-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo[8.6.0.02,7.011,15]-hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaen-4-il}piridin-2-il)-2-(morfolin-4-il)acetamida;
N-(5-{16-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo[8.6.0.02,7.011,15]-hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaen-4-il}piridin-2-il)-2-(4-oxopiperidin-1-il)acetamida;
N-(5-{16-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo[8.6.0.02,7.011,15]-hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaen-4-il}piridin-2-il)-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)acetamida;
N-(5-{16-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo[8.6.0.02,7.011,15]-hexadeca 1(10),2,4,6,8,12,14-heptaen-4-il}piridin-2-il)-2-(pirrolidin-1-il)acetamida;
5-{16-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo[8.6.0.02,7.011,15]-hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaen-4-il}-N-[2-(pirrolidin-1-il)etil]piridin-2-amina;
5-{16-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo[8.6.0.02,7.011,15]-hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaen-4-il}-N-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-2-amina;
5-{16-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo[8.6.0.02,7.011,15]-hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaen-4-il}-N-(2-metoxietil)piridin-2-amina;
metil({2-[(5-{16-[3-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo-[8.6.0.02,7.011,15]hexadeca-1(10),2(7),3,5,8,12,14-heptaen-4-il}piridin-2-il)amino]etil})amina;
dimetil({2-[(5-{16-[3-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo-[8.6.0.02,7.011,15]hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaen-4-il}piridin-2-il)amino]etil})amina;
2-(pirrolidin-1-il)-N-(5-{16-[3-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo-[8.6.0.02,7.011,15]hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaen-4-il}piridin-2-il)acetamida;
N-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-5-{16-[3-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16pentaazatetraciclo-[8.6.0.02,7.011,15]hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaen-4-il}piridin-2-amina;
2-[(5-{16-[3-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo[8.6.0.02,7.011,15]-hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaen-4-il}piridin-2-il)amino]etan-1-ol;
N-(2-metoxietil)-5-{16-[3-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo-[8.6.0.02,7.011,15]hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaen-4-il}piridin-2-amina;
{2-[(5-{16-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo-[8.6.0.02,7.011,15]hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaen-4-il}piridin-2-il)amino]etil}-dimetilamina;
5-{16-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo-[8.6.0.02,7.011,15]-hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaen-4-il}-N-[2-(4-metilpiperacin-1-il)etil]-piridin-2-amina;
2-[(5-{16-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo-[8.6.0.02,7.011,15]-hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaen-4-il}piridin-2-il)amino]etanol;
Ejemplo 4
Preparacion de 4-(piridin-3-il)-16-[3-(trifluorometil)fenil]-8,11,14,16-tetraazatetraciclo-[8.6.0.02,7.011,15]hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaeno
A la suspension del compuesto 8 (200 mg) en etanol (10 ml) se le anadio hidroxido de amonio (0,5 ml), se calento la mezcla resultante a 90 °C en un tubo sellado durante 10 horas. Despues de enfriarse a temperatura ambiente, se concentro la solucion de reaccion bajo presion reducida, a continuacion se recogio el residuo en diclorometano (20 ml) y se lavo secuencialmente con agua (20 ml) y salmuera (20 ml). Se seco la fase organica sobre sulfato de sodio, se separo el solido por filtracion y se concentro el filtrado y se purifico adicionalmente en una columna con gel de sflice para dar 8-bromo-1-(3-(triflurometil)fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-amina (55 mg) que se mezclo con 2-bromometil-1,3-dioxolano (100 mg) en tolueno (1 mg) con una gota de TFA. Se calento la reaccion a 110 °C en un tubo sellado durante 16 horas y se evaporo para purificarse adicionalmente en una columna con gel de sflice para dar 4-bromo-16-[3-(trifluorometil)fenil]-8,11,14,16-tetraazatetraciclo[8.6.0.02,7.011,15]hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaeno que se hizo reaccionar de forma similar con acido piridinaboronico como se describe anteriormente por medio de la reaccion de Suzuki para dar 22 mg del producto del tftulo, (M+1) 430.
Ejemplos de formulacion:
Los siguientes son los ejemplos de las formulaciones y estos son meramente ilustrativos y de ninguna manera se deben interpretar como restrictivos.
Ejemplo de formulacion 1:
Cada capsula contiene:
Un compuesto de los compuestos anteriores 100,0 mg
Almidon de mafz 23.0 mg Carboximetilcelulosa de calcio 22.5 mg Hidroxipropilmetilcelulosa 3.0 mg Estearato de magnesio 1.5 mg 150.0 mg Ejemplo de formulacion 2:
Una solucion contiene:
Un compuesto de los compuestos anteriores de 1 a 10 g Acido acetico o hidroxido de sodio de 0,5 a 1 g p-hidroxibenzoato de etilo 0,1 g Agua purificada de 88,9 a 98,4 g 100,0 g Ejemplo de formulacion 3:
Un polvo para incorporar en los piensos contiene:
Un compuesto de los compuestos anteriores de 1 a 10 g Almidon de mafz de 98,5 a 89,5 g Acido silfcico anhidro ligero 0,5g__________
100,0 g

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de formula I
Figure imgf000019_0001
en la que
Q1 y Q2 se seleccionan independientemente de un arilo, un heterociclilo de 5-6 miembros o un bicicloheterociclilo de 9-11 miembros; Q1 es un halogeno cuando R y R1 no estan presentes;
Z es N o C-R;
R y R1 se seleccionan independientemente de H, halogeno, halogeno-alquilo C1 -C 6, -alquilo C1 -C 6, -O R 7 o -NR 7 R8; R2 y R3 se seleccionan independientemente de H, halogeno, -OH, -alquilo C1 -C 6, -alcoxilo C1 -C 6, -alquenilo C1 -C 6 o -alquinilo C1 -C 6;
R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, halogeno, halogeno-alquilo C1 -C 6, -alquilo C1 -C 6, -OH, -alcoxilo C1 -C6, cicloalquilo; o tanto R4 como R5 se pueden combinar conjuntamente para formar un anillo saturado o insaturado de 3-8 miembros que puede ser un ciclilo o heterociclilo alifatico;
R7 y R8 se seleccionan independientemente de H, halogeno, -alquilo C1 -C 6, -alquil C1 -C 6OH, -alcoxilo C1 -C 6, -alquil C1 -C 6NR4R5 , -C(=O)alquilo C1 -C 6, -C(=O)alquil C1 -C 6-R4R5 , -C(=O)alquil C1 -C 6OH, -C(=O)alcoxilo C1 -C 6, -C(=O)alquil C1 -C 6NR4R5, -C(=O)O-alquilo C1 -C 6, -C(=O)O-alquil C1 -C 6OH, -C(=O)O-alcoxilo C1 -C 6, -C(=O)O-alquil C1 -C 6NR4R5 , -C(=O)NR4alquilo C1 -C 6, -C(=O)NR4alquil C1 -C 6OH, -C(=O)NR4alcoxilo C1 -C 6, -C(=O)NR4alquil C1 -C 6NR4R5 ;
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que
Q1 y Q2 se seleccionan independientemente de un arilo, un heterociclilo de 5-6 miembros o un bicicloheterociclilo de 9-11 miembros; preferentemente Q1 se selecciona independientemente de piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo o quinazolinilo y Q2 es fenilo;
Q1 es un halogeno cuando R y R1 no estan presentes; preferentemente un Br o I;
Z es N o C-R; preferentemente es N;
R y R1 se seleccionan independientemente de H, halogeno, halogeno-alquilo C1 -C 6, -alquilo C1 -C 6, -O R 7 o -NR 7 R8; preferentemente es H o -NR 7 R8;
R2 y R3 se seleccionan independientemente de H, -OH, -alquilo C1 -C 6, -alcoxilo C1 -C 6, -alquenilo C1 -C 6 o -alquinilo C1 -C 6; preferentemente se seleccionan independientemente de H, halogeno o -alquilo C1 -C 6;
R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, halogeno, halogeno-alquilo C1 -C 6, -alquilo C1 -C 6, -OH, -alcoxilo C1 -C 6, cicloalquilo; o tanto R4 como R5 se pueden combinar conjuntamente para formar un anillo saturado o insaturado de 3-8 miembros que puede ser un ciclilo o heterociclilo alifatico; preferentemente son halogenoalquilo C1 -C 6, -alquilo C1 -C 6 o ambos combinados conjuntamente para formar un anillo ciclilo o heterociclilo alifatico saturado;
R7 y R8 se seleccionan independientemente de H, halogeno, -alquilo C1 -C 6, -C(=O)alquil C1 -C 6-R4R5, -alquil C1 -C 6OH, -alcoxilo Ci -C a, -alquil C1 -C 6NR4R5 , -C(=O)alquilo Ci -C a, -C(=O)alquil C1 -C 6OH, -C(=O)-alcoxilo Ci -C e , -C(=O)alquil Ci -C aNR4R5 , -C(=O)O-alquilo Ci -C a, -C(=O)O-alquil Ci -C aOH, -C(=O)O-alcoxilo Ci -C a, -C(=O)O-alquil Ci -C aNR4R5 , -C(=O)NR4alquilo Ci -C a, -C(=o)NR 4alquil Ci -C aOH, -C(=O)-NR4alcoxilo Ci -C a, -C(=O)NR4alquil Ci -C aNR4R5 ; preferentemente se seleccionan independientemente de H, -C(=O)alquilo Ci -C a, -alquil Ci -C aNR4R5 o -C(=O)alquil Ci -C aNR4R5 ;
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion i, representado por la formula II
Figure imgf000020_0001
en la que
Q i se selecciona independientemente de un arilo, un heterociclilo de 5-a miembros o un bicicloheterociclilo de 9 - i i miembros; preferentemente Q i se selecciona independientemente de piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo o quinazolinilo;
Q i es un halogeno cuando R y Ri no estan presentes; preferentemente un Br o I;
Z es N o C-R; preferentemente es N;
R y Ri se seleccionan independientemente de H, halogeno, halogeno-alquilo C i -C a, -alquilo Ci -C a , -O R 7 o -NR 7 R8; preferentemente es H o -NR 7 R8
R2 y R3 se seleccionan independientemente de H, -OH, -alquilo Ci -C a , -alcoxilo Ci -C a, -alquenilo Ci -C a o -alquinilo Ci -C a; preferentemente se seleccionan independientemente de H, halogeno o -alquilo Ci -C a ; R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, halogeno-alquilo Ci -C a, -alquilo Ci -C a o ambos se combinan conjuntamente para formar un anillo de ciclilo o heterociclilo alifatico saturado;
R7 y R8 se seleccionan independientemente de H, halogeno, -alquilo Ci -C a, -alquil Ci -C aOH, -alcoxilo Ci -C a , -alquil Ci -C aNR4R5 , -C(=O)alquilo Ci -C a , -C(=O)alquil Ci -C a-R4R5-C(=O)alquil Ci -C aOH, -C(=O)alcoxilo Ci -C a , -C(=O)alquil Ci -C aNR4R5, -C(=O)O-alquilo Ci -C a , -C(=O)O-alquil Ci -C aOH, -C(=O)O-alcoxilo Ci -C a , -C(=O)O-alquil Ci -C aNR4R5 , -C(=O)NR4alquilo Ci -C a , -C(=O)NR4alquil Ci -C aOH, -C(=O)-NR4alcoxilo Ci -C a, -C(=O)NR4alquil Ci -C aNR4R5; preferentemente se seleccionan independientemente de H, -C(=O)alquilo Ci -C a, -alquil Ci -C aNR4R5 o -C(=O)alquil Ci -C aNR4R5.
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion i, que se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000020_0002
en la que
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000022_0001
en la que
Figure imgf000022_0003
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que se selecciona del grupo que consiste en:
4-bromo-16-[3-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo[8.6.0.02,7.011,15]-hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaeno;
16-(3-(trifluorometil)fenil)-4-(piridin-3-il)-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo-[8.6.0.02,7.011,15]hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaeno;
12-etilo-16-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-4-(piridin-3-il)-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo[8.6.0.02,7.011,15]hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaeno
4-bromo-16-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo-[8.6.0.02,7.011,15]-hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaeno;
16-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-4-bromo-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo[8.6.0.02,7.011,15]-hexadeca-1(10),2,4,6,8, 12,14-heptaeno;
4-bromo-16-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo-[8.6.0.02,7.011,15]hexadeca1(10),2,4,6,8,12,14-heptaeno;
4-bromo-16-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo-[8.6.0.02,7.011,15]hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaeno;
4- bromo-16-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo-[8.6.0.02,7.011,15]hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaeno;
12-etil-16-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-4-(quinolin-3-il)-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo[8.6.0.02,7.011,15]hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaeno;
16-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-4-(quinolin-3-il)-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo-[8.6.0.02,7.011,15]hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaeno;
16-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-4-(piridin-3-il)-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo-[8.6.0.02,7.011,15]hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaeno;
5- {16-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo[8.6.0.02,7.011,15]-hexadeca-1(10),2,4,6,8, 12,14-heptaen-4-il}piridin-2-amina;
16-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-4-(3-fluorofenil)-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo-[8.6.0.02,7.011,15]hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaeno;
16-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-4-(3,4-difluorofenil)-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo[8.6.0.02,7.011,15]hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaeno;
16-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-4-(2-fluorofenil)-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo-[8.6.0.02,7.011,15]hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaeno;
N-(5-{16-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo-[8.6.0.02,7.011,15]hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaen-4-il}piridin-2-il)acetamida;
4-(quinolin-3-il)-16-[3-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo-[8.6.0.02,7.011,15]hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaeno;
16-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-4-(quinolin-3-il)-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo-[8.6.0.02,7.011,15]hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaeno;
16-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-4-(quinolin-3-il)-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo-[8.6.0.02,7.011,15]hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaeno;
16-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-4-(quinolin-3-il)-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo-[8.6.0.02,7.011,15]hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaeno;
4-(quinolin-3-il)-16-[4-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo-[8.6.0.02,7.011,15]hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaeno
2-amino-N-(5-{16-[3-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo-[8.6.0.02,7.011,15]hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaen-4-il}piridin-2-il)acetamida;
N-[2-(morfolin-4-il)etil]-5-{16-[3-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo[8.6.0.02,7.011,15]hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaen-4-il}piridin-2-amina;
2-(4-metilpiperacin-1-il)-N-(5-{16-[3-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo[8.6.0.02,7.011,15]hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaen-4-il}piridin-2-il)acetamida;
2-(dimetilamino)-N-(5-{16-[3-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo-[8.6.0.02,7.011,15]hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaen-4-il}piridin-2-il)acetamida;
2-(morfolin-4-il)-N-(5-{16-[3-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo-[8.6.0.02,7.011,15]hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaen-4-il}piridin-2-il)acetamida;
2-(metilamino)-N-(5-{16-[3-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo-[8.6.0.02,7.011,15]hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaen-4-il}piridin-2-il)acetamida;
2-amino-N-(5-{16-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo-[8.6.0.02,7.011,15]hexadeca1(10),2,4,6,8,12,14-heptaen-4-il}piridin-2-il)acetamida;
N-(5-{16-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo[8.6.0.02,7.011,15]-hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaen-4-il}piridin-2-il)-2-(dimetilamino)acetamida;
N-(5-{16-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo[8.6.0.02,7.011,15]-hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaen-4-il}piridin-2-il)-2-(4-metilpiperacin-1-il)acetamida;
N-(5-{16-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo[8.6.0.02,7.011,15]-hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaen-4-il}piridin-2-il)-2-(morfolin-4-il)acetamida;
N-(5-{16-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo[8.6.0.02,7.011,15]-hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaen-4-il}piridin-2-il)-2-(4-oxopiperidin-4-oxopiperidin-1-il)acetamida;
N-(5-{16-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo[8.6.0.02,7.011,15]-hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaen-4-il}piridin-2-il)-2-(4-hidroxipiperidin-4-hidroxipiperidin-1-il)acetamida;
N-(5-{16-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo[8.6.0.02,7.011,15]-hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaen-4-il}piridin-2-il)-2-(pirrolidin-1-il)acetamida;
5-{16-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo[8.6.0.02,7.011,15]-hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaen-4-il}-N-[2-(pirrolidin-1-il)etil]piridin-2-amina;
5-{16-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo[8.6.0.02,7.011,15]-hexadeca-1(10),2,4,6,8, 12,14-heptaen-4-il}-N-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-2-amina;
5-{16-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo[8.6.0.02,7.011,15]-hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaen-4-il}-N-(2-metoxietil)piridin-2-amina;
metil({2-[(5-{16-[3-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo-[8.6.0.02,7.011,15]hexadeca-1(10),2(7),3,5,8,12,14-heptaen-4-il}piridin-2-il)amino]etil})amina;
dimetil({2-[(5-{16-[3-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo-[8.6.0.02,7.011,15]hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaen-4-il}piridin-2-il)amino]etil})amina;
2-(pirrolidin-1-il)-N-(5-{16-[3-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo-[8.6.0.02,7.011,15]hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaen-4-il}piridin-2-il)acetamida;
N-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-5-{16-[3-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16pentaazatetraciclo-[8.6.0.02,7.011,15]hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaen-4-il}piridin-2-amina;
2-[(5-{16-[3-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo[8.6.0.02,7.011,15]-hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaen-4-il}piridin-2-il)amino-ol;
N-(2-metoxietil)-5-{16-[3-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo-[8.6.0.02,7.011,15]hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaen-4-il}piridin-2-amina;
{2-[(5-{16-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo-[8.6.0.02,7.011,15]hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaen-4-il}piridin-2-il)amino]etil}-dimetilamina;
5-{16-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo-[8.6.0.02,7.011,15]-hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaen-4-il}-N-[2-(4-metilpiperacin-1-il)etil]-piridin-2-amina;
2-[(5-{16-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-8,11,13,14,16-pentaazatetraciclo-[8.6.0.02,7.011,15]-hexadeca-1(10),2,4,6,8,12,14-heptaen-4-il}piridin-2-il)amino]etanol;
4-(piridin-3-il)-16-[3-(trifluorometil)fenil]-8,11,14,16-tetraazatetraciclo-[8.6.0.02,7.011,15]-hexadeca-1(10),2,4,6,8, 12,14-heptaeno
o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
6. Un procedimiento de produccion de un compuesto que tiene la formula I de la reivindicacion 1, usando el siguiente procedimiento qufmico:
Figure imgf000025_0001
7. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en el tratamiento de una enfermedad neoplasica o proliferativa o inflamatoria, o un trastorno de trasplante, especialmente los provocados por protemas cinasas en exceso o inapropiadas.
8. Uso de un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la fabricacion de un medicamento para su uso en el tratamiento de una enfermedad neoplasica o proliferativa o inflamatoria, o un trastorno de trasplante, especialmente los provocados por protemas cinasas en exceso o inapropiadas.
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