ES2954148T3 - Ciertos inhibidores de proteína cinasa - Google Patents

Ciertos inhibidores de proteína cinasa Download PDF

Info

Publication number
ES2954148T3
ES2954148T3 ES17795490T ES17795490T ES2954148T3 ES 2954148 T3 ES2954148 T3 ES 2954148T3 ES 17795490 T ES17795490 T ES 17795490T ES 17795490 T ES17795490 T ES 17795490T ES 2954148 T3 ES2954148 T3 ES 2954148T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
alkyl
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES17795490T
Other languages
English (en)
Inventor
Xingdong Zhao
Tongshuang Li
Zhifang Chen
Rui Tan
Ling Chen
Xianlong Wang
Lijun Yang
Zuwen Zhou
Yanxin Liu
Min Lin
Jing Sun
Weibo Wang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fochon Pharmaceuticals Ltd
Original Assignee
Fochon Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fochon Pharmaceuticals Ltd filed Critical Fochon Pharmaceuticals Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2954148T3 publication Critical patent/ES2954148T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Abstract

Se proporcionan ciertos inhibidores de CDK4/6, composiciones farmacéuticas de los mismos y métodos de uso de los mismos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Ciertos inhibidores de proteína cinasa
Esta solicitud reivindica la prioridad para la solicitud provisional de los Estados Unidos Núm. 62/333,165.
Campo de la invención
Se proporcionan ciertos compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que pueden inhibir la actividad cinasa de CDK4/6 y pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas como cáncer e inflamación.
Antecedentes de la invención
Las enfermedades hiperproliferativas como el cáncer y la inflamación están atrayendo a la comunidad científica para proporcionar beneficios terapéuticos. En este sentido, se han hecho esfuerzos para identificar y atacar mecanismos específicos que juegan un papel en la proliferación de las enfermedades.
El desarrollo tumoral está estrechamente asociado con la desregulación y la alteración genética de las cinasas dependientes de ciclina (CDK) y sus reguladores, lo que sugiere que los inhibidores de CDK pueden ser terapias anticáncer útiles.
Las CDK son serina/treonina proteína cinasas, que son la fuerza impulsora detrás del ciclo celular y la proliferación celular. Las CDK regulan el inicio, progresión y finalización del ciclo celular de mamíferos, y son fundamentales para el crecimiento celular. La mayoría de las CDK conocidas, incluyen CDK1 a CDK9, están involucradas directa o indirectamente en la progresión del ciclo celular. Aquellos directamente involucrados con la progresión del ciclo celular, tal como CDK1-4 y 6, se pueden clasificar como enzimas de fase G1, S o G2M. La proliferación incontrolada es un sello distintivo de células cancerosas y la alteración de la función de CDK ocurre con alta frecuencia en muchos tumores sólidos.
Se han detallado los roles fundamentales de las CDK y sus proteínas asociadas en la coordinación y el impulso del ciclo celular en las células en proliferación. Por lo tanto, el desarrollo de monoterapias para el tratamiento de trastornos proliferativos, tal como cánceres, usando agentes terapéuticos dirigidos genéricamente a CDK, o a CDK específicas, es potencialmente muy deseable. Los inhibidores de CDK también se podrían usar posiblemente para tratar otras condiciones tal como infecciones virales, enfermedades autoinmunitarias y enfermedades neurodegenerativas, entre otras. Las terapias dirigidas a CDK también pueden proporcionar beneficios clínicos en el tratamiento de las enfermedades descritas anteriormente cuando se usan en terapia de combinación con agentes terapéuticos existentes o nuevos.
Por lo tanto, un compuesto que tenga una actividad inhibidora sobre CDK será útil para la prevención o el tratamiento del cáncer. Aunque los inhibidores de CDK4/6 se describieron en las técnicas, por ejemplo, el documento WO2010020675 y el documento WO2012064805, muchos sufren de tener una vida media o toxicidad corta. Por lo tanto, existe la necesidad de nuevos inhibidores de CDK4/6 que tengan al menos una propiedad ventajosa seleccionada de potencia, estabilidad, selectividad, toxicidad, propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas como alternativa para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas. Con respecto a esto, en el presente documento se proporciona una clase nueva de inhibidores de CDK4/6.
El documento WO 2015/180642 A1 divulga un compuesto de la fórmula (I) como ciertos inhibidores de CDK4/6, composiciones farmacéuticas de los mismos y métodos de uso de los mismos.
El documento WO 2013/150036 A1 divulga compuestos como inhibidores de la cinasa ALK.
El documento WO 2011/101409 A1 nuevos compuestos de pirrolopirimidina. Los compuestos de la presente invención son inhibidores de CDK4/6 y podrían ser útiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos mediados por CDK4/6.
El documento WO 2009/062258 A1 describe compuestos heterocíclicos que contienen N que son inhibidores de proteína cinasas que incluyen cinasas JAK.
Divulgación de la invención
Se describen en el presente documento ciertos nuevos derivados de anillo fusionado de 6-5 miembros y composiciones farmacéuticas de los mismos, y su uso como productos farmacéuticos. La presente invención se define de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas.
En general se describe en el presente documento un compuesto de la fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
X es C o N;
Y es CR11, O, S o NR12;
El sistema de anillos fusionados de 6-5 miembros A-B se selecciona de
Figure imgf000003_0002
Q se selecciona de arilo y heteroarilo;
R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1-10, alquenilo de C2-10, alquinilo de C2-10, cicloalquilo de C3-10, cicloalquilo de C3-10-alquilo de C 1-4, heterociclilo, heterociclil-alquilo de C 1-4, arilo, aril-alquilo de C 1-4, heteroarilo y heteroaril-alquilo de C 1­ 4, en onde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterociclilo no está sustituido o está sustituido con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de R6a, y donde cada arilo y heteroarilo no está sustituido o está sustituido con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de R6b;
R2 se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, CN, alquilo de C1-10, alquenilo de C2-10, alquinilo de C2-10, cicloalquilo de C3-10, cicloalquilo de C3-10-alquilo de C 1-4, heterociclilo, heterociclil-alquilo de C 1-4, arilo, aril-alquilo de C 1-4, heteroarilo y heteroaril-alquilo de C 1-4, donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterociclilo no está sustituido o está sustituido con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de R6a, y cada arilo y heteroarilo no está sustituido o está sustituido con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de R6b;
R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C1-10, alquenilo de C2-10, alquinilo de C2-10 y cicloalquilo de C3-10; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo está insustituido o sustituido con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de R6a; o R 3 y R4 de forma conjunta con los átomos de nitrógeno a los que están unidos forman un anillo de 4-12 miembros que contiene 1,2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, y opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R6a;
con la condición de que cuando R3 y R4 sean ambos hidrógeno, R2 no sea arilo o heteroarilo;
cada R5 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de C1-10, alquenilo de C2-10, alquinilo de C2-10, cicloalquilo de C3-10, -OR8, -NR7S(O)rR8, -NO2, halógeno, -S(O)rR7, -SR8, -S(O)2OR7, -OS(O)2R8, - S(O)rNR7R8, -NR7R8, -O(CR9R10)tNR7R8, -C(O)R7, -CO2R8 , -CO2(CR9R10)tCONR7R8, -OC(O)R7, -CN, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R8, -OC(O)NR7R8, -NR7C(O)OR8, -NR7C(O)NR7R8, -CR7(N-OR8), -CHF2, -CF3, -OCHF2 , y -OCF3; en donde alquilo de C1-10, alquenilo de C2-10, alquinilo de C2-10 y cicloalquilo de C3-10 están cada uno no sustituido o sustituido con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de R6a;
cada R6a se selecciona independientemente de alquilo de C1-10, alquenilo de C2-10, alquinilo de C2-10, cicloalquilo de C3-10, heterociclilo, heterociclilo-alquilo de C1-4, -OR8, -NR7S(O)rR8, -NO2, -halógeno, -S(O)rR7, - SR8, -S(O)2OR7, -OS(O)2R8, -S(O)rNR7R8, -NR7R8, -(CR9R10)tOR8, -(CR9R10)tNR7R8, - (CR9R10)tSR8, -(CR9R10)tS(O)rR8, -(CR9R10)tCO2R8, -(CR9R10)tCONR7R8, -(CR9R10)tNR7CO2R8, -(CR9R10)tOCONR7R8, -(CR9R10)tNR7CONR7R8, -(CR9R10)tNR7SO2NR7R8, -O(CR9R10)tNR7R8, - C(O)R7, -C(O)(CR9R10)tOR8, -C(O)(CR9R10)tNR7R8, -C(O)(CR9R10)tSR8, - C(O)(CR9R10)tS(O)rR8, -CO2R8 , -CO2(CR9R10)tCONR7R8, -OC(O)R7, -CN, -C(O)NR7R8, - NR7C(O)R8, -OC(O)NR7R8, -NR7C(O)OR8, -NR7C(O)NR7R8, -CR7(N-OR8), -CHF2 , -CF3, - OCHF2 y -OCF3 ;
cada R6b se selecciona independientemente de R6a, arilo, aril-alquilo de C1-4, heteroarilo y heteroaril-alquilo de C 1-4; cada R7 y cada R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C1-10, alquenilo de C2-10, alquinilo de C2-10, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo de C 1-4, heterociclilo, heterociclil-alquilo de C 1-4, arilo, aril-alquilo de C 1-4, heteroarilo y heteroaril-alquilo de C 1-4; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterociclilo está sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de R6a, y cada arilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de R6b; o R7 y R8 de forma conjunta con el átomo o átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a 12 miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, y opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R6b; cada R9 y cada R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C1-10, alquenilo de C2-10, alquinilo de C2-10, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo de C1-4, heterociclilo, heterociclil-alquilo de C1-4, arilo, aril-alquilo de C1-4, heteroarilo y heteroaril-alquilo de C1-4; o R9 y R10 de forma conjunta con el o los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de 3 a 7 miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, y opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R6a;
R11 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1-10, cicloalquilo de C3-10, cicloalquilalquilo de C3-10, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aril-alquilo de C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo de C1-4, -OR7, - NR7S(O)rR8, -S(O)rR7, -SR7, -S(O)2OR7, -OS(O)2R7, -S(O)rNR7R8, -NR7R8, -O(CR9R10)tNR7R8, - C(O)R7, -CO2R8, -CO2(CR9R10)tCONR7R8, -OC(O)R7, -CN, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R8, - OC(O)NR7R8, -NR7C(O)OR8, -NR7C(O)NR7R8, -CHF2 , -CF3 , -OCHF2, y -OCF3;
R12 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1-10, cicloalquilo de C3-10, cicloalquilo de C3-10-alquilo de C1-4, heterociclilo, heterociclil-alquilo de C1-4, arilo, aril-alquilo de C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo de C1-4, - S(O)rR7, -C(O)R7, -CO2R7, -CO2(CR9R10)tCONR7R8, y -C(O)NR7R8;
m se selecciona independientemente de 0, 1,2, y 3;
cada r se selecciona independientemente de 1 y 2;
cada t se selecciona independientemente de 1,2, y 3.
Un aspecto de la invención se refiera a un compuesto de la fórmula (II):
Figure imgf000004_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
Q es heteroarilo;
R1 es heterociclo el cual está sustituido con un sustituyente seleccionado de RX;
R2 es cicloalquilo de C3-10;
R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1-6 y cicloalquilo de C3-10;
R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1-6 y cicloalquilo de C3-10;
R5 se selecciona independientemente de hidrógeno y halógeno;
cada RX se selecciona independientemente de heterociclilo, que está insustituido o sustituido con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de RY, en donde, en RX, el heterociclilo se selecciona de:1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 2,4-imidazolidinilo, 2,3-pirazolidinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 2,5-piperazinilo, 1,4-piperazinilo y 2,3-piridazinilo, como se numera a partir de la posición de enlace asignada prioridad 1, y morfolinilo,
cada RY se selecciona independientemente de halógeno, OH, CN, amino, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3-10, alcoxi de C1-6, alcoxialquilo de C1-6, cicloalcoxi de C3-10, alquiltio de C1-6, cicloalquiltio de C3-10, alquilamino de C1-6, cicloalquilamino de C3-10, di(alquilo de C1-6)amino;
o cada RX se selecciona independientemente de N-óxido de piperidinilo, N-óxido de morfolinilo, 1-oxo-1-tiomorfolinilo y 1,1 -dioxo-1 -tiomorfolinilo;
m se selecciona de 0, 1,2 y 3.
En algunas realizaciones, Q es piridinilo.
En algunas realizaciones, Q es
Figure imgf000004_0002
En algunas realizaciones, R1 se selecciona de piperazinilo y piperidinilo.
En algunas realizaciones, R1 es piperazinilo.
En algunas realizaciones, R2 se selecciona de ciclopentilo y ciclohexilo.
En algunas realizaciones, R2 es ciclopentilo.
En algunas realizaciones, R3 es alquilo de Ci-6.
En algunas realizaciones, R3 es metilo.
En algunas realizaciones, R4 es alquilo de C1-6.
En algunas realizaciones, R4 es metilo.
En algunas realizaciones, R5 es hidrógeno.
En algunas realizaciones, RX se selecciona de piperazinilo y piperidinilo.
En algunas realizaciones, RY es alquilo de C1-6.
En algunas realizaciones, RY se selecciona de metilo y etilo.
En algunas realizaciones, m se selecciona de 0 y 1.
En algunas realizaciones, m es 0.
También se proporciona un compuesto seleccionado de
7-ciclopentil-N,N-dimetil-2-((5-(4-(piperidin-4-il)piperazin-1-il)piridin-2-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-carboxamida, 7-ciclopentil-2-((5-(4-(1-etilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)piridin-2-il)amino)-N,N dimetiltieno[3,2-d]pirimidin-6-carboxamida, 7-ciclopentil-N,N-dimetil-2-((5-(4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)piridin-2-il)amino)tieno[3,2-d]pi rimidin-6-carboxamida, 7-ciclopentil-N,N-dimetil-2-((5-(4-(piperazin-1-il)piperidin-1-il)piridin-2-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-carboxamida, 7-ciclopentil-N,N-dimetil-2-((5-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)piridin-2-il)amino)tieno[3,2-d]pi rimidin-6-carboxamida, 7-ciclopentil-2-((5-(4-(4-etilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)piridin-2-il)amino)-N,N-dimetiltieno[3,2-d]pirimidin-6-carboxamida, 7-ciclopentil-N,N-dimetil-2-((5-(4-morfolinopiperidin-1-il)piridin-2-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-carboxamida,
7-ciclopentil-N,N-dimetil-2-((5-(4-(4-(metil-d3)piperazin-1-il)piperidin-1-il)piridin-2-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-carboxamida,
y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En aun otro aspecto, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En el presente documento se describe un método para modular CDK4/6, que comprende administrar a un sistema o un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o composiciones farmacéuticas del mismo, modulando así dicha CDK4/6. En otro aspecto más, se describe un compuesto de la fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o al menos una composición farmacéutica del mismo, y opcionalmente en combinación con un segundo agente terapéutico para su uso en el tratamiento, mejora o prevención de una condición que responde a la inhibición de CDK4/6, en donde la condición se selecciona de una enfermedad autoinmunitaria, una enfermedad infecciosa o un trastorno proliferativo celular, o trastornos hiperproliferativos cancerosos; trastornos hiperproliferativos no cancerosos; pancreatitis; enfermedad renal; dolor; angiogénesis tumoral; artritis reumatoide; aterosclerosis; enfermedad inflamatoria del intestino; psoriasis; eczema; esclerodermia; diabetes; retinopatía diabética; retinopatía de la prematuridad; degeneración macular relacionada con la edad; hemangioma; glioma; melanoma; sarcoma de Kaposi; cáncer de ovario, mama, pulmón, de páncreas, de próstata, de colon y epidermoide; asma; lesión por reperfusión en infarto de miocardio y accidente cerebrovascular; artritis inflamatoria; choque séptico; la prevención del rechazo de trasplante de órganos; enfermedad de injerto versus huésped; lupus eritematoso; esclerosis múltiple; artritis reumatoide; ateroesclerosis y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD).
En el presente documento se describe un uso de un compuesto de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para tratar una condición mediada por CDK4/6. En realizaciones particulares, los compuestos de la divulgación se pueden usar solos o en combinación con un segundo agente terapéutico para tratar una condición mediada por CDK4/6.
De manera alternativa, se describe un compuesto de la fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o al menos una composición farmacéutica del mismo para usarse en el tratamiento de una condición mediada por CDK4/6. Específicamente, la condición en el presente documento incluye, pero no se limita a, un trastorno proliferativo celular. En el presente documento se describe un método para tratar un trastorno proliferativo celular, que comprende administrar a un sistema o sujeto en necesidad de este tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo, y opcionalmente en combinación con un segundo agente terapéutico, tratando así dicha condición.
En el presente documento se describe un uso de un compuesto de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno de proliferación celular. En ejemplos particulares, el compuesto de la divulgación se puede usar solo o en combinación con un agente quimioterapéutico para tratar un trastorno proliferativo celular.
Específicamente, el trastorno proliferativo celular descrito en el presente documento incluye, pero no se limita a, linfoma, osteosarcoma, melanoma o un tumor de mama, renal, de próstata, colorrectal, de tiroides, de ovario, de páncreas, neuronal, de pulmón, uterino o gastrointestinal.
En el método anterior para usar los compuestos de la divulgación, un compuesto de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede administrar a un sistema que comprende células o tejidos, o a un sujeto que incluye un sujeto mamífero tal como un sujeto humano o animal.
Cierta terminología
A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que comúnmente entienden los expertos en la materia a la cual pertenece la materia reivindicada. En el caso de que haya una pluralidad de definiciones para los términos en el presente documento, prevalecerán las de esta sección.
Debe entenderse que la descripción general anterior y la descripción detallada a continuación son sólo ejemplares y explicativos, y no son restrictivos de ninguna materia reivindicada. En esta solicitud, el uso del singular incluye el plural a menos que se indique específicamente lo contrario. Cabe señalar que como se utilizan en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen referencias plurales a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. También se debe señalar que el uso de "o" significa "y/o" a menos que se indique lo contrario. Adicionalmente, el uso del término “que incluye” así como otras formas, tal como “incluir”, “incluye” e “incluido” no es limitante. Del mismo modo, el uso del término “que comprende”, así como otras formas, tal como “comprender”, “comprende” y “comprendido” no es limitante.
Definición de términos de química estándar se puede encontrar en obras de referencia, incluyen Carey and Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED." Vols. A (2000) y B (2001), Plenum Press, Nueva York. A menos que se indique lo contrario, se emplean métodos convencionales de espectroscopía de masas, RMN, HPLC, espectroscopía IR y UV/Vis y farmacología, dentro de la habilidad de la técnica. A menos que se proporcionen definiciones específicas, la nomenclatura empleada en conexión con, y los procedimientos y técnicas de laboratorio de, química analítica, química orgánica sintética y química medicinal y farmacéutica descritas en el presente documento son aquellas conocidas en la técnica. Se pueden usar técnicas estándar para síntesis químicas, análisis químicos, preparación farmacéutica, formulación y administración, y tratamiento de pacientes. Las reacciones y las técnicas de purificación se pueden realizar, por ejemplo, utilizando kits de especificaciones del fabricante o como se logra comúnmente en la técnica o como se describe en el presente documento. Las técnicas y procedimientos anteriores se pueden realizar en general de métodos convencionales bien conocidos en la técnica y como se describe en diversas referencias generales y más específicas que se citan y analizan a lo largo de la presente memoria descriptiva. A lo largo de la memoria descriptiva, los grupos y sustituyentes de los mismos pueden ser elegidos por un experto en el campo para proporcionar porciones y compuestos estables.
Donde los grupos sustituyentes se especifican por sus fórmulas químicas convencionales, escritas de izquierda a derecha, abarcan igualmente los sustituyentes químicamente idénticos que resultarán de escribir la estructura de derecha a izquierda. Como ejemplo no limitante, CH2O es equivalente a OCH2.
El término "sustituido” significa que un átomo de hidrógeno se remueve y reemplaza por un sustituyente. Se entenderá que la sustitución en un átomo dado se limita por la valencia. A lo largo de las definiciones, el término “Ci-j” indica un intervalo que incluye los puntos finales, donde i y j son números enteros e indican el número de carbonos. Los ejemplos incluyen C1-4, C1-10 y C3-10.
El término "hidrógeno" se refiere a 1H, 2H y 3H.
El término "alquilo”, empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a grupos hidrocarburo alifáticos saturados tanto de cadena ramificada como lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono. A menos que se especifique lo contrario, "alquilo" se refiere a alquilo de C1-10. Por ejemplo, C1-6, como en “alquilo de C1-6" se define para incluir grupos que tienen 1,2, 3, 4, 5 o 6 carbonos en una disposición lineal o ramificada. Por ejemplo, “alquilo de C1-8" incluye pero no se limita a metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, i-butilo, pentilo, hexilo, heptilo y octilo.
El término "cicloalquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburos monocíclico o puenteado. El cicloalquilo monocíclico es un sistema de anillo carbocíclico que contiene de tres a diez átomos de carbono, cero heteroátomos y cero dobles enlaces. Los ejemplos de sistemas de anillos monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. El anillo monocíclico puede contener uno o dos puentes de alquileno, cada uno de los cuales consiste en uno, dos o tres átomos de carbono, cada uno de los cuales une dos átomos de carbono no adyacentes del sistema de anillo. Los ejemplos representativos de estos sistemas de anillos de cicloalquilo puenteados incluyen, pero no se limitan a, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.2]nonano, biciclo[3.3.1]nonano, biciclo[4.2.1]nonano, triciclo[3.3.1.03,7]nonano y triciclo[3.3.1.13,7]decano (adamantano). El cicloalquilo monocíclico y puenteado se puede unir a la porción molecular de origen a través de cualquier átomo sustituible contenido dentro del sistema de anillo.
El término "alquenilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un radical de hidrocarburo no aromático, recto, ramificado o cíclico, que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono a carbono. En algunas realizaciones, está presente un doble enlace carbono a carbono, y pueden estar presentes hasta cuatro dobles enlaces carbono-carbono no aromáticos. Por lo tanto, “alquenilo de C2-6" significa un radical alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a etenilo, propenilo, butenilo, 2-metilbutenilo y ciclohexenilo. La porción recta, ramificada o cíclica del grupo alquenilo puede contener dobles enlaces y puede estar sustituida si se indica un grupo alquenilo sustituido.
El término "alquinilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un radical de hidrocarburo recto, ramificado o cíclico, que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono. En algunas realizaciones, pueden estar presentes hasta tres triples enlaces carbono-carbono. Por lo tanto, “alquinilo de C2-6" significa un radical alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquinilo incluyen pero no se limitan a etinilo, propinilo, butinilo y 3-metilbutinilo. La porción recta, ramificada o cíclica del grupo alquinilo puede contener triples enlaces y puede estar sustituida si se indica un grupo alquinilo sustituido.
El término "halógeno" (o "halo") se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "alcoxi", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un radical alquilo que está unido de forma individual a un átomo de oxígeno. El punto de unión de un radical alcoxi a una molécula es a través del átomo de oxígeno. Un radical alcoxi se puede representar como -O-alquilo. El término “alcoxi de C1-10" se refiere a un radical alcoxi que contiene de uno a diez átomos de carbono, que tiene porciones rectas o ramificadas. Grupos alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, pentiloxi y hexiloxi.
El término "cicloalcoxi”, empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un radical cicloalquilo que está unido de forma individual a un átomo de oxígeno. El punto de unión de un radical cicloalcoxi a una molécula es a través del átomo de oxígeno. Un radical cicloalcoxi se puede representar como -O-cicloalquilo. “Cicloalcoxi de C3-10" se refiere a un radical cicloalcoxi que contiene de tres a diez átomos de carbono. Los grupos cicloalcoxi incluyen, pero no se limitan a, ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi.
El término "alquiltio", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un radical alquilo que está unido de forma individual a un átomo de azufre. El punto de unión de un radical alquiltio a una molécula es a través del átomo de azufre. Un radical alquiltio se puede representar como -S-alquilo. El término “alquiltio de C1-10" se refiere a un radical alquiltio que contiene de uno a diez átomos de carbono, que tiene porciones rectas o ramificadas. Grupos alquiltio incluyen, pero no se limitan a, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio y hexiltio.
El término "cicloalquiltio”, empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un radical cicloalquilo que está unido de forma individual a un átomo de azufre. El punto de unión de un radical cicloalquiltio a una molécula es a través del átomo de azufre. Un radical cicloalquiltio se puede representar como -S-cicloalquilo. “Cicloalquiltio de C3-10" se refiere a un radical cicloalquiltio que contiene de tres a diez átomos de carbono. Los grupos cicloalquiltio incluyen, pero no se limitan a, ciclopropiltio, ciclobutiltio y ciclohexiltio.
El término "alquilamino", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un radical alquilo que está unido de forma individual a un átomo de nitrógeno. El punto de unión de un radical alquilamino a una molécula es a través del átomo de nitrógeno. Un radical alquilamino puede representarse como - NH(alquilo). El término “alquilamino de C1-10" se refiere a un radical alquilamino que contiene de uno a diez átomos de carbono, que tiene porciones rectas o ramificadas. Los grupos alquilamino incluyen, pero no se limitan a, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino y hexilamino.
El término "cicloalquilamino", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un radical cicloalquilo que está unido de forma individual a un átomo de nitrógeno. El punto de unión de un radical cicloalquilamino a una molécula es a través del átomo de nitrógeno. Un radical cicloalquilamino se puede representar como -NH(cicloalquilo). “Cicloalquilamino de C3-10" se refiere a un radical cicloalquilamino que contiene de tres a diez átomos de carbono. Los grupos cicloalquilamino incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilamino, ciclobutilamino y ciclohexilamino.
El término "di(alquil)amino", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a dos radicales alquilo que están unidos de forma individual a un átomo de nitrógeno. El punto de unión de un radical di(alquil)amino a una molécula es a través del átomo de nitrógeno. Un radical di(alquil)amino puede representarse como -N(alquil)2. El término "di(alquilo de C1-1o)amino" se refiere a un radical di(alquilo de C1-1o)amino en donde los radicales alquilo contienen cada uno independientemente de uno a diez átomos de carbono, que tienen porciones rectas o ramificadas.
El término "arilo", empleado solo o en combinación con otros términos, abarca: anillos aromáticos carbocíclicos de 5 y 6 miembros, por ejemplo, benceno; sistemas de anillos bicíclicos en donde al menos un anillo es carbocíclico y aromático, por ejemplo, naftaleno, indano y 1,2, 3, 4-tetrahidroquinolina; y sistemas de anillos tricíclicos en donde al menos un anillo es carbocíclico y aromático, por ejemplo, fluoreno. En los casos en los que el sustituyente arilo es bicíclico o tricíclico y al menos un anillo es no aromático, se entiende que la unión es a través del anillo aromático.
Por ejemplo, arilo incluye anillos aromáticos carbocíclicos de 5 y 6 miembros fusionados a un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S, con la condición que el punto de unión esté en el anillo aromático carbocíclico. Los radicales bivalentes formados a partir de derivados de benceno sustituidos y que tienen las valencias libres en los átomos del anillo se denominan radicales fenileno sustituidos. Los radicales bivalentes derivados de radicales de hidrocarburo policíclicos univalentes cuyos nombres terminan en "-ilo" mediante la remoción de un átomo de hidrógeno del átomo de carbono con la valencia libre se nombran al adicionar "-ideno" al nombre del radical univalente correspondiente, por ejemplo, un grupo naftilo con dos puntos de unión se denomina naftilideno. Arilo, sin embargo, no abarca ni se superpone de ninguna manera con heteroarilo, definido por separado a continuación. Por lo tanto, si uno o más anillos aromáticos carbocíclicos se fusionan con un anillo aromático heterocíclico, el sistema de anillos resultante es heteroarilo, no arilo, como se define en el presente documento.
El término "heteroarilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a
anillos monocíclicos aromáticos de 5 a 8 miembros que contienen uno o más, por ejemplo, de 1 a 4, o, en algunas realizaciones, de 1 a 3, heteroátomos seleccionados de N, O y S, siendo los átomos de anillo restantes carbono; anillos bicíclicos de 8 a 12 miembros que contienen uno o más, por ejemplo, de 1 a 4, o, en algunas realizaciones, de 1 a 3, heteroátomos seleccionados de N, O y S, siendo los átomos de anillo restantes carbono y en donde al menos un heteroátomo está presente en un anillo aromático; y
anillos tricíclicos de 11 a 14 miembros que contienen uno o más, por ejemplo, de 1 a 4, o en algunas realizaciones, de 1 a 3, heteroátomos seleccionados de N, O y S, donde los átomos de anillo restantes son carbono y donde al menos un heteroátomo está presente en un anillo aromático.
Cuando el número total de átomos de S y a en el grupo heteroarilo excede 1, esos heteroátomos no son adyacentes entre sí. En algunas realizaciones, el número total de átomos de S y a en el grupo heteroarilo no es más de 2. En algunas realizaciones, la cantidad total de átomos de S y a en el heterociclo aromático no es más de 1.
Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, (como se numera a partir de la posición de enlace asignada prioridad 1), 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2,3-pirazinilo, 3,4-pirazinilo, 2,4-pirimidinilo, 3,5-pirimidinilo, 1-pirazolilo, 2,3-pirazolilo, 2,4-imidazolinilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, tienilo, benzotienilo, furilo, benzofurilo, benzoimidazolinilo, indolinilo, piridizinilo, triazolilo, quinolinilo, pirazolilo y 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina.
Grupos heteroarilo adicionales incluyen, pero no se limitan a, pirrolilo, isotiazolilo, triazinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, benzotriazolilo, quinoxalinilo e isoquinolinilo. Al igual que con la definición de heterociclo a continuación, también se entiende que "heteroarilo" incluye el derivado de N-óxido de cualquier heteroarilo que contiene nitrógeno.
Los radicales bivalentes derivados de radicales heteroarilo univalentes cuyos nombres terminan en "-ilo" mediante la remoción de un átomo de hidrógeno del átomo con la valencia libre se nombran al adicionar "-ideno" al nombre del radical univalente correspondiente, por ejemplo, un grupo piridilo con dos puntos de unión es un piridilideno. El heteroarilo no abarca ni se superpone con arilo como se definió anteriormente.
En los casos en los que el sustituyente heteroarilo es bicíclico o tricíclico y al menos un anillo es no aromático o no contiene heteroátomos, se entiende que la unión es a través del anillo aromático o a través del anillo que contiene heteroátomos, respectivamente.
El término "heterociclo", empleado solo o en combinación con otros términos, (y variaciones de los mismos tal como "heterocíclico" o "heterociclilo") se refiere ampliamente a un anillo alifático individual, generalmente con 3 a 12 átomos en el anillo, que contiene al menos 2 átomos de carbono además de uno o más, preferiblemente uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, así como combinaciones que comprenden al menos uno de los heteroátomos anteriores. De manera alternativa , un heterociclo como se definió anteriormente puede ser un sistema de anillos multicíclicos (por ejemplo, bicíclicos) en el que dos o más anillos pueden estar fusionados o puenteados o espiro de forma conjunta, en donde al menos uno de estos anillos contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno. “Heterociclo” también se refiere a un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S fusionados con un anillo aromático carbocíclico de 5 y 6 miembros, con la condición que el punto de unión esté en el anillo heterocíclico. Los anillos pueden estar saturados o tener uno o más dobles enlaces (es decir, parcialmente insaturados). El heterociclo puede estar sustituido con oxo. El punto de unión puede ser carbono o heteroátomo en el anillo heterocíclico, con la condición que la unión dé como resultado la creación de una estructura estable. Cuando el anillo heterocíclico tiene sustituyentes, se entiende que los sustituyentes pueden estar unidos a cualquier átomo en el anillo, ya sea un heteroátomo o un átomo de carbono, con la condición que se produzca una estructura química estable. El heterociclo no se superpone con el heteroarilo.
Los heterociclos adecuados incluyen, por ejemplo (como se numera a partir de la posición de enlace asignada prioridad 1), 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 2,4-imidazolidinilo, 2,3-pirazolidinilo, 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 2,5-piperazinilo. 1,4-piperazinilo, y 2,3-piridazinilo. También se contemplan grupos morfolinilo, que incluyen 2-morfolinilo y 3-morfolinilo (numerados en donde al oxígeno se le asigna prioridad 1). El heterociclo sustituido también incluye sistemas de anillo sustituidos con una o más porciones oxo, tal como N-óxido de piperidinilo, N-óxido de morfolinilo, 1-oxo-1-tiomorfolinilo y 1,1-dioxo-1-tiomorfolinilo. Los heterociclos bicíclicos incluyen, por ejemplo:
Figure imgf000009_0001
Como se usa en el presente documento, "aril-alquilo" se refiere a una porción alquilo sustituida por un grupo arilo. Grupos arilalquilo de ejemplo incluyen grupos bencilo, fenetilo y naftilmetilo. En algunas realizaciones, los grupos aril-alquilo tienen de 7 a 20 o de 7 a 11 átomos de carbono. Cuando se usa en la frase "aril-alquilo de C 1-4", el término "C1-4" se refiere a la porción alquilo de l porción y no describe el número de átomos en la porción arilo de la porción.
Como se usa en el presente documento, "heterociclil-alquilo" se refiere a alquilo sustituido por heterociclilo. Cuando se usa en la frase "heterociclil-alquilo de C 1-4", el término "C1-4" se refiere a la porción alquilo de la porción y no describe la cantidad de átomos en la porción heterociclilo de la porción.
Como se usa en el presente documento, "cicloalquil-alquilo" se refiere a alquilo sustituido por cicloalquilo. Cuando se usa en la frase “cicloalquilo de C3-10-alquilo de C1-4", el término "C3-10" se refiere a la porción cicloalquilo de la porción y no describe el número de átomos en la porción alquilo de la porción, y el término "C1-4" se refiere a la porción alquilo de la porción y no describe el número de átomos en la porción cicloalquilo de la porción.
Como se usa en el presente documento, "heteroaril-alquilo" se refiere a alquilo sustituido por heteroarilo. Cuando se usa en la frase "heteroaril-alquilo de C 1-4", el término "C1-4" se refiere a la porción alquilo de la porción y no describe la cantidad de átomos en la porción heteroarilo de la porción.
Para evitar dudas, la referencia, por ejemplo, a la sustitución de alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y/o heteroarilo se refiere a la sustitución de cada uno de esos grupos individualmente, así como a las sustituciones de combinaciones de esos grupos. Es decir, si R1 es aril-alquilo de C1-4, la porción arilo puede estar no sustituida o sustituida con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de RX y la porción alquilo también puede estar no sustituida o sustituida con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de RX
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos u orgánicos. Las sales derivadas de bases inorgánicas se pueden seleccionar, por ejemplo, de sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, de litio, de magnesio, mangánicas, manganosas, de potasio, sodio y zinc. Además, por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables derivadas de bases inorgánicas se pueden seleccionar de sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales en forma sólida pueden existir en una o más estructuras cristalinas. Las sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables se pueden seleccionar, por ejemplo, de sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tal como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etil-morfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina y tripropilamina, trometamina.
Cuando el compuesto descrito en el presente documento es básico, se pueden preparar sales usando al menos un ácido no tóxico farmacéuticamente aceptable, seleccionado de ácidos inorgánicos y orgánicos. Este ácido se puede seleccionar, por ejemplo, de los ácidos acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico y p-toluenosulfónico. En algunas realizaciones, este ácido se puede seleccionar, por ejemplo, de ácidos cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico, fumárico y tartárico.
Se debe entender que los términos "administración de" y/o "administrar" un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable significan proporcionar un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al individuo en necesidad reconocida de tratamiento.
El término "cantidad efectiva" significa la cantidad de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o humano que busca el investigador, veterinario, médico u otro médico.
El término "composición" tal como se usa en el presente documento pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Se pretende que este término en relación con una composición farmacéutica abarque un producto que comprende el o los ingredientes activos y el o los ingredientes inertes que componen el portador, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación, complejación o agregación de cualquiera de dos o más de los ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes.
El término "farmacéuticamente aceptable" significa compatible con los otros ingredientes de la formulación y de forma no inaceptable perjudicial para el receptor de la misma.
El término "sujeto" como se usa en el presente documento con referencia a individuos que padecen, por ejemplo, un trastorno, una condición y abarca mamíferos y no mamíferos. Ejemplos de mamíferos incluyen, pero no se limitan a, cualquier miembro de la clase de Mamíferos: humanos, primates no humanos tal como chimpancés y otras especies de simios y monos; animales de granja tal como ganado vacuno, caballos, ovejas, cabras, cerdos; animales domésticos tal como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio que incluyen roedores, tal como ratas, ratones y conejillos de india. Ejemplos de no mamíferos incluyen, pero no se limitan a, aves y peces. En una realización de los métodos y composiciones proporcionados en el presente documento, el mamífero es un humano.
Los términos "tratar", "que trata" o "tratamiento" y otros equivalentes gramaticales como se usa en el presente documento, incluyen aliviar, reducir o mejorar una enfermedad o condición, prevenir síntomas adicionales, mejorar o prevenir las causas metabólicas subyacentes de los síntomas, inhibir la enfermedad o condición, por ejemplo, detener el desarrollo de la enfermedad o condición, mitigar la enfermedad o condición, provocar la regresión de la enfermedad o condición, mitigar una condición provocada por la enfermedad o condición, o detener los síntomas de la enfermedad o condición, y se pretende incluir profilaxis. Los términos incluyen además lograr un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico. Por beneficio terapéutico se entiende la erradicación o mejora del trastorno subyacente que se trata. Además, se logra un beneficio terapéutico con la erradicación o mejora de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados con el trastorno subyacente de modo que se observa una mejora en el paciente, a pesar de que el paciente puede estar todavía afectado con el trastorno subyacente. Para beneficio profiláctico, las composiciones se pueden administrar a un paciente en riesgo de desarrollar una enfermedad particular, o a un paciente que reporta uno o más de los síntomas fisiológicos de una enfermedad, incluso aunque no se haya hecho un diagnóstico de esta enfermedad.
El término "grupo protector" o "Pg" se refiere a un sustituyente que se puede emplear comúnmente para bloquear o proteger una cierta funcionalidad mientras se hacen reaccionar otros grupos funcionales en el compuesto. Por ejemplo, un "grupo protector de amino" es un sustituyente unido a un grupo amino que bloquea o protege la funcionalidad amino en el compuesto. Los grupos protectores de amino adecuados incluyen, pero no se limitan a, acetilo, trifluoroacetilo, tbutoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo (CBZ) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc). De manera similar, un "grupo protector de hidroxi" se refiere a un sustituyente de un grupo hidroxi que bloquea o protege la funcionalidad hidroxi. Los grupos protectores adecuados incluyen, pero no se limitan a acetilo y sililo. Un “grupo protector de carboxi” se refiere a un sustituyente del grupo carboxi que bloquea o protege la funcionalidad carboxi. Los grupos protectores de carboxi comunes incluyen, por ejemplo, -CH2CH2SO2Ph, cianoetilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, 2-(ptoluenosulfonil)etilo, 2-(p-nitrofenilsulfenil)etilo y 2-(difenilfosfino)-etilo, nitroetilo. Para una descripción general de los grupos protectores y su uso, ver T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
El término "grupo protector NH" como se usa en el presente documento incluye, pero no s limita a,tricloroetoxicarbonilo, tribromoetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, para-nitrobencilcarbonilo, orto-bromobenciloxicarbonilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, fenilacetilo, formilo, acetilo, benzoilo, terc-amiloxicarbonilo, tercbutoxicarbonilo, para-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibencil-oxicarbonilo, 4-(fenilazo)-benciloxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 1,1-dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, ftaloilo, succinilo, alanilo, leucilo, 1-adamantiloxicarbonilo, 8-quinoliloxicarbonilo, bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, 2-nitrofeniltio, metansulfonilo, para-toluensulfonilo, W,N-dimetilaminometileno, bencilideno, 2-hidroxibencilideno, 2-hidroxi-5-clorobencilideno, 2-hidroxi-1- naftilmetileno, 3-hidroxi-4-piridilmetileno, ciclohexilideno, 2-etoxicarbonilciclohexilideno, 2-etoxicarbonilciclopentilideno, 2- acetilciclohexilideno, 3,3-dimetil-5-oxiciclo-hexilideno, difenilfosforilo, dibencilfosforilo, 5-metil-2-oxo-2H-1,3-dioxol-4-ilmetilo, trimetilsililo, trietilsililo, y trifenilsililo.
El término "grupo protector C(O)OH", tal como se usa en el presente documento, incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 1, 1 -dimetilpropilo, n-butilo, terc-butilo, fenilo, naftilo, bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, paranitrobencilo, para-metoxibencilo, bis(para-metoxifenil)metilo, acetilmetilo, benzoilmetilo, para-nitrobenzoilmetilo, parabromobenzoilmetilo, para-metansulfonilbenzoilmetilo, 2-tetrahidropiranilo, 2-tetrahidrofuranilo, 2,2,2-tricloro-etilo, 2-(trimetilsilil)etilo, acetoximetilo, propioniloximetilo, pivaloiloximetilo, ftalimidometilo, succinimidometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metoximetilo, metoxietoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, benciloximetilo, metiltiometilo, 2-metiltioetilo, feniltiometilo, 1, 1 -dimetil-2-propenilo, 3-metil-3-butenilo, alilo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, difenilmetilsililo, y terc-butilmetoxifenilsililo.
El término "grupo protector OH o SH", como se usa en el presente documento, incluye, pero no se limita a, benciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, 1,1-dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2,2,2-tribromoetoxicarbonilo, 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo, 2-(fenilsulfonil)etoxicarbonilo, 2-(trifenilfosfonio)etoxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, 1-adamantiloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 4-etoxi-1-naftiloxicarbonilo, 8-quinoliloxicarbonilo, acetilo, formilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, metoxiacetilo, fenoxiacetilo, pivaloilo, benzoilo, metilo, terc-butilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 1, 1 -dimetil-2-propenilo, 3-metil-3-butenilo, alilo, bencil (fenilmetil), para-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, metoximetilo, metiltiometilo, benciloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2,2,2-tricloro-etoximetilo, 2-(tri m etilsilil)etoxim eti lo, 1-etoxietilo, metansulfonilo, para-toluensulfonilo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, terc-butildimetilsililo, tercbutildifenilsililo, difenilmetilsililo, y terc-butilmetoxifenilsililo.
Los isómeros geométricos pueden existir en los presentes compuestos. Los compuestos de esta invención pueden contener dobles enlaces carbono-carbono o dobles enlaces carbono-nitrógeno en la configuración E o Z, en donde el término "E" representa sustituyentes de orden superior en lados opuestos del doble enlace carbono-carbono o carbononitrógeno y el término "Z" representa sustituyentes de orden superior en el mismo lado del doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno según lo determinado por las Reglas de Prioridad de Cahn-Ingold-Prelog. Los compuestos de esta invención también pueden existir como una mezcla de isómeros "E" y "Z". Los sustituyentes alrededor de un cicloalquilo o heterocicloalquilo se designan como de configuración cis o trans. Adicionalmente, la invención contempla los diversos isómeros y mezclas de los mismos que resultan de la eliminación de sustituyentes alrededor de un sistema de anillos de adamantano. Dos sustituyentes alrededor de un anillo individual dentro de un sistema de anillo de adamantano se designan como de configuración relativa Z o E. Para ejemplos, ver C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble J. Org. Chem. 1998, 63, 2758-2760.
Los compuestos de la presente invención pueden contener átomos de carbono sustituidos asimétricamente en la configuración R o S, en la que los términos "R" y "S" son como se definen en las Recomendaciones de la IUPAC de 1974 para la Sección E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Los compuestos que tienen átomos de carbono sustituidos asimétricamente con cantidades iguales de configuraciones Rand S son racémicos en esos átomos de carbono. A los átomos con un exceso de una configuración sobre la otra se les asigna la configuración presente en la cantidad más alta, preferentemente un exceso de aproximadamente 85-90 %, más preferentemente un exceso de aproximadamente 95-99 %, y aún más preferentemente un exceso mayor que aproximadamente 99 %. Por consiguiente, esta invención incluye mezclas racémicas, estereoisómeros relativos y absolutos, y mezclas de estereoisómeros relativos y absolutos.
Compuestos enriquecidos o marcados con isótopos.
Los compuestos de la divulgación pueden existir en forma marcada con isótopos o enriquecida que contiene uno o más átomos que tienen una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que se encuentra más abundantemente en la naturaleza. Los isótopos pueden ser isótopos radiactivos o no radiactivos. Los isótopos de átomos tal como hidrógeno, carbono, nitrógeno, fósforo, azufre, flúor, cloro y yodo incluyen, pero no se limitan a, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 32P, 35S, 18F, 36Cl e 125I. Los compuestos que contienen otros isótopos de estos y/u otros átomos están dentro del alcance de esta divulgación.
En otra realización, los compuestos marcados con isótopos contienen isótopos de deuterio (2H), tritio (3H) o 14C. Los compuestos marcados con isótopos de esta divulgación se pueden preparar mediante los métodos generales conocidos por los expertos en la técnica. Estos compuestos marcados con isótopos se pueden preparar convenientemente al llevar a cabo los procedimientos descritos en los Ejemplos descritos en el presente documento y los Esquemas de reacción al sustituir un reactivo marcado con isótopos fácilmente disponible por un reactivo no marcado. En algunos casos, los compuestos se pueden tratar con reactivos marcados con isótopos para intercambiar un átomo normal con su isótopo, por ejemplo, el hidrógeno por deuterio se puede intercambiar por la acción de un ácido deuterado tal como D2SO4/D2O. Además de lo anterior, se divulgan procedimientos y compuestos intermedios relevantes, por ejemplo, en Lizondo, J et al, Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S Jet al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al, Org Lett, 5(7), 963 (2003); publicaciones del PCT WO1997010223, WO2005099353, WO1995007271, WO2006008754; Patentes de los Estados Unidos Núms. 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; y Publicaciones de Solicitud de Patente de los Estados Unidos Núms.
20090137457;20090131485;20090131363;20090118238;20090111840;20090105338;20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; y 20090082471.
Los compuestos marcados con isótopos de la divulgación se pueden usar como estándares para determinar la efectividad de los inhibidores de CDK4/6 en ensayos de unión. Los compuestos que contienen isótopos se han utilizado en la investigación farmacéutica para investigar el destino metabólico in vivo de los compuestos mediante la evaluación del mecanismo de acción y la vía metabólica del compuesto original no marcado con isótopos (Blake et al. J. Pharm. SCI. 64, 3, 367-391 (1975)). Estos estudios metabólicos son importantes en el diseño de fármacos terapéuticos seguros y eficaces, ya sea porque el compuesto activo in vivo administrado al paciente o porque los metabolitos producidos a partir del compuesto original demuestran ser tóxicos o cancerígenos (Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, Londres, 1985; Kato et al, J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol, 77, 79-88 (1999).
Además, los fármacos que contienen isótopos no radioactivos, tal como fármacos deuterados llamados "fármacos pesados" se pueden usar para el tratamiento de enfermedades y condiciones relacionadas con la actividad de CDK4/6. El aumento de la cantidad de un isótopo presente en un compuesto por encima de su abundancia natural se llama enriquecimiento. Los ejemplos de la cantidad de enriquecimiento incluyen de aproximadamente 0,5, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21,25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96, a aproximadamente 100 % en mol. El reemplazo de hasta aproximadamente el 15 % del átomo normal con un isótopo pesado se ha efectuado y mantenido durante un período de días a semanas en mamíferos, incluidos roedores y perros, con efectos adversos mínimos observados (Czajka D M y Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 196084: 770; Thomson J F, Ann. Nueva York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M et al., Am. J. Physiol. 1961 201: 357). Se encontró que el reemplazo agudo de hasta 15 %-23 % en fluidos humanos con deuterio no causa toxicidad (Blagojevic N et al. en "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G y Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)).
El marcado isotópico estable de un fármaco puede alterar sus propiedades fisicoquímicas tal como pKa y solubilidad lipídica. Estos efectos y alteraciones pueden afectar la respuesta farmacodinámica de la molécula del fármaco si la sustitución isotópica afecta a una región involucrada en una interacción ligando-receptor. Si bien algunas de las propiedades físicas de una molécula marcada con isótopo estable son diferentes de las de la no marcada, las propiedades químicas y biológicas son las mismas, con una excepción importante: debido al aumento de la masa del isótopo pesado, cualquier enlace que involucre el isótopo pesado y otro átomo será más fuerte que el mismo enlace entre el isótopo ligero y ese átomo. Por consiguiente, la incorporación de un isótopo en un sitio de metabolismo o transformación enzimática ralentizará dichas reacciones alterando potencialmente el perfil farmacocinético o la eficacia con respecto al compuesto no isotópico.
En la Realización (1), la divulgación proporciona un compuesto de la fórmula (II):
Figure imgf000012_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
Q es heteroarilo;
R1 es heterociclo el cual está sustituido con un sustituyente seleccionado de RX;
R2 es cicloalquilo de C3-10;
R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1-6 y cicloalquilo de C3-10;
R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1-6 y cicloalquilo de C3-10;
R5 se selecciona independientemente de hidrógeno y halógeno;
cada RX se selecciona independientemente de heterociclilo, que está insustituido o sustituido con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de RY, en donde, en RX, el heterociclilo se selecciona de:
1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 2,4-imidazolidinilo, 2,3-pirazolidinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 2,5-piperazinilo, 1,4-piperazinilo y 2,3-piridazinilo, numerados desde la posición de enlace asignada como prioridad 1, y morfolinilo,
cada RY se selecciona independientemente de halógeno, OH, CN, amino, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3-10, alcoxi de C1-6, alcoxialquilo de C1-6, cicloalcoxi de C3-10, alquiltio de C1-6, cicloalquiltio de C3-10, alquilamino de C1-6, cicloalquilamino de C3-10, di(alquilo de Ci-6)amino;
o cada RX se selecciona independientemente de N-óxido de piperidinilo, N-óxido de morfolinilo, 1-oxo-1-tiomorfolinilo y 1,1 -dioxo-1 -tiomorfolinilo;
m se selecciona de 0, 1, 2 y 3.
En otra Realización (2), la divulgación proporciona un compuesto de la Realización (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Q es piridinilo.
En otra Realización (3), la divulgación proporciona un compuesto de la Realización (2) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Q es
Figure imgf000013_0001
En otra Realización (4), la divulgación proporciona un compuesto de cualquiera de las Realizaciones (1)-(3) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 se selecciona de piperazinilo y piperidinilo, que están independientemente sustituidos con al menos un sustituyente independientemente seleccionado de RX
En otra Realización (5), la digulgación proporciona un compuesto de la Realización (4) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada RX se selecciona independientemente de piperazinilo, piperidinilo y morfolinilo, que está no sustituido o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado independientemente de RY, en donde el piperazinilo se selecciona de 2,5-piperazinilo, 1,4-piperazinilo, como se numera a partir de la posición de enlace asignada a la prioridad 1, el piperidinilo se selecciona de 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, como se numera a partir de la posición de enlace asignada a la prioridad 1, y el morfolinilo se selecciona de 2-morfolinilo, 3-morfolinilo y 4-morfolinilo, numerados en donde el oxígeno se asigna a la prioridad 1.
En otra Realización (6), la divulgación proporciona un compuesto de la Realización (5) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada RY se selecciona independientemente de alquilo de C1-6.
En otra Realización (7), la divulgación proporciona un compuesto de la Realización (6) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde RY se selecciona de metilo y etilo.
En otra Realización (8), la divulgación proporciona un compuesto de cualquiera de las Realizaciones (1)-(7) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 se selecciona de ciclopentilo y ciclohexilo.
En otra Realización (9), la divulgación proporciona un compuesto de la Realización (8) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es ciclopentilo.
En otra Realización (10), la divulgación proporciona un compuesto de cualquiera de las Realizaciones (1)-(9) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 y R4 son independientemente hidrógeno o alquilo de C1-6.
En otra Realización (11), la divulgación proporciona un compuesto de la Realización (10) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 y R4 son independientemente metilo.
En otra Realización (12), la divulgación proporciona un compuesto de cualquiera de las Realizaciones (1 )-(11) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es hidrógeno.
En otra Realización (13), la divulgación proporciona un compuesto seleccionado de
7-ciclopentil-N,N-dimetil-2-((5-(4-(piperidin-4-il)piperazin-1-il)piridin-2-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-carboxamida, 7-ciclopentil-2-((5-(4-(1-etilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)piridin-2-il)amino)-N,N-dimetiltieno[3,2-d]pirimidin-6-carboxamida, 7-ciclopentil-N,N-dimetil-2-((5-(4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)piridin-2-il)amino)tieno[3,2-d]pi rimidin-6-carboxamida, 7-c¡clopent¡l-N,N-d¡met¡l-2-((5-(4-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-6-carboxam¡da, 7-c¡clopent¡l-N,N-d¡met¡l-2-((5-(4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)t¡eno[3,2-d]p¡ r¡m¡d¡n-6-carboxam¡da, 7-c¡clopent¡l-2-((5-(4-(4-et¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)-N,N d¡met¡lt¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-6-carboxam¡da, 7-c¡clopent¡l-N,N-d¡met¡l-2-((5-(4-morfol¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-6-carboxam¡da,
7-c¡clopent¡l-N,N-d¡met¡l-2-((5-(4-(4-(met¡l-d3)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-6-carboxam¡da,
y sales farmacéut¡camente aceptable de los m¡smos.
En otra Real¡zac¡ón (14), la d¡vulgac¡ón propordona una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende un compuesto de cualqu¡era de las Real¡zac¡ones (1) a (l3 ) o una sal farmacéut¡camente aceptable del mismo y al menos un portador farmacéut¡camente aceptable.
En otra Real¡zac¡ón (15), la d¡vulgac¡ón propordona un compuesto de cualqu¡era de las Real¡zac¡ones (1) a (13), o una sal farmacéut¡camente aceptable del mismo, o una compos¡c¡ón farmacéut¡ca del m¡smo, y opc¡onalmente en comb¡nac¡ón con un segundo agente terapéut¡co para su uso en el tratam¡ento, mejora o prevenc¡ón de una cond¡c¡ón, que responde a la ¡nh¡b¡c¡ón de la c¡nasa depend¡ente de c¡cl¡na 4/6, en donde la cond¡c¡ón se selecc¡ona de una enfermedad auto¡nmun¡tar¡a, una enfermedad ¡nfecc¡osa o un trastorno prol¡ferat¡vo celular, o trastornos h¡perprol¡ferat¡vos cancerosos; trastornos h¡perprol¡ferat¡vos no cancerosos; pancreat¡t¡s; enfermedad renal; dolor; ang¡ogénes¡s tumoral; artr¡t¡s reumato¡de; ateroscleros¡s; enfermedad ¡nflamator¡a del ¡ntest¡no; psor¡as¡s; eczema; escleroderm¡a; d¡abetes; ret¡nopatía d¡abét¡ca; ret¡nopatía de la prematur¡dad; degenerac¡ón macular relac¡onada con la edad; hemang¡oma; gl¡oma; melanoma; sarcoma de Kapos¡; cáncer de ovar¡o, mama, pulmón, de páncreas, de próstata, de colon y ep¡dermo¡de; asma; les¡ón por reperfus¡ón en ¡nfarto de m¡ocard¡o y acc¡dente cerebrovascular; artr¡t¡s ¡nflamator¡a; choque sépt¡co; la prevenc¡ón del rechazo de trasplante de órganos; enfermedad de injerto versus huésped; lupus er¡tematoso; escleros¡s múlt¡ple; artr¡t¡s reumato¡de; ateroescleros¡s y enfermedad pulmonar obstruct¡va crón¡ca (COPD).
Tamb¡én se descr¡be un uso de un compuesto de cualqu¡era de las Real¡zac¡ones (1) a (13) o una sal farmacéut¡camente aceptable del mismo en la preparac¡ón de un med¡camento para tratar un trastorno prol¡ferat¡vo celular.
Tamb¡én se descr¡be un k¡t que comprende un compuesto descr¡to en el presente documento, o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo; e ¡nstrucc¡ones que comprenden una o más formas de ¡nformac¡ón selecc¡onadas del grupo que cons¡ste en ¡nd¡car un estado de enfermedad para el cual se adm¡n¡strará la compos¡c¡ón, ¡nformac¡ón de almacenam¡ento para la compos¡c¡ón, ¡nformac¡ón de dos¡f¡cac¡ón e ¡nstrucc¡ones con respecto a cómo adm¡n¡strar la compos¡c¡ón. En una var¡ac¡ón part¡cular, el k¡t comprende el compuesto en una forma de dos¡s múlt¡ple.
Tamb¡én se descr¡be un método terapéut¡co que comprende adm¡n¡strar un compuesto descr¡to en el presente documento o una sal farmacéut¡camente aceptable del mismo.
Tamb¡én se descr¡be un método para ¡nh¡b¡r una c¡nasa CDK4/6 que comprende poner en contacto la CDK4/6 con un compuesto descr¡to en el presente documento, o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
Tamb¡én se descr¡be un método para ¡nh¡b¡r una CDK4/6 que comprende hacer que un compuesto descr¡to en el presente documento, o una sal farmacéut¡camente aceptable del mismo, esté presente en un sujeto para ¡nh¡b¡r la CDK4/6 in vivo.
Tamb¡én se describe un método para inhibir CDK4/6 que comprende administrar un primer compuesto a un sujeto que se convierte in vivo en un segundo compuesto en donde el segundo compuesto inhibe la CDK4/6 in vivo, el segundo compuesto es un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones y variaciones anteriores.
También se describe un método para tratar un estado de enfermedad para el cual una CDK4/6 posee actividad que contribuye a la patología y/o sintomatología del estado de enfermedad, el método que comprende hacer que un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, esté presente en un sujeto en una cantidad terapéuticamente eficaz para el estado de enfermedad.
También se describe un método para tratar un estado de enfermedad para el cual una CDK4/6 posee actividad que contribuye a la patología y/o sintomatología del estado de enfermedad, el método que comprende administrar un primer compuesto a un sujeto que se convierte in vivo en un segundo compuesto en donde el segundo compuesto inhibe la CDK4/6 in vivo. Se observa que los compuestos de la presente divulgación pueden ser el primer o segundo compuesto.
En una variación de cada uno de los métodos anteriores, el estado de la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en trastornos hiperproliferativos cancerosos (por ejemplo, cáncer de cerebro, pulmón, células escamosas, vejiga, gástrico, de páncreas, mama, de cabeza, de cuello, renal, riñón, ovario, de próstata, colorrectal, epidermoide, esofágico, testicular, ginecológico o tiroideo); trastornos hiperproliferativos no cancerosos (por ejemplo, hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, psoriasis), reestenosis e hipertrofia prostática benigna (BPH)); pancreatitis; enfermedad renal; dolor; prevención de la implantación de blastocitos; tratamiento de enfermedades relacionadas con la vasculogénesis o angiogénesis (por ejemplo, angiogénesis tumoral, enfermedad inflamatoria aguda y crónica como artritis reumatoide, aterosclerosis, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedades de la piel tal como psoriasis, eczema y esclerodermia, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía de la prematuridad, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cáncer de ovario, mama, pulmón, de páncreas, de próstata, de colon y epidermoide); asma; quimiotaxis de neutrófilos (por ejemplo, lesión por reperfusión en infarto de miocardio y accidente cerebrovascular y artritis inflamatoria); choque séptico; enfermedades mediadas por células T donde la inmunosupresión sería valiosa (por ejemplo, la prevención del rechazo de trasplantes de órganos, enfermedad de injerto versus hospedador, lupus eritematoso, esclerosis múltiple y artritis reumatoide); aterosclerosis; inhibición; de las respuestas de los queratinocitos a los cócteles de factores de crecimiento; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y otras enfermedades.
También se describe un método para tratar un estado de enfermedad para el cual una mutación en el gen CDK4/6 contribuye a la patología y/o sintomatología del estado de enfermedad que incluye, por ejemplo, melanomas, cáncer de pulmón, cáncer de colon y otros tipos de tumores.
En aun otro de sus aspectos, la presente divulgación se refiere al uso de un compuesto de cualquiera de las realizaciones y variaciones anteriores como un medicamento. También se describe el uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones y variaciones anteriores en la elaboración de un medicamento para inhibir una CDK4/6.
También se describe el uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones y variaciones anteriores en la elaboración de un medicamento para tratar un estado de enfermedad para el cual una CDK4/6 posee actividad que contribuye a la patología y/o sintomatología del estado de enfermedad.
Administración y composiciones farmacéuticas
En general, los compuestos de la divulgación se administrarán en cantidades terapéuticamente efectivas a través de cualquiera de los modos habituales y aceptables conocidos en la técnica, ya sea solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos. Una cantidad terapéuticamente efectiva puede variar ampliamente dependiendo de la severidad de la enfermedad, la edad y salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado y otros factores conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades neoplásicas y trastornos del sistema inmunitario, la dosis requerida también variará dependiendo del modo de administración, la condición particular que se va a tratar y el efecto deseado.
En general, se indica que se obtienen resultados satisfactorios sistémicamente a dosificaciones diarias de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg por peso corporal, o particularmente, de aproximadamente 0,03 a 2,5 mg/kg por peso corporal. Una dosis diaria indicada en el mamífero más grande, por ejemplo, humanos, puede estar en el intervalo de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 2000 mg, o más particularmente, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1000 mg, administrada convenientemente, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día o en forma retardada. Las formas de dosis unitarias adecuadas para administración oral comprenden de aproximadamente 1 a 50 mg de ingrediente activo.
Los compuestos de la divulgación se pueden administrar como composiciones farmacéuticas por cualquier vía convencional; por ejemplo, por vía enteral, por ejemplo, por vía oral, por ejemplo, en forma de tablets o cápsulas; por vía parenteral, por ejemplo, en forma de soluciones o suspensiones inyectables; o por vía tópica, por ejemplo, en forma de lociones, geles, ungüentos o cremas, o en forma nasal o de supositorio.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente divulgación en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable en asociación con al menos un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable se pueden fabricar de una manera convencional mediante procesos de mezcla, granulación, recubrimiento, disolución o liofilización. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la divulgación en asociación con al menos un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable se pueden fabricar de manera convencional mediante la mezcla con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las formas de dosificación unitaria para administración oral contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 500 mg de sustancia activa.
En una realización, las composiciones farmacéuticas son soluciones del ingrediente activo, que incluyen suspensiones o dispersiones, tal como soluciones acuosas isotónicas. En el caso de composiciones liofilizadas que comprenden el ingrediente activo solo o de forma conjunta con un portador tal como manitol, las dispersiones o suspensiones se pueden preparar antes del uso. Las composiciones farmacéuticas pueden esterilizarse y/o contener adyuvantes, tal como agentes conservadores, estabilizadores, humectantes o emulsionantes, promotores de soluciones, sales para regular la presión osmótica y/o amortiguadores. Los conservadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes tal como ácido ascórbico o microbicidas, tal como ácido sórbico o ácido benzoico. Las soluciones o suspensiones pueden comprender además agentes que aumentan la viscosidad, que incluyen, pero no se limitan a, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa, dextrano, polivinilpirrolidona, gelatinas o solubilizantes, por ejemplo, Tween 80 (monooleato de sorbitán de polioxietileno(20)).
Las suspensiones en aceite pueden comprender como componente aceitoso, los aceites vegetales, sintéticos o semisintéticos habituales para fines de inyección. Los ejemplos incluyen ésteres de ácidos grasos líquidos que contienen como componente ácido un ácido graso de cadena larga que tiene de 8 a 22 átomos de carbono, o en algunas realizaciones, de 12 a 22 átomos de carbono. Ésteres de ácidos grasos líquidos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácido láurico, ácido tridecílico, ácido mirístico, ácido pentadecílico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido behénico o ácidos insaturados correspondientes, por ejemplo ácido oleico, ácido elaídico, ácido erúcico, ácido brasídico y ácido linoleico, y si se desea, pueden contener antioxidantes, por ejemplo vitamina E, 3-caroteno o 3,5-di-terc-butil-hidroxitolueno. El componente de alcohol de estos ésteres de ácidos grasos puede tener seis átomos de carbono y puede ser monovalente o polivalente, por ejemplo, un alcohol mono-, di- o trivalente. Componentes de alcohol adecuados incluyen, pero no se limitan a metanol, etanol, propanol, butanol o pentanol o isómeros de los mismos; glicol y glicerol.
Otros ésteres de ácidos grasos adecuados incluyen, pero no se limitan a, oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, LABRAFIL® M 2375, (polioxietilenglicol), LABRAFIL® M 1944 CS (glicéridos poliglicolizados insaturados preparados mediante alcoholisis de aceite de semilla de albaricoque y que comprenden glicéridos y éster de polietilenglicol), LABRASOL™ (glicéridos poliglicolizados saturados preparados mediante alcoholisis de TCM y que comprenden glicéridos y éster de polietilenglicol; todos disponibles en GaKefosse, Francia), y/o MIGLYOL® 812 (triglicérido de ácidos grasos saturados de longitud de cadena C8 a C12 de Hüls AG, Alemania), y aceites vegetales tal como aceite de semilla de algodón, aceite de almendra, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de sésamo, aceite de soja o aceite de cacahuete.
Las composiciones farmacéuticas para administración oral se pueden obtener, por ejemplo, al combinar el ingrediente activo con uno o más portadores sólidos y, si se desea, al granular una mezcla resultante y al procesar la mezcla o los gránulos al incluir excipientes adicionales, para formar tabletas o núcleos de tabletas.
Los portadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, agentes de relleno, tal como azúcares, por ejemplo, lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo, fosfato tricálcico o fosfato ácido de calcio, y también aglutinantes, tal como almidones, por ejemplo, almidón de maíz, trigo, arroz o patata, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona, y/o, si se desea, desintegradores, tal como los almidones mencionados anteriormente, almidón de carboximetilo, polivinilpirrolidona reticulada, ácido algínico o una sal de los mismos, tal como alginato de sodio. Los excipientes adicionales incluyen acondicionadores de flujo y lubricantes, por ejemplo, ácido silícico, talco, ácido esteárico o sales de los mismos, tal como estearato de magnesio o calcio, y/o polietilenglicol, o derivados de los mismos.
Los núcleos de las tabletas pueden proporcionarse con recubrimientos adecuados, opcionalmente entéricos, mediante el uso de, entre otros, soluciones de azúcar concentradas que pueden comprender goma arable, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, o soluciones de recubrimiento en mezclas de solventes o solventes o solventes orgánicos adecuados, o, para la preparación de recubrimientos entéricos, soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas, tal como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Se pueden adicionar tintes o pigmentos a las tabletas o revestimientos de tabletas, por ejemplo, con fines de identificación o para indicar diferentes dosis de ingrediente activo.
Las composiciones farmacéuticas para administración oral también pueden incluir cápsulas duras que comprenden gelatina o cápsulas selladas blandas que comprenden gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener el ingrediente activo en forma de gránulos, por ejemplo, en mezcla con agentes de relleno, tal como almidón de maíz, aglutinantes y/o deslizantes, tal como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En cápsulas blandas, el ingrediente activo se puede disolver o suspender en excipientes líquidos adecuados, tal como aceites grasos, aceite de parafina o polietilenglicoles líquidos o ésteres de ácidos grasos de etileno o propilenglicol, a los que también se pueden adicionar estabilizadores y detergentes, por ejemplo, del tipo éster de ácido graso de polioxietilensorbitán.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración rectal son, por ejemplo, supositorios que comprenden una combinación del ingrediente activo y una base de supositorio. Las bases de supositorio adecuadas son, por ejemplo, triglicéridos naturales o sintéticos, hidrocarburos de parafina, polietilenglicoles o alcanoles superiores.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración parenteral pueden comprender soluciones acuosas de un ingrediente activo en forma soluble en agua, por ejemplo, de una sal soluble en agua, o suspensiones acuosas para inyección que contienen sustancias que aumentan la viscosidad, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol y/o dextrano, y, si se desea, estabilizadores. El ingrediente activo, opcionalmente de forma conjunta con excipientes, también puede estar en forma de un liofilizado y puede convertirse en una solución antes de la administración parenteral mediante la adición de solventes adecuados. Las soluciones tal como las que se usan, por ejemplo, para administración parenteral también se pueden emplear como soluciones de infusión. La fabricación de preparaciones inyectables generalmente se lleva a cabo en condiciones estériles, como es el llenado, por ejemplo, en ampolletas o viales, y el sellado de los recipientes.
La divulgación también proporciona una combinación farmacéutica, por ejemplo, un kit, que comprende a) un primer agente que es un compuesto de la divulgación como se divulga en el presente documento, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y b) al menos un coagente. El kit puede comprender instrucciones para su administración.
Terapias de combinación
Los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de la divulgación se pueden administrar como la única terapia, o de forma conjunta con otro agente o agentes terapéuticos.
Por ejemplo, la eficacia terapéutica de uno de los compuestos descritos en el presente documento se puede mejorar mediante la administración de un adyuvante (es decir, por sí mismo, el adyuvante solo puede tener un beneficio terapéutico mínimo, pero en combinación con otro agente terapéutico, se mejora el beneficio terapéutico general para el individuo). O, solo a modo de ejemplo, el beneficio experimentado por un individuo puede aumentarse mediante la administración de uno de los compuestos descritos en el presente documento con otro agente terapéutico que también tiene un beneficio terapéutico. A modo de ejemplo solamente, en un tratamiento para la gota que implica la administración de uno de los compuestos descritos en el presente documento, puede resultar un mayor beneficio terapéutico al proporcionar también al individuo otro agente terapéutico para la gota. O, solo a modo de ejemplo, si uno de los efectos secundarios experimentados por un individuo al recibir uno de los compuestos descritos en el presente documento es náuseas, luego puede ser apropiado administrar un agente contra las náuseas en combinación con el compuesto. O, la terapia o terapias adicionales incluyen, pero no se limitan a fisioterapia, psicoterapia, radioterapia, aplicación de compresas a un área enferma, descanso, dieta alterada. Independientemente de la enfermedad, trastorno o condición que se trate, el beneficio general experimentado por el individuo puede ser aditivo de las dos terapias o el individuo puede experimentar un beneficio sinérgico.
En los casos en que los compuestos descritos en el presente documento se administran en combinación con otros agentes terapéuticos, los compuestos descritos en el presente documento se pueden administrar en la misma composición farmacéutica que otros agentes terapéuticos, o debido a diferentes características físicas y químicas, se pueden administrar por una vía diferente. Por ejemplo, los compuestos descritos en el presente documento se pueden administrar de manera oral para generar y mantener buenos niveles en sangre de estos, mientras que el otro agente terapéutico se puede administrar de manera intravenosa. Por lo tanto, los compuestos descritos en el presente documento se pueden administrar simultáneamente, secuencialmente o dosificar por separado a otros agentes terapéuticos.
Se espera que los compuestos que tienen la Fórmula (I) sean útiles cuando se usan con agentes alquilantes, inhibidores de la angiogénesis, anticuerpos, antimetabolitos, antimitóticos, antiproliferativos, antivirales, inhibidores de la cinasa aurora, otros promotores de la apoptosis (por ejemplo, Bcl-xL, Bcl-w y Bfl-1) inhibidores, activadores de la vía del receptor de la muerte, inhibidores de la cinasa Bcr-Abl, anticuerpos BiTE (Bi-Specific T cell Engager), conjugados de fármacos y anticuerpos, modificadores de la respuesta biológica, inhibidores de la cinasa dependiente de ciclina, inhibidores del ciclo celular, inhibidores de la ciclooxigenasa-2, DVD, inhibidores del receptor del homólogo del oncogén del virus de la leucemia (ErbB2), inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores de la proteína de choque térmico (HSP)-90, inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC), terapias hormonales. inmunológicos, inhibidores de los inhibidores de proteínas de apoptosis (IAP), antibióticos intercalantes, inhibidores de cinasa, inhibidores de cinesina, inhibidores de Jak2, diana de mamífero de inhibidores de rapamicina, microARN, inhibidores de cinasa regulada por señal extracelular activada por mitógeno, proteínas de unión multivalentes, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID), inhibidores de poli ADP (difosfato de adenosina)-ribosa polimerasa (PARP), quimioterapéuticos de platino, inhibidores de cinasa de tipo polo (Plk), inhibidores de fosfoinosítido-3 cinasa (PI3K), inhibidores de proteosoma, análogos de purina, análogos de pirimidina, inhibidores de tirosina cinasa de receptor, alcaloides de plantas retinoides/deltoides, ácidos ribonucleicos inhibidores pequeños (ARNpi), inhibidores de topoisomerasa o inhibidores de ubiquitina ligasa, y en combinación con uno o más de estos agentes.
Ejemplos
Se pueden desarrollar varios métodos para sintetizar un compuesto de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En los Ejemplos se proporcionan métodos representativos para sintetizar un compuesto de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se observa, sin embargo, que un compuesto de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo también se puede sintetizar mediante otras vías sintéticas que otros puedan idear.
Se reconocerá fácilmente que ciertos compuestos de la fórmula (II) tienen átomos con enlaces a otros átomos que confieren una estereoquímica particular al compuesto (por ejemplo, centros quirales). Se reconoce que la síntesis de un compuesto de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede dar como resultado la creación de mezclas de diferentes estereoisómeros (enantiómeros, diastereómeros). A menos que se especifique una estereoquímica particular, se pretende que la mención de un compuesto abarque todos los diferentes estereoisómeros posibles.
Un compuesto de la fórmula (II) también se puede preparar como una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, haciendo reaccionar la forma de base libre del al menos un compuesto con un ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable. De manera alternativa, se puede preparar una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable del al menos un compuesto de la fórmula (II), por ejemplo, haciendo reaccionar la forma de ácido libre del al menos un compuesto con una base orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable. Los ácidos y bases inorgánicas y orgánicas adecuadas para la preparación de las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de la fórmula (II) se establecen en la sección de definiciones de la presente solicitud. De manera alternativa, las formas de sal de los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar usando sales de los materiales de partida o intermedios.
Las formas de ácido libre o base libre de los compuestos de la fórmula (II) se pueden preparar a partir de la forma de sal de adición de base o sal de adición de ácido correspondiente. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula (II) en una forma de sal de adición de ácido se puede convertir en la base libre correspondiente de este mediante el tratamiento con una base adecuada (por ejemplo, solución de hidróxido de amonio e hidróxido de sodio). Un compuesto de la fórmula (II) en una forma de sal de adición de base se puede convertir en el ácido libre correspondiente de este, por ejemplo, mediante el tratamiento con un ácido adecuado (por ejemplo, ácido clorhídrico).
Los N-óxidos de un compuesto de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se pueden preparar mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, los N-óxidos se pueden preparar al tratar una forma no oxidada del compuesto de la fórmula (II) con un agente oxidante (por ejemplo, ácido trifluoroperacético, ácido permaleico, ácido perbenzoico, ácido peracético o ácido meta-cloroperoxibenzoico) en un solvente orgánico inerte adecuado (por ejemplo, un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano) a aproximadamente 0 a 80 °C. De manera alternativa, los N-óxidos de los compuestos de la fórmula (II) se pueden preparar a partir del N-óxido de un material de partida adecuado.
Los compuestos de la fórmula (II) en una forma no oxidada se pueden preparar a partir de N-óxidos de compuestos de la fórmula (II) mediante, por ejemplo, tratamiento con un agente reductor (por ejemplo, azufre, dióxido de azufre, trifenilfosfina, borohidruro de litio, borohidruro de sodio, tricloruro de fósforo y tribromuro) en un solvente orgánico inerte adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, etanol y dioxano acuoso) de 0 a 80 °C.
Como se usan en el presente documento, los símbolos y convenciones usados en estos procesos, esquemas de reacción y ejemplos son consistentes con los usados en la literatura científica contemporánea, por ejemplo, el Journal of the American Chemical Society o el Journal of Biological Chemistry. Las abreviaturas estándar de una o tres letras se utilizan generalmente para designar residuos de aminoácidos, que se supone que están en configuración L a menos que se indique lo contrario. A menos que se indique lo contrario, todos los materiales de partida se obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron sin purificación adicional. Por ejemplo, se pueden usar las siguientes abreviaturas en los ejemplos y a lo largo de la memoria descriptiva: g (gramos); mg (miligramos); L (litros); mL (mililitros); |jL (microlitros); psi (libras por pulgada cuadrada); M (molar); mM (milimolar); i.v. (intravenoso); Hz (Hertz); MHz (megahertz); mol (moles); mmol (milimoles); RT (temperatura ambiente); min (minutos); h (horas); mp (punto de fusión); TLC (cromatografía en capa fina); Rt (tiempo de retención); RP (fase inversa); MeOH (metanol); i-PrOH (isopropanol); TEA (trietilamina); TFA (ácido trifluoroacético); TFAA (anhídrido trifluoroacético); THF (tetrahidrofurano); DMSO (sulfóxido de dimetilo); EtOAc (acetato de etilo); DME (l,2-dimetoxietano); DCM (diclorometano); DCE (dicloroetano); DMF (N,N-dimetilformamida); DMPU (N,N'-dimetilpropilenurea); CDI (1,1-carbonildiimidazol); IBCF (cloroformiato de isobutilo); HOAc (ácido acético); HOSu (N-hidroxisuccinimida); HOBT (1-hidroxibenzotriazol); Et2 (éter dietílico); EDCI (clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida ); BOC (terc-butiloxicarbonilo); FMOC (9-fluorenilmetoxicarbonilo); DCC (diciclohexilcarbodiimida); CBZ (benciloxicarbonilo); Ac (acetilo); atm (atmósfera); TMSE (2-(trimetilsilil)etilo); TMS (trimetilsililo); TIPS (triisopropilsililo); TBS (t-butildimetilsilil); DmAP (4-dimetilaminopiridina); Me (metilo); OMe (metoxi); Et (etilo); tBu (terc-butilo); HPlC (cromatografía líquida de alta presión); BOP (bis(cloruro de 2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico); TBAF (fluoruro de tetra-nbutilamonio); mCPBA (ácido meta-cloroperbenzoico).
Las referencias a éter o Et2O son a éter dietílico; salmuera se refiere a una solución acuosa saturada de NaCl. A menos que se indique lo contrario, todas las temperaturas se expresan en °C (grados centígrados). Todas las reacciones se llevaron a cabo en una atmósfera inerte a TA a menos que se indique lo contrario.
Los espectros de RMN 1H se registraron en un Varian Mercury Plus 400. Los cambios químicos se expresan en partes por millón (ppm). Las constantes de acoplamiento están en unidades de hercios (Hz). Los patrones de división describen multiplicidades aparentes y se designan como s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuartete), m (multiplete) y br (ancho).
Los espectros de masas de baja resolución (MS) y los datos de pureza del compuesto se adquirieron en un sistema de un cuadripolo individual Shimadzu LC/MS equipado con fuente de ionización por electropulverización (ESI), detector UV (220 y 254 nm) y detector de dispersión de luz por evaporación (ELSD). La cromatografía de capa fina se realizó en placas de gel de sílice Superchemgroup de 0,25 mm (60F-254), se visualizó con luz UV, ácido fosfomolíbdico etanólico al 5 %, ninhidrina o solución de p-anisaldehído. La cromatografía en columna ultrarrápida se realizó en gel de sílice (200-300 mesh, Branch of Qingdao Haiyang Chemical Co.,Ltd) .
Esquemas sintéticos
Un compuesto de la fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede sintetizar de acuerdo con una variedad de esquemas de reacción. A continuación y en los ejemplos se proporcionan algunos esquemas ilustrativos. Los expertos en la técnica podrían idear fácilmente otros esquemas de reacción en vista de la presente divulgación.
En las reacciones descritas posteriormente, puede ser necesario proteger los grupos funcionales reactivos, por ejemplo, grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, cuando estos se desean en el producto final, para evitar su participación no deseada en las reacciones. Los grupos protectores convencionales se pueden usar de acuerdo con la práctica estándar, por ejemplo ver T.W. Greene y P. G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991.
Los métodos sintéticos para preparar los compuestos de la presente divulgación se ilustran en los siguientes Esquemas de reacción y Ejemplos. Los materiales de partida están disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica o como se ilustra en el presente documento.
Los compuestos intermedios que se muestran en los siguientes esquemas de reacción se conocen en la literatura o se pueden preparar mediante una variedad de métodos familiares para los expertos en la técnica.
Como una ilustración de la síntesis de los compuestos de la fórmula II, uno de los enfoques sintéticos se detalla en el Esquema de reacción 1. Como se muestra en el Esquema de reacción 1, los compuestos de la fórmula II se pueden ensamblar a partir de los compuestos intermedios III y IV, que se conocen en la literatura o se preparan mediante métodos familiares para los expertos en la técnica. El acoplamiento de derivados de pirimidinilo de la fórmula III con compuestos de amino-areno de la fórmula IV en condiciones tal como aminación de Buchwald-Hartwig u otras condiciones de aminación conocidas en la literatura conduce a compuestos de la fórmula II.
Figure imgf000019_0001
Como una ilustración de la preparación de los intermedios de la fórmula III, se muestra una ruta sintética de IIIa en el Esquema de reacción 2. A partir del ácido carboxílico sustituido con pirimidinilo IIa-a, el compuesto intermedio IIa-c se prepara mediante acoplamiento descarboxilativo de 11 a-a con el aldehído 11 Ia-b. La oxidación del grupo hidroxilo en IIa-c conduce a la cetona IIIa-d que se puede transformar en tienopirimidina IIIa-e a través de una secuencia de desplazamiento nucleófilo del bromuro en el intermedio IIa-d y la reacción de ciclación intramolecular in situ. La manipulación del grupo éster en IIIa-e en un grupo amida proporciona 11 Ia-g. La oxidación de IIIa-g con un oxidante tal como mCPBA da como resultado intermedios de la fórmula IIIa.
Figure imgf000019_0002
Como una ilustración adicional de la preparación de los compuestos intermedios de la fórmula III, se proporciona una preparación del compuesto de la fórmula IIIb en el Esquema de reacción 3. La reacción del aminotiofeno IIIb-a con reactivos tal como isocianato de clorosulfonilo (CSI) seguido de hidrólisis en condiciones ácidas da la urea IIIb-c. El tratamiento de IIIb-c con una base tal como etóxido de sodio en solventes próticos tal como etanol conduce a tienopirimdina IIIb-d. La conversión de los grupos hidroxilo en IIIb-d en cloruros proporciona IIIb-e. La remoción selectiva del cloruro en la pirimidina C-4 en IIIb-e en condiciones tal como Pd/C/H2 da el intermedio IIIb-f. La conversión del grupo éster en IIIb-f en un grupo amida finalmente da el intermedio IIIb.
Figure imgf000020_0001
En algunos casos, el orden de ejecución de los esquemas de reacción anteriores se puede variar para facilitar la reacción o para evitar productos de reacción no deseados. Los siguientes ejemplos se proporcionan para que la divulgación se pueda entender de manera más completa. Estos ejemplos son solo ilustrativos y no se deben interpretar como que limitan la divulgación de ninguna manera.
Ejemplo 1
7-ciclopentil-N,N-dimetil-2-((5-(4-(piperidin-4-il)piperazin-1 -il)piridin-2-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-carboxamida (1)
Figure imgf000020_0002
7-ciclopentil-N,N-dimetil-2-((5-(piperazin-1-il)piridin-2-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-carboxamida (1a)
7-ciclopentil-W,N-dimetil-2-((5-(piperazin-1-il)piridin-2-il)amino)tieno[3,2-cf]pirimidin-6-carboxamida (1a) se preparó de acuerdo con el método descrito en en el documento WO 2015180642. m S-ESI (m/z): 452 [M 1]+.
4-(4-(6-((7-ciclopentil-6-(dimetilcarbamoil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)amino)piridin-3-il)piperazin-1 -il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (1b)
A una mezcla de 7-ciclopentil-W,N-dimetil-2-((5-(piperazin-1-il)piridin-2-il)amino)tieno[3,2-cf]pirimidin-6-carboxamida (1a) (1,0 g, 2,2 mmol) y 4-oxopiperidin-1-carboxilato de tere-butilo (4,0 g, 19,9 mmol) en DCE (50 mL) se adicionó HOAc (0,3 g) y NaBH(OAc)3 (4,22 g, 19,9 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 55 °C durante 1 h. Después de enfriar a t.a., la mezcla se vertió en NaHCO3 acuoso saturado (300 mL), se basificó con Na2CO3 acuoso saturado y extrajo con DCM (3 x 200 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 5 % en DCM para dar 4-(4-(6-((7-ciclopentil-6-(dimetilcarbamoil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)amino)piridin-3-il)piperazin-1 -il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (1b). MS-ESI (m/z): 635 [M 1]+.
7-ciclopentil-N,N-dimetil-2-((5-(4-(piperidin-4-il)piperazin-1-il)piridin-2-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-carboxamida (1) A una solución de 4-(4-(6-((7-ciclopentil-6-(dimetilcarbamoil)tieno-[3,2-cf]pirimidin-2-il)amino)piridin-3-il)piperazin-1-il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (1b) (1,3 g) en DCM (30 mL) se adicionó TFA (14 mL) lentamente a t.a. La mezcla se agitó a t.a. durante 30 min y se concentró. El residuo se diluyó con DCM (200 mL) y NaHCO3 acuoso saturado (300 mL), extrajo con MeOH al 10 % en DCM (3 x 200 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar 7-ciclopentil-N,N-dimetil-2-((5-(4-(piperidin-4-il)piperazin-1-il)piridin-2-il)amino)tieno[3,2-cf]pirimidin-6 carboxamida (1). MS-ESI (m/z): 535 [M 1]+.
Ejemplo 2
7-cidopentil-2-((5-(4-(1-etilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)piridin-2-il)amino)-N,N-dimetiltieno[3,2-d]pirimidin-6-carboxamida (2)
Figure imgf000021_0001
A una solución de 7-ciclopentil-W,N-dimetil-2-((5-(4-(piperidin-4-il)piperazin-1-il)piridin-2-il)amino)tieno[3,2-cf]pirimidin-6-carboxamida (1) (42 mg, 0,078 mmol) en DCM se adicionó NaBH(OAc)3 (50 mg, 0.235 mmol) seguido de la adición de CH3CHO (40 % en agua, 69 mg, 0,63 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se diluyó con NaHCO3 acuoso saturado (50 mL) y se extrajo con DCM (2 x 5 mL). Los extractos se secaron sobre Na2SO4. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con un gradiente de 96:3:1 DCM/metanol/amoníaco para dar 7-ciclopentil-2-((5-(4-(1-etilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)piridin-2-il)amino)-W,N-dimetiltieno[3,2-d]pirimidin-6-carboxamida (2). MS-Es I (m/z): 563 [M 1]+.
Ejemplo 3
7-ciclopentil-N,N-dimetil-2-((5-(4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)piridin-2-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-carboxamida (3)
Figure imgf000021_0002
El compuesto del título 7-ciclopentil-W,N-dimetil-2-((5-(4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)piridin-2-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-carboxamida (3) se preparó de acuerdo con el método sintético de 2 al reemplazar CH3CHO con CH2O. MS-ESI (m/z): 549 [M 1]+.
Ejemplo 4
7-ciclopentil-N,N-dimetil-2-((5-(4-(piperazin-1-il)piperidin-1-il)piridin-2-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-carboxamida (4)
Figure imgf000021_0003
4-(1-((benciloxi)carbonil)piperidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (4a)
A una mezcla de piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (5,0 g, 26,9 mmol) y 4-oxopiperidin-1-carboxilato de bencilo (19,1 g, 82,0 mmol) en DCe (150 mL) se adicionó HOAc (3,0 g, 53,7 mmol) y NaBH(OAc)3 (22,8 g, 107,5 mmol) a t.a. La mezcla se agitó a 55 °C durante 2 h. Después de enfriar a t.a., la mezcla se vertió en NaHCO3 acuoso saturado (1000 mL), se basificó con Na2CO3 acuoso saturado y extrajo con DCM (3 x 200 mL). La capa orgánica combinada se adicionó a agua (1000 mL) y se acidificó mediante HCl acuoso. La capa acuosa se basificó con Na2CO3 acuoso saturado y se extrajo con DCM (3 x 200 mL). Los solventes se evaporaron bajo presión reducida para dar el compuesto del título 4-(1-((benciloxi)carbonil)piperidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (4a). MS-ESI (m/z): 404 [M 1]+.
4-(piperidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (4b)
A una solución de 4-(1-((benciloxi)carbonil)piperidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (4a) (6,9 g, 17 mmol) en EtOH (150 mL) se adicionó Pd/C (3,4 g). La mezcla se agitó bajo hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 h y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar 4-(piperidin-4-il)piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo (4b). MS-ESI (m/z): 270 [M 1]+.
4-(1-(6-nitropiridin-3-il)piperidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (4c)
Se agitó una mezcla de 4-(piperidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (4b) (6,28 g, 23,3 mmol), 5-bromo-2-nitropiridina (4,74 g, 23,3 mmol), yoduro de tetrabutilamonio (0,52 g, 1,4 mmol) y K2CO3 (4,84 g, 35,0 mmol) en DMSO (100 mL) a 80 °C durante 16 h. La mezcla se enfrió durante, se vertió en agua con hielo (500 mL) y se extrajo con DCM (3x200 mL). Los extractos se secaron sobre Na2SO4. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con MeOH al 1 % en DCM para dar 4-(1-(6-nitropiridin-3-il)piperidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (4c). MS-ESI (m/z): 392 [M 1]+.
4-(1 -(6-aminopiridin-3-il)piperidin-4-il)piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo (4d)
A una solución de 4-(1-(6-nitropiridin-3-il)piperidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (4c) (3,1 g, 7,93 mmol) en MeOH (150 mL) se adicionó Pd/C (1,7 g). La mezcla se agitó bajo hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 h y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar 4-(1-(6-aminopiridin-3-il)piperidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (4d). MS-ESI (m/z): 361 [M 1]+.
7-ciclopentil-N,N-dimetil-2-(metilsulfonil)tieno[3,2-d]pirimidin-6-carboxamida (4e)
El compuesto del título 7-ciclopentil-W,N-dimetil-2-(metilsulfonil)tieno[3,2-d]pirimidin-6-carboxamida (4e) se preparó de acuerdo con el método descrito en el documento WO 2015180642. MS-ESI (m/z): 354 [M 1]+.
4-(1-(6-(7-ciclopentil-6-(dimetilcarbamoil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)amino)piridin-3-il)piperidin-4-il)piperazin-1-ca rboxilato de terc-butilo (4f)
El compuesto del título 4-(1-(6-((7-ciclopentil-6-(dimetilcarbamoil)-tieno[3,2-cf]pirimidin- 2-il)amino)piridin-3-il)piperidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (4f) se preparó de acuerdo con el método descrito en el documento WO 2015180642. MS-ESI (m/z): 635 [M 1]+.
7-ciclopentil-N,N-dimetil-2-((5-(4-(piperazin-1-il)piperidin-1-il)piridin-2-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-carboxamida (4) El compuesto del título 7-ciclopentil-W,N-dimetil-2-((5-(4-(piperazin-1-il)piperidin-1-il)piridin-2-il)amino)tieno[3,2-cfjpirimidin-6-carboxamida (4) se preparó de acuerdo con el método sintético de 1c al reemplazar 4-(4-(6-((7-ciclopentil-6-(dimetilcarbamoil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)amino)piridin-3-il)piperazin-1 -il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1b) con 4-(1-(6-((7-ciclopentil-6-(dimeti¡carbamoil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)amino)piridin-3-il)piperidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de terc -butilo (4f). MS-ESI (m/z): 535 [M 1]+.
Ejemplo 5
7-ciclopentil-N,N-dimetil-2-((5-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)piridin-2-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-carboxamida (5)
Figure imgf000022_0001
A una solución de 7-ciclopentil-W,N-dimetil-2-((5-(4-(piperazin-1-il)piperidin-1-il)piridin-2-il)amino)tieno[3,2-cf]pirimidin-6-carboxamida (4) (1,5 g, 2,8 mmol) en DCM (45 mL) se adicionó NaBH(OAc)3 (3,56 mg, 16,8 mmol) seguido de CH2O (40 % en agua, 252 mg, 3,4 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se diluyó con NaHCO3 acuoso saturado (100 mL) y se extrajo con DCM (2 * 30 mL). Los extractos se secaron sobre Na2SO4. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con 96:3:1 DCM/metanol/amoníaco para dar 7-ciclopentil-W,N-dimetil-2-((5-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)piridin-2-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-carboxamida (5). MS-ESI (m/z): 549 [M 1]+.
Ejemplo 6
7-ciclopentil-2-((5-(4-(4-etilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)piridin-2-il)amino)-N,N-dimetiltieno[3,2-d]pirimidin-6-carboxamida (6)
Figure imgf000023_0001
7-c¡clopent¡l-2-((5-(4-(4-et¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)-N,N-d¡met¡lt¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-6-carboxam¡da (6) se preparó de acuerdo con el método s¡ntét¡co de 5 al reemplazar CH2O con CH3CHO. m S-ESI (m/z): 563 [M 1]+. Ejemplo 7
7-c¡dopent¡l-N,N-d¡met¡l-2-((5-(4-morfol¡nop¡perid¡n-1-¡l)p¡rid¡n-2-¡l)am¡no)t¡eno[3,2-d]p¡rim¡d¡n-6-carboxam¡da (7)
Figure imgf000023_0002
4-(p¡per¡d¡n-4-¡l)morfol¡na (7a)
El compuesto del título 4-(p¡per¡d¡n-4-¡l)morfol¡na (7a) se preparó de acuerdo con el método descr¡to en US2011/87021. MS-ESI (m/z): 171 [M 1]+.
7-ddopent¡l-N,N-d¡met¡l-2-((5-(4-morfol¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-6-carboxam¡da (7)
El compuesto del título 7-c¡clopent¡l-N,N-d¡met¡l-2-((5-(4-morfol¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)t¡eno[3,2-cf]p¡r¡m¡d¡n-6-carboxam¡da (7) se preparó de acuerdo con el método s¡ntét¡co de 4f al reemplazar 4-(p¡per¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (4b) con 4-(p¡per¡d¡n-4-¡l)morfol¡na (7 a). MS-ESI (m/z): 536 [M 1]+.
Ejemplo 8
7-c¡dopent¡l-N,N-d¡met¡l-2-((5-(4-(4-(met¡l-d3)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-6-carboxamida (8)
Figure imgf000023_0003
A una suspens¡ón de 7-c¡clopent¡l-N,N-d¡met¡l-2-((5-(4-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-6- carboxam¡da (4) (3,05 g, 5,7 mmol) y K2CO3 (0,79 g, 5,7 mmol) en DMF (242 mL) se ad¡c¡onó yodometano-d 3 (1,3 g, 9,0 mmol) en porc¡ones. La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 17 h, y luego se ad¡c¡onó Na2CO3 acuoso saturado (100 mL), segu¡do por la ad¡c¡ón de (Boc)2O (3,0 g, 13,8 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó a t.a. durante 1 h, y poster¡ormente se ad¡c¡onó agua (1,8 L). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (10 x 500 mL). Los extractos se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna en gel de síl¡ce eluyendo con un grad¡ente de 98:1:1 a 84:15:1 DCM/metanol/amoníaco para dar 7-c¡clopent¡l-N,N-d¡met¡l-2-((5-(4-(4-(met¡l-d3)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-6-carboxam¡da (8). MS-ESI (m/z): 552 [M 1]+.
Compuesto de referenc¡a 1
7- c¡clopent¡l-N,N-d¡met¡l-2-(5-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡lam¡no)t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-6-carboxam¡da (Compuesto de referencia 1)
El compuesto de referenc¡a 1 se descr¡b¡ó y preparó s¡gu¡endo esenc¡almente los m¡smos proced¡m¡entos detallados en las pág¡nas 39 y 40 de el documento WO 2015/180642.
Ensayos de prol¡ferac¡ón celular
El kit de prueba MTS se compró a Promega. El DMEM, el suero bovino fetal y la penicilina-estreptomicina se compraron a Gibco. El dimetilsulfóxido (DMSO) se compró a Sigma.
Para investigar si un compuesto es capaz de inhibir la actividad de CDK4/6 en las células, se desarrollaron ensayos basados en mecanismos utilizando células BE2C (número ATCC®: CRL-2268) o JEKO-1 (número ATCC ®: CRL-3006). En el ensayo, la inhibición de CDK4/6 se detectó mediante la inhibición de la proliferación de células BE2C o JEKO-1. Las células celulares BE2C o JEKO-1 se cultivaron en matraces de cultivo hasta 40-80 % de confluencia en DMEM más 10 % de suero bovino fetal. Las células se recolectaron y se colocaron en placas de 96 pocillos a la densidad celular deseada (BE2C: 3000 células/pocillo; JEKO-1: 30000 células/pocillo). Las placas se incubaron durante la noche a 37 °C, con CO2 al 5 % para adherirse. Los compuestos se adicionaron a las placas, las concentraciones finales del compuesto fueron 10000, 3333, 1111, 270, 123,5, 41,2, 13,7, 4,6 y 1,5 nM. Colocar las placas a 37°C, con CO2 al 5 % durante 48 h. Después de remover el medio, se adicionó 20 |jl de MTS / 100 |jl de solución de mezcla de medio a cada pocillo y se incubaron las placas durante exactamente 2 horas. Detener la reacción mediante la adición de 25 j l de SDS al 10 % por pocillo. Medir la absorbancia a 490 nm y 650 nm (longitud de onda de referencia). El IC50 se calculó usando GraphPad Prism 5.0.
Los compuestos seleccionados preparados como se describió anteriormente se analizaron de acuerdo con los procedimientos biológicos descritos en el presente documento. Los resultados se proporcionan en la tabla 1. "+++" representa el valor de IC50 entre más de aproximadamente 10 nM a aproximadamente 100 nM. "++" representa el valor de IC50 entre más de aproximadamente 100 nM y aproximadamente 1 jM . "+" representa el valor IC50 mayor que 1 jM .
Tabla 1
Figure imgf000024_0001
Inhibición del crecimiento tumoral en tumores de xenoinjerto COLO205
Las células COLO205 se cultivaron con medio RPMI-1640 que contiene suero bovino fetal al 10 % (FBS) a 37 °C en una incubadora de CO2 al 5 %. Se recolectaron células de fase de crecimiento logarítmico. Las células COLO205 (5 * 106 en 200 jL PBS) se implantaron por vía subcutánea en la región del flanco izquierdo y se monitoreó el crecimiento tumoral. El volumen tumoral (V) se estimó a partir de la longitud (l) y el ancho (w) del tumor utilizando la siguiente fórmula: V =1/2*l* w2 El tratamiento comenzó cuando el tamaño promedio del tumor fue de 100-200 mm3.
La dosificación y el régimen de dosificación fueron como se muestra en la tabla 2. Los volúmenes tumorales y el peso de los ratones se midieron de 2 a 3 veces por semana.
Tabla 2
Figure imgf000024_0002
La eficacia del fármaco se evaluó como Inhibición del Crecimiento Tumoral (TGI) y relación T/C. TGI se definió como (1-T/ C) * 100 %, en donde T/C (%) presentó la relación del cambio en el volumen tumoral medio del grupo tratado y del grupo de control. Los efectos de los ejemplos sobre los volúmenes tumorales de COLO205 se mostraron en la tabla 3.
Tabla 3
Figure imgf000025_0001
Propiedades farmacocinéticas en perros
Cada compuesto de prueba se suspendió en metilcelulosa al 0,5 % (400 cP, p/v) en agua.
A los perros Beagle macho de agrupación se les administró el compuesto de prueba a una dosis de 3 mg/kg por vía oral. Después de la administración, se recolectaron muestras de sangre en los puntos de tiempo de 0,25, 0,50, 1,0, 2,0, 4,0, 8,0 y 24,0 h. La curva estándar se trazó en función de las concentraciones de las muestras en un rango adecuado, y la concentración de los compuestos de prueba en las muestras de plasma se determinó mediante el uso de LC-MS/MS. Los parámetros farmacocinéticos se calcularon de acuerdo con la curva de concentración de fármaco-tiempo utilizando un método no compartimental mediante el software Phoenix WinNonLin 6,3.
Los resultados se dan en la tabla 4.
Tabla 4
Figure imgf000025_0002
Los resultados demostraron que los compuestos descritos en el presente documento tienen un T1/2 mucho más largo y mejores AUC que el Compuesto de Referencia 1.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula (II)
Figure imgf000026_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
Q es heteroarilo;
R1 es heterociclo el cual está sustituido con un sustituyente seleccionado de RX;
R2 es cicloalquilo de C3-10;
R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1-6 y cicloalquilo de C3-10;
R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1-6 y cicloalquilo de C3-10;
R5 se selecciona independientemente de hidrógeno y halógeno;
cada RX se selecciona independientemente de heterociclilo, que está insustituido o sustituido con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de RY, en donde, en RX, el heterociclilo se selecciona de:
1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 2,4-imidazolidinilo, 2,3-pirazolidinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 2,5-piperazinilo, 1,4-piperazinilo y 2,3-piridazinilo, como se numera a partir de la posición de enlace asignada como prioridad 1, y
morfolinilo,
cada RY se selecciona independientemente de halógeno, OH, CN, amino, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo C3-10, alcoxi de C1-6, alcoxialquilo de C1-6, cicloalcoxi de C3-10, alquiltio de C1-6, cicloalquiltio de C3-10, alquilamino de C1-6, cicloalquilamino de C3-10, di(alquilo de C1-6)amino,
o cada RX se selecciona independientemente de N-óxido de piperidinilo, N-óxido de morfolinilo, 1-oxo-1-tiomorfolinilo y 1,1 -dioxo-1 -tiomorfolinilo;
m se selecciona de 0, 1,2 y 3.
2. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Q es piridinilo.
3. Un compuesto de la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Q es
Figure imgf000026_0002
4. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 se selecciona de piperazinilo y piperidinilo, que están sustituidos independientemente con un sustituyente seleccionado independientemente de RX-
5. Un compuesto de la reivindicación 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde cada RX se selecciona independientemente de piperazinilo , piperidinilo y morfolinilo, que está insustituido o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado independientemente de RY, donde el piperazinilo se selecciona de 2,5-piperazinilo, 1,4-piperazinilo, como se numera a partir de la posición de enlace asignada prioridad 1, el piperidinilo se selecciona de 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, como se numera a partir de la posición de enlace asignada prioridad 1, y el morfolinilo se selecciona de 2-morfolinilo, 3-morfolinilo y 4-morfolinilo, numerados donde el oxígeno se asigna prioridad 1.
6. Un compuesto de la reivindicación 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde cada RY se selecciona independientemente de alquilo de C1-6.
7. Un compuesto de la reivindicación 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde RY se selecciona de metilo y etilo.
8. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R2 se selecciona de ciclopentilo y ciclohexilo.
9. Un compuesto de la reivindicación 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R2 es ciclopentilo.
10. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R3 y R4 son independientemente hidrógeno o alquilo de C1-6; por ejemplo, donde R3 y R4 son independientemente metilo.
11. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R5 es hidrógeno.
12. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, seleccionado de
7-ciclopentil-N,N-dimetil-2-((5-(4-(piperidin-4-il)piperazin-1-il)piridin-2-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-carboxamida, 7-ciclopentil-2-((5-(4-(1-etilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)piridin-2-il)amino)-N,N-dimetiltieno[3,2-d]pirimidin-6-carboxamida, 7-ciclopentil-N,N-dimetil-2-((5-(4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)piridin-2-il)amino)tieno[3,2-d]pi rimidin-6-carboxamida, 7-ciclopentil-N,N-dimetil-2-((5-(4-(piperazin-1-il)piperidin-1-il)piridin-2-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-carboxamida, 7-ciclopentil-N,N-dimetil-2-((5-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)piridin-2-il)amino)tieno[3,2-d]pi rimidin-6-carboxamida, 7-ciclopentil-2-((5-(4-(4-etilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)piridin-2-il)amino)-N,N dimetiltieno[3,2-d]pirimidin-6-carboxamida, 7-ciclopentil-N,N-dimetil-2-((5-(4-morfolinopiperidin-1-il)piridin-2-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-carboxamida,
7-ciclopentil-W,N-dimetil-2-((5-(4-(4-(metil-d3)piperazin-1-il)piperidin-1-il)piridin-2-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-carboxamida,
y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos.
13. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
14. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o al menos una composición farmacéutica del mismo, y opcionalmente en combinación con un segundo agente terapéutico para usarse en el tratamiento, mejora o prevención de una condición, que responde a la inhibición de la cinasa dependiente de ciclina 4/6, donde la condición se selecciona de una enfermedad autoinmunitaria, una enfermedad infecciosa o un trastorno proliferativo celular, o trastornos hiperproliferativos cancerosos; trastornos hiperproliferativos no cancerosos; pancreatitis; enfermedad renal; dolor; angiogénesis tumoral; artritis reumatoide; aterosclerosis; enfermedad inflamatoria del intestino; psoriasis; eczema; esclerodermia; diabetes; retinopatía diabética; retinopatía de la prematuridad; degeneración macular relacionada con la edad; hemangioma; glioma; melanoma; sarcoma de Kaposi; cáncer de ovario, mama, pulmón, de páncreas, de próstata, de colon y epidermoide; asma; lesión por reperfusión en infarto de miocardio y accidente cerebrovascular; artritis inflamatoria; choque séptico; la prevención del rechazo de trasplante de órganos; enfermedad de injerto versus huésped; lupus eritematoso; esclerosis múltiple; artritis reumatoide; ateroesclerosis y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD).
15. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o al menos una composición farmacéutica del mismo para usarse en el tratamiento de un trastorno de proliferación celular.
ES17795490T 2016-05-07 2017-05-05 Ciertos inhibidores de proteína cinasa Active ES2954148T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662333165P 2016-05-07 2016-05-07
PCT/CN2017/083162 WO2017193872A1 (en) 2016-05-07 2017-05-05 Certain protein kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2954148T3 true ES2954148T3 (es) 2023-11-20

Family

ID=60266275

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17795490T Active ES2954148T3 (es) 2016-05-07 2017-05-05 Ciertos inhibidores de proteína cinasa

Country Status (14)

Country Link
US (1) US10835535B2 (es)
EP (1) EP3452484B1 (es)
JP (1) JP6927548B2 (es)
KR (1) KR102374033B1 (es)
CN (1) CN109153686B (es)
AU (1) AU2017262155B2 (es)
CA (1) CA3023460A1 (es)
DK (1) DK3452484T3 (es)
ES (1) ES2954148T3 (es)
MX (1) MX2018013573A (es)
RU (1) RU2738837C2 (es)
TW (1) TWI752026B (es)
WO (1) WO2017193872A1 (es)
ZA (1) ZA201808238B (es)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019161224A1 (en) 2018-02-15 2019-08-22 GiraFpharma LLC Heterocyclic compounds as kinase inhibitors
WO2022113003A1 (en) 2020-11-27 2022-06-02 Rhizen Pharmaceuticals Ag Cdk inhibitors
WO2022149057A1 (en) 2021-01-05 2022-07-14 Rhizen Pharmaceuticals Ag Cdk inhibitors
CN116836177A (zh) * 2022-09-28 2023-10-03 锦州奥鸿药业有限责任公司 一种蛋白激酶抑制剂的枸橼酸盐、其晶型、制备方法和用途

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY115155A (en) 1993-09-09 2003-04-30 Upjohn Co Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials.
DK1019385T3 (da) 1995-09-15 2004-05-24 Upjohn Co Aminoaryloxazolidinon-N-oxider
US20030220234A1 (en) 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
GB9918037D0 (en) 1999-07-30 1999-09-29 Biochemie Gmbh Organic compounds
ES2294494T3 (es) 2004-04-19 2008-04-01 Symed Labs Limited Un nuevo procedimiento para la preparacion de linezolid y compuestos relacionados.
ATE429423T1 (de) 2004-07-20 2009-05-15 Symed Labs Ltd Neue zwischenprodukte für linezolid und verwandte verbindungen
US7511013B2 (en) 2004-09-29 2009-03-31 Amr Technology, Inc. Cyclosporin analogues and their pharmaceutical uses
TW200716636A (en) 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic spiro-compounds
US7514068B2 (en) 2005-09-14 2009-04-07 Concert Pharmaceuticals Inc. Biphenyl-pyrazolecarboxamide compounds
US8796267B2 (en) 2006-10-23 2014-08-05 Concert Pharmaceuticals, Inc. Oxazolidinone derivatives and methods of use
ES2525229T3 (es) 2007-02-15 2014-12-19 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-aminooxazolinas como ligandos de TAAR1
JP2010524972A (ja) 2007-04-19 2010-07-22 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 重水素化したモルホリニル化合物
US7531685B2 (en) 2007-06-01 2009-05-12 Protia, Llc Deuterium-enriched oxybutynin
DE102007038251A1 (de) 2007-08-13 2009-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neues Herstellverfahren
US20090131485A1 (en) 2007-09-10 2009-05-21 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated pirfenidone
US20090118238A1 (en) 2007-09-17 2009-05-07 Protia, Llc Deuterium-enriched alendronate
US20090088416A1 (en) 2007-09-26 2009-04-02 Protia, Llc Deuterium-enriched lapaquistat
US20090082471A1 (en) 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched fingolimod
EP2209774A1 (en) 2007-10-02 2010-07-28 Concert Pharmaceuticals Inc. Pyrimidinedione derivatives
US20090105338A1 (en) 2007-10-18 2009-04-23 Protia, Llc Deuterium-enriched gabexate mesylate
US8410124B2 (en) 2007-10-18 2013-04-02 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated etravirine
EP2217548A1 (en) 2007-10-26 2010-08-18 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated darunavir
PL2215094T3 (pl) * 2007-11-15 2016-09-30 Związki heterocykliczne zawierające n
GEP20135785B (en) 2008-08-22 2013-03-11 Novartis Ag Pyrrolopyrimidine compounds as cdk inhibitors
UY33227A (es) * 2010-02-19 2011-09-30 Novartis Ag Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de la cdk4/6
US20120115878A1 (en) 2010-11-10 2012-05-10 John Vincent Calienni Salt(s) of 7-cyclopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid dimethylamide and processes of making thereof
FR2988722B1 (fr) 2012-04-03 2014-05-09 Sanofi Sa Nouveaux derives de thienopyrimidines, leurs procedes de preparation et leurs utilisations therapeutiques
DK3149008T3 (en) * 2014-05-28 2019-04-01 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd Specific protein kinase inhibitors
CN105294737B (zh) * 2014-07-26 2019-02-12 广东东阳光药业有限公司 Cdk类小分子抑制剂的化合物及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
AU2017262155B2 (en) 2021-03-11
MX2018013573A (es) 2019-08-01
RU2018143284A (ru) 2020-06-08
JP6927548B2 (ja) 2021-09-01
EP3452484A1 (en) 2019-03-13
TW201805290A (zh) 2018-02-16
EP3452484A4 (en) 2019-10-09
DK3452484T3 (da) 2023-09-25
JP2019516790A (ja) 2019-06-20
CN109153686B (zh) 2021-04-30
US20190209566A1 (en) 2019-07-11
ZA201808238B (en) 2022-10-26
AU2017262155A1 (en) 2018-12-06
CA3023460A1 (en) 2017-11-16
RU2018143284A3 (es) 2020-07-31
EP3452484B1 (en) 2023-07-05
US10835535B2 (en) 2020-11-17
KR102374033B1 (ko) 2022-03-14
RU2738837C2 (ru) 2020-12-17
KR20190025545A (ko) 2019-03-11
WO2017193872A1 (en) 2017-11-16
BR112018072699A2 (pt) 2019-02-19
TWI752026B (zh) 2022-01-11
CN109153686A (zh) 2019-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2927182T3 (es) Agentes inductores de la apoptosis
EP3565815B1 (en) Compounds as bcl-2-selective apoptosis-inducing agents
WO2022228387A1 (en) Compounds as parp inhibitors
AU2019233204B2 (en) Substituted (2-azabicyclo (3.1.0) hexan-2-yl) pyrazolo (1, 5-a) pyrimidine and imidazo (1, 2-b) pyridazine compounds as TRK kinases inhibitors
ES2954148T3 (es) Ciertos inhibidores de proteína cinasa
WO2021170076A1 (en) Compounds as cdk2/4/6 inhibitors
WO2017133701A1 (en) Certain protein kinase inhibitors
WO2018095432A1 (en) Sulfoximine, sulfonimidamide, sulfondiimine and diimidosulfonamide compounds as inhibitors of indoleamine 2, 3-dioxygenase
WO2023231777A1 (en) Compounds as bcl-2 inhibitors
AU2017280412B2 (en) Substituted pyrrolo (2, 3-D) pyridazin-4-ones and pyrazolo (3, 4-D) pyridazin-4-ones as protein kinase inhibitors
ES2911284T3 (es) Derivados de indolizina, composición y métodos de uso
WO2022268065A1 (en) Compounds as erk inhibitors
RU2781618C2 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ (2-АЗАБИЦИКЛО[3.1.0]ГЕКСАН-2-ИЛ)ПИРАЗОЛО[1.5-a]ПИРИМИДИНОВЫЕ И ИМИДАЗО[1.2-b]ПИРИДАЗИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ КАК ИНГИБИТОРЫ КИНАЗ TRK
RU2782469C2 (ru) Апоптоз-индуцирующие агенты
BR112018072699B1 (pt) Compostos inibidores de proteína cinase, composição farmacêutica que os compreende e seus usos
WO2017121308A1 (en) Fused pyridine compounds, compositions and methods of use
WO2024032755A1 (en) Compounds as bcl-2 inhibitors
WO2020063860A1 (en) Naphthyridinone and pyridopyrimidinone compounds useful as kinases inhibitors