ES2927182T3

ES2927182T3 - Agentes inductores de la apoptosis

Info

Publication number: ES2927182T3
Application number: ES18787582T
Authority: ES
Inventors: Hongbin Liu; Yue Rong; Huajie Zhang; Zhifang Chen; Rui Tan; Chengxi He; Zhifu Li; Zuwen Zhou; Haohan Tan; kai Ran; Xianlong Wang; Zongyao Zou; Lihua Jiang; Yanxin Liu; Xingdong Zhao; Weibo Wang; Jiemin Fu
Original assignee: Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd; Fochon Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd; Fochon Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2017-04-18
Filing date: 2018-04-17
Publication date: 2022-11-03
Anticipated expiration: 2038-04-17
Also published as: DK3612531T3; MX2019012434A; HUE060310T2; AU2018255621B2; BR112019021434A2; RU2019136511A3; US20220402913A1; US20200115379A1; AU2022203948A1; EP4119560B1; LT3612531T; EP3612531B1; EP4119560A1; PL3612531T3; PT3612531T; US11091478B2; AU2022203948B2; EP3612531A1; RS63603B1; HRP20221158T1

Abstract

Se proporcionan ciertos inhibidores de Bcl-2, composiciones farmacéuticas de los mismos y métodos de uso de los mismos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Agentes inductores de la apoptosis

CAMPO DE LA INVENCIÓN

Se proporcionan ciertos compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que pueden inhibir las proteínas antiapoptóticas de la familia Bcl-2 y pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas tales como el cáncer y la inflamación, o enfermedades inmunológicas y autoinmunes.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Las enfermedades hiperproliferativas, tales como el cáncer y la inflamación, están atrayendo a la comunidad científica para obtener beneficios terapéuticos. En este sentido, se han realizado esfuerzos para identificar y dirigir mecanismos específicos que desempeñan un papel en la proliferación de las enfermedades.

Las interacciones proteína-proteína (PPI) controlan muchos procesos biológicos, tales como la proliferación celular, el crecimiento, la diferenciación, la transducción de señales y la apoptosis. La regulación anormal de las PPI conduce a diferentes enfermedades. Así pues, las IBP representan una importante clase de objetivos moleculares para nuevas terapias humanas.

La familia de proteínas del linfoma de células B-2 (Bcl-2) es fundamental para la regulación de la apoptosis, que es vital para el correcto desarrollo de los tejidos y la homeostasis celular. La apoptosis se produce mediante la activación de dos vías diferentes. La vía extrínseca, desencadenada por la activación de la vía intrínseca en la que participan miembros de la familia de proteínas Bcl-2. La familia de proteínas Bcl-2 incluye proteínas antiapoptóticas, tales como Bcl-2, Bcl-XLy Mcl-1, y proteínas proapoptóticas, incluyendoBid, Bim, Bad, Bak y Bax.

Los miembros antiapoptóticos de la familia Bcl-2 suelen estar regulados al alza en los cánceres y se asocian con el estadio de la enfermedad y el pronóstico. Por lo tanto, se están investigando las proteínas Bcl-2 como posibles objetivos terapéuticos que incluyen, por ejemplo, Bcl-2 y B^cI-X ^l . La expresión de las proteínas Bcl-2 es un indicador independiente de mal pronóstico en tumores incluyendo la leucemia linfocítica crónica (LLC), el cáncer de próstata y el cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP). En otros tumores, tal como el cáncer colorrectal, la expresión de BcI-X ^l está relacionada con el grado y el estadio, y en el cáncer hepatocelular, la expresión de BcI-X ^l es un marcador independiente de una peor supervivencia global y libre de enfermedad. Los documentos WO 2010/138588, WO 2010/083441 y WO2011/149492 describen compuestos que inhiben la actividad de las proteínas antiapoptóticas Bcl-2. El documento WO2012/058392 describe una dispersión sólida proapoptótica que comprende, en forma esencialmente no cristalina, un compuesto inhibidor de la proteína de la familia Bcl-2, dispersado en una matriz sólida que comprende (a) un portador polimérico soluble en agua farmacéuticamente aceptable y (b) un tensioactivo farmacéuticamente aceptable. El documento WO 2018/027097 describe compuestos para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o condición que responde a la inhibición de la proteína Bc1-2, tal como el cáncer. El documento WO 2006/127364 describe compuestos que inhiben la actividad de los miembros antiapoptóticos de la familia Bcl-2.

Por lo tanto, un compuesto que tenga una actividad inhibidora sobre Bcl-2 será útil para la prevención o el tratamiento del cáncer. En este sentido, se proporciona una nueva clase de inhibidores de Bcl-2. Aunque los inhibidores de Bcl-2 fueron divulgados en las técnicas, por ejemplo, WO 2011149492muchos de ellos adolecen de una vida media corta o de toxicidad. Por lo tanto, se necesitan nuevos inhibidores de Bcl-2 que tengan al menos una propiedad ventajosa seleccionada entre la potencia, la estabilidad, la selectividad, la toxicidad y las propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas como alternativa para el tratamiento de las enfermedades hiperproliferativas. En este sentido, se proporciona una nueva clase de inhibidores de Bcl-2.

DIVULGACIÓN DE LA INVENCIÓN:

En el presente documento se divulgan ciertos compuestos novedosos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y composiciones farmacéuticas de los mismos, así como su uso como productos farmacéuticos.

La invención se refiere a un compuesto seleccionado entre

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y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otro aspecto, la presente divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en el presente documento y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto más, la divulgación proporciona métodos para modular Bcl-2, que comprenden la administración a un sistema o a un sujeto que necesita el mismos, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en el presente documento o de composiciones farmacéuticas del mismo, modulando así dicho Bcl-2.

En otro aspecto más, se divulga un método para tratar, mejorar o prevenir una condición que responde a la inhibición de Bcl-2 que comprende la administración a un sistema o sujeto que necesita dicho tratamiento de una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en el presente documento o composiciones farmacéuticas del mismo, y opcionalmente en combinación con un segundo agente terapéutico, tratando así dicha condición.

Alternativamente, la presente divulgación proporciona el uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en el presente documento en la fabricación de un medicamento para tratar una condición mediada por Bcl-2. En realizaciones particulares, los compuestos de la divulgación pueden utilizarse solos o en combinación con un segundo agente terapéutico para tratar una condición mediada por Bcl-2.

Alternativamente, se divulga un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en el presente documento para tratar una condición mediada por Bcl-2.

Específicamente, la condición en el presente documento incluye, pero no se limita a, una enfermedad autoinmune, una enfermedad de trasplante, una enfermedad infecciosa o un trastorno proliferativo celular.

Además, la divulgación proporciona métodos para tratar un trastorno proliferativo celular, que comprenden la administración a un sistema o sujeto que necesita dicho tratamiento de una cantidad eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en el presente documento o de composiciones farmacéuticas del mismo, y opcionalmente en combinación con un segundo agente terapéutico, tratando así dicho trastorno.

Alternativamente, la presente divulgación proporciona el uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable como se describe en el presente documento en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno celular-proliferativo. En ejemplos particulares, los compuestos de la divulgación pueden utilizarse solos o en combinación con un agente quimioterapéutico para tratar un trastorno proliferativo celular.

Específicamente, el trastorno proliferativo celular divulgado en el presente documento incluye, pero no se limita a, linfoma, osteosarcoma, melanoma o un tumor de mama, renal, de próstata, colorrectal, de tiroides, de ovario, pancreático, neuronal, de pulmón, uterino o gastrointestinal.

En los métodos anteriores para utilizar los compuestos de la divulgación, un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en el presente documento puede administrarse a un sistema que comprende células o tejidos, o a un sujeto que incluye un sujeto mamífero tal como un sujeto humano o animal.

Cierta terminología

A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que se entiende comúnmente por un experto en la técnica a la que pertenece el objeto reivindicado. En el caso de que haya una pluralidad de definiciones de términos en el presente documento, prevalecen las de esta sección.

Debe entenderse que la descripción general anterior y la siguiente descripción detallada son sólo ejemplares y explicativas y no son restrictivas de ningún objeto reivindicado. En esta solicitud, el uso del singular incluye el plural a menos que se indique específicamente lo contrario. Cabe señalar que, tal y como se utiliza en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen referentes plurales a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. También hay que tener en cuenta que el uso de "o" significa "y/o" a menos que se indique lo contrario. Además, el uso del término "incluyendo", así como otras formas, tales como "incluir", "incluye" e "incluido", no es limitante. Del mismo modo, el uso del término "que comprende", así como otras formas, como "comprender", "comprende", y "comprendido" no es limitante.

La definición de los términos químicos estándar puede encontrarse en las obras de referencia, incluyendo Carey y Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED." Vols. A (2000) y B (2001), Plenum Press, Nueva York. A menos que se indique lo contrario, se emplean métodos convencionales de espectroscopia de masas, RMN, HPLC, IR y espectroscopia UV/Vis y farmacología, dentro de la habilidad de la técnica. A menos que se proporcionen definiciones específicas, la nomenclatura empleada en relación con los procedimientos y técnicas de laboratorio de la química analítica, la química orgánica sintética y la química medicinal y farmacéutica descritas en el presente documento son las conocidas en la técnica. Las técnicas estándar pueden utilizarse para las síntesis químicas, los análisis químicos, la preparación, formulación y administración de productos farmacéuticos y el tratamiento de los pacientes. Las reacciones y las técnicas de purificación pueden realizarse, por ejemplo, utilizando kits de especificaciones del fabricante o como se realiza comúnmente en la técnica o como se describe en el presente documento. Las técnicas y procedimientos anteriores pueden realizarse generalmente con métodos convencionales bien conocidos en la técnica y como se describe en diversas referencias generales y más específicas que se citan y discuten a lo largo de la presente memoria descriptiva. A lo largo de la memoria descriptiva, los grupos y los sustituyentes de los mismos pueden ser elegidos por un experto en la técnica para proporcionar fracciones y compuestos estables.

Cuando los grupos sustituyentes se especifican por sus fórmulas químicas convencionales, escritas de izquierda a derecha, abarcan igualmente los sustituyentes químicamente idénticos que resultarían de escribir la estructura de derecha a izquierda. Como ejemplo no limitativo, CH²O es equivalente a OCH².

El término "sustituido" significa que se elimina un átomo de hidrógeno y se sustituye por un sustituyente. Debe entenderse que la sustitución en un átomo determinado está limitada por la valencia. A lo largo de las definiciones, el término "Ci-j" indica un intervalo que incluye los puntos finales, donde i y j son números enteros e indican el número de carbonos. Algunos ejemplos son C^1-4, C^1-10, y C^3-10.

El término "alquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a grupos de hidrocarburos alifáticos saturados, tanto ramificados como de cadena recta, que tienen el número especificado de átomos de carbono. Salvo que se especifique lo contrario, "alquilo" se refiere a los alquilos C^1-10. Por ejemplo, C^1-6, como en "alquilo C^{1 - 6}" se define para incluir grupos que tienen 1, 2, 3, 4, 5 o 6 carbonos en una disposición lineal o ramificada. Por ejemplo, "alquilo C^1-8" incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, i-butilo, pentilo, hexilo, heptilo y octilo.

El término "cicloalquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un sistema de anillos de hidrocarburos monocíclicos o con puente. El cicloalquilo monocíclico es un sistema de anillos carbocíclicos que contiene de tres a diez átomos de carbono, cero heteroátomos y cero dobles enlaces. Algunos ejemplos de sistemas de anillos monocíclicos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. El anillo monocíclico puede contener uno o dos puentes de alquileno, consistiendo cada uno de los cuales, en uno, dos o tres átomos de carbono, cada uno de los cuales enlaza dos átomos de carbono no adyacentes del sistema de anillos. Ejemplos representativos de tales sistemas de anillos de cicloalquilo con puente incluyen, pero no se limitan a, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.2]nonano, biciclo[3.3.1]nonano, biciclo[4.2.1]nonano, triciclo[3.3.1.03,7]nonano y triciclo[3.3.1.13,7]decano (adamantano). Los monocíclicos y los cicloalquilos con puente pueden unirse a la fracción de molécula madre a través de cualquier átomo sustituible contenido en el sistema de anillos.

El término "alquenilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un radical hidrocarburo no aromático, recto, ramificado o cíclico, que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y al menos un doble enlace carbonocarbono. En algunas realizaciones, está presente un doble enlace carbono-carbono, y pueden estar presentes hasta cuatro dobles enlaces carbono-carbono no aromáticos. Así, "alquenilo C^2-6" significa un radical alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, propenilo, butenilo, 2-metilbutenilo y ciclohexenilo. La porción recta, ramificada o cíclica del grupo alquenilo puede contener dobles enlaces y puede estar sustituida si se indica un grupo alquenilo sustituido.

El término "alquinilo", empleado solo o en combinación con otros termos, se refiere a un radical hidrocarbonado recto, ramificado o cíclico, que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono. En algunas realizaciones, pueden estar presentes hasta tres triples enlaces carbono-carbono. Así, "alquinilo C^{2 -6}" significa un radical alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquilos incluyen, pero no se limitan a, etilo, propinilo, butilo y 3-metilbutilo. La porción recta, ramificada o cíclica del grupo alquinilo puede contener triples enlaces y puede estar sustituida si se indica un grupo alquinilo sustituido.

El término "halógeno" (o "halo") se refiere flúor, cloro, bromo y yodo.

El término "alcoxi", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un radical alquilo que está unido de forma simple a un átomo de oxígeno. El punto de unión de un radical alcoxi a una molécula es a través del átomo de oxígeno. Un radical alcoxi puede representarse como -O-alquilo. El término "alcoxi C^1-10" se refiere a un radical alcoxi que contiene de uno a diez átomos de carbono, y que tiene fracciones rectas o ramificadas. Los grupos alcoxi, incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, pentiloxi y hexiloxi.

El término "cicloalcoxi", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere al radical cicloalquilo que está unido de forma simple a un átomo de oxígeno. El punto de unión de un radical cicloalcoxi a una molécula es a través del átomo de oxígeno. Un radical cicloalquilo puede representarse como -O-cicloalquilo. "cicloalcoxi C^3-10" se refiere a un radical cicloalcoxi que contiene de tres a diez átomos de carbono. Los grupos cicloalcoxi incluyen, pero no se limitan a, ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi.

El término "alquiltio", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un radical alquilo que está unido de forma simple a un átomo de azufre. El punto de unión de un radical alquiltio a una molécula es a través del átomo de azufre. Un radical alquiltio puede representarse como -S-alquilo. El término "alquiltio C¹-¹⁰" se refiere a un radical alquiltio que contiene de uno a diez átomos de carbono y que tiene moléculas rectas o ramificadas. Los grupos alquiltio incluyen, pero no se limitan a, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio y hexiltio.

El término "cicloalquiltio", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere al radical cicloalquilo que está unido de forma simple a un átomo de azufre. El punto de unión de un radical cicloalquiltio a una molécula es a través del átomo de azufre. Un radical cicloalquiltio puede representarse como -S-cicloalquilo. "cicloalquiltio C³-¹⁰" se refiere a un radical cicloalquiltio que contiene de tres a diez átomos de carbono. Los grupos cicloalquiltio, incluyen, pero no se limitan a, ciclopropiltio, ciclobutiltio y ciclohexiltio.

El término "alquilamino", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un radical alquilo que está unido de forma simple a un átomo de nitrógeno. El punto de unión de un radical alquilamino a una molécula es a través del átomo de nitrógeno. Un radical alquilamino puede representarse como -NH(alquilo). El término "alquilamino C¹-¹⁰" se refiere a un radical alquilamino que contiene de uno a diez átomos de carbono y que tiene fracciones rectas o ramificadas. Los grupos alquilaminos incluyen, pero no se limitan a, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino y hexilamino.

El término "cicloalquilamino", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere al radical cicloalquilo que está unido de forma simple a un átomo de nitrógeno. El punto de unión de un radical cicloalquilamino a una molécula es a través del átomo de nitrógeno. Un radical cicloalquilamino puede representarse como - NH(cicloalquilo). "cicloalquilamino C³-¹⁰" se refiere a un radical cicloalquilamino que contiene de tres a diez átomos de carbono. Los grupos cicloalquilamino incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilamino, ciclobutilamino y ciclohexilamino.

El término "di(alquil)amino", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a dos radicales alquilo que están unidos de forma simple a un átomo de nitrógeno. El punto de unión de un radical di(alquil)amino a una molécula es a través del átomo de nitrógeno. Un radical di(alquilo)amino puede representarse como -N(alquilo)². El término "di(alquil C¹-¹⁰)amino" se refiere a un radical di(&M⁰alquil)amino en el que cada uno de los radicales alquilo contiene independientemente de uno a diez átomos de carbono, con fracciones rectas o ramificadas.

El término "arilo", empleado solo o en combinación con otros términos, abarca: anillos aromáticos carbocíclicos de 5 y 6 miembros, por ejemplo, benceno; sistemas de anillos bicíclicos en los que al menos un anillo es carbocíclico y aromático, por ejemplo, naftaleno, indano y 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolina; y sistemas de anillos tricíclicos en los que al menos un anillo es carbocíclico y aromático, por ejemplo, el fluoreno. En los casos en los que el sustituyente arílico es bicíclico o tricíclico y al menos un anillo no es aromático, se entiende que la unión es a través del anillo aromático.

Por ejemplo, arilo incluye anillos aromáticos carbocíclicos de 5 y 6 miembros fusionados a un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S, siempre que el punto de unión esté en el anillo aromático carbocíclico. Los radicales bivalentes formados a partir de derivados del benceno sustituidos y que tienen las valencias libres en los átomos del anillo se denominan radicales fenilénicos sustituidos. Los radicales bivalentes derivados de radicales de hidrocarburos policíclicos univalentes cuyos nombres terminan en "-ilo" por eliminación de un átomo de hidrógeno del átomo de carbono con la valencia libre se denominan añadiendo "-ideno" al nombre del radical univalente correspondiente, por ejemplo, un grupo naftilo con dos puntos de unión se denomina naftilideno. Sin embargo, arilo no abarca ni se solapa en modo alguno con heteroarilo, definido por separado a continuación. Por lo tanto, si uno o más anillos aromáticos carbocíclicos se fusionan con un anillo aromático heterocíclico, el sistema de anillos resultante es heteroarilo, no arilo, como se define en el presente documento.

El término "heteroarilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a

anillos monocíclicos aromáticos de 5 a 8 miembros que contienen uno o más, por ejemplo, de 1 a 4, o, en algunas realizaciones, de 1 a 3, heteroátomos seleccionados entre N, O y S, siendo los restantes átomos del anillo, carbono;

anillos bicíclicos de 8 a 12 miembros que contengan uno o más, por ejemplo, de 1 a 4, o, en algunas realizaciones, de 1 a 3, heteroátomos seleccionados entre N, O y S, siendo los restantes átomos del anillo, carbono, y en los que al menos un heteroátomo esté presente en un

anillo aromático; y

anillos tricíclicos de 11 a 14 miembros que contienen uno o más, por ejemplo, de 1 a 4, o en algunas realizaciones, de 1 a 3, heteroátomos seleccionados entre N, O y S, siendo los restantes átomos del anillo, carbono y en los que al menos un heteroátomo está presente en un anillo aromático.

Cuando el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo es superior a 1, esos heteroátomos no son adyacentes entre sí. En algunas realizaciones, el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo no es superior a 2. En algunas realizaciones, el número total de átomos de S y O en el heterociclo aromático no es superior a 1.

Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, (según la numeración de la posición de enlace asignada a la prioridad 1), 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2,3-pirazinilo, 3,4-pirazinilo, 2,4-pirimidinilo, 3,5-pirimidinilo, 1pirazolilo, 23-pirazolilo, 2,4-imidazolinilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, tienilo, benzotienilo, furilo, benzofurilo, benzoimidazolinilo, indolinilo, piridizinilo, triazolilo, quinolinilo, pirazolilo y 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina.

Otros grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a pirrolilo, isotiazolilo, triazinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, benzotriazolilo, quinoxalinilo e isoquinolinilo. Al igual que en la definición de heterociclo que figura a continuación, se entiende que "heteroarilo" también incluye el derivado N-óxido de cualquier heteroarilo que contenga nitrógeno. Los radicales bivalentes derivados de radicales heteroarilos univalentes cuyos nombres terminan en "-ilo" por eliminación de un átomo de hidrógeno del átomo con la valencia libre se denominan añadiendo "-ideno" al nombre del radical univalente correspondiente, por ejemplo, un grupo piridilo con dos puntos de unión es un piridilideno. El heteroarilo no abarca ni se solapa con el arilo tal y como se ha definido anteriormente.

En los casos en los que el sustituyente heteroarilo es bicíclico o tricíclico y al menos un anillo no es aromático o no contiene heteroátomos, se entiende que la unión es a través del anillo aromático o a través del anillo que contiene heteroátomos, respectivamente.

El término "heterociclo", empleado solo o en combinación con otros términos, (y sus variaciones, como "heterocíclico" o "heterociclilo") se refiere en general a un anillo alifático único, normalmente con 3 a 12 átomos de anillo, que contiene al menos 2 átomos de carbono además de uno o más, preferiblemente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre, nitrógeno y fósforo, así como combinaciones que comprenden al menos uno de los heteroátomos anteriores. Alternativamente, un heterociclo como el definido anteriormente puede ser un sistema de anillos multicíclicos (por ejemplo, bicíclicos) en el que dos o más anillos pueden estar fusionados o unidos por puentes o espirales, en los que al menos uno de dichos anillos contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre, nitrógeno y fósforo. "Heterociclo" también se refiere a un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre, nitrógeno y fósforo fusionados con un anillo aromático carbocíclico de 5 y 6 miembros, siempre que el punto de unión se encuentre en el anillo heterocíclico. Los anillos pueden ser saturados o tener uno o más dobles enlaces (es decir, parcialmente insaturados). El heterociclo puede estar sustituido por oxo o imino, y el imino puede estar sin sustituir o sustituido. El punto de unión puede ser el carbono o el heteroátomo del anillo heterocíclico, siempre que la unión dé lugar a la creación de una estructura estable. Cuando el anillo heterocíclico tiene sustituyentes, se entiende que los sustituyentes pueden estar unidos a cualquier átomo del anillo, ya sea un heteroátomo o un átomo de carbono, siempre que resulte una estructura química estable. El heterociclo no se solapa con el heteroarilo.

Los heterociclos adecuados incluyen, por ejemplo (según la numeración de la posición de enlace asignada como prioridad 1), 1 -pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 2,4-imidazolidinilo, 2,3-pirazolidinilo, 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 2,5-piperazinilo. 1,4-piperazinilo y 2,3-piridazinilo. También se contemplan los grupos morfolinilo, incluyendo 2-morfolinilo y 3-morfolinilo (numerados en los que el oxígeno tiene prioridad 1). El heterociclo sustituido también incluye sistemas de anillos sustituidos con una o más fracciones oxo, tales como N-óxido de piperidinilo, N-óxido de morfolinilo, 1-oxo-1-tiomorfolinilo y 1,1 -dioxo-1 -tiomorfolinilo. Los heterociclos bicíclicos incluyen, por ejemplo:

Tal como se utiliza en el presente documento, "aril-alquilo" se refiere a una fracción de alquilo sustituida por un grupo arilo. Algunos ejemplos de grupos aril-alquilo son los grupos bencílico, fenetilo y naftil-metilo. En algunas realizaciones, los grupos aril-alquilo tienen de 7 a 20 o de 7 a 11 átomos de carbono. Cuando se utiliza la frase "alquil arilo-C^{1 -4}", el término "C^1-4" se refiere a la porción alquílica de la fracción y no describe el número de átomos de la porción arílica de la fracción.

Tal y como se utiliza en el presente documento, "heterociclo-alquilo" se refiere al alquilo sustituido por heterociclo. Cuando se utiliza la frase "alquilo heterociclilo-Ci-4", el término "Ci-4" se refiere a la porción alquílica de la fracción y no describe el número de átomos de la porción heterociclílica de la fracción.

Tal y como se utiliza en el presente documento, "cicloalquilo-alquilo" se refiere al alquilo sustituido por cicloalquilo. Cuando se utiliza en la frase "alquil C3-1o cicloalquilo-C1-4", el término "C3-1o" se refiere a la porción de cicloalquilo de la fracción y no describe el número de átomos de la porción de alquilo de la fracción, y el término "C1-4" se refiere a la porción de alquilo de la fracción y no describe el número de átomos de la porción de cicloalquilo de la fracción. Tal como se utiliza en el presente documento, "heteroarilo-alquilo" se refiere al alquilo sustituido por heteroarilo. Cuando se utiliza la frase "alquil heteroarilo-C1-4", el término "C1-4" se refiere a la porción alquílica de la fracción y no describe el número de átomos de la porción heteroarilo de la fracción.

Para evitar dudas, la referencia, por ejemplo, a la sustitución de alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y/o heteroarilo se refiere a la sustitución de cada uno de esos grupos individualmente, así como a las sustituciones de combinaciones de esos grupos. Es decir, si R1 es alquil arilo-C^{1 -4}, la porción de arilo puede estar sin sustituir o sustituida con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de RXy la porción de alquilo también puede estar sin sustituir o sustituida con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de RX.

El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos u orgánicos. Las sales derivadas de bases inorgánicas pueden seleccionarse, por ejemplo, de aluminio, amonio, calcio, cobre, férrico, ferroso, litio, magnesio, manganeso, potasio, sodio y zinc. Además, por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables derivadas de bases inorgánicas pueden seleccionarse de sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales en forma sólida pueden existir en una o más estructuras cristalinas, y también pueden estar en forma de hidratos. Las sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables pueden seleccionarse, por ejemplo, de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo las aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas básicas de intercambio iónico, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibencilenodiamina, dietilamina 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina y tripropilamina, trometamina.

Cuando el compuesto divulgado en el presente documento es básico, las sales pueden prepararse utilizando al menos un ácido no tóxico farmacéuticamente aceptable, seleccionado de ácidos inorgánicos y orgánicos. Dicho ácido puede seleccionarse, por ejemplo, de ácidos acético, bencenosulfónico, benzoico, canforesulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico y p-toluenosulfónico. En algunas realizaciones, dicho ácido puede seleccionarse, por ejemplo, de ácidos cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico, fumárico y tartárico.

Los términos "administración de" y o "administración" de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable deben entenderse como el suministro de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al individuo con reconocida necesidad de tratamiento.

El término "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano que busca el investigador, veterinario, médico u otro médico

El término "composición", tal como se utiliza en el presente documento, pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Dicho término, en relación con una composición farmacéutica, pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes activos y los ingredientes inertes que componen el soporte, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación, complejización o agregación de dos o más de los ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes.

El término "farmacéuticamente aceptable" significa que es compatible con los demás ingredientes de la formulación y que no es inaceptablemente perjudicial para el receptor de la misma.

El término "sujeto", tal como se utiliza en el presente documento en referencia a los individuos que sufren un trastorno y una condición, abarca a los mamíferos y a los no mamíferos. Los ejemplos de mamíferos incluyen, pero no se limitan a, cualquier miembro de la clase de los mamíferos: los seres humanos, los primates no humanos tales como los chimpancés y otras especies de simios y monos; los animales de granja tales como el ganado vacuno, los caballos, las ovejas, las cabras y los cerdos; los animales domésticos tales como los conejos, los perros y los gatos; los animales de laboratorio, incluyendo los roedores, tales como las ratas y los ratones y los conejillos de indias. Los ejemplos de no mamíferos incluyen, pero no se limitan a, las aves y los peces. En una realización de los métodos y composiciones que se proporcionan en el presente documento, el mamífero es un ser humano.

Los términos "tratar", "que trata" o "tratamiento", y otros equivalentes gramaticales como se usan en el presente documento, incluyen aliviar, disminuir o mejorar una enfermedad o condición, prevenir síntomas adicionales, mejorar o prevenir las causas metabólicas subyacentes de los síntomas, inhibir la enfermedad o condición, por ejemplo, detener el desarrollo de la enfermedad o la afección, aliviar la enfermedad o la afección, provocar la regresión de la enfermedad o la afección, aliviar una afección causada por la enfermedad o la afección, o detener los síntomas de la enfermedad o la afección, y se pretende incluir la profilaxis. Los términos incluyen además la obtención de un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico. Por beneficio terapéutico se entiende la erradicación o mejora del trastorno subyacente que se está tratando. Además, se consigue un beneficio terapéutico con la erradicación o mejora de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados al trastorno subyacente, de forma que se observa una mejora en el paciente, a pesar de que éste pueda seguir padeciendo el trastorno subyacente. Para obtener un beneficio profiláctico, las composiciones pueden administrarse a un paciente con riesgo de desarrollar una enfermedad particular, o a un paciente que reporte uno o más de los síntomas fisiológicos de una enfermedad, aunque no se haya hecho un diagnóstico de esta enfermedad.

El término "grupo protector" o "Pg" se refiere a un sustituyente que puede emplearse comúnmente para bloquear o proteger una determinada funcionalidad mientras reaccionan otros grupos funcionales en el compuesto. Por ejemplo, un "grupo aminoprotector" es un sustituyente unido a un grupo amino que bloquea o protege la funcionalidad amino del compuesto. Los grupos amino-protectores adecuados incluyen, pero no se limitan a acetilo, trifluoroacetilo, tbutoxicarbonilo (BOC), benzoxicarbonilo (CBZ) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc). Del mismo modo, un "grupo hidroxiprotector" se refiere a un sustituyente de un grupo hidroxi que bloquea o protege la funcionalidad hidroxi. Los grupos protectores adecuados incluyen, pero no se limitan a, acetilo y sililo. Un "grupo protector del carboxi" se refiere a un sustituyente del grupo carboxi que bloquea o protege la funcionalidad del carboxi. Los grupos carboxiprotectores comunes incluyen - CH²CH²SO²Ph, cianoetilo, 2-(trimetilsilil)-etilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, 2-(p-toluenosulfonil)-etilo, 2-(p-nitrofenilsulfenil)-etilo, 2-(difenilfosfino)-etilo y nitroetilo. Para una descripción general de los grupos protectores y su uso, véase T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991.

El término "grupo protector de NH", tal como se utiliza en el presente documento, incluye, pero no se limita a, tricloroetoxicarbonilo, tribromoetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, para-nitrobencilcarbonilo, ortobromobenciloxicarbonilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, fenilacetilo, formilo, acetilo, benzoilo, ter-amilo-carbonilo, tert-butoxicarbonilo, para-metoxibenzoxicarbonilo, 3,4-dimetoxibencil-oxicarbonilo, 4-(fenilazo)-benzoxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 1,1-dimetilpropoxi-carbonilo, isopropoxicarbonilo, ftaloilo, succinilo, alanilo, leucilo, 1-adamantiloxicarbonilo, 8-quinoliloxicarbonilo, bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, 2-nitrofeniltio, metanosulfonilo, para-toluenosulfonilo, N,N-dimetilaminometileno, bencilideno, 2-hidroxibencilideno, 2-hidroxi-5-clorobencilideno, 2-hidroxi-1-naftilmetileno, 3-hidroxi-4-piridilmetileno, ciclohexilideno, 2-etiocarbonilciclohexilideno, 2-etiocarbonilciclopentilideno, 2-acetilciclohexilideno, 3,3-dimetil-5-oxiciclohexilideno, difenilfosforilo, dibencilfosforilo, 5-metil-2-oxo-2H-1,3-dioxol-4-il-metilo, trimetilsililo, trietilsililo y trifenilsililo.

El término "grupo protector C(O)OH", tal como se utiliza en el presente documento, incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 1,1-dimetilpropilo, n-butilo, tert-butilo, fenilo, naftilo, bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, paranitrobencilo, para-metoxibencilo, bis(para-metoxifenil)metilo, acetilmetilo, benzoilmetilo, para-nitrobenzoilmetilo, parabromobenzoilmetilo, para-metanosulfonilbenzoilmetilo, 2-tetrahidropiranilo, 2-tetrahidrofuranoilo, 2,2,2-tricloro-etilo, 2-(trimetilsilil)etilo, acetoximetilo, propioniloximetilo, pivoiloximetilo, ftalimidometilo, succinimidometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metoximetilo, metoxietoximetilo, 2-(trimetilsililo)etoximetilo, benciloximetilo, metiltiometilo, 2-metiltioetilo, feniltiometilo, 1,1 -dimetil-2-propenilo, 3-metil-3-butenilo, alilo, trimetilsililo, trietilsililo, dietilisopropilsililo, tert-butildimetilsililo, tert-butildifenilsililo, difenilmetilsililo y tert-butilmetoxifenilsililo.

El término "grupo protector OH o SH", tal como se utiliza en el presente documento, incluye, pero no se limita a, benciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo, 1,1-dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2,2,2-tribromoetoxicarbonilo, 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo, 2-(fenilsulfonil)etoxicarbonilo, 2-(trifenilfosfonio)etoxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, 1-adamantiloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 4-etoxi-1-naftiloxicarbonilo, 8-quinoliloxicarbonilo, acetilo, formilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloracetilo, trifluoroacetilo, metoxiacetilo, fenoxiacetyl, pivaloilo, benzoilo, metil, tert-butilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 1,1 -dimetil-2-propenilo, 3-metil-3-butenilo, alilo, bencilo (fenilmetilo), para-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, metoximetilo, metiltiometilo, benzoximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, 1-etoxietilo, metanosulfonilo, para-toluenosulfonilo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, tert-butildimetilsililo, tert-butildifenilsililo, difenilmetilsililo y tert-butilmetoxifenilsililo.

Pueden existir isómeros geométricos en los presentes compuestos. Los compuestos de esta invención pueden contener dobles enlaces carbono-carbono o dobles enlaces carbono-nitrógeno en la configuración E o Z, en los que el término "E" representa sustituyentes de orden superior en los lados opuestos del doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno y el término "Z" representa sustituyentes de orden superior en el mismo lado del doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno como se determina por las Cahn-Ingold-Prelog Priority Rules. Los compuestos de esta invención también pueden existir como una mezcla de isómeros "E" y "Z". Los sustituyentes alrededor de un cicloalquilo o heterocicloalquilo se designan como de configuración cis o trans. Además, la invención contempla los diversos isómeros y mezclas de los mismos que resultan de la disposición de los sustituyentes alrededor de un sistema de anillos de adamantano. Dos sustituyentes alrededor de un solo anillo dentro de un sistema de anillos de adamantano se designan como de configuración relativa Z o E. Para ver ejemplos, véase C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble J. Org. Chem. 1998, 63, 2758-2760.

Los compuestos de esta invención pueden contener átomos de carbono asimétricamente sustituidos en la configuración R o S, en la que los términos "R" y "S" son los definidos por las Recomendaciones de la IUPAC de 1974 para la Sección E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Los compuestos que tienen átomos de carbono asimétricamente sustituidos con igual cantidad de configuraciones R y S son racémicos en esos átomos de carbono. A los átomos con un exceso de una configuración sobre la otra se les asigna la configuración presente en mayor cantidad, preferentemente un exceso de aproximadamente 85-90 %, más preferentemente un exceso de aproximadamente 95-99%, y aún más preferentemente un exceso mayor de aproximadamente 99 %. Por consiguiente, esta invención incluye mezclas racémicas, estereoisómeros relativos y absolutos, y mezclas de estereoisómeros relativos y absolutos.

Compuestos enriquecidos con isótopos o etiquetados.

Los compuestos de la invención pueden existir en forma marcada o enriquecida con isótopos que contengan uno o más átomos que tengan una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o el número de masa más abundante en la naturaleza. Los isótopos pueden ser radiactivos o no radiactivos. Los isótopos de átomos tales como hidrógeno, carbono, nitrógeno, fósforo, azufre, flúor, cloro y yodo incluyen, pero no se limitan a, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180 , 32P, 35S, 18F, 36Cl y 125I. Los compuestos que contienen otros isótopos de estos y/u otros átomos están dentro del alcance de esta invención.

En otra realización, los compuestos marcados con isótopos contienen isótopos de deuterio (2H), tritio (3H) o 14C. Los compuestos marcados con isótopos de esta invención pueden prepararse por los métodos generales bien conocidos por las personas que tienen conocimientos ordinarios en la técnica. Dichos compuestos marcados con isótopos pueden prepararse convenientemente llevando a cabo los procedimientos divulgados en los Ejemplos divulgados en el presente documento y en los Esquemas, sustituyendo un reactivo marcado con isótopos fácilmente disponible por un reactivo no marcado. En algunos casos, los compuestos pueden ser tratados con reactivos marcados con isótopos para intercambiar un átomo normal con su isótopo, por ejemplo, el hidrógeno por el deuterio puede ser intercambiado por la acción de un ácido deuterado tal como D2SO4/D2O. Además de lo anterior, los procedimientos e intermedios pertinentes se divulgan, por ejemplo, en Lizondo, J et al, Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J et al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al, Org Lett, 5(7), ^{9 6 3}(2003); Publicaciones PCT WO1997010223, WO2005099353, WO1995007271, WO2006008754; Patente de EE.UU. Nos.

7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; y Publicación de Solicitud de Patente Nos.

20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 200901051 47;20090093422; 20090088416; y 20090082471.

Los compuestos marcados con isótopos de la invención pueden utilizarse como estándares para determinar la eficacia de los inhibidores de Bcl-2 en ensayos de unión. Los compuestos que contienen isótopos se han utilizado en la investigación farmacéutica para investigar el destino metabólico in vivo de los compuestos mediante la evaluación del mecanismo de acción y la vía metabólica del compuesto original no marcado con isótopos (Blake et al. J. Pharm. Sci.

64, 3, 367-391 (1975)). Estos estudios metabólicos son importantes para el diseño de fármacos terapéuticos seguros y eficaces, ya sea porque el compuesto activo in vivo administrado al paciente o porque los metabolitos producidos a partir del compuesto madre resultan ser tóxicos o cancerígenos (Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp.

2-36, Academic press, Londres, 1985 Kato et al, J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol, 77, 79-88 (1999).

Además, los fármacos que contienen isótopos no radioactivos, talescomo los fármacos deuterados llamados "fármacos pesados", pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades y afecciones relacionadas con la actividad de Bcl-2. El aumento de la cantidad de un isótopo presente en un compuesto por encima de su abundancia natural se denomina enriquecimiento. Los ejemplos de la cantidad de enriquecimiento incluyen desde aproximadamente 0,5, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21,25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71,75, 79, 84, 88, 92, 96, hasta aproximadamente 100 % en moles. La sustitución de hasta 15 % del átomo normal por un isótopo pesado se ha efectuado y mantenido durante un período de días a semanas en mamíferos, incluyendo roedores y perros, con mínimos efectos adversos observados (Czajka D M y Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 196084: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M et al., Am. J. Physiol. 1961 201:357). Se ha comprobado que una sustitución aguda de hasta 15 %-23 % en fluidos humanos con deuterio no causa toxicidad (Blagojevic N et al. en "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G y Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134 Diabetes Metab. 23: 251 (1997)).

El marcado de isótopos estables de un fármaco puede alterar sus propiedades fisicoquímicas, tal como pKa y solubilidad en lípidos. Estos efectos y alteraciones pueden afectar a la respuesta farmacodinámica de la molécula del fármaco si la sustitución isotópica afecta a una región implicada en una interacción ligando-receptor. Aunque algunas de las propiedades físicas de una molécula marcada con un isótopo estable son diferentes de las de la no marcada, las propiedades químicas y biológicas son las mismas, con una importante excepción: debido a la mayor masa del isótopo pesado, cualquier enlace que implique al isótopo pesado y a otro átomo será más fuerte que el mismo enlace entre el isótopo ligero y ese átomo. Por consiguiente, la incorporación de un isótopo en un lugar de metabolismo o transformación enzimática ralentizará dichas reacciones, alterando potencialmente el perfil farmacocinético o la eficacia en relación con el compuesto no isotópico.

En el presente documento se describe un compuesto de fórmula (I),

sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:

L1, L2, L3y L4 se seleccionan independientemente de -(CRCRD)u-, -(CRCRD)uO(CRCRD)t-, -(CRCRD)uNRA(CRCRD5)t-, -(CRCRD)uS(CRCRD)t-, -(CRCRD)uC(O)(CRCRD)t-, -(CRCRD)uC(=NRE)(CRCRD)t-, -(CRCRD)uC(S)(CRCRD)t-, -(CRCRD)uC(O)O(CRCRD)t-, -(CR ^c R ^d ) ^u OC(O)(CR ^c R ^d ),-, -(CRCRD)uC(O)NRA(CRCRD)t-, -(CRCRD)uNRAC(O)(CRCRD)t-, -(CRCRD)uNRAC(O)NRB(CRCRD)t-, -(CRCRD)uC(=NRE)NRB(CRCRD)t-, -(CRCRD)uNRBC(=NRE)(CRCRD)t-, -(CRCRD)uNRAC(=NRE)NRB(CRCRD)t-, -(CRCRD)uC(S)NRA(CRCRD)t-, -(CRCRD)uNRAC(S)(CRCRD)t-, -(CRCRD)uNRAC(S)NRB(CRCRD)t-, -(CRCRD)uS(O)r(CRCRD)t-, -(CRCRD)uS(O)rNRA5(CRC5RD5)t-, -(CRC5RD5)uNRAS(O)r(CRCRD)t- y -(CRCRD)uNRAS(O)rNRB(CRCRD)t-;

Q1 y Q2 se seleccionan independientemente entre arilo y heteroarilo, en los que el arilo y el heteroarilo están cada uno sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de Rx;

Q3 se selecciona entre arilo, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo y heterociclilo, en el que arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo están cada uno sin sustituir o sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de RX;

cuando Q3 es cicloalquilo C^3-10, Y1, Y2 e Y3 se seleccionan independientemente de (CR6aR6b)o, en el que cicloalquilo está sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado independientemente de RX;

cuando Q3 es heteroarilo, Y1, Y2 y Y3 se seleccionan independientemente de un enlace, C, N, O y S, donde heteroarilo está sin sustituir o sustituido con al menos uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de RX;

cuando Q3 es heterociclilo, Y1, Y2 y Y3 se seleccionan independientemente de (CR6aR6b)o, N, O y S, en el que el heterociclilo está sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado independientemente de RX;

X1 y X2 se seleccionan independientemente de C y N;

X3 se selecciona de CR4cR4d y O;

Y4 se selecciona de C y N;

Z se selecciona de C y N;

cada R1se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C²-¹⁰, cicloalquilo C^3-10, alquilo C^3-10cicloalquilo-C1-4, alquilo heterociclilo, heterociclilo-C1-4, arilo, alquil arilo-C1-4, alquil heteroaril heteroarilo-C^1-4, CN, NO², -NRA1RB1, -ORA1, -C(O)RA1, -C(=NRE1)RA1, -C(=N-ORB1)RA1, -C(O)ORA1, -OC(O)RA1, -C(O)NRA1RB1, -NRA1C(O)RB1, -C(=NRE1)NRA1RB1, -NRA1C(=NRE1)RB1, -OC(O)NRA1RB1, -NRA1C(O)ORB1, -NRA1C(O)NRA1RB1, -NRA1C(S)NRA1RB1, -NRA1C(=NRE1)NRA1RB1, -S(O)rRA1, -S(O)(=NRE1)RB1, -N=S(O)RA1RB1, -S(O)2ORA1, -OS(O)2RA1, -NRA1S(O)rRB1, -NRA1S(O)(=NRE1)RB1, -S(O) ^r NRA1RB1, -S(O)(=NRE1)NRA1RB1, -NRA1S(O)²NRA1RB1, -NRA1S(O)(=NRE1)NRA1RB1, -P(O)RA1RB1 and -P(O)(ORA1)(ORB1), en el que alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno sin sustituir o sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de RX;

cada R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C²-¹⁰, cicloalquilo C^3-10, alquil C3-10 cicloalquilo -C^{1 - 4}, heterociclilo, alquil heterociclilo-C^{1 - 4}, arilo, alquil arilo-C¹-⁴, heteroarilo, alquil heteroarilo-C^ , NO², -NRA2RB2, -ORA2, -C(O)RA2, -C(=NRE2)RA2, -C(=N-ORB2)RA2, -C(O)ORA2, -OC(O)RA2, -C(O)NRA2RB2, -NRA2C(O)RB2, -C(=NRE2)NRA2RB2, -NRA2C(=NRE2)RB2, -OC(O)NRA2RB2, -NRA2C(O)ORB2, -NRA2C(O)NRA2RB2, -NRA2C(S)NRA2RB2, -NRA2C(=NRE2)NRA2RB2, -S(O)rRA2, -S(O)(=NRE2)RB2, -N=S(O)RA2RB2, -S(O)2ORA2, -OS(O)2RA2, -NRA2S(O)rRB2, -NRA2S(O)(=NRE2)RB2, -S(O)rNRA2RB2, -S(O)(=NRE2)NRA2RB2, -NRA2S(O)²NRA2RB2, -NRA2S(O)(=NRE2)NRA2RB2, -P(O)RA2RB2 y -P(O)(ORA2)(ORB2), en los que alquilo, alquenilo, alquino, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno sin sustituir o sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de RX;

cada R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^{2 - 10}, cicloalquilo C^{3 - 10}, alquil C^3-10cicloalquilo-C^{1 - 4}, heterociclilo, alquil heterociclilo-C^{1 - 4}, arilo, alquil arilo-C^1.4, heteroarilo, alquil heteroarilo-C^ , CN, NO², -NRA3RB3, -ORA3, -C(O)RA3, -C(=NRE3)RA3, -C(=N-ORB3)RA3, -C(O)ORA3, -OC(O)RA3, -C(O)NRA3RB3, -NRA3C(O)RB3, -C(=NRE3)NRA3RB3, -NRA3C(=NRE3)RB3, -OC(O)NRA3RB3, -NRA3C(O)ORB3, -NRA3C(O)NRA3RB3, -NRA3C(S)NRA3RB3, -NRA3C(=NRE3)NRA3RB3, -S(O)rRA3, -S(O)(=NRE3)RB3, -N=S(O)RA3RB3, -S(O)2ORA3, -OS(O)2RA3, -NRA3S(O)rRB3, -NRA3S(O)(=NRE3)RB3, -S(O)rNRA3RB3, -S(O)(=NRE3)NRA3RB3, -NRA3S(O)²NRA3RB3, -NRA3S(O)(=NRE3)NRA3RB3, -P(O)RA3RB3 y -P(O)(ORA3)(ORB3), en los que alquilo, alquenilo, alquino, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno sin sustituir o sustituidos con al menos un sustituyente, como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de RX;

R4a, R4b, R4cy R4dse seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C^1-10, alquenilo C²-¹⁰, alquinilo C^2-10, cicloalquilo C^3-10, alquil C^3-10cicloalquilo -C^1-4, heterociclilo, alquil heterociclilo-C^{1 - 4}, arilo, alquil arilo-C^{1 - 4}, heteroarilo, alquil heteroarilo-C^{1 - 4}, NO², -NRA4RB4, -ORA4, -C(O)RA4, -C(=NRE4)RA4, -C(=N-ORB4)RA4, -C(O)ORA4, -OC(O)RA4, -C(O)NRA4RB4, -NRA4C(O)RB4, -C(=NRE4)NRA4RB4, -NRA4C(=NRE4)RB4, -OC(O)NRA4RB4, -NRA4C(O)ORB4, -NRA4C(O)NRA4RB4, -NRA4C(S)NRA4RB4, -NRA4C(=NRE4)NRA4RB4, -S(O)rRA4, -S(O)(=NRE4)RB4, -N=S(O)RA4RB4, -S(O)2ORA4, -OS(O)2RA4, -NRA4S(O)rRB4, -NRA4S(O)(=NRE4)RB4, -S(O)rNRA4RB4, -S(O)(=NRE4)NRA4RB4, -NRA4S(O)²NRA4RB4, -NRA4S(O)(=NRE4)NRA4RB4, -P(O)RA4RB4 y-P(O)(ORA4)(ORB4), en los que alquilo, alquenilo, alquino, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno sin sustituir o sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de RX;

o "R4a y R4b" o "R4c y R4d" junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de 3-7 miembros que contiene 0, 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre, nitrógeno y fósforo, y opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos RX;

cada R5a se selecciona independientemente de alquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, cicloalquilo C^3-10, alquil C^3-10cicloalquilo-C^1-4, heterociclilo, alquil heterociclilo-C^1-4, arilo, arilo-C^1-4alquilo, heteroarilo, alquil heteroarilo-C^{1 -4}, en el que alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno sin sustituir o sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de RX;

R5b se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, cicloalquilo C^3-10, alquil C^3-10cicloalquilo-C^1-4, heterociclilo, alquil heterociclilo-C^1-4, arilo, alquil arilo-C^1-4, heteroarilo, alquil heteroarilo-C^1-4,CN, NO², -NRA5RB5, -ORA5, -C(O)RA5, -C(=NRE5)RA5, -C(=N-ORB5)RA5, -C(O)ORA5, -OC(O)RA5, -C(O)NRA5RB5, -NRA5C(O)RB5, -C(=NRE5)NRA5RB5, -NRA5C(=NRE5)RB5, -OC(O)NRA5RB5, -NRA5C(O)ORB5, -NRA5C(O)NRA5RB5, -NRA5C(S)NRA5RB5, -NRA5C(=NRE5)NRA5RB5, -S(O)rRA5, -S(O)(=NRE5)RB5, -N=S(O)RA5RB5, -S(O)2ORA5, -OS(O)2RA5, -NRA5S(O)rRB5, -NRA5S(O)(=NRE5)RB5, -S(O)rNRA5RB5, -S(O)(=NRE5)NRA5RB5, -NRA5S(O)²NRA5RB5, -NRA5S(O)(=NRE5)NRA5RB5, -P(O)RA5RB5 y -P(O)(ORA5)(ORB5), en el que alquilo, alquenilo, alquino, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno sin sustituir o sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de RX;

cada R6a y R6b se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, cicloalquilo C^3-10, alquil C^3-10cicloalquilo -C^{1 -4}, heterociclilo, alquil heterociclilo-C^{1 -4}, arilo, arilo-C^1.4alquilo, heteroarilo, alquil heteroarilo-C ^, CN, NO², -NRA6RB6, -ORA6, -C(O)RA6, -C(=NRE6)RA6, -C(=N-ORB6)RA6, -C(O)ORA6, -OC(O)RA6, -C(O)NRA6RB6, -NRA6C(O)RB6, -C(=NRE6)NRA6RB6, -NRA6C(=NRE6)RB6, -OC(O)NRA6RB6, -NRA6C(O)ORB6, -NRA6C(O)NRA6RB6, -NRA6C(S)NRA6RB6, -NRA6C(=NRE6)NRA6RB6, -S(O)rRA6, -S(O)(=NRE6)RB6, -N=S(O)RA6RB6, -S(O)2ORA6, -OS(O)2RA6, -NRA6S(O)rRB6, -NRA6S(O)(=NRE6)RB6, -S(O)rNRA6RB6, -S(O)(=NRE6)NRA6RB6, -NRA6S(O)²NRA6RB6, -NRA6S(O)(=NRE6)NRA6RB6, -P(O)RA6RB6 y -P(O)(ORA6)(ORB6), en los que alquilo, alquenilo, alquino, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno sin sustituir o sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de RX;

o R6a y R6b, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de 3-7 miembros que contiene 0, 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre, nitrógeno y fósforo, y opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos RX;

cada RA, RA1, RA2, RA3, RA4, RA5, RA6, RB , RB1, RB2, RB3, RB4, RB5 y RB6 se seleccionan indepe de hidrógeno, alquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, cicloalquilo C^3-10, alquil C^3-10cicloalquilo-C1-4, heterociclilo, alquil heterociclilo-C^1-4, arilo, alquil arilo-C1-4, heteroarilo, y alquil heteroarilo-C^{1 - 4}, en los que alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de RX;

0 cada uno de "RA y RB" , "RA1 y RB1" , "RA2 y RB2" , "RA3 y RB3, "RA4 y RB4, "RA5 y RB5" y "RA6 y RB6"junto con el átomo o átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a 12 miembros que contiene 0,

1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de oxígeno, azufre, nitrógeno y fósforo, y opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos RX;

cada Rc y RD se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, cicloalquilo C^3-10, alquil C^3-10cicloalquilo-C^{1 -4}, heterociclilo, alquil heterociclilo-C^{1 - 4}, arilo, alquil arilo-C^{1 -4}, heteroarilo y alquil heteroarilo-C^{1 -4}, en las que alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo,

arilo y heteroarilo están cada uno sin sustituir o sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de RX;

o RC y RD junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de 3 a 12 miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, y opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos RX;

cada RE, RE1, RE2, RE3, RE4, RE5y RE6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C^1-10, alquenilo C^{2 -10}, alquinilo C^{2 -10}, cicloalquilo C^{3 -10}, alquil C^3-10cicloalquilo-C^{1 -4}, heterociclilo, alquil heterociclilo-C^1-4, arilo, alquil arilo-C^1-4, heteroarilo, alquil heteroarilo-C^1-4, CN, NO², ORa1, SRa1, -S(O)rRa1, -C(O)Ra1, C(O)ORa1, -C(O)NRa1Rb1 and -S(O)rNRa1Rb1, en los que alquilo, alquenilo, alquino, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno sin sustituir o sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de RY;

cada RX se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, cicloalquilo C^3-10, alquil C^3-10cicloalquilo-C^1-4, heterociclilo, alquil heterociclilo-C^1-4, arilo, arilo-C^1-4alquilo, heteroarilo, alquil heteroarilo-C^1-4, halógeno, CN, NO², -(CRc1Rd1)tNRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tORb1, -(CRc1Rd1)tC(O)Ra1, -(CRc1Rd1)tC(=NRe1)Ra1, -(CRc1Rd1)tC(=N-ORb1)Ra1, -(CRc1Rd1)tC(O)ORb1, -(CRc1Rd1)tOC(O)Rb1, -(CRc1Rd1)tC(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)Rb1, -(CRc1Rd1)tC(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(=NRe1)Rb1, -(CRc1Rd1)tOC(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)ORb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)NRa1Rb1, -(CRc1 Rd1)tNRa1C(S)NRa1 Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)rRb1, -(CRc1Rd1)tS(O)(=NRe1)Rb1, -(CRc1Rd1)tN=S(O)Ra1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)2ORb1, -(CRc1Rd1)tOS(O)2Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)rRb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(=NRe1)Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)rNRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)2NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tP(O)Ra1Rb1 y -(CRc1Rd1)tP(O)(ORa1)(ORb1), en el que alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno sin sustituir o sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de RY;

cada Ra1 y cada Rb1 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, cicloalquilo C^3-10, alquil C^3-10cicloalquilo -C^{1 -4}, heterociclilo, alquil heterociclilo-C^{1 -4}, arilo, alquil arilo-C^{1 -4}, heteroarilo y alquil heteroarilo-C^1-4, en los que alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno sin sustituir o sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de RY;

o Ra1 y Rb1 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a 12 miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de oxígeno, azufre, nitrógeno y fósforo, y opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos RY;

cada Rc1 y cada Rd1 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo C^1-10, alquenilo C²-¹⁰, alquinilo C^2-10, cicloalquilo C^3-10, alquil C^3-10cicloalquilo -C^1-4, heterociclilo, alquil heterociclilo^{- 0 1 - 4}, arilo, alquil arilo-C^1-4, heteroarilo y alquil heteroarilo-C^1-4, en el que alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno sin sustituir o sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de RY;

o Rc1 y Rd1 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de 3 a 12 miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, y opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos RY;

cada Re1 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C^1-10, cicloalquilo C^3-10, alquil C3-10 cicloalquilo-C1-4 , CN, NO², -ORa2, -SRa2, -S(O)rRa2, -C(O)Ra2, -C(O)ORa2, -S(O)rNRa2Rb2 and -C(O)NRa2Rb2; cada RY se selecciona independientemente de alquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, cicloalquilo C³-¹⁰, alquil C^3-10cicloalquilo-C^{1 - 4}, heterociclilo, alquil heterocioiilo-C^{1 - 4}, arilo, alquil arilo-C^{1 -4}, heteroarilo, alquil heteroarilo-C1-4 , halógeno, CN, NO², -(CRc2Rd2)tNRa2Rb2, -(CR°2Rd2)tORb2, -(CR°2Rd2)tC(O)Ra2, -(CR°2Rd2)tC(=NRe2)Ra1, -(CR°2Rd2)tC(=N-ORb2)Ra2, -(CR°2Rd2)tC(O)ORb2, -(CR°2Rd2)tOC(O)Rb2, -(CR°2Rd2)tC(O)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(O)Rb2, -(CRc2Rd2)tC(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(=NRe2)Rb2, -(CRc2Rd2)tOC(O)NRa2Rb2, -(CR°2Rd2)tNRa2C(O)ORb2, -(CR°2Rd2)tNRa2C(O)NRa2Rb2, -(CR°2Rd2)tNRa2C(S)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)rRb2, -(CRc2Rd2)tS(O)(=NRe2)Rb2, -(CRc2Rd2)tN=S(O)Ra2Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)2ORb2, -(CRc2Rd2)tOS(O)2Rb2, -(CR°2Rd2)tNRa2S(O)rRb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(=NRe2)Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)rNRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)2NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tP(o)Ra2Rb2 y -(CRc2Rd2)tP(O)(ORa2)(ORb2), en el que alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno sin sustituir o sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halógeno, alquilo C^{1 -10}, alquenilo C^{2 - 10}, alquinilo C^{2 -10}, cicloalquilo C^{3 -10}, alcoxi C^1.10, cicloalcoxi C^{3 -10}, alquiltio C^{1 -10}, cicloalquiltio C^3-10, alquilamino C^1-10, cicloalquilamino C^3-10y di(alquil C^1-10)amino;

cada Ra2 y cada Rb2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, cicloalquilo C^3-10, alquil C^3-10cicloalquilo-C^1-4, alcoxi C^1-10, cicloalcoxi C^3-10, alquiltio C^1-10, alquilamino C^3-10cicloalquiltio C^1-10, cicloalquilamino C^3-10, di(alquil C^1-10)amino, heterociclilo, alquil heterociclilo-Ci^{- 4}, arilo, alquil arilo-Ci^{- 4}, heteroarilo y alquil heteroarilo-Ci^{- 4}, donde alquilo, alquenilo, alquino, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, alquiltio, cicloalquiltio, alquilamino, cicloalquilamino, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno de ellos sin sustituir o sustituidos con al menos un sustituyente, como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de halógeno, CN, alquilo C^{1 -10}, alquenilo C²-¹⁰, alquinilo C^2-10, cicloalquilo C^{3 - 10}, OH, alcoxi C^1-10, cicloalcoxi C^3-10, alquiltio C^{1 -10}, cicloalquiltio C^{3 - 10}, amino, alquilamino C^{1 -10}, cicloalquilamino C^3-10y di(alquil C^1.10)amino;

o Ra2y Rb2 junto los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a 12 miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de oxígeno, azufre, nitrógeno y fósforo, y opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, CN, alquilo C^{1 -10}, alquenilo C^{2 -10}, alquinilo C^{2 -10}, cicloalquilo C^{3 -10}, OH, alcoxi C^1-10, cicloalcoxi C^{3 -10}, alquiltio C^{1 .10}, cicloalquiltio C^{3 -10}, amino, alquilamino C^{1 -10}, cicloalquilamino C^3-10y di(C1-10 alquil)amino; cada Rc2 y cada Rd2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo C^{1 -10}, alquenilo C²-^{1 0}, alquinilo C^{2 - 10}, cicloalquilo C^{3 -10}, alquil C^3-10cicloalquilo-C^{1 - 4}, alcoxi C^{1 -10}, cicloalcoxi C^{3 -10}, alquiltio C¹-¹⁰, cicloalquiltio C^3-10,alquilamino C^1-10, cicloalquilamino C^3-10, di(C^1-10alquilo)amino, heterociclilo, heterociclilo-C^1-4alquilo, arilo, alquil arilo-C^{1 -4}, heteroarilo y alquil heteroarilo-C^{1 -4}, en el que alquilo, alquenilo, alquino, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, alquiltio, cicloalquiltio, alquilamino, cicloalquilamino, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno sin sustituir o sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de halógeno, CN, alquilo C^{1 - 10}, alquenilo C^2-10, alquinilo C^{2 - 10}, cicloalquilo C^3-10, OH, alcoxi C^1-10, cicloalcoxi C^3-10, alquiltio C^1-10, cicloalquiltio C^3-10, amino, alquilamino C^1-10, cicloalquilamino C^3-10y di(alquilo C^1-10)amino;

o Rc2 y Rd2, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de 3 a 12 miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, y opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, CN, alquilo C^1-10, alquenilo C^{2 - 10}, alquinilo C^{2 - 10}, cicloalquilo C^{3 - 10}, OH, alcoxi C^{1 - 10}, cicloalcoxi C^{3 - 10}, alquiltio C^{1 - 10}, cicloalquiltio C^{3 -10}, amino, alquilamino C^{1 -10}, cicloalquilamino C^3-10y di(alquil C^1-10)amino;

cada Re2 se selecciona independientemente de hidrógeno, CN, NO², alquilo C^1-10, cicloalquilo C^3-10, alquil C³-¹⁰cicloalquilo - C^1-4, alcoxi C^1-10, cicloalquilo C^3-10, alquilo -C(O)C1-4, cicloalquilo -C(O)C^3-10, alquilo -C(O)OC¹-⁴, cicloalquilo -C(O)OC^3-10, -C(O)N(alquilo C^1-4)², -C(O)N(cicloalquilo C^3-10)², alquilo -S(O)2C1-4, cicloalquilo -S(O)²C³-¹⁰, -S(O)²N(alquilo C^1-4)²y -S(O)²N(cicloalquilo C^3-10)²;

m se selecciona de 0, 1, 2 y 3;

n se selecciona de 0, 1, 2 y 3;

o se selecciona de 0, 1 y 2;

p se selecciona de 0, 1,2, 3 y 4;

q se selecciona de 0 y 1;

cada r se selecciona independientemente de 0, 1 y 2;

cada t se selecciona independientemente de 0, 1,2, 3 y 4;

cada u se selecciona independientemente de 0, 1,2, 3 y 4.

La invención proporciona un compuesto de fórmula (I) que se selecciona de













y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

En una realización, la invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la invención, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable. En otra realización, la invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la invención, o al menos una composición farmacéutica del mismo, y opcionalmente en combinación con un segundo agente terapéutico para su uso en un método de tratamiento, mejora o prevención de una condición, que responde a la inhibición de Bcl-2.

En otra realización, la invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo.

En otro de sus aspectos, se proporciona un kit que comprende un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; e instrucciones que comprenden una o más formas de información seleccionadas del grupo que consiste en indicar un estado de enfermedad para el que se va a administrar la composición, información de almacenamiento para la composición, información de dosificación e instrucciones sobre cómo administrar la composición. En una variación particular, el kit comprende el compuesto en una forma de dosis múltiple.

En otro de sus aspectos, se proporciona un artículo de fabricación que comprende un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y materiales de empaquetado. En una variante, el material de empaquetado comprende un recipiente para alojar el compuesto. En una variante particular, el recipiente comprende una etiqueta que indica uno o más miembros del grupo que consiste en un estado de enfermedad para el que se va a administrar el compuesto, información de almacenamiento, información de dosificación y/o instrucciones sobre cómo administrar el compuesto. En otra variación, el artículo de fabricación comprende el compuesto en una forma de dosis múltiple.

En otro de sus aspectos, se proporciona un método terapéutico que comprende la administración de un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otro de sus aspectos, se proporciona un método de inhibición de un Bcl-2 que comprende el contacto del Bcl-2 con un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otro de sus aspectos, se proporciona un método para inhibir un Bcl-2 que comprende hacer que un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo esté presente en un sujeto para inhibir el Bcl-2 in vivo.

En otro de sus aspectos, se proporciona un método de inhibición de Bcl-2 que comprende la administración de un primer compuesto a un sujeto que se convierte in vivo en un segundo compuesto en el que el segundo compuesto inhibe el Bcl-2 in vivo, siendo el segundo compuesto un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones y variaciones anteriores.

En otro de sus aspectos, se proporciona un método para tratar un estado de enfermedad para el que un Bcl-2 posee actividad que contribuye a la patología y/o sintomatología del estado de enfermedad, comprendiendo el método hacer que un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo esté presente en un sujeto en una cantidad terapéuticamente eficaz para el estado de enfermedad.

En otro de sus aspectos, se proporciona un método de tratamiento de un estado de enfermedad para el que un Bcl-2 posee actividad que contribuye a la patología y/o sintomatología del estado de enfermedad, comprendiendo el método la administración de un primer compuesto a un sujeto que se convierte in vivo en un segundo compuesto en el que el segundo compuesto inhibe el Bcl-2 in vivo. Se observa que los compuestos de la presente invención pueden ser los primeros o los segundos.

En una variación de cada uno de los métodos anteriores, el estado de la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en trastornos hiperproliferativos cancerosos (por ejemplo, cáncer de cerebro, de pulmón, de células escamosas, de vejiga, gástrico, de páncreas, de mama, de cabeza, de cuello, renal, de riñón, de ovario, de próstata, colorrectal, epidermoide, de esófago, testicular, ginecológico o de tiroides); trastornos hiperproliferativos no cancerosos (por ejemplo, hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, psoriasis), reestenosis e hipertrofia prostática benigna (HPB)); pancreatitis; enfermedades renales; dolor; prevención de la implantación de blastocitos; tratamiento de enfermedades relacionadas con la vasculogénesis o la angiogénesis (por ejemplo, angiogénesis tumoral, enfermedades inflamatorias agudas y crónicas tales como la artritis reumatoide, la aterosclerosis, la enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedades de la piel tal como la psoriasis, el exzema y la esclerodermia, la diabetes, la retinopatía diabética, la retinopatía del prematuro, la degeneración macular asociada a la edad, el hemangioma, el glioma, el melanoma, el sarcoma de Kaposi y el cáncer de ovario, de mama, de pulmón, de páncreas, de próstata, de colon y epidermoide); asma; quimiotaxis de neutrófilos (por ejemplo, lesión por reperfusión en el infarto de miocardio y el ictus y la artritis inflamatoria); choque séptico; enfermedades mediadas por células T en las que la supresión inmunitaria sería valiosa (por ejemplo, la prevención del rechazo de trasplantes de órganos, la enfermedad de injerto contra huésped, el lupus eritematoso, la esclerosis múltiple y la artritis reumatoide); aterosclerosis; inhibición de las respuestas de los queratinocitos a los cócteles de factores de crecimiento; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y otras enfermedades.

En otro de sus aspectos, se proporciona un método para tratar un estado de enfermedad para el cual una mutación en el gen Bcl-2 contribuye a la patología y/o sintomatología del estado de enfermedad incluyendo, por ejemplo, melanomas, cáncer de pulmón, cáncer de colon y otros tipos de tumores.

En otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a un compuesto de la invención para su uso como medicamento. En otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a un compuesto de la invención para su uso en la inhibición de un Bcl-2.

En otro de sus aspectos, la presente invención se relaciona con un compuesto de la invención para su uso en el tratamiento de un estado de enfermedad para el cual un Bcl-2 posee actividad que contribuye a la patología y/o sintomatología del estado de enfermedad.

Administración y composiciones farmacéuticas

En general, los compuestos de la divulgación se administrarán en cantidades terapéuticamente efectivas a través de cualquiera de los modos habituales y aceptables conocidos en la técnica, ya sea individualmente o en combinación con uno o más agentes terapéuticos. Una cantidad terapéuticamente eficaz puede variar ampliamente dependiendo de la gravedad de la enfermedad, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado y otros factores conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades neoplásicas y trastornos del sistema inmunitario, la dosificación requerida también variará en función del modo de administración, la afección concreta que se vaya a tratar y el efecto deseado.

En general, se indica que se obtienen resultados satisfactorios por vía sistémica con dosificaciones diarias de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg por peso corporal, o particularmente, de aproximadamente 0,03 a 2,5 mg/kg por peso corporal. Una dosis diaria indicada en el mamífero mayor, por ejemplo, los seres humanos, puede estar en el intervalo de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 2.000 mg, o más particularmente, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1000 mg, convenientemente administrado, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día o en forma retardada. Las formas de dosificación unitarias adecuadas para la administración oral comprenden desde aproximadamente 1 a 50 mg de ingrediente activo.

Los compuestos de la divulgación pueden administrarse como composiciones farmacéuticas por cualquier vía convencional; por ejemplo, por vía enteral, por ejemplo, por vía oral, por ejemplo, en forma de comprimidos o cápsulas; por vía parenteral, por ejemplo, en forma de soluciones o suspensiones inyectables; o por vía tópica, por ejemplo, en forma de lociones, geles, pomadas o cremas, o en forma nasal o de supositorios.

Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente divulgación en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable en asociación con al menos un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable pueden fabricarse de manera convencional mediante procesos de mezcla, granulación, recubrimiento, disolución o liofilización. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la divulgación en asociación con al menos un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable pueden fabricarse de manera convencional mediante la mezcla con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las formas de dosificación unitarias para la administración oral contienen, por ejemplo, desde aproximadamente 0,1 mg hasta aproximadamente 500 mg de sustancia activa.

En una realización, las composiciones farmacéuticas son soluciones del ingrediente activo, incluyendo suspensiones o dispersiones, tales como soluciones acuosas isotónicas. En el caso de las composiciones liofilizadas que comprenden el ingrediente activo solo o junto con un portador tal como el manitol, las dispersiones o suspensiones se pueden preparar antes del uso. Las composiciones farmacéuticas pueden estar esterilizadas y/o contener adyuvantes, tales como agentes conservantes, estabilizadores, humectantes o emulsionantes, promotores de la solución, sales para regular la presión osmótica y/o tampones. Los conservantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes tales como ácido ascórbico, o microbicidas, tales como ácido sórbico o ácido benzoico. Las soluciones o suspensiones pueden comprender además agentes que aumenten la viscosidad, incluyendo, pero sin limitarse a ello, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa, dextrano, polivinilpirrolidona, gelatinas o solubilizantes, por ejemplo, Tween 80 (monooleato de polioxietileno(20)sorbitán).

Las suspensiones en aceite pueden comprender como componente oleoso los aceites vegetales, sintéticos o semisintéticos habituales para fines de inyección. Los ejemplos incluyen ésteres líquidos de ácidos grasos que contienen como componente ácido un ácido graso de cadena larga que tiene de 8 a 22 átomos de carbono, o en algunas realizaciones, de 12 a 22 átomos de carbono. Los ésteres líquidos de ácidos grasos adecuados incluyen, pero no se limitan as, ácido láurico, ácido tridecilo, ácido mirístico, ácido pentadecilo, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido behénico o ácidos insaturados correspondientes, por ejemplo, ácido oleico, ácido elaídico, ácido erúcico, ácido brasídico y ácido linoleico, y si se desea, pueden contener antioxidantes, por ejemplo, vitamina E, 3-caroteno o 3,5-di-tert-butil-hidroxitolueno. El componente alcohólico de estos ésteres de ácidos grasos puede tener seis átomos de carbono y puede ser monovalente o polivalente, por ejemplo, un alcohol mono, di o trivalente. Los componentes alcohólicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, metanol, etanol, propanol, butanol o pentanol o isómeros de los mismo; glicol y glicerol.

Otros ésteres de ácidos grasos adecuados incluyen, pero no se limitan a, etil-oleato, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, LABRAFIL® M 2375, (polioxietilenglicerol) LABRAFIL® M 1944 CS (glicéridos poliglicolizados insaturados, preparados mediante la alcohólisis de aceite de albaricoque y que comprenden glicéridos y éster de polietilenglicol), LABRASOL™ (glicéridos poliglicolizados saturados, preparados mediante la alcohólisis de TCM y que comprenden glicéridos y éster de polietilenglicol; todos ellos disponibles en GaKefosse, Francia), y/o MIGLYOL® 812 (triglicérido de ácidos grasos saturados de longitud de cadena C8 a C12 de Hüls AG, Alemania), y aceites vegetales tales como aceite de semilla de algodón, aceite de almendras, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de sésamo, aceite de soja o aceite de cacahuete.

Las composiciones farmacéuticas para la administración oral pueden obtenerse, por ejemplo, combinando el ingrediente activo con uno o más portadores sólidos, y si se desea, granulando una mezcla resultante, y procesando la mezcla o los gránulos mediante la inclusión de excipientes adicionales, para formar comprimidos o núcleos de comprimidos.

Los portadores adecuados incluyen, pero no se limitan a los agentes de carga, tales como azúcares, por ejemplo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol, las preparaciones de celulosa y/o los fosfatos de calcio, por ejemplo el fosfato tricálcico o el fosfato de hidrógeno de calcio, y también los aglutinantes, tales como almidones, por ejemplo almidón de maíz, de trigo , de arroz o de patata, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona, y/o, si se desea, desintegradores, tales como los almidones mencionados anteriormente, carboximetilalmidón, polivinilpirrolidona entrecruzada, ácido algínico o una sal del mismo, tal como el alginato sódico. Entre los excipientes adicionales se encuentran los acondicionadores de flujo y los lubricantes, por ejemplo, ácido silícico, talco, ácido esteárico o sales del mismo, ta como estearato de magnesio o de calcio, y/o polietilenglicol, o derivados de los mismos.

Los núcleos de los comprimidos pueden estar provistos de recubrimientos adecuados, opcionalmente entéricos, mediante el uso de, entre otras cosas, soluciones concentradas de azúcar que pueden comprender goma arable, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, o soluciones de recubrimiento en disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes, o, para la preparación de recubrimientos entéricos, soluciones de preparados de celulosa adecuados, tales como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Pueden añadirse colorantes o pigmentos a los comprimidos o a los recubrimientos de los comprimidos, por ejemplo, con fines de identificación o para indicar diferentes dosis de principio activo.

Las composiciones farmacéuticas para la administración oral también pueden incluir cápsulas duras que comprenden gelatina o cápsulas de cierre blando que comprenden gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener el ingrediente activo en forma de gránulos, por ejemplo, en mezcla con agentes de carga, tales como almidón de maíz, aglutinantes y/o deslizantes, tales como talco o estearato de magnesio, y opcionalmente estabilizadores. En las cápsulas blandas, el principio activo puede disolverse o suspenderse en excipientes líquidos adecuados, tales como aceites grasos, aceite de parafina o polietilenglicoles líquidos o ésteres de ácidos grasos de etileno o propilenglicol, a los que también pueden añadirse estabilizadores y detergentes, por ejemplo, del tipo éster de ácidos grasos de polioxietileno sorbitán.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración rectal son, por ejemplo, supositorios que comprenden una combinación del principio activo y una base de supositorio. Las bases de supositorio adecuadas son, por ejemplo, triglicéridos naturales o sintéticos, hidrocarburos parafínicos, polietilenglicoles o alcanos superiores.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración parenteral pueden comprender soluciones acuosas de un ingrediente activo en forma soluble en agua, por ejemplo, de una sal soluble en agua, o suspensiones acuosas para inyección que contienen sustancias que aumentan la viscosidad, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol y/o dextrano, y, si se desea, estabilizadores. El principio activo, opcionalmente junto con los excipientes, también puede estar en forma de liofilizado y puede convertirse en una solución antes de la administración parenteral mediante la adición de disolventes adecuados. Las soluciones que se utilizan, por ejemplo, para la administración parenteral también pueden emplearse como soluciones de infusión. La fabricación de preparados inyectables suele realizarse bajo condiciones de esterilidad, al igual que el llenado, por ejemplo, en ampollas o viales, y el sellado de los recipientes.

La divulgación también proporciona una combinación farmacéutica, por ejemplo, un kit, que comprende a) un primer agente que es un compuesto de la divulgación como se divulga en el presente documento, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y b) al menos un coagente. El kit puede incluir instrucciones para su administración.

Terapias combinadas

Los compuestos o sales farmacéuticas aceptables de la divulgación pueden administrarse como única terapia o junto con otro agente o agentes terapéuticos.

Por ejemplo, la eficacia terapéutica de uno de los compuestos descritos en el presente documento puede mejorarse mediante la administración de un adyuvante (es decir, por sí mismo, el adyuvante puede tener un beneficio terapéutico mínimo, pero en combinación con otro agente terapéutico, el beneficio terapéutico global para el individuo aumenta). O, sólo a modo de ejemplo, el beneficio experimentado por un individuo puede incrementarse administrando uno de los compuestos descritos en el presente documento con otro agente terapéutico que también tenga beneficio terapéutico. Sólo a modo de ejemplo, en un tratamiento para la gota que implique la administración de uno de los compuestos descritos en el presente documento, se puede obtener un mayor beneficio terapéutico si también se proporciona al individuo otro agente terapéutico para la gota. O, sólo a modo de ejemplo, si uno de los efectos secundarios que experimenta un individuo al recibir uno de los compuestos descritos en el presente documento son las náuseas, entonces puede ser apropiado administrar un agente contra las náuseas en combinación con el compuesto. O bien, la terapia o terapias adicionales incluyen, pero no se limitan a la fisioterapia, la psicoterapia, la radioterapia, la aplicación de compresas en la zona enferma, el reposo y la modificación de la dieta. Independientemente de la enfermedad, el trastorno o la afección que se trate, el beneficio global que experimente el individuo puede ser aditivo de las dos terapias o el individuo puede experimentar un beneficio sinérgico.

En los casos en que los compuestos descritos en el presente documento se administran en combinación con otros agentes terapéuticos, los compuestos descritos en el presente documento pueden administrarse en la misma composición farmacéutica que otros agentes terapéuticos o, debido a sus diferentes características físicas y químicas, administrarse por una vía diferente. Por ejemplo, los compuestos descritos en el presente documento pueden administrarse por vía oral para generar y mantener buenos niveles sanguíneos de los mismos, mientras que el otro agente terapéutico puede administrarse por vía intravenosa. Así, los compuestos descritos en el presente documento pueden administrarse de forma concurrente, secuencial o dosificada por separado a otros agentes terapéuticos.

Se espera que los compuestos de la invención sean útiles cuando se utilizan con agentes alquilantes, inhibidores de la angiogénesis, anticuerpos, antimetabolitos, antimitóticos, antiproliferativos, antivirales, inhibidores de la aurora quinasa, otros promotores de la apoptosis (por ejemplo, Bcl-xL, Bcl-w y Bfl-1), activadores de la vía del receptor de la muerte, inhibidores de la quinasa Bcr-Abl, anticuerpos BiTE (Bi-Specific T cell Engager), conjugados de anticuerpos y fármacos, modificadores de la respuesta biológica, inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina, inhibidores del ciclo celular, inhibidores de la ciclooxigenasa 2, DVD, inhibidores del receptor oncogénico viral de la leucemia (ErbB2), inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores de la proteína de choque térmico (HSP)-90, inhibidores de la histona deacetilasa (HDAC), terapias hormonales, inmunológicos, inhibidores de las proteínas inhibidoras de la apoptosis (IAP), antibióticos intercalantes, inhibidores de la quinasa, inhibidores de la quinesina, inhibidores de Jak2, inhibidores del objetivo de rapamicina de los mamíferos, microARN, inhibidores de la quinasa regulada por la señal extracelular activada por mitógenos, proteínas de unión multivalente, antiinflamatorios no esteroideos (NSAID), inhibidores de la poli ADP (adenosina difosfato) ribosa polimerasa (PARP), quimioterapéuticos de platino, inhibidores de la polo-like quainas (Plk), inhibidores de la fosfoinositida-3 quinasa (PI3K), inhibidores del proteosoma, análogos de la purina, análogos de la pirimidina, inhibidores de la tirosina kinasa del receptor, retinoides/deltoides alcaloides vegetales, pequeños ácidos ribonucleicos inhibidores (ARNsi), inhibidores de la topoisomerasa, e inhibidores de la ubiquitina ligase, y en combinación con uno o más de estos agentes .

EJEMPLOS

Se pueden desarrollar diversos métodos para sintetizar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En los Ejemplos se proporcionan métodos representativos para sintetizar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. No obstante, se observa que un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo también puede sintetizarse por otras rutas sintéticas que otros puedan idear.

Se reconocerá fácilmente que ciertos compuestos de fórmula (I) tienen átomos con enlaces a otros átomos que confieren una estereoquímica particular al compuesto (por ejemplo, centros quirales). Se reconoce que la síntesis de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede dar lugar a la creación de mezclas de diferentes estereoisómeros (enantiómeros, diastereómeros). A menos que se especifique una estereoquímica particular, la recitación de un compuesto pretende abarcar todos los diferentes estereoisómeros posibles.

Un compuesto de fórmula (I) también puede prepararse como una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, haciendo reaccionar la forma de base libre del al menos un compuesto con un ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, se puede preparar una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable del al menos un compuesto de fórmula (I), por ejemplo, haciendo reaccionar la forma ácida libre del al menos un compuesto con una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable. Los ácidos y bases inorgánicos y orgánicos adecuados para la preparación de las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) se exponen en la sección de definiciones de la presente Solicitud. Alternativamente, las formas de sal de los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse utilizando sales de los materiales de partida o intermedios.

Las formas de ácido libre o de base libre de los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir de la correspondiente forma de sal de adición de base o de sal de adición de ácido. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) en forma de sal de adición de ácido puede convertirse en la correspondiente base libre del mismo tratándolo con una base adecuada (por ejemplo, solución de hidróxido de amonio e hidróxido de sodio). Un compuesto de fórmula (I) en forma de sal de adición de base puede convertirse en el correspondiente ácido libre del mismo, por ejemplo, tratándolo con un ácido adecuado (por ejemplo, ácido clorhídrico, etc.).

Los N-óxidos del compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden prepararse por métodos conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, los N-óxidos pueden prepararse tratando una forma no oxidada del compuesto de fórmula (I) con un agente oxidante (por ejemplo, ácido trifluoroperacético, ácido permaleico, ácido perbenzoico, ácido peracético, ácido meta-cloroperoxibenzoico, o similares) en un disolvente orgánico inerte adecuado (por ejemplo, un hidrocarburo halogenado tal como el diclorometano) a una temperatura de aproximadamente 0 a 80 °C. Alternativamente, los N-óxidos de los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir del N-óxido de un material de partida adecuado.

Los compuestos de fórmula (I) en forma no oxidada pueden prepararse a partir de N-óxidos de compuestos de fórmula (I), por ejemplo, tratándolos con un agente reductor (por ejemplo, azufre, dióxido de azufre, fosfina de trifenilo, borohidruro de litio, borohidruro de sodio, tricloruro de fósforo y tribromuro) en un disolvente orgánico inerte adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, etanol y dioxano acuoso) de 0 a 80 °C.

Los derivados protegidos de los compuestos de fórmula (I) pueden hacerse por métodos conocidos por los expertos en la técnica. Una descripción detallada de las técnicas aplicables a la creación de grupos de protección y su eliminación puede encontrarse en T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3a edición, John Wiley & Sons, Inc. 1999.

Tal y como se utilizan en el presente documento, los símbolos y convenciones utilizados en estos procesos, esquemas y ejemplos son consistentes con los utilizados en la literatura científica contemporánea, por ejemplo, el Journal of the American Chemical Society o el Journal of Biological Chemistry. En general, se utilizan abreviaturas estándar de una o tres letras para designar los residuos de aminoácidos, que se supone que están en la configuración L, a menos que se indique lo contrario. A menos que se indique lo contrario, todos los materiales de partida se obtuvieron de proveedores comerciales y se utilizaron sin más purificación. Por ejemplo, en los ejemplos y en toda la memoria descriptiva pueden utilizarse las siguientes abreviaturas: g (gramos); mg (miligramos); L (litros); ml (mililitros); pl (microlitros); psi (libras por pulgada cuadrada); M (molar); mM (milimolar); i.v. (intravenoso); Hz (hercios); MHz (megahercios); mol (moles); mmol (milimoles); TA (temperatura ambiente); min (minutos); h (horas); mp (punto de fusión); TLC (cromatografía en capa fina); Rt (tiempo de retención); RP (fase inversa); MeOH (metanol); i-PrOH (isopropanol); TEA (trietilamina); TFA (ácido trifluoroacético); TFAA (anhídrido trifluoroacético); THF (tetrahidrofurano); DMSO (dimetilsulfóxido); EtOAc (acetato de etilo); D^mE (1,2-dimetoxietano); DCM (diclorometano); DCE (dicloroetano); DMF (N,N-dimetilformamida); DMPU (N,N'-dimetilpropilenurea); c D i (1,1-carbonildiimidazol); IBCF (cloroformato de isobutilo); HOAc (ácido acético); HOSu (N-hidroxisuccinimida); HOBT (1-hidroxibenzotriazol); Et²O (éter dietílico); EDCI (clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida); BOC (tert-butiloxicarbonilo); FMOC (9-fluorenilmetoxicarbonilo); DCC (diciclohexilcarbodiimida); CBZ (benciloxicarbonilo); Ac (acetilo); atm (atmósfera); TMSE (2-(trimetilsililo)etilo); TMS (trimetilsililo); TIPS (triisopropilsil); TBS (t-butildimetilsilil); DMAP (4-dimetilaminopiridina); Me (metilo); OMe (metoxi); Et (etilo); tBu (tert-butilo); HPLC (cromatografía líquida de alta presión); BOP (cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico); TBAF (fluoruro de tetra-n-butilamonio); m-CPBA (ácido metacloroperbenzoico).

Las referencias al éter o Et²O son al éter dietílico; la salmuera se refiere a una solución acuosa saturada de NaCl. A menos que se indique lo contrario, todas las temperaturas se expresan en °C (grados centígrados). Todas las reacciones se llevaron a cabo bajo una atmósfera inerte a temperatura ambiente, a menos que se indique lo contrario.

Los espectros de 1H RMN se registraron en un Varian Mercury Plus 400. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (ppm). Las constantes de acoplamiento están en unidades de hertz (Hz). Los patrones de división describen multiplicidades aparentes y se designan como s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuarteto), m (multiplete) y br (amplio).

Los espectros de masas (MS) de baja resolución y los datos de pureza de los compuestos se adquirieron en un sistema LC/MS de un solo cuadripolo de Shimadzu, equipado con una fuente de ionización por electroaerosol (ESI), un detector UV (220 y 254 nm) y un detector de dispersión de luz por evaporación (ELSD). La cromatografía en capa fina se realizó en placas de gel de sílice Superchemgroup de 0,25 mm (60F-254), visualizadas con luz UV, ácido fosfomolíbdico etanólico al 5 %, ninhidrina o solución de p-anisaldehído. La cromatografía en columna instantánea se realizó en gel de sílice (malla 200-300, sucursal de Qingdao Haiyang Chemical Co.,Ltd).

Esquemas sintéticos

Los métodos sintéticos para preparar los compuestos de la presente invención se ilustran en los siguientes Esquemas y Ejemplos. Los materiales de partida están disponibles comercialmente o pueden hacerse de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica o como se ilustra en el presente documento.

Los intermedios mostrados en los siguientes esquemas son conocidos en la literatura o pueden ser preparados por una variedad de métodos conocidos por los expertos en la técnica.

A modo de ilustración, uno de los enfoques sintéticos de los compuestos de fórmula I de la presente divulgación se describe en el Esquema 1. Como se muestra en el Esquema, los compuestos de fórmula I pueden desensamblarse en los intermedios III y II cuya preparación es conocida en la literatura. El acoplamiento del ácido carboxílico II con la sulfonamida III mediante una reacción de condensación da lugar a los compuestos de fórmula I

Como ilustración de la preparación de intermedios de fórmula III, en el Esquema 2 se muestra una preparación del compuesto IIIa. A partir del heterociclo benzofusionado IIIa-A, disponible en el mercado o conocido en la literatura, se prepara el cloruro de sulfonilo IIIa-B tratando el IIIa-A con ácido clorosulfónico. La nitración de la IIIa-B bajo condiciones como HNO³/H²SO⁴da IIIa-C, que puede convertirse en la sulfonamida IIIa-D al reaccionar IIIa-C con NH³. El intermedio IIIa puede obtenerse mediante el acoplamiento de IIIa-D con IIIa-E a través de una reacción de sustitución.

Como ilustración adicional de la preparación de intermedios de fórmula III, en el Esquema 3 se ilustra una preparación del compuesto IIIb. La bromación del IIIb-A disponible en el mercado da como resultado el IIIb-B, y luego la reacción del IIIb-B con el IIIb-C proporciona el IIIb-D. La ciclización intramolecular de IIIb-D utilizando condiciones de acoplamiento catalizadas por metales, tales como la reacción de Buchwald u otras condiciones de acoplamiento conocidas en la literatura, da IIIb-G. Alternativamente, el intermedio IIIb-G puede obtenerse mediante una secuencia de tres pasos de mesilación del grupo hidroxilo de IIIb-D, reacción SN2 y ciclación intramolecular. El acoplamiento de IIIb-G con IIIa-E conduce al intermedio deseado IIIb.

Esquema 3

Otra ilustración de la preparación de intermedios de fórmula III se muestra en el esquema 4 que demuestra la preparación del compuesto IIIc. Partiendo del IIIc-A disponible comercialmente, la reacción selectiva del grupo hidroxilo en el nitrobenceno C-3 del IIIc-A con el IIIc-B disponible comercialmente en presencia de una base proporciona el IIIc-C. El tratamiento de IIIc-C con un ácido tal como HBr/AcOH seguido de una ciclización intramolecular mediante una reacción de eterificación promovida por una base da lugar a IIIc-D. La mesilación del grupo hidroxilo de IIIc-D en un grupo saliente da como resultado IIIc-E. La sulfonilación de IIIc-E utilizando ácido clorosulfónico en presencia de PCl5 proporciona IIIc-F y el tratamiento de IIIc-F con NH³da IIIc-G. Los compuestos de fórmula IIIc pueden prepararse mediante el acoplamiento del IIIc-G resultante con el IIIa-E.

Esquema 4

En algunos casos, el orden de realización de los esquemas de reacción anteriores puede variar para facilitar la reacción o para evitar productos de reacción no deseados. Los siguientes ejemplos se proporcionan para que la invención pueda entenderse mejor. Estos ejemplos son meramente ilustrativos y no deben interpretarse como una limitación de la invención en modo alguno.

Preparación de los in term edios

In term edio A

(S )-2-(yodom etil)-7-n itro indolina-5-su lfonam ida (Interm edio A)

(S )-indolin-2-ilm etanol (A-1)

Se preparó(S)-indolin-2-ilm etanol (A-1) de acuerdo con el método descrito en el documento WO2009/109364. (S )-9,9a-d ih idro- 1H ,3H -oxazoloí3,4-a lindol-3-ona (A-2)

Una mezcla de (S )-indolin-2-ilm etanol (A-1) (1,63 g, 10,9 mmol) y CDI (1,78 g, 10,9 mmol) en THF (25 ml) se agitó a 60 °C durante 2,5 h. La mezcla se concentró y se extrajo con EtOAc, los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na²SO⁴y se concentraron, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eludiendo con PE / EtOAc (8:1~ 6:1) para dar el compuesto del título (S)-9,9a-dihidro-1H,3H-oxazolo[3,4-a]indol-3-ona (A-2). MS-ESI (m/z): 176 [M+1]+.

Cloruro de (S )-3-oxo-9,9a-d ih idro-1H ,3H -oxazoloí3,4-a lindole-7-su lfon ilo (A-3)

Al ácido sulfuroclorídico (1 ml) se añadió(S)-9,9a-dihidro-1H,3H-oxazolo[3,4-a]indol-3-ona (A-2) (0,10 g, 0,6 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h y se apagó con agua helada (20 ml) a 0 °C. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x ⁵⁰ml), los extractos se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na²SO⁴y se evaporaron para dar el producto bruto de cloruro de (S)-3-oxo-9,9a-dihidro-1H,3H-oxazolo[3,4-a]indol-7-sulfonilo (A -3), que se utilizó para el siguiente paso directamente.

Cloruro de (S)-5-n itro-3-oxo-9,9a-d ih idro-1H ,3H -oxazoloí3,4-a lindol-7-su lfon ilo (A-4)

A una solución de cloruro de(S)-3-oxo-9,9a-dihidro-1H,3H-oxazolo[3,4-a]indol-7-sulfonilo (A-3) (0,05 g, 0,18 mmol) en Con.H²SO⁴(1 ml) se añadió KNO³(0,038 g, 0,36 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h y se apagó con agua helada (20 ml) a 0 °C. La mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera (15 ml) y se secó con Na²SO⁴. Se filtró y se evaporó para dar el producto bruto de cloruro de (S)-5-nitro-3-oxo-9,9a-dihidro-1H,3H-oxazolo[3,4-a]indol-7-sulfonilo (A -4), que se utilizó para el siguiente paso directamente.

C arbam ato de (S)-(7-n itro-5-su lfam oilindolin-2-il)m etilo (A-5)

Una mezcla de cloruro de(S)-5-nitro-3-oxo-9,9a-dihidro-1H,3H-oxazolo[3,4-a]indol-7- sulfonilo (A-4) (51 mg, 0,16 mmol) y NH³en MeOH (3 ml) se agitó a TA durante 1 h. La mezcla se concentró para dar el producto bruto de carbamato de (S)-(7-nitro-5-sulfamoilindolin-2-il)metilo (A -5), que se utilizó para el siguiente paso directamente. MS-ESI (m/z): 315 [M -1]-.

(S )-2-(h idroxim etil)-7-n itro indolina-5-su lfonam ida (A-6)

Una mezcla de carbamato de (S)-(7-nitro-5-sulfamoilindolin-2-il)metilo (A-5) (21 mg, 0,068 mmol) y NaOH (2 N, 0,2 ml) en MeOH (1 ml) se agitó a 50 °C durante 3,5 h. La mezcla se extrajo con DCM, y la fase acuosa se ajustó con IN HCl a pH = 4~ 5. La mezcla se extrajo con EtOAc (4 x 80 ml), los extractos se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron con Na²SO⁴y se concentraron para dar el producto crudo de (S)-2-(hidroximetil)-7-nitroindolina-5-sulfonamida (A -6), que se utilizó para el siguiente paso directamente. MS-ESI (m/z): 272 [M -1]-.

(S )-2-(yodom etil)-7-n itro indolina-5-su lfonam ida (Intermedio A)

A una solución de (S)-2-(hidroximetil)-7-nitroindolina-5-sulfonamida (A-6) (0,2 g, 0,73 mmol), PPh3 (0,48 g, 1,83 mmol) e imidazol (0,12 g, 1,83 mmol) en CH³CN (10 ml) se añadió I²(0,37 g, 1,46 mmol) a 0 °C durante 10 min. La mezcla se calentó lentamente hasta TA y se agitó a TA durante la noche. La reacción se apagó con solución acuosa saturada de Na²S²O³(50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 * 30 ml). Los extractos se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron con Na²SO⁴y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantanea sobre gel de sílice eludiendo con PE / EtOAc (4:1~ 2:1) para dar el compuesto del título (S)-2-(yodometil)-7-nitroindolina-5-sulfonamida (Intermedio A). ^mS-ESI (m/z): 384 [M ¹]+.

In term edio B

(R )-2-(yodom etil)-7-n itro indolina-5-su lfonam ida (Intermedio B)

El compuesto del título(R)-2-(yodometil)-7-nitroindolina-5-sulfonamida (Intermedio B) se preparó de acuerdo con el método sintético de(S)-2-(yodometil)-7-nitroindolina-5-sulfonamida (intermedio A) sustituyendo (S )-indolin-2-ilm e tano l (A-1) por R)-indolin-2-ilmetanol. MS-ESI (m/z): 384 [M+ 1]+.

In term edio C

(R )-(5-n itro-7-su lfam oil-3 ,4-d ih idro-2H -benzo[b l[1 ,4 loxazin-3-il)m etanosulfonato de m etilo (Intermedio C)

3-brom o-4-cloro-5-n itrobencenosulfonam ida iC -11

[0134 ] Una mezcla de 4-cloro-3-nitrobencenosulfonamida (10 g, 42,5 mmol) en Con.H²SO⁴(30 ml) se agitó a 50 °C y se añadió NBS (11 g, 61,8 mmol) en porciones. La mezcla se calentó a 60 °C y se agitó a 60 °C durante 2 h. A continuación, la mezcla se vertió en hielo (200 g), tras agitarla durante 10 min y se filtró. La torta filtrada se lavó con agua (30 ml) y se evaporó para dar el producto bruto de 3-bromo-4-cloro-5-nitrobencenosulfonamida (C-1), que se utilizó para el siguiente paso directamente. MS-ESI (m/z): 313 [M -1 ] ’.

O -(tert-butild im etils ilil)-L-serinato de m etilo (C-2)

Se preparó O -(tert-butild im etils ililo )-L-serinato de metilo (C-2) de acuerdo con el método descrito en Síntesis 2009, ⁶, 951.

(R )-2-am ino-3-((tert-butild im etils ilil)oxi)propan-1-o l (C-3)

Se preparó (R )-2-am ino-3-((tert-butild im etils ilil)oxi)propan-1-o l (C-3) de acuerdo con el método descrito en Síntesis 2009, ⁶, 951.

(R )-3-brom o-4-((1-((tert-butild im etils ilil)oxi)-3-h idroxipropano-2-il)am ino)-5 -n itrobencenosulfonam ida (C-4)

Una mezcla de 3-bromo-4-cloro-5-nitrobencenosulfonamida (C-1) (2,9 g, 9,26 mmol) y(R)-2-amino-3-((terf-butild im etils ilil)oxi)propan-1-o l (C-3) (1,73 g, 8,44 mmol) y DIPEA (5,5 g, 42,6 mmol) en CH³CN (25 ml) se agitó a 80 °C durante la noche. Concentrado, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eludiendo para dar el compuesto del título(R)-3-bromo-4-((1-((terf-butildimetilsilil)oxi)-3-hidroxipropano-2-il)amino)-5 -nitrobencenosulfonamida (C-4). MS-ESI (m/z): 484 [M+1]+.

(R )-3-(((tert-butild im etils ilil)oxi)m etil)-5-n itro-3,4-d ih idro-2H-benzo[b l[1 , 4 loxazina-7-su lfonam ida (C-5)

Una mezcla de (R)-3-bromo-4-((1-((tert-butildimetilsilil)oxi)-3-hidroxipropano-2-il)amino)-5-nitrobencenosulfonamida (C-4) (10 mg, 0,021 mmol), Me⁴fen (2,5 mg, 0,010 mmol), CuI (4,0 mg, 0,021 mmol) y CS²CO³(10 mg, 0,032 mmol) en tolueno (1,5 ml) se agitó a 105 °C durante 5 h bajo atmósfera de N². La mezcla se enfrió a TA y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eludiendo para dar el compuesto del título (R)-3-(((terf-butildimetilsilil)oxi)metil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina-7-sulfonamida (C-5). MS-ESI (m/z): 404 [M+ 1]+.

(S)-3-(hidroximetil)-5-nitro-3.4-dihidro-2H-benzo[bl[1.4loxazina-7-sulfonamida (C-6)

Una mezcla de (R)-3-((terf-but/ldimetilsilil)oxi)metil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina-7-sulfonamida (C-5) (1,7 mg, 0,042 mmol), HCl 2 N (0,3 ml) en MeOH (1 ml) se agitó a TA durante 0,5 h. La reacción se apagó con una solución acuosa saturada de NaHCO³(10 ml) y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na²SO⁴y se concentró para dar el producto bruto de(S)-3-(hidroximetil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina-7-sulfonamida (C-6), que se utilizó para el siguiente paso directamente. MS-ESI (m/z): 290 [M ¹]+.

Metanosulfonato de (R)-(5-nitro-7-sulfamoil-3.4-dihidro-2H-benzo[bl[1.4loxazin-3-il)metilo (Intermedio C)

A una solución de(S)-3-(hidroximetil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina-7-sulfonamida (C-6) (10,0 mg, 0,0346 mmol) en DCM/CH³CN (2 ml/ 0,5 ml) se añadió MsCl (4,8 mg, 0,415 mmol) a 0 °C. Se añadió una solución de TEA (3,5 mg, 0,0346 mmol) en DCM. La mezcla se agitó a 0 °C durante 5 minutos. La reacción se apagó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y la mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na²SO⁴y se concentró para dar el producto bruto de metanosulfonato de (R)-(5-nitro-7-sulfamoil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3-il)metilo (Intermedio C), que se utilizó para el siguiente paso directamente. MS-ESI (m/z): 368 [M 1]+.

Intermedio D

Metanosulfonato de (S)-(5-nitro-7-sulfamoil-3,4-dihidro-2H-benzo[bl[1.4loxazin-3-il)metilo (Intermedio D)

El compuesto del título metanosulfonato de (S)-(5-nitro-7-sulfamoil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3-il)metilo (Intermedio D) se preparó de acuerdo con el método sintético del metanosulfonato de (R)-(5-nitro-7-sulfamoil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3-il)metilo (Intermedio C ) sustituyendo 0-(tert-butildimetilsililato)-L-serinato de metilo (C-2) por el ⁰-(tert-butildimetilsililo)-D-serinato de metilo. MS-e S i (m/z): ^{3 68}[M+¹]+.

Intermedio E

(R)-3-(2-vodoetil)-5-nitro-3.4-dihidro-2H-benzo[bl[1.4loxazina-7-sulfonamida (Intermedio E)

Clorhidrato de D-homoserinato de metilo ! E-U

A una solución de D-homoserina (4,76 g, 40,0 mmol) en MeOH (100 ml) se añadió SOCh (3,5 ml, 40,0 mmol) bajo baño de agua helada. A continuación, la mezcla se agitó a 50 °C durante 1 h. Se concentró para dar el producto bruto de clorhidrato de D-homoserinato de metilo (E-1), que se utilizó para el siguiente paso directamente. MS-ESI (m/z): 170 [M+ 1]+.

(R)-3-bromo-4-((4-((tert-butildimetilsilil)oxi)-1-hidroxibutan-2-il)amino)-5-nitrobencenosulfonamida (E-2) El compuesto del título(R)-3-bromo-4-((4-((terf-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-1-h¡drox¡butan-2-¡l)am¡no)-5-nitrobencenosulfonamida (E-2) se preparó de acuerdo con el método s¡ntét¡co de(R)-3-bromo-4-((1-( (tertbut¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-3-h¡drox¡propano-2-¡l)am¡no)-5-n¡trobencenosulfonam¡da ( C-4) sust¡tuyendo el h¡drocloruro de L-serinato de met¡lo por el h¡drocloruro de D-homoser¡nato de met¡lo (E-1). MS-ESI (m/z): 418 [M+1]+.

(R)-3-(2-((tert-butildimetilsilil)oxi)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[bl[1, 41oxazina-7-sulfonamida (E-3)

El compuesto del título(R)-3-(2-((terf-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)et¡l)-5-n¡tro-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo/'b][1,4]oxaz¡na-7-sulfonam¡da (E-3) se preparó de acuerdo con el método s¡ntét¡co de(R)-3-(((terf-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-5-n¡tro-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]oxaz¡na-7-sulfonam¡da (C-5) sust¡tuyendo (R)-3-bromo-4-((1-((terbutildimetilsilil)ox¡)-3-h¡drox¡propano-2-¡l)am¡no)-5-n¡trobencenosulfonam¡da ( C-4) por(R)-3-bromo-4-((4-((tert-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-1-h¡drox¡butan-2-¡l)am¡no)-5-n¡trobencenosul fonam¡da (E-2). MS-ESI (m/z): 418 [M 1]+.

(R)-3-(2-hidroxietil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[bl[L1,4loxazina-7-sulfonamida (E-4)

El compuesto del título (R)-3-(2-h¡drox¡et¡l)-5-n¡tro-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo/'b][1,4]oxaz¡na-7-sulfonam¡da (E-4) se preparó de acuerdo con el método s¡ntét¡co de(S)-3-(h¡drox¡met¡l)-5-n¡tro-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo/'b][1,4]oxaz¡na-7-sulfonam¡da (C-6) sust¡tuyendo (R)-3-((terf-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-5-n¡tro-3 ,4-d¡h¡dro-2H -benzo[b][l,4]oxaz¡na-7-sulfonam¡da (C-5) por(R)-3-(2-((terf-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)et¡l)-5-n¡tro-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo/'b][1,4]oxaz¡na-7-sulfonam¡da (E-3). MS-ESI (m/z): 304 [M 1]+.

(R) -3-(2-vodoetil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[bl[1,4loxazina-7-sulfonamida (Intermedio E)

El compuesto del título(R)-3-(2-yodoet¡l)-5-n¡tro-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo/'b][1,4]oxaz¡na-7-sulfonam¡da (Intermedio E) se preparó de acuerdo con el método s¡ntét¡co de(S)-2-(yodomet¡l)-7-n¡tro¡ndol¡na-5-sulfonam¡da (Intermedio A) sust¡tuyendo(S)-2-(h¡drox¡met¡l)-7-n¡tro¡ndol¡na-5-sulfonam¡da (A-6) por(R)-3-(2-h¡drox¡et¡l)-5-n¡tro-34-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]oxaz¡na-7-sulfonam¡da (E-4). MS-ESI (m/z): 414 [M 1]+.

Intermedio F

(S) -3-(2-vodoetil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[bl[1,4loxazina-7-sulfonamida (Intermedio F)

Intermedio F

El compuesto del título (S)-3-(2-yodoet¡l)-5-n¡tro-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]-oxaz¡na-7-sulfonam¡da (Intermedio F) se preparó de acuerdo con el método s¡ntét¡co de (S)-2-(yodomet¡l)-7-n¡tro¡ndol¡na-5-sulfonam¡da (Intermedio E) sust¡tuyendo la D-homoser¡na por la L-homoser¡na. MS-ESI (m/z): 414 [M 1]+.

Intermedio G

Metanosulfonato de (R)-(5-nitro-7-suLamoil-3, 4-dihidro-2H-benzo[bl[1,4ltiazin-3-il)metilo (Intermedio G)

(S)-3-bromo-4-((1-((tert-butildimetilsilil)oxi)-3-hidroxipropano-2-il)amino)-5 -nitrobencenosulfonamida (G-1)

El compuesto del título (S)-3-bromo-4-((1-((tert-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-3-h¡drox¡propano-2-¡l)am¡no)-5-n¡trobencenosulfonam¡da (G-1) se preparó de acuerdo con el método s¡ntét¡co de (R)-3-bromo-4-((1-((tertbut¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-3-h¡drox¡propano-2-¡l)am¡no)-5-n¡trobencenosulfonam¡da (C-4) sust¡tuyendo clorh¡drato de D-ser¡nato por clorh¡drato de L-serinato. MS-ESI (m/z): 484 [M 1]+.

Metanosulfonato de (R)-2-((2-bromo-6-nitro-4-sulfamoil)amino)-3-((tert-butildimetilsilil)oxi)propilo (G-2) El compuesto del título metanosulfonato de (R)-2-((2-bromo-6-nitro-4-sulfamoilfenilo)amino)-3-((tertbutildimetMsilil)oxi)propilo (G-2) se preparó de acuerdo con el método sintético del metanosulfonato de (R)-(5-nitro-7-sulfamoil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3-il)metilo (Intermedio C) sustituyendo (S)-3-(hidroximetil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina-7-sulfonamida (C-6) por (S)-3-bromo-4-((1-((ferfbutildimetilsilil)oxi)-3-hidroxipropano-2-il)amino)-5-nitrobencenosulfonamida (G-1). MS-ESI (m/z): 562 [M 1]+.

(R)-S-(2-((2-bromo-6-nitro-4-sulfamoilfenil)amino)-3-((tert-butildimetilsilil )oxi)propil) etanotioato (G-3)

A la solución de metanosulfonato de(R)-2-((2-bromo-6-nitro-4-sulfamoilfenil)amino)-3-((tertbutildimetilsilil)oxi) propilo (G-2) (0,5 g, 0,89 mmol) en DMF (10 ml) se añadió AcSK (0,3 g, 2,6 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 1 h. La reacción se apagó con agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 * 25 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na²SO⁴y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eludiendo con EtOAc / PE (1:4) para dar el compuesto del título (R)-S-(2-((2-bromo-6-nitro-4-sulfamoil)amino)-3-((terf-butildimetilsilil)oxi)propil) etanotioato (G-3). MS-ESI (m/z): 542 [M 1]+.

(R)-3-bromo-4-((l-((tert-butildimetilsilil)oxi)-3-mercaptopropan-2-ol)amino)-5-nitrobencenosulfonamida (G-4)

A la solución de (R)-S-(2-((2-bromo-6-nitro-4-sulfamoilfenil)amino)-3-((terf-butildimetilsilil)oxi)propil)etanotioato (G-3) (0,3 g, 0,55 mmol) en MeoH (15 ml) se añadió K²CO³(0,26 g, 1,88 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 10 min. La reacción se apagó con agua y se ajustó con Con. HCl a pH = ⁶~ 7. La mezcla se extrajo con DCM (3 x 25 ml). Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron con Na²SO⁴y se concentraron para dar el compuesto del título (R)-3-bromo-4-((1-((tert-butildimetilsilil)oxi)-3-mercaptopropan-2-il)amino)-5-nitrobencenosulfonamida (G-4). MS-ESI (m/z): 500 [M 1]+.

(R)-3-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzoíblí1, 4ltiazina-7-sulfonamida (G-5)

El compuesto del título(R)-3-((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazina-7-sulfonamida (G-5) se preparó de acuerdo con el método sintético de(R)-3-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina-7-sulfonamida (C-5) sustituyendo(R)-3-bromo-4-((1-((tertbutildimetilsilil)oxi)-3-hidroxipropano-2-il)amino)-5-nitrobencenosulfonamida (C-4) por(R)-3-bromo-4-((1-((tertbutildimetilsilil)oxi)-3-mercaptopropan-2-il)amino)-5-nitrobencenosulfonamida (G-4). MS-ESI (m/z): 420 [M 1]+.

(R)-3-(hidroximetil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzoíblí1.4ltiazina-7-sulfonamida (G-6)

El compuesto del título(R)-3-(hidroximetil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazina-7-sulfonamida (G-6) se preparó de acuerdo con el método sintético de(S)-3-(hidroximetil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina-7-sulfonamida (C-6) sustituyendo(R)-3-(((terf-butildimetilsilil)oxi)metil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina-7-sulfonamida (C-5) por (R)-3-(((terf-butildimetilsilil)oxi)metil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazina-7-sulfonamida (G-5). MS-ESI (m/z): 306 [M 1]+.

Metanosulfonato de (R)-(5-nitro-7-sulfamoil-3,4-dihidro-2H-benzoíblí1.4ltiazin-3-il)metilo (Intermedio G)

El compuesto del título metanosulfonato de (R)-(5-nitro-7-sulfamoil-3,4-dihidro-2H-benzoíb][1,4]tiazin-3-il)metilo (Intermedio G) se preparó de acuerdo con el método sintético del metanosulfonato de (R)-(5-nitro-7-sulfamoil-3,4-dihidro-2H-benzoíb][1,4]oxazin-3-il)metilo (Intermedio C) sustituyendo la(S)-3-(hidroximetil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzoíb][1,4]oxazina-7-sulfonamida (C-6) por (R)-3-(hidroximetil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzoíb][1,4]tiazina-7-sulfonamida (G-6). MS-ESI (m/z): 384 [M 1]+.

Intermedio H

Metanosulfonato de (R)-2-(5-nitro-7-sulfamoil-3,4-dihidro-2H-benzoíblí1.4ltiazin-3-il)etilo (Intermedio H)

El compuesto del título metanosulfonato de (R)-2-(5-n¡tro-7-sulfamo¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo/b][1,4]t¡az¡n-3-il)etilo (Intermedio H) se preparó de acuerdo con el método de síntesis del metanosulfonato de (R)-(5-n¡tro-7-sulfamo¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo/b][1,4]t¡az¡n-3-¡l)met¡lo (Intermedio G) sustituyendo (S)-3-bromo-4-((1-((terfbut¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-3-h¡drox¡propano-2-¡l)am¡no)-5-n¡trobencenosulfonam¡da (G-1) por(R)-3-bromo-4-((4-((tertbut¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-1-h¡drox¡butan-2-¡l)am¡no)-5-n¡trobencenosul fonam¡da (E-2). MS-ESI (m/z): 398 [M 1]+.

Intermedio I

Metanosulfonato de (S)-(8-nitro-6-sulfamoil-1.2.3.4-tetrahidroquinoxalin-2-il)metilo (Intermedio I)

(S)-4-((1-azido-3-((tert-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)amino)-3-bromo-5-nitrobenzenesulfonamida (I-1)

A la soluc¡ón de metanosulfonato de (R)-2-((2-bromo-6-n¡tro-4-sulfamo¡lfen¡l)am¡no)-3-((terfbut¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡) prop¡lo (G-2) (30 mg, 0,0534 mmol) en DMF (1,5 ml) se añad¡ó NaN³(17 mg, 0,267 mmol). La mezcla se agitó a 30 °C durante la noche. La reacc¡ón se apagó con agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 * 25 ml). La fase orgán¡ca se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na²SO⁴y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce elud¡endo con EtOAc / PE (1:5 ~ 1:3) para dar el compuesto del título(S)-4-((1-az¡do-3-((tert-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)propan-2-¡l)am¡no)-3-bromo-5-n¡trobencenosulfonam¡da (1-1). MS-ESI (m/z): 509 [M 1]+.

(S)-4-((1-amino-3-((tert-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)amino)-3-bromo-5-nitrobencenosulfonamida (I-2)

A una soluc¡ón de (S)-4-((1-az¡do-3-((tert-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)propan-2-¡l)am¡no)-3-bromo-5-n¡trobencenosulfonam¡da (1-1) (0,235 g, 0,463 mmol) en H²O/THF (0,125 ml / 5 ml) se añad¡ó Pph³(0,346 g, 1,388 mmol) bajo atmósfera de N². La mezcla se agitó a 35 °C durante la noche bajo atmósfera de N². La reacc¡ón se apagón con agua y la mezcla se extrajo con DCM. La fase orgán¡ca se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na²SO⁴y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce elud¡endo con PE / DCM (50:1 ~ 20:1) para dar el compuesto del título S)-4-((1-am¡no-3-((terfbut¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)propan-2-¡l)am¡no)-3-bromo-5-n¡trobencenosulfonam¡da (1-2). MS-ESI (m/z): ^{4 8 3}[M 1]+.

(S)-2-((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-8-nitro-1.2.3.4-tetrahidroguinoxalina e-6-sulfonamida (I-3)

Una mezcla de -(S)-4-((1-am¡no-3-((terf-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)propan-2¡yl)am¡no)-3-bromo-5-n¡trobencenosulfonam¡da (1 2) ^{( 20}mg, 0.0415 mmol), Me⁴fen (10 mg, 0,0415 mmol), Cul ^{( 12}mg, 0,0622 mmol) y Cs²CO^{3 ( 20}mg, 0,0622 mmol) en d¡oxano (1,5 ml) se agitó a 100°C durante 5 h bajo atmósfera de N². La mezcla se enfr¡ó a TA y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce elud¡endo con EtOAc / PE (1:3 ~ 1:1) para dar el compuesto del título (S)-2-(((terf-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-8-n¡tro-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡noxal¡na-6-sulfonam¡da (1-3). MS-ESI (m/z): 403 [M 1]+.

(S)-2-(hidroximetil)-8-nitro-1.2.3.4-tetrahidroquinoxalina-6-sulfonamida (I-4)

El compuesto del título(S)-2-(h¡drox¡met¡l)-8-n¡tro-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡noxal¡na-6-sulfonam¡da (1-4) se preparó de acuerdo con el método s¡ntét¡co de(S)-3-(h¡drox¡met¡l)-5-n¡tro-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo/b][1,4]oxaz¡na-7-sulfonam¡da (C-6) sust¡tuyendo(R)-3-(((terf-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-5-n¡tro-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo/b][1,4]oxaz¡na-7-sulfonam¡da (C-5) por(S)-2-((terf-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-8-n¡tro-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡noxal¡na-6- sulfonam¡da (1-3). MS-ESI (m/z): 289 [M 1]+.

El compuesto del título metanosulfonato de (S)-(8-n¡tro-6-sulfamo¡l-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡noxal¡n-2-¡l)met¡lo (Intermedio I) se preparó de acuerdo con el método s¡ntét¡co del metanosulfonato de (R)-(5-n¡tro-7-sulfamo¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo/b][1,4]oxaz¡n-3-¡l)met¡lo (Intermedio C) sust¡tuyendo (S)-3-(h¡drox¡met¡l)-5-n¡tro-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo/b][1,4]oxaz¡na-7-sulfonam¡da (C-6) por (S)-2-(h¡drox¡met¡l)-8-n¡tro-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡noxal¡na-6-sulfonam¡da (1-4). MS (m/z): 367 (M1).

Ejemplo 1-1

(S )-2-((1H -p irro lo [2 ,3-b lp irid in-5-il)oxi)-4-(4-((4 '-c loro-5,5-d im etil-3 ,4 ,5 ,6 -te trah idro-[1 ,1 '-b ifen ill-2-il)m etil)p iperazin-1-il)-N -((2-(m orfo linom etil)-7-n itro indolin -5-il)sulfonfil)benzam ida (1 -1)

(S )-2-(m orfo linom etil)-7-n itro indolina-5-su lfonam ida (1-1a)

Se agitó una mezcla de(S)-2-(yodometil)-7-nitroindolina-5-sulfonamida (Intermedio A) (15,3 mg, 0,04 mmol), K2CO3 (6,0 mg, 0,04 mmol) y morfolina (0,1 ml) en CH3CN (1,5 ml).5 ml) se agitó a 60°C durante 4 h. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml), los extractos se lavaron con salmuera (100 ml), se secó con Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por TLC preparativa eludiendo con DCM / MeOH (20:1) para dar el compuesto del título(S)-2-(morfolinometil)-7-nitroindolina-5-sulfonamida (1 -la). MS-ESI (m/z): 343 [M 1]+.

Ácido 2-((1H -p irro lo [2.3-b lp irid in-5-il)oxi)-4-(4-((4 '-cloro-5.5-dim etil-3.4.5.6-tetrahidro-[1,1 '-b ifeenill-2-il)m etil)p iperazin-1- il)benzoico (1-1b)

El compuesto del título ácido 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil1-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoico (1-1b ) se preparó de acuerdo con el método descrito en el documento US 2014 / 0275540, (A1). MS-ESI (m/z): 571 [M 1]+.

(S )-2-((1H -p irro lo [2 ,3-b lp irid in-5-il)oxi)-4-(4-((4 '-c loro-5,5-d im etil-3 ,4 ,5,6 -tetrahidro-[1,1 '-b ifenil-2-il)m etil)p iperazin-1-il)-N -((2-(m orfo linom etil)-7-n itro indolin -5-il)su lfon il)benzam ida (1-1)

Una mezcla de ácido 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoico (1-1b ) (0,010 g, 0,02 mmol),(S)-2-(morfolinometil)-7-nitroindolina-5-sulfonamida (1-la) (6.7 mg, 0,02 mmol), EDCI (0,011 g, 0,06 mmol), Et3N (6,0 mg, 0,06 mmol) y d Ma P (8,0 mg, 0,06 mmol) en DCM (4 ml) se agitó a 30 °C durante 20 h. La mezcla se extrajo con DCM (25 ml), se lavó con salmuera (15 ml), se secó con Na²SO⁴y se concentró. El residuo se purificó mediante TLC preparativa eludiendo con DCM / MeOH (15:1) para dar el compuesto del título(S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1' -bifenil]-2- il)metil)piperazin-1-il)-N-((2-(morfolinometil)-7-nitroindolin-5-il)sulfonil)benzamida (1-1). M^s-ESI (m/z): 895 [M ¹]+.

Ejemplo 1-2

(S )-2-((1H -p irro lo f2 ,3-b lp irid in-5-il)oxi)-4-(4-((4 '-c loro-5,5-d im etil-3 ,4 ,5 ,6-te trah idro-[1 ,1 '-b ifen ill-2-il)m etil)p iperazin-1-il)-N -((2-(2-m orfo linoetil)-7-n itro indolin -5-il)sulfonil)benzam ida (1 -2)

(S)-2-(cianometil)-7-nitroindolina-5-sulfonamida (1-2a)

Una mezcla de (S)-2-(yodometil)-7-nitroindolina-5-sulfonamida (Intermedio A) (1,04 g, 2,72 mmol) y NaCN (160 mg, 3,26 mmol) en DMF (12 ml) se agitó a 60 °C durante 3 h. La mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó con Na²SO⁴y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eludiendo con DCM / MeOH (60:1 ~ 15:1) para dar el compuesto del título(S)-2-(cianometil)-7-nitroindolina-5-sulfonamida (1-2a). MS-ESI (m/z): 283 [M 1]+.

Ácido (S)-2-(7-nitro-5-sulfamoilindolin-2-il)acético (1-2b)

Una mezcla de (S)-2-(cianometil)-7-nitroindolina-5-sulfonamida (1-2a) (265 mg, 0,94 mmol) en Con.HCl (5 ml) se agitó a 100 °C durante 2,5 h. La mezcla de reacción se evaporó para dar el producto bruto de ácido (S)-2-(7-nitro-5-sulfamoilindolina-2-il)acético (1-2b), que se utilizó para el siguiente paso directamente. MS-ESI (m/z): 302 [M 1]+. (S)-2-(2-morfolino-2-oxoetil)-7-nitroindolina-5-sulfonamida (1-2c)

Una mezcla de ácido (S)-2-(7-nitro-5-sulfamoilindolin-2-il)acético (1-2b) (52 mg, 0,173 mmol), EDCI ^{( 66}mg, 0,35 mmol), HOBT (47 mg, 0,35 mmol), Et3N (48 ml, 0.35 mmol) y morfolina (50 ml, 0,35 mmol) en DMF (1,5 ml) se agitó a 30 °C durante la noche, y después se añadió más EDCI (40 mg, 0,21 mmol) y HOBT (25 mg, 0,19 mmol). La mezcla resultante se agitó a 30 °C durante ⁶h. La mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó con Na²SO⁴y se concentró. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (DCM / MeOH = 15:1) para dar el compuesto del título (S)-2-(2-morfolino-2-oxoetil)-7-nitroindolina-5-sulfonamida (1-2c). MS-ESI (m/z): 371 [M ¹]+.

(S)-2-(2-morfolinoetil)-7-nitroindolina-5-sulfonamida (1-2d)

A una solución de(S)-2-(2-morfolino-2-oxoetil)-7-nitroindolina-5-sulfonamida (1-2c) (18,0 mg, 0,048 mmol) en THF (1 ml) se añadió BH³(150 ml, 0,144 mmol) en THF a TA. La mezcla se agitó a TA durante la noche, y luego se añadió una solución de MeOH (0,5 ml) y Con.HCl (0,1 ml). Se agitó a 80 °C durante 3 h. La mezcla se enfrió a TA y se ajustó con Na²CO³4 N hasta alcanzar un pH = 10. La mezcla se extrae con EtOAc. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (DCM / MeOH = 15:1) para dar el compuesto del título (S)-2-(2-morfolinoetil)-7-nitroindolina-5-sulfonamida (1-2d). MS-ESI (m/z): 357 [M 1]-

(S)-2-((1H-Dirroloí2,3-blDiridin-5-il)oxi)-4-(4-((4'-cloro-5.5-dimetil-3.4.5.6 -tetrahidro-[1,1'-bihenilI-2-il)metil)Diperazin-1-il)-N-((2-(2-morfolinoetil)-7-nitroindo/in-5-il)sulfonil)benzamida (1 -2)

El compuesto del título (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3, 4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((2-(2-morfolinoetil)-7-nitroindolin-5-ilo )sulfonil)benzamida (1-2) se preparó de acuerdo con el método sintético de 1-1 sustituyendo(S)-2-(morfolinoetil)-7-nitroindolina-5-sulfonamida (1 -la) por(S)-2-(2-morfolinoetil)-7-nitroindolina-5-sulfonamida (1-2d). M^s-E^sI (m/z): 909 [M ¹]+.

Siguiendo esencialmente los mismos procedimientos descritos para los Ejemplos 1-1~1-2 o utilizando métodos o estrategias sintéticas similares, se prepararon los Ejemplos 1-3~1 -27 enumerados en la Tabla 1. Las estructuras y los nombres de los Ejemplos 1-3 -1 -27 se indican en la Tabla 1.

Tabla 1

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

Ejemplo 2-1

(S )-2-((1H -p irro lo [2.3-b]p irid in-5-il)oxi)-4-(4-((4 '-c loro-5,5-d im etil-3 ,4.5.6 -tetrahidro-[1,1 '-b ifenil]-2-il)m etil)p iperazin-1-il)-N -((3-((4-m etilp iperazin-1-il)m etil)-5 -n itro-3,4-d ih idro-2H -benzo[b][1 ,4 loxazin-7-il)su lfon il)benzam ida (2-1)

(S )-3-((4-m etilp iperazin-1-il)m etil)-5-n itro-3,4-d ih idro-2H -benzo[b][1 ,4 loxazina-7-su lfonam ida (2-1a)

Una mezcla de metanosulfonato de (R)-(5-nitro-7-sulfamo¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]oxaz¡n-3-¡l)met¡lo (Intermedio C) (11,0 mg, 0,03 mmol), 1-met¡lp¡peraz¡na (12.0 mg, 0,12 mmol) y K²CO³(20,7 mg, 0,15 mmol) en CH³Cⁿ(4 ml) se ag¡tó a 80 °C durante 1,5 h. La reacc¡ón se apagó con agua y se extrajo con EtOAc (2 * 30 ml). Los extractos se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron con Na²SO⁴y se concentraron. El res¡duo se purificó med¡ante cromatografía en columna flash sobre gel de síl¡ce elud¡endo con DCM / MeOH (10:1) para dar el compuesto del título(S)-3-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-5-n¡tro-3 ,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]oxaz¡na-7-sulfonam¡da (2-1a). MS-ESI (m/z): 372 [M ¹]+.

(S )-2-((1H -p irro lo [2 ,3-b]p irid in-5-il)oxi)-4-(4-((4 '-cloro-5,5-dim etil-3,4,5,6 -tetrahidro-[1,1 '-b ifen ill-2-il)m etil)p iperazin-1-il)-N -((3-((4-m etilp iperazin-1-il)m etil)-5-n itro-3.4-d ih idro-2H-benzo[b][1.4 loxazin-7-il)su lfon il)benzam ida (2-1)

El compuesto del título (S)-2-((1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡l)ox¡)-4-(4-((4'-cloro-5,5-d¡met¡l-3, 4,5,6-tetrah¡dro-[1,1'-b¡fen¡l]-2-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-N-((3-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-5-n¡tro-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]oxaz¡n-7-¡l)sulfon¡l)benzam¡da (2-1) se preparó de acuerdo con el método s¡ntét¡co de 1-1 sust¡tuyendo(S)-2-(morfol¡nomet¡l)-7-n¡tro¡ndol¡na-5-sulfonam¡da (1-la) por (S)-3-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-5-n¡tro-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]oxaz¡na-7-sulfonam¡da (2-1a). MS-ESI (m/z): 924 [M 1]+.

Ejemplo 2-2

(R )-2-((1H -D irro lor2,3-blp irid in-5-il)oxi)-4-(4-((4 '-cloro-5,5-dim etil-3,4.5.6 -tetrahidro-[1,1 '-b ifenil]-2-il)m etil)p iperazin-1-il)-N -((3-(2-m orfo linoetil)-5-n itro-3.4-dih idro-2H -benzo[b][1.4 loxazin-7-il)su lfon il)benzam ida (2-2)

El compuesto del título (R)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3, 4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1 -il)-N-((3-(2-morfolinoetM)-5-nitro-3,4 -dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-7-il)sulfonil)benzamida (2-2) se preparó de acuerdo con el método sintético de 1-1 sustituyendo (S)-2-(yodometil)-7-nitroindolina-5-sulfonamida (Intermedio A) por (R)-3-(2-yodoetil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo fb][1,4]oxazina-7-sulfonamida (Intermedio E). MS-ESI (m/z): 925 [M 1]+.

Ejemplo 2-3

(R )-2-((1H -D irro lof2.3-blD irid in-5-il)oxi)-4-(4-((4 '-cloro-5.5-dim etil-3.4.5.6 -te trah idro-((1,1-bifenill-2-il)m etil)D iperazin-1-il)-N -((3-(4-h idroxi-4-m etilc ic lohexil)-5-n itro-3.4-d ih idro-2H -benzo/b l/1.4 loxazin-7-il)su lfon il)benzam ida (2-3-A y 2-3-B)

(R )-2-am ino-2-L4-h idroxifen ilo)acetato de m etilo (2-3a)

A una solución de ácido (R)-2-amino-2-(4-hidroxifenil)acético (1,0 g, 6,0 mmol) en MeOH (10 ml) se añadió gota a gota SOCl²(1,3 ml, 18,0 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 0,5 h. La mezcla se concentró para dar el producto crudo del compuesto del título, (R)-2-amino-2-(4-hidroxifenilo) acetato de metilo (2-3a). MS-ESI (m/z): 182 [M 1]+.

(R)-2-((tert-butox¡carbonil)am ¡no)-2-(4-h¡drox¡fen¡l)acetato de m etilo (2-3b)

A una suspensión de (R)-2-amino-2-(4-hidroxifenil)acetato de metilo (2-3a) (1,0 g, 5,5 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se añadió K²CO³(1,2 g, ^{8 , 8}mmol) y (Boc)2O (1,3 g, 6,0 mmol). La mezclase agitó a TA durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na²SO⁴y se concentraron. El residuo se purificó recristalizando con PE/EtOAc para dar el compuesto del título, (R)-2-((terf-butoxicarbonil)amino)-2-(4-hidroxifenil)acetato de metilo (2-3b). MS-ESI (m/z): 282 [M 1]+.

(R )-(2-h idroxi-1-(4-h idroxifen il)carbam ato de tert-butilo (2-3c)

A una solución de(R)-2-((terf-butox/carbonil)amino)-2-(4-hidroxifenil)acetato de metilo (2-3b) (1,0 g, 3,55 mmol) en THF (40 ml) se añadió lA h (445 mg, 11,7 mmol) en porciones, y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h. A la mezcla de reacción se añadió Na²SO^{4 1 0}H²O a 0°C. La mezcla se filtró a través de Celita, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eludiendo para dar el compuesto del título (R)-(2-hidroxi-1-(4-hidroxifenil)etil)carbamato de tert-butilo (2-3c). MS-ESI (m/z): 254 [M 1]+.

(R)-4-(4-hidroxifenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato de tertbutilo (2-3d)

Una mezcla de (R)-(2-hidroxi-1-(4-hidroxifenil)etil)carbamato de tert-butilo (2-3c) (847 mg, 3,33 mmol), DMP (3,05 g, 29,34 mmol) y BF3Et2⁰(40 pl, 0,33 mmol) en acetona (3 ml) se agitó a TA durante 4 h, la reacción se apagó con agua helada y la mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na²SO⁴y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eludiendo con PE/EtOAc (6:1) para dar el compuesto del título(R)-4-(4-hidroxifenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato (2-3d). MS-ESI (m/z): 294 [M 1]+.

(R)-4-(4-hidroxiciclohexil)-2.2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (2-3e)

Una mezcla de (R)-4-(4-hidroxifenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (2-3d) (760 mg, 2,55 mmol) y PtO²(100 mg) en IPA (60 ml) y HOAc (4 ml) se agitó a TA bajo atmósfera de H²durante 48 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y se concentró para dar el producto crudo del compuesto del título, (R)-4-(4-hidroxiciclohexil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (2-3e), que se utilizó directamente para el siguiente paso. MS-ESI (m/z): 300 [M 1]+.

(R)-2,2-dimetil-4-(4-oxociclohexil)oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (2-3f)

Una mezcla de (R)-4-(4-hidroxiciclohexil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (2-3e) (233 mg, 0,773 mmol) y DMP (424 mg, 2,18 mmol) en DCM (10 ml) se agitó a TA durante 1,5 h. La mezcla de reacción se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO³(30 ml). La capa orgánica se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eludiendo para dar el compuesto del título (R)-2,2-dimetil-4-(4-oxociclohexil)oxazolidina-3-carboxilato (2-3f). MS-ESI (m/z): 298 [M 1]+.

(R)-4-( 4-hidroxi-4-metilciclohexil)- 2,2-dimetiloxolidina-3-carboxilato de tert-butilo (2-3g)

A una solución de (R)-2,2-dimetil-4-(4-oxociclohexil)oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (2-3f) (200 mg, 0,87 mmol) en THF ^{( 6}ml) se añadió MeLi (1,5 ml, 1,6 M) a -78 ~ -40 °C. La mezcla se agitó a -78 ~ -40 °C durante 1 h. La reacción se apagó con una solución acuosa saturada de NH⁴Cl y la mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na²SO⁴y se evaporaron para dar el producto crudo de (R)-4-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (2-3g), que se utilizó para el siguiente paso directamente. MS-ESI (m/z): 314 [M 1]+.

(R)-4-(1-amino-2-hidroxietil)-1-metilciclohexano-1-ol trifluoroacetato (2-3h)

Una mezcla de (R)-4-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (2-3g) (200 mg, 0,63 mmol) y TFA (0,5 ml, 5 mmol) en DCM (5 ml) se agitó a TA durante 45 min. La mezcla de reacción se evaporó para dar el producto crudo de(R)-4-(1-amino-2-hidroxietil)-1-metilciclohexano-1-ol trifluoroacetato ( 2-3h), que se utilizó para el siguiente paso directamente. MS-ESI (m/z): 174 [M 1]+.

(R)-3-bromo-4-((2-hidroxi-1-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)amino)-5-nitrobencenosulfonamida (2-3i-A y 2-3i-B)

Una mezcla de (R)-4-(1-amino-2-hidroxietil)-1-metilciclohexano-1-ol trifluoroacetato (2-3h) (250 mg, 0,81 mmol), 3-bromo-4-cloro-5-nitrobencenosulfonamida (C-1) (250 mg, 0,138 mmol) y DIPEA (500,0 mg, 3,815 mmol) en ACN ^{( 6}ml) se agitó a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se concentró. El residuo se purificó mediante TLC preparativa de punto superior para dar el compuesto del título (R)-3-bromo-4-((2-hidroxi-1-(4-hidroxi-4-metilciclohexilo)etilo)amino)-5-nitrobencenosulfonamida (2-3i-A). Y se purificó por TLC preparativa de punto inferior para dar el compuesto del título (R)-3-bromo-4-((2-hidroxi-1-(4-hidroxi-4-metilciclohexilo)etilo)amino)-5-nitrobencenosulfonamida (2-3i-B ) MS-ESI (m/z): 452 [M 1]+-

(R)-3-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[bl[1.4l-oxazina-7-sulfonamida (2-3j-A)

Una mezcla de (R)-3-bromo-4-((2-hidroxi-1-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)-etil)amino)-5-nitrobencenosulfonamida (2-3i-A) (50 mg, 0,11 mmol), Pd²(dba)3 (15 mg, 0,016 mmol), Xantphos (16 mg, 0,028 mmol) y Cs²CO³(71 mg, 0, 22 mmol) en dioxano (5 ml) se agitó a 100 °C durante 1,5 h. La mezcla se enfrió a TA. La mezcla se filtró a través de Celita y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (DCM/MeOH = 15:1) para dar el compuesto del título(R)-3-(4-hidroxi-4-metilciclohexilo)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]-oxazina-7-sulfonamida (2-3j-A). MS-ESI (m/z): 372 [M 1]+.

(R)-3-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)-5-nitro-3.4-dihidro-2H-benzo[bl[1,4l-oxazina-7-sulfonamida (2-3j-B)

El compuesto del título (R)-3-(4-h¡drox¡-4-met¡lddohex¡l)-5-n¡tro-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo/b][1,4]-oxaz¡na-7-sulfonamida (2-3j-B) se preparó de acuerdo con el método de síntes¡s de 2-3j-A sust¡tuyendo (R)-3-bromo-4-((2-h¡drox¡-1-(4-h¡drox¡-4-met¡lc¡dohex¡l)-et¡l)am¡no)-5-n¡trobencenosulfonam¡da ( 2-3i-A ) por (R)-3-bromo-4-((2-h¡drox¡-1-(4-h¡drox¡-4-met¡lc¡dohex¡l)am¡no)-5 -n¡trobencenosulfonam¡da (2-3i-B). MS-ESI (m/z): 372 [M 1]+.

(R )-2-((1H -D irro lo/2.3-blD irid in-5-il)oxi)-4-(4-((4 '-cloro-5.5-dim etil-3.4.5.6 -tetrahidro-/1,1 '-b ifenilI-2-il)m etil)p iperazin-1-il)-N -((3-(4-h idrox i-4-m etilc ic lohexil)-5 -n itro -3 ,4-d ih id ro-2H -benzo/b l/1 ,4 loxazin-7-il)su lfon il)benzam ida (2-3-A Y 2-3-B)

El compuesto del título (R)-2-((1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡l)ox¡)-4-(4-((4'-doro-5,5-d¡met¡l-3, 4,5,6-tetrah¡dro-[1,1'-b¡fen¡l]-2-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-N-((3-(4-h¡drox¡-4-met¡lc¡dohex¡l)-5-n¡tro- 3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]oxaz¡n-7-¡l)sulfon¡l)benzam¡da (2-3A y 2-3b ) se preparó de acuerdo con el método s¡ntét¡co de 1-1 sust¡tuyendo(S)-2-(morfol¡nomet¡l)-7-n¡tro¡ndol¡na-5-sulfonam¡da (1 -la) por (R)-3-(4-h¡drox¡-4-met¡lddohex¡l)-5-n¡tro-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo/b][1,4]-oxaz¡na-7-sulfonam¡da (2-3j-A) o (R)-3-(4-h¡drox¡-4-met¡lddohex¡l)-5-n¡tro-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]-oxaz¡na-7-sulfonam¡da (2-3j-B). MS-E^sI (m/z): 924 [M ¹]+.

S¡gu¡endo esenc¡almente los m¡smos proced¡m¡entos descr¡tos para los Ejemplos 2-1 ~ 2-3 o ut¡l¡zando métodos o estrateg¡as s¡ntét¡cas s¡m¡lares, se prepararon los Ejemplos 2-4 ~ 2-252 enumerados en la Tabla 2. Las estructuras y los nombres de los Ejemplos 2-4 ~ 2-252 se ¡nd¡can en la Tabla 2.

Tabla 2

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Ejemplo 3-1

(R )-2-((1H-D Írro lo[2,3-blD Írid in-5-il)oxi)-4-(4-((4 '-cloro-5,5-dim etil-3,4,5,6 -tetrah idro-[1 ,1 '-b ifen ill-2-il)m etil)p iperazin-1-il)-N -((3-((4-m etilD iperazin-1-il)m etil)-5 -n itro-3,4-d ih idro-2H -benzo[b l[1 ,4 ltiazin-7-il)su lfon il)benzam ida (3-1)

El compuesto del título (R)-2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-7-il)sulfonil)benzamida (3-1) se preparó de acuerdo con el método sintético de 2-1 reemplazando (S)-2-(yodometil)-7-nitroindolina-5-sulfonamida (Intermedio C) con metanosulfonato de (R)-(5-nitro-7-sulfamoil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-3-il)metil (Intermedio G). MS-ESI (m/z): 940 [M 1]+.

Ejemplo 3-2

(R )-2-((1H -p irro lo [2 ,3-b]p irid in-5-il)oxi)-4-(4-((4 '-c loro-5,5-d im etil-3 ,4 ,5 ,6-te trah idro-[1 ,1 '-b ifenil]-2-il)m etil)p iperazin-1-il)-N -((3-(2-m orfo linoetil)-5-n itro-3.4-dih idro-2H -benzo[b1l[1.4 ltiazin-7-il)su lfon il)benzam ida (3-2)

El compuesto del título (R)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((4-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-(2-morfolinoetil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-7-il)sulfonil)benzamida (3-2) se preparó de acuerdo con el método sintético de 2-1 reemplazando por 1-metilpiperazina y metanosulfonato (R)-(5-nitro-7-sulfamoil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3-il)metil (Intermedio C) con morfolina y metanosulfonato de (R)--(5-nitro-7-sulfamoil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-3-il)etil (Intermedio H). MS-ESI (m/z): 941 [M 1]+.

Siguiendo esencialmente los mismos procedimientos descritos para los Ejemplos 3-1 ~ 3-2 o usando métodos o estrategias sintéticas similares, se prepararon los Ejemplos 3-3 ~ 3-20 listados en la Tabla 3. Las estructuras y los nombres de los Ejemplos 3-3 ~ 3-20 se dan en la Tabla 3.

Tabla 3

(continuación)

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Ejemplo 4-1

(S )-2-((1H -p irro lo [2 ,3-b lp irid in-5-il)oxi)-4-(4-((4 '-c loro-5,5-d im etil-3 ,4 ,5,6 -tetrahidro-[1, 1 '-b ifen ill-2-il)m etil)p iperazin-1-il)-N -((2-((4-m etilD ioerazin-1-il)m etil)-8 -n itro-1.2.3.4-te trah idroguinoxalin-6-il)su lfon il)benzam ida (4-1)

El compuesto del título (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((2-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il)sulfonil)benzamida (4-1) se preparó de acuerdo con el método sintético de 2-1 sustituyendo metanosulfonato de (R)-(5-nitro-7-sulfamoil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3-il)metilo (Intermedio C) por metanosulfonato de (S)-(8-nitro-6-sulfamoil-1,2,3,4- tetrahidroquinoxalin-2-il)metilo (Intermedio I). MS-ESI (m/z): 923 [M 1]+. Siguiendo esencialmente los mismos procedimientos descritos para los Ejemplos 4-1 o utilizando estrategias o métodos sintéticos similares, se prepararon los Ejemplos 4-2 ~ 4-5 enumerados en la Tabla 4. Las estructuras y los nombres de los Ejemplos 4-2 ~ 4-5 se indican en la Tabla 4.

Tabla 4

Ejemplo 5-1

(S )-2-((1H-D irro lo[2,3-blD irid in-5-il)oxi)-4-(4-((4 '-cloro-5,5-dim etil-3,4,5,6 -te trah idro-[1,1-bifenill-2-il)m etil)D iperazin-1-il)-N -((2-(m orfo linom etil)-8-n itro-2,3-d ih idrobenzorb iri,41dioxin-6-il)su lfon il)benzam ida (5-1

3-n itrobenceno-1 ,2-d io l (5-1a)

El compuesto del título 3-n itrobenceno-1,2-d io l (5-1a) se preparó de acuerdo con el método descrito en e l docum ento W O2012/92880.

Metanosulfonato de (R)-(2-dimetil-1.3-dioxolan-4-il)metilo (5-1b)

El compuesto del título metanosulfonato de (R)-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo (5-1b) se preparó de acuerdo con el método descrito en el documento US2006/63814.

(S)-2-((2.2-dimetil-1.3-dioxolan-4-il)metoxi)-6-nitrofenol (5-1c)

A una solución de 3-nitrobenceno-1,2-diol (5-1a) (0,10 g, 0,65 mmol) en DMSO (1,5 ml) se añadió NaOH (52 g, 1,3 mmol) a 25 °C. La mezcla se agitó a 25 °C durante 15 min. Después se añadió metanosulfonato de (R)-(2,2-dimetil-1.3- dioxolan-4-il)metilo (5-1b) a la mezcla a 25 °C y se agitó a 80 °C durante 12 h. La mezcla se vertió en agua helada (20 ml) a 0°C. La mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera (15 ml), se secó sobre Na²SO⁴y se concentró para dar el producto bruto de(S)-2-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-6-nitrofenol (5-1c), que se utilizó para el siguiente paso directamente.

(S)-(8-nitro-2.3-dihidrobenzo!bl!1.4ldioxin-2-il)metanol (5-1d)

A una solución de(S)-2-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-6-nitrofenol (5-1d) (0,17 g, 0,63 mmol) en HOAc (0,7 ml) se añadió HBr (35 % en HOAc, 0,45 ml) a 25 °C. La mezcla se agitó a 25 °C durante 2 h. Después se añadió EtOH (3,0 ml) y NaOH (50 % en H²O, 1,4 ml) a la mezcla a 25 °C y se agitó a 25 °C durante 12 h . Después se añadió Con.HCl (1,4 ml) a la mezcla a 25 °C. La mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera (15 ml), se secó sobre Na²SO⁴y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eludiendo con EtOAc/PE (1:4) para dar el compuesto del título (S)-(8-nitro-2,3-dihidrobenzo!b][1,4]dioxin-2-il)metanol (5-1d).

Metanosulfonato de (R)-(8-nitro-2.3-dihidrobenzo!bl!1.4ldioxina-2-il)metilo (5-1e)

El compuesto del título metanosulfonato de (R)-(8-nitro-2,3-dihidrobenzo/b][1,4]dioxin-2-il)metilo (5-1e) se preparó de acuerdo con el método sintético del metanosulfonato de (R)-(5-nitro-7-sulfamoil-3,4-dihidro-2H-benzo/b][1,4]oxazin-3-il)metilo (Intermedio C) sustituyendo (S)-3-(hidroximetil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H- benzo/b][1,4]-oxazina-7-sulfonamida (C-6) por(S)-(8-nitro-2,3-dihidrobenzo/b][1,4]dioxin-2-il)metanol (5-1d).

Metanosulfonato de (R)-(6-(clorosulfonil)-8-nitro-2.3-dihidrobenzo!bl!1.4ldioxina-2-il)metilo (5-1f)

A una solución de PCl⁵(0,27 g, 1,3 mmol) en ácido sulfuroclorídico (1,0 ml) se añadió metanosulfonato de (R)-(8-nitro-2.3- dihidrobenzo/b][1,4]dioxin-2-il)metilo (5-1e) (0,19 g, 0,67 mmol) a 25 °C. La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 h. Se vertió en agua helada (20 ml) a 0°C. La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 h. La mezcla se vertió en agua helada (20 ml) a 0 °C. La mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera (15 ml), se secó sobre Na²SO⁴y se concentró para dar el producto crudo de metanosulfonato de (R)-(6-(clorosulfonil)-8-nitro-2,3-dihidrobenzo/b][1,4]dioxin-2-il)metilo (5-1f), que se utilizó para el siguiente paso directamente.

Metanosulfonato de (R)-(8-nitro-6-sulfamoil-2.3-dihidrobenzo!bl!1.4ldioxina-2-il)metilo (5-1g)

A una solución de(R)-(6-(clorosulfonil)-8-nitro-2,3-dihidrobenzoíb][1,4]dioxin-2-il)metanosulfonato de metilo (5-1f) (0,21 g, 0,57 mmol) en EtOAc (3,0 ml) se añadió NH3-H2O (0,2 ml) a 25°C. La mezcla se agitó a 25 °C durante 10 min. La mezcla se vertió en agua helada (10 ml) a 0 °C. La mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera (15 ml), se secó sobre Na²SO⁴y se concentró para dar el producto crudo de metanosulfonato de (R)-(8-nitro-6-sulfamoil-2.3- dihidrobenzoíb][1,4]dioxin-2-il)metilo (5-1g), que se utilizó para el siguiente paso directamente.

(S)-2-((1H-oirrolo!2.3-bloiridin-5-il)oxi)-4-(4-((4'-cloro-5.5-dimetil-3.4.5.6 -tetrahidro-!1.1'-bifenill-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((2-(morfolinometil)-8-nitro-2.3-dihidrobenzo!bl!1.4ldioxin-6-il)sulfonil)benzamida (5-1)

El compuesto del título (S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((2-(morfolinometil)-8-nitro-2,3-dihidrobenzo!b][1,4]dioxin-6-il)sulfonil)benzamida (5-1) se preparó de acuerdo con el método sintético de 2-1 sustituyendo (R)-(5-nitro-7-sulfamoil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3-il)metanosulfonato de metilo (Intermedio C) por(R)-(8-nitro-6-sulfamoil-2,3-dihidrobenzo!b][1,4]dioxin- 2-¡l)metanosulfonato de metilo (5-1g). MS-ESI (m/z): 912 [M 1]+.

Siguiendo esencialmente los mismos procedimientos descritos para los Ejemplos 5-1 o utilizando métodos o estrategias sintéticas similares, se prepararon los Ejemplos 5-2 ~ 5-4 enumerados en la Tabla 5. Las estructuras y los nombres de los Ejemplos 5-2 ~ 5-4 se indican en la Tabla 5.

Tabla 5

Ejemplo 6-1

N -(((R )-3-(((1S ,4S)-2-oxa-5-azabic ic lo [2.2.lheD tan-5-il)m etil)-5-n itro-3,4-d i h idro-2H -benzo[b l[1 ,4 loxazin-7-il)su lfon il)-4-(4-((4 '-c lo ro-5.5-d im etil-3.4.5.6-te trah idro-[1 ,1 '-bifenill-2-il)m etil)D ÍDerazin-1 -il)-2-(D irazolo[4,3-blD irro lo[3,2-elp irid in-1(5H)-il)benzam ida (6-1)

Á cido 4-(4-((4 '-c loro-5,5-d im etil-3 ,4 ,5 ,6-te trah idro-[1.1 '-bifenill-2-il)m etil)D iperazin-1-il)-2-(D irazolo[4,3-blD irrolo[3,2-elD irid in-1(5H)-il)benzoico (6-1a)

El ácido 4-(4-((4'-doro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(pirazolo[4,3-b]pirrolo[3,2-e]piridin-1(5H)-il)benzoico (6-1a) se preparó de acuerdo con el método descrito en el documento WO2017/132474. (R )-3-(((1S ,4S)-2-oxa-5-azabic ic lo [2.2.1 lheD tan-5-il)m etil)-5-n itro-3.4-d ih idro-2H -benzo[b l[1.4 loxazina-7-sulfonam ida (6-1b)

El compuesto del título(R)-3-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiddo[2.2.1]heptan-5-il)-metil)-5-nitro-3,4-dih/dro-2H-benzo/b][1,4]oxaz¡na-7-sulfonamida (6-1b) se preparó de acuerdo con el método sintético de 2-1a sustituyendo O-(terf-butildimetilsililato)-L-serinato de metilo (C-2) y 1-metilpiperazina por O-(terf-butildimetilsilato)-D-serinato de metilo y (1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano. MS-ESI (m/z): 371 [M 1]+.

N -(((R )-3-(1S ,4S )-2-oxa-5-azabic ic lo [2.2.1 lheptan-5-il)m etil)-5-n itro-3.4-d i h id ro-2H -benzo[b l/1 ,4 loxazin-7-il)su lfon il)-4-(4-((4 '-cloro-5.5-dim etil-3.4.5.6-tetrahidro-[1 ,1 '-b ifen ill-2-il)m etil)p ioerazin-1 -il)-2-(p irazo lo [4 ,3-b lp irro lo [3 ,2-e lp irid in -1(5H)-il)benzam ida (6-1)

El compuesto del título N-((R)-3-((1S,4S)-2-oxa-5-azabidclo[2.2.1]heptan-5-il)-metil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo/b][1,4]oxazin-7-il)sulfonil)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil -3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(pyrazolo[4,3-b]pirrolo[3,2-e]piridin-1(5H)-il)benzamida (6-1) se preparó de acuerdo con el método sintético de 1 1 sustituyendo (S)-2-(morfolinometil)-7-nitroindolina-5-sulfonamida (1-1a) y ácido 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoico (1 -1b) con (R)-3-(((1S,4S)-2-oxa-5-azabic ic lo [2.2.1]heptan-5-'il)m eiil)-5-n itro-3,4-d ih idro-2H -benzo[b][1 ,4 ]oxazina-7-su lfonam ida (6-1b) y ácido 4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)-piperazin-1 -il)-2-(pirazolo[4,3-b]pirrol[3,2-e]piridin-1(5H)-il)benzoico (6-1a). MS-ESI (m/z): 947 [M 1]+.

Siguiendo esencialmente los mismos procedimientos descritos para los Ejemplos 6-1 o utilizando métodos o estrategias sintéticas similares, se prepararon los Ejemplos 6-2 ~ 6-3 enumerados en la Tabla 5. Las estructuras y los nombres de los Ejemplos 6-2 ~ 6-3 se indican en la Tabla 6.

Tabla 6

Ensayos de proliferación celular

El kit de prueba MTS se adquirió de Promega. El RPMI-1640, el suero bovino fetal y la penicilina-estreptomicina se adquirieron de Gibco. El dimetilsulfóxido (DMSO) se compró a Sigma.

Para investigar si un compuesto es capaz de inhibir la actividad de BCL-2 en las células, se desarrolló un ensayo con base en el mecanismo utilizando células DOHH2 (DSMZ No.® ACC 47) y RS4;11 (^aT^cC® CRL-1873™). En este ensayo, la inhibición de Bcl-2 se detectó mediante la inhibición de la proliferación de las células DOHH2. Las células DOHH2 se cultivaron en frascos de cultivo hasta alcanzar 40-80 % de confluencia en RPMI-1640 más 10 % de suero bovino fetal. Las células se recogieron y se sembraron en placas de 96 pocillos a la densidad celular deseada (5000 células/pocillo). Las placas se incubaron durante la noche a 37 °C, con 5 % de CO2 para adherirse. Los compuestos se añadieron a las placas y las concentraciones finales de los compuestos fueron 10000, 3333, 1111, 270, 124, 41, 14, 4,6 y 1,5 nM. Las placas con células DOHH2 o RS4;11 se colocaron a 37 °C, con 5 % de CO2 durante 120 h (DOHH2) o 72 h (RS4;11) respectivamente. se añadieron 20 ^l de solución de mezcla de MTS/ 100 ^l de medio a cada pocillo y se incubaron las placas durante exactamente 2 horas. La reacción se detuvo añadiendo 25 ^l de SDS al 10 % por pocillo. Medir la absorbancia a 490 nm y 650 nm (longitud de onda de referencia). El IC5o se calculó con GraphPad Prism 5.0.

Los compuestos seleccionados preparados como se describe anteriormente se ensayaron de acuerdo con los procedimientos biológicos descritos en el presente documento. Los resultados se recogen en la tabla 7.

Tabla 7

(continuación)

(continuación)

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto seleccionado de

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es:

o una sal farmacéuticamente aceptable del misma.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o de al menos una composición farmacéutica del mismo, y opcionalmente en combinación con un segundo agente terapéutico, para su uso en el tratamiento, la mejora o la prevención de una condición que responde a la inhibición de Bcl-2.

16. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo.