ES2525229T3

ES2525229T3 - 2-aminooxazolinas como ligandos de TAAR1

Info

Publication number: ES2525229T3
Application number: ES08708678.1T
Authority: ES
Inventors: Guido Galley; Katrin Groebke Zbinden; Roger Norcross; Henri Stalder
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2007-02-15
Filing date: 2008-02-05
Publication date: 2014-12-19
Anticipated expiration: 2028-02-05
Also published as: US20090105307A1; KR20120041776A; TW200845968A; TWI372051B; IL200045A0; BRPI0807813A2; MX2009008465A; EP2121641A1; EP2121641B1; AR065322A1; CA2676944A1; JP5130305B2; CN101616902A; JP2010518137A; CL2008000434A1; KR101335845B1; RU2009132189A; WO2008098857A1; PE20081783A1; CA2676944C

Abstract

Un compuesto de la fórmula**Fórmula** en la que C1-7 R1 es arilo o heteroarilo, dichos grupos arilo y heteroarilo pueden estar sin sustituir o sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por cicloalquilo, fenilo, feniloxi, bencilo, benciloxi, halógeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, heteroarilo, piperidin-1-ilo o por alquilo C1-7 sustituido por halógeno, o es arilo o heteroarilo, en los que por lo menos un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por deuterio o tritio; R2 es hidrógeno, alquilo C1-7 o es bencilo sin sustituir o sustituido por alcoxi C1-7 o halógeno; o R1 y R2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un 2,3-dihidroindol-1-ilo o 3,4-dihidro-quinolin-1-ilo; R3 es hidrógeno o alquilo C1-7; o las sales de adición de ácido farmacéuticamente idóneas del mismo.

Description

imagen1

imagen2

imagen3

imagen4

imagen5

imagen6

imagen7

E08708678

01-12-2014

Esquema 4

5

10

15

20

25

30

35

40

45

K O formación de amida

J

alquilación imagen8NOR1 imagen9 imagen10O + H2N NO + R2-XO V-1 R1 OHO O NO

H VIII VII L

imagen11 imagen12NH2O O reducción de amida imagen13OH

N N O desprotección

NH2 R1 imagen14R1 NO imagen15R1 I

N

NO II R2 R2 R2

IX

Paso J: la formación de amida del ácido quiral VII (el isómero (S) puede obtenerse con arreglo a Chattopadhyay y col., Synthesis 8, 1289, 2006; el isómero (R) puede obtenerse con arreglo a Micale y col., J. Med. Chem. 49, 3064, 2006) con un compuesto de la fórmula V-1 puede llevarse a cabo con un reactivo de formación de amida como pueda ser el cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (BOP-Cl), el tetrafluorborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TBTU) o el hexafluorfosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HBTU) o el hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU) y una base, por ejemplo la trietilamina o la etildiisopropilamina, en un disolvente del tipo THF, DMF o diclorometano, a una temperatura de -10 a 60°C, durante 1 - 40 h.

Las condiciones preferidas son: el uso del cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico y diisopropiletilamina en diclorometano a t.amb. durante una noche.

Paso K: la alquilación de la amida VIII puede efectuarse empleando una base del tipo NaH, Cs2CO3, KOH, LiOH, NaOMe o NaOEt, en un disolvente del tipo acetona, DMF, DMSO, acetonitrilo, tolueno, EtOH o MeOH y opcionalmente, si fuera apropiado, un catalizador de transferencia de fases, por ejemplo el bromuro de tetrabutilamonio o un aditivo del tipo éter corona, yoduro de tetrabutilamonio o yoduro potásico, entre t.amb. y 120°C durante 1 -24 h.

Las condiciones preferidas son: hidruro sódico en sulfóxido de dimetilo a temperatura ambiente durante una noche.

Paso L: la reducción de la amida puede realizarse con un borano, un complejo de borano-tetrahidrofurano, un complejo de borano-sulfuro de dimetilo o borhidruro sódico/eterato de trifluoruro de boro en disolventes inertes, por ejemplo tetrahidrofurano, dioxano u otros éteres, y posterior purificación en medio ácido que provoca además la eliminación simultánea de los grupos protectores de amino-alcohol. La purificación en medio ácido puede efectuarse con un ácido inorgánico, por ejemplo HCl, H2SO4 o H3PO4 o con un ácido orgánico, por ejemplo CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc o ácido p-toluenosulfónico, en un disolvente del tipo CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH o H2O, entre 0 y 60°C.

Las condiciones preferidas son: tratamiento con borano/THF a 60°C durante 2 horas y posterior calentamiento con HCl 4N a 60ºC durante 2 horas.

Paso E: la ciclación del aminoalcohol en la correspondiente 2-aminooxazolina de la fórmula I puede efectuarse por tratamiento con bromuro de cianógeno en THF como disolvente y K2CO3 como base, a t.amb. durante una noche.

Aislamiento y purificación de los compuestos El aislamiento y purificación de los compuestos y compuestos intermedios aquí descritos puede efectuarse, si se desea, mediante el oportuno procedimiento de separación o purificación por ejemplo, filtración, extracción, cristalización, cromatografía de columna, cromatografía de capa fina, cromatografía de capa gruesa, cromatografía de líquidos de baja o de alta presión o una combinación de estos procedimientos. Las ilustraciones específicas de los procedimientos idóneos de separación y aislamiento podrán deducirse tomando como referencia las obtenciones y ejemplos que se describen a continuación. Sin embargo, es obvio que puede aplicarse cualquier otro procedimiento adecuado de separación o aislamiento. Las mezclas racémicas de compuestos quirales de la fórmula I pueden separarse aplicando una HPLC quiral.

Sales de compuestos de la fórmula I Los compuestos de la fórmula I son básicos y pueden convertirse en las correspondientes sales de adición de ácido. La conversión se lleva a cabo por tratamiento por lo menos con una cantidad estequiométrica de un ácido apropiado, por ejemplo el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido nítrico, el ácido fosfórico y similares, o con ácidos orgánicos, tales como el ácido acético, el ácido propiónico, el ácido glicólico, el ácido pirúvico, el ácido oxálico, el ácido málico, el ácido malónico, el ácido succínico, el ácido maleico, el ácido

9

imagen16

imagen17

imagen18

imagen19

imagen20

imagen21

imagen22

imagen23

imagen24

imagen25

imagen26

imagen27

imagen28

imagen29

imagen30

imagen31

imagen32

imagen33

imagen34

E08708678

01-12-2014

imagen35

De modo similar al descrito en el ejemplo 43 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la (S)-4-[(bencil-fenil-amino)-metil]-4,5-dihidrooxazol-2-ilamina (ejemplo 20). Goma incolora. EM (ISP) = 192,3 ([M+H]+).

Ejemplo 58 (S)-4-{[(4-metoxi-3-trifluormetil-fenil)-metil-amino]-metil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina

imagen36

10 De modo similar al descrito en el ejemplo 30 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del (R)-(+)-4-formil-2,2-dimetil-3-oxazolinacarboxilato de tert-butilo y 4-metoxi-3-trifluormetilanilina. Aceite viscoso incoloro. EM (ISP) = 304,0 ([M+H]+).

Ejemplo 59 (R)-4-{[(4-bromo-fenil)-metil-amino]-metil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina

NH2

imagen37

imagen38

Br

15

De modo similar al descrito en el ejemplo 30 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del (R)-(+)-4-formil-2,2-dimetil-3-oxazolinacarboxilato de tert-butilo y 4-bromoanilina. Sólido blanco. EM (ISP) = 285,9 ([{Br81}M+H]+), 283,9 ([{Br79}M+H]+).

20 Ejemplo 60 (S)-4-{[etil-(3-metoxi-5-trifluormetil-fenil)-amino]-metil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina

imagen39

De modo similar al descrito en el ejemplo 1 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del (R)-(+)-4-formil-2,2-dimetil-3-oxazolinacarboxilato de tert-butilo y 3-metoxi-5-trifluormetilanilina. Aceite viscoso ligeramente amarillo. EM (ISP) = 318,1 ([M+H]+).

Ejemplo 61 (S)-4-{[etil-(3-isopropil-fenil)-amino]-metil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina

29

E08708678

01-12-2014

imagen40

De modo similar al descrito en el ejemplo 1 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del (R)-(+)-4-formil-2,2-dimetil-3-oxazolinacarboxilato de tert-butilo y 3-isopropilanilina. Aceite viscoso ligeramente amarillo. EM (ISP) = 262,3 ([M+H]+).

imagen41

De modo similar al descrito en el ejemplo 30 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del (R)-(+)-4-formil-2,2-dimetil-3-oxazolinacarboxilato 10 de tert-butilo y 3-isopropilanilina. Aceite viscoso incoloro. EM (ISP) = 248,1 ([M+H]+).

imagen42

15 De modo similar al descrito en el ejemplo 30 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del (R)-(+)-4-formil-2,2-dimetil-3-oxazolinacarboxilato de tert-butilo y 3-metoxi-5-trifluormetilanilina. Aceite viscoso incoloro. EM (ISP) = 304,0 ([M+H]+).

imagen43

A una solución agitada de anisaldehído (0,30 ml) en metanol (15 ml) se le añaden a t.amb. en atmósfera de argón la 3-fluoranilina (0,22 ml), ZnCl2 (1,21 g) y NaBH3CN (0,43 g). Se agita la mezcla a 40°C durante 1 h, se enfría a t.amb. y se concentra con vacío. Se purifica el residuo 25 por cromatografía de columna (SiO2; gradiente: heptano  heptano/EtOAc 7:3), obteniéndose la (3-fluor-fenil)-(4-metoxi-bencil)-amina (617 mg) en forma de aceite ligeramente amarillo. EM (ISP) = 232,1 ([M+H]+).

b) (S)-4-{[(3-fluor-fenil)-(4-metoxi-bencil)-amino]-metil}-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo

imagen44

30

imagen45

imagen46

imagen47

imagen48

imagen49

imagen50

imagen51

imagen52

imagen53

imagen54

imagen55

imagen56

imagen57

imagen58

imagen59

imagen60

imagen61

E08708678

01-12-2014

imagen62

De modo similar al descrito en el ejemplo 1.d se hace reaccionar el (S)-2-amino-3-(2-cloro-fenilamino)-propan-1-ol con bromuro de cianógeno, obteniéndose la (S)-4-[(isopropil-fenil-amino)-metil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina en forma de goma incolora. EM (ISP) = 228,1 ([{Cl37}M+H]+), 226,1 ([{Cl35}M+H]+).

Ejemplos 120 & 121 (S)-4-{[(4-cloro-fenil)-etil-amino]-metil}-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina y (R)-4-{[(4-cloro-fenil)-etil-amino]-metil}-4-metil-4,5-dihidro-oxazol2-ilamina

NH2 NH2

imagen63

Cl Cl

10

Se separa la (RS)-4-{[(4-cloro-fenil)-etil-amino]-metil}-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (ejemplo 116) por cromatografía de columna quiral (Chiralpak AD, EtOH/heptano = 1:10), obteniéndose la (S)-4-{[(4-cloro-fenil)-etil-amino]-metil}-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (sólido blanco; EM (ISP) = 270,3 ([{Cl37}M+H]+), 268,2 ([{Cl35}M+H]+)) y la (R)-4-{[(4-cloro-fenil)-etil-amino]-metil}-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina

15 (sólido blanco; EM (ISP) = 270,3 ([{Cl37}M+H]+), 268,2 ([{Cl35}M+H]+)).

NH2

20 De modo similar al descrito en el ejemplo 20 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del (R)-(+)-4-formil-2,2-dimetil-3-oxazolinacarboxilato de tert-butilo y 3-fluor-4-trifluormetilanilina. Aceite viscoso incoloro. EM (ISP) = 368,1 ([M+H]+).

Ejemplo 123 25 ((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-ilmetil)-(2-cloro-piridin-4-il)-amina

a) ((S)-4-[(2-cloro-piridin-4-ilamino)-metil]-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo

imagen64

imagen65

48

E08708678

01-12-2014

imagen66

A una solución agitada de (R)-(+)-4-formil-2,2-dimetil-3-oxazolinacarboxilato de tert-butilo (500 mg) en 1,2-dicloroetano (10 ml) se le añade a t.amb. y en atmósfera de argón la 2-cloro-4-aminopiridina (255 mg). Después de agitar a t.amb. durante 30 min se añaden el

5 triacetoxiborhidruro sódico (523 mg) y ácido acético (0,11 ml). Se agita la mezcla reaccionante a 60°C durante una noche, se enfría a t.amb., se diluye con CH2Cl2 y se lava con una solución acuosa de Na2CO3 al 10 %. Se extrae de nuevo la fase acuosa con CH2Cl2. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO4, se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (SiO2; gradiente: ciclohexano  ciclo-hexano/EtOAc 3:2), obteniéndose el (S)-4-[(2-cloro-piridin-4-ilamino)-metil]-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (179 mg, 26%) en forma de sólido incoloro y amorfo. EM (ISP) = 342,1 ([M+H]+).

10

b) ((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-ilmetil)-(2-cloro-piridin-4-il)-amina

De modo similar al descrito en el ejemplo 1.c y 1.d se convierte el (S)-4-[(2-cloro-piridin-4-ilamino)-metil]-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato 15 de tert-butilo en el compuesto epigrafiado. Sólido blanco. EM (ISP) = 227,3 ([M+H]+).

Ejemplo 124

(S)-4-(o-tolilamino-metil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina

NH2

imagen67

imagen68

20 25: De modo similar al descrito en el ejemplo 119 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir oxazolinacarboxilato de tert-butilo y o-toluidina. Goma ligeramente amarilla. EM (ISP) = 206,1 ([M+H]+). Ejemplo 125 (R)-4-{[(4-cloro-fenil)-metil-amino]-metil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina NH2 del (R)-(+)-4-formil-2,2-dimetil-3-

N

imagen69

imagen70

Cl

De modo similar al descrito en el ejemplo 3 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del (S)-(-)-4-formil-2,2-dimetil-3-oxazolinacarboxilato de tert-butilo y 4-cloro-N-metilanilina. Goma incolora. EM (ISP) = 242,1 ([{Cl37}M+H]+), 240,1 ([{Cl35}M+H]+).

Ejemplo 126 (R)-4-{[(4-cloro-fenil)-etil-amino]-metil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina

49

E08708678

01-12-2014

imagen71

Cl

De modo similar al descrito en el ejemplo 1 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del (S)-(-)-4-formil-2,2-dimetil-3-oxazolinacarboxilato de tert-butilo y 4-cloroanilina. Goma ligeramente amarilla. EM (ISP) = 256,2 ([{Cl37}M+H]+), 254,1 ([{Cl35}M+H]+).

Ejemplo 127 (S)-4-[(3-fluor-4-trifluormetil-fenilamino)-metil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina

NH2

imagen72

10 De modo similar a los ejemplos 20 y 43 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del (R)-(+)-4-formil-2,2-dimetil-3-oxazolinacarboxilato de tert-butilo y 3-fluor-4-trifluormetil-anilina. Aceite viscoso incoloro. EM (ISP) = 278,1 ([M+H]+).

Ejemplo 128 (R)-4-{[(4-fluor-fenil)-metil-amino]-metil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina

NH2

imagen73

F

15

De modo similar al descrito en el ejemplo 3 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del (S)-(-)-4-formil-2,2-dimetil-3-oxazolinacarboxilato de tert-butilo y 4-fluor-N-metilanilina. Goma ligeramente amarilla. EM (ISP) = 224,4 ([M+H]+).

20 Ejemplo 129 (R)-4-{[(4-cloro-fenil)-isopropil-amino]-metil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina

NH2

imagen74

Cl

50

imagen75

imagen76

E08708678

01-12-2014

NH2

imagen77

5 De modo similar al descrito en el ejemplo 2 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del (R)-(+)-4-formil-2,2-dimetil-3-oxazolinacarboxilato de tert-butilo y 2,4-difluoranilina. Aceite viscoso incoloro. EM (ISP) = 318,3 ([M+H]+).

NH2

imagen78

F

10

De modo similar al descrito en el ejemplo 30 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del (S)-(-)-4-formil-2,2-dimetil-3-oxazolinacarboxilato de tert-butilo y 4-fluor-3-metoxianilina. Sólido blanco mate. EM (ISP) = 254,1 ([M+H]+).

NH2

imagen79

F

De modo similar al descrito en el ejemplo 1 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del (S)-(-)-4-formil-2,2-dimetil-3-oxazolinacarboxilato de tert-butilo y 4-fluor-3-metoxianilina. Goma ligeramente amarilla. EM (ISP) = 268,4 ([M+H]+).

Ejemplo 140 (R)-4-{[(4-cloro-3-metoxi-fenil)-metil-amino]-metil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina

53

E08708678

01-12-2014

imagen80

Cl

De modo similar al descrito en el ejemplo 30 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del (S)-(-)-4-formil-2,2-dimetil-3-oxazolinacarboxilato de tert-butilo y 4-cloro-3-metoxianilina. Sólido blanco. EM (ISP) = 272,3 ([{Cl37}M+H]+), 270,3 ([{Cl35}M+H]+).

NH2

imagen81

Cl

10 De modo similar al descrito en el ejemplo 1 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del (S)-(-)-4-formil-2,2-dimetil-3-oxazolinacarboxilato de tert-butilo y 4-cloro-3-metoxianilina. Sólido blanco mate. EM (ISP) = 286,1 ([{Cl37}M+H]+), 284,3 ([{Cl35}M+H]+).

NH2

imagen82

Cl

15

De modo similar al descrito en el ejemplo 20 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del (R)-(+)-4-formil-2,2-dimetil-3-oxazolinacarboxilato de tert-butilo, 4-cloroanilina y 4-clorobenzaldehído-dimetil-acetal. Goma blanca. EM (ISP) = 354,1 ([{Cl37}M+H]+), 352,2 ([{Cl37Cl35}M+H]+), 350,2 ([{Cl35}M+H]+).

20 Ejemplo 143 (S)-4-{[(4-cloro-bencil)-(4-fluor-fenil)-amino]-metil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina

NH2

imagen83

F

54

E08708678

01-12-2014

De modo similar al descrito en el ejemplo 20 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del (R)-(+)-4-formil-2,2-dimetil-3-oxazolinacarboxilato de tert-butilo, 4-fluoranilina y 4-clorobenzaldehído-dimetil-acetal. Goma incolora. EM (ISP) = 336,2 ([{Cl37}M+H]+), 334,2 ([{Cl35}M+H]+).

Ejemplo 144 5 (R)-4-[(metil-p-tolil-amino)-metil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina NH2 O

N

imagen84

imagen85

imagen86N

imagen87

imagen88

De modo similar al descrito en el ejemplo 3 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del (S)-(-)-4-formil-2,2-dimetil-3-oxazolinacarboxilato de tert-butilo y N-metil-p-toluidina. Goma incolora. EM (ISP) = 220,1 ([M+H]+).

10 Ejemplo 145 (S)-4-{[(2,4-difluor-fenil)-etil-amino]-metil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina

NH2

imagen89

De modo similar al descrito en el ejemplo 1 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del (R)-(+)-4-formil-2,2-dimetil-3-oxazolinacarboxilato de tert-butilo y 2,4-difluoranilina. Aceite viscoso incoloro. EM (ISP) = 256,1 ([M+H]+).

Ejemplo 146 (S)-4-{[(2,4-difluor-fenil)-metil-amino]-metil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina

NH2

imagen90

20 De modo similar al descrito en el ejemplo 30 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del (R)-(+)-4-formil-2,2-dimetil-3-oxazolinacarboxilato de tert-butilo y 2,4-difluoranilina. Sólido ceroso blanco. EM (ISP) = 242,1 ([M+H]+).

Ejemplo 147 (R)-4-{[(4-cloro-fenil)-metil-amino]-metil}-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina

55

E08708678

01-12-2014

imagen91

Cl

De modo similar al descrito en el ejemplo 109 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del (S)-4-formil-2,2,4-trimetil-oxazolidina-3carboxilato de tert-butilo, 4-cloro-anilina y formaldehído. Sólido blanco. EM (ISP) = 256,1 ([{Cl37}M+H]+), 254,1 ([{Cl35}M+H]+).

5 Ejemplo 148 (S)-4-{[(4-cloro-bencil)-(3,4-dicloro-fenil)-amino]-metil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina

NH2

Cl

De modo similar al descrito en el ejemplo 20 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del (R)-(+)-4-formil-2,2-dimetil-3-oxazolinacarboxilato 10 de tert-butilo, 3,4-dicloroanilina y 4-clorobenzaldehído-dimetil-acetal. Sólido blanco. EM (ISP) = 390,0 ([{Cl37}M+H]+), 388,1 ([{Cl37Cl35}M+H]+), 386,0 ([{Cl37Cl35}M+H]+), 384,1 ([{Cl35}M+H]+).

NH2

imagen92

imagen93

Br

15

De modo similar al descrito en el ejemplo 20 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del (R)-(+)-4-formil-2,2-dimetil-3-oxazolinacarboxilato de tert-butilo, 4-bromoanilina y 4-clorobenzaldehído-dimetil-acetal. Sólido blanco. EM (ISP) = 398,0 ([{Cl37Br81}M+H]+), 396,0 ([{Cl37Br79, Cl35Br81}M+H]+), 394,0 ([{Cl35Br79}M+H]+).

20 Ejemplo 150 (S)-4-{[(4-cloro-fenil)-metil-amino]-metil}-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina

NH2

imagen94

Cl

56

imagen95

imagen96

E08708678

01-12-2014

De modo similar al descrito en el ejemplo 20 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del (R)-(+)-4-formil-2,2-dimetil-3-oxazolinacarboxilato de tert-butilo, 4-cloro-3-metoxianilina y benzaldehído-dimetil-acetal. Sólido blanco. EM (ISP) = 348,1 ([{Cl37}M+H]+), 346,0 ([{Cl35}M+H]+).

Ejemplo 156 5 (S)-4-{[(4-cloro-bencil)-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-amino]-metil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina

NH2

Cl

De modo similar al descrito en el ejemplo 20 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del (R)-(+)-4-formil-2,2-dimetil-3-oxazolinacarboxilato de tert-butilo, 4-cloro-3-metoxianilina y 4-clorobenzaldehído-dimetil-acetal. Goma incolora. EM (ISP) = 384,2 ([{Cl37}M+H]+), 382,3 ([{Cl37Cl35}

10 M+H]+), 380,2 ([{Cl35}M+H]+).

Ejemplo 157

(R)-4-{[(3,4-dicloro-fenil)-metil-amino]-metil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina

NH2

imagen97

imagen98

Cl 15

De modo similar al descrito en el ejemplo 30 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del (S)-(-)-4-formil-2,2-dimetil-3-oxazolinacarboxilato de tert-butilo y 3,4-dicloroanilina. Goma incolora. EM (ISP) = 278,1 ([{Cl37}M+H]+), 276,1 ([{Cl37Cl35}M+H]+), 274,1 ([{Cl35}M+H]+).

NH2

imagen99

Cl

De modo similar al descrito en el ejemplo 1 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del (S)-(-)-4-formil-2,2-dimetil-3-oxazolinacarboxilato de tert-butilo y 3,4-dicloroanilina. Goma incolora. EM (ISP) = 292,1 ([{Cl37}M+H]+), 290,0 ([{Cl37Cl35}M+H]+), 288,1 ([{Cl35}M+H]+).

Ejemplo 159 (R)-4-{[(3,4-dicloro-fenil)-isopropil-amino]-metil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina

59

E08708678

01-12-2014

imagen100

Cl

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 2 a partir del (S)-(-)-4-formil-2,2-dimetil-3-oxazolinacarboxilato de tert-butilo y 3,4-dicloroanilina. Goma incolora. EM (ISP) = 306,1 ([{Cl37}M+H]+), 304,1 ([{Cl37Cl35}M+H]+), 302,1 ([{Cl35}M+H]+).

NH2

imagen101

De modo similar al descrito en el ejemplo 30 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del (R)-(+)-4-formil-2,2-dimetil-3-oxazolinacarboxilato 10 de tert-butilo y 3,5-dicloroanilina. Sólido blanco. EM (ISP) = 274,0 ([M+H]+).

Ejemplo 161 ((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-ilmetil)-(6-trifluormetil-piridin-2-il)-amina

15

De modo similar al descrito en el ejemplo 123 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del (R)-(+)-4-formil-2,2-dimetil-3oxazolinacarboxilato de tert-butilo y 2-amino-6-trifluormetil-piridina. Aceite viscoso incoloro, ligeramente amarillo. EM (ISP) = 261,5 ([M+H]+).

Ejemplo 162 20 (R)-4-[(metil-naftalen-2-il-amino)-metil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina NH2

imagen102

imagen103

De modo similar al descrito en el ejemplo 30 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del (S)-(-)-4-formil-2,2-dimetil-3-oxazolinacarboxilato de tert-butilo y 2-aminonaftaleno. Sólido blanco. EM (ISP) = 256,3 ([M+H]+).

Ejemplo 163 (R)-4-[(etil-naftalen-2-il-amino)-metil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina

60

E08708678

01-12-2014

imagen104

De modo similar al descrito en el ejemplo 1 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del (S)-(-)-4-formil-2,2-dimetil-3-oxazolinacarboxilato de tert-butilo y 2-aminonaftaleno. Sólido blanco mate. EM (ISP) = 270,4 ([M+H]+).

NH2

imagen105

F

10 De modo similar al descrito en el ejemplo 20 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del (S)-(-)-4-formil-2,2-dimetil-3-oxazolinacarboxilato de tert-butilo, 4-amino-2-fluorbenzonitrilo y benzaldehído-dimetil-acetal. Goma incolora. EM (ISP) = 368,1 ([M+H]+).

NH2

imagen106

15

De modo similar al descrito en el ejemplo 1 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del (R)-(+)-4-formil-2,2-dimetil-3-oxazolinacarboxilato de tert-butilo y 3,5-dicloroanilina. Aceite viscoso ligeramente amarillo. EM (ISP) = 288,0 ([M+H]+).

20 Ejemplo 166 (R)-4-{[etil-(3-fluor-4-trifluormetil-fenil)-amino]-metil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina

61

NH2

imagen107

De modo similar al descrito en el ejemplo 1 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del (S)-(-)-4-formil-2,2-dimetil-3-oxazolinacarboxilato de tert-butilo y 3-fluor-4-trifluormetilanilina. Sólido ceroso blanco. EM (ISP) = 306,0 ([M+H]+).

NH2

imagen108

F

10 De modo similar al descrito en el ejemplo 1 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del (S)-(-)-4-formil-2,2-dimetil-3-oxazolinacarboxilato de tert-butilo y 3-amino-5-fluorbenzotrifluoruro. Goma incolora. EM (ISP) = 306,3 ([M+H]+).

Ejemplo 168 (R)-4-{[isopropil-(4-trifluormetil-fenil)-amino]-metil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina

15 NH2 Chiral

imagen109

F

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 2 a partir del (S)-(-)-4-formil-2,2-dimetil-3-oxazolinacarboxilato de tert-butilo y 4-amino-benzotrifluoruro. Goma incolora. EM (ISP) = 302,4 ([M+H]+).

Ejemplo 169 (R)-4-{[(4-cloro-2-fluor-fenil)-etil-amino]-metil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina

62

NH2

imagen110

Cl

De modo similar al descrito en el ejemplo 1 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del (S)-(-)-4-formil-2,2-dimetil-3-oxazolinacarboxilato de tert-butilo y 4-cloro-2-fluor-anilina. Goma incolora. EM (ISP) = 274,2 ([{Cl37}M+H]+), 272,3 ([{Cl35}M+H]+).

NH2

imagen111

Br 10

De modo similar al descrito en el ejemplo 20 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del (S)-(-)-4-formil-2,2-dimetil-3-oxazolinacarboxilato de tert-butilo, 4-bromoanilina y 4-clorobenzaldehído-dimetil-acetal. Goma amarilla. EM (ISP) = 398,1 ([{Cl37Br81}M+H]+), 396,0 ([{Cl37Br79, Cl35Br81}M+H]+), 394,0 ([{Cl35Br79}M+H]+).

15 Ejemplo 171 (R)-4-{[(4-cloro-bencil)-(3,4-dicloro-fenil)-amino]-metil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina

NH2

imagen112

De modo similar al descrito en el ejemplo 20 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del (S)-(-)-4-formil-2,2-dimetil-3-oxazolinacarboxilato 20 de tert-butilo, 3,4-dicloroanilina y 4-clorobenzaldehído-dimetil-acetal. Sólido blanco. EM (ISP) = 390,0 ([{Cl37}M+H]+), 388,1 ([{Cl37Cl35}M+H]+), 386,0 ([{Cl37Cl35}M+H]+), 384,0 ([{Cl35}M+H]+).

NH2

Br

25

imagen113

63

imagen114

NH2

imagen115

F

De modo similar a los ejemplos 20 y 43 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del (R)-(+)-4-formil-2,2-dimetil-3-oxazolinacarboxilato de tert-butilo y 2-metil-4-trifluormetilanilina. Aceite viscoso incoloro. EM (ISP) = 274,4 ([M+H]+).

NH2

imagen116

F

10 De modo similar al descrito en el ejemplo 2 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del (R)-(+)-4-formil-2,2-dimetil-3-oxazolinacarboxilato de tert-butilo y 2-metil-4-trifluormetilanilina. Aceite viscoso incoloro. EM (ISP) = 316,4 ([M+H]+).

Ejemplo 178 ((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-ilmetil)-etil-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-amina

15

H2N imagen117

O N

imagen118N

imagen119

imagen120

N

imagen121

F

F F

a) (R)-2,2-dimetil-4-(6-trifluormetil-piridin-3-ilcarbamoil)-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo A una solución del ácido (4S)-3-(tert-butoxicarbonil)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxílico (0,49 g, 2 mmoles) en diclorometano (6 ml) se le

20 añaden la 3-amino-6-(trifluormetil)piridina (0,324 mg, 2 mmoles), cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico 0,764 g, 3 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0,388 g, 3 mmoles). Se agita la mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Para la purificación se añade una solución de bicarbonato sódico (5 ml) y se extrae la mezcla dos veces con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (MgSO4) y se filtran. Después de eliminar el disolvente se purifica el residuo por cromatografía de columna (SiO2, heptano/EtOAc = 4:1), obteniéndose a sólido blanco (0,36 g, 46 %), EM (ISP) = 390,3 ([M+H]+).

25

b) (R)-4-[etil-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-carbamoil]-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo A una solución agitada del (R)-2,2-dimetil-4-(6-trifluormetil-piridin-3-ilcarbamoil)-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (0,20 g, 0,51 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (4 ml) se le añade en atmósfera de argón el hidruro sódico (0,028 g, 0,59 mmoles) y se agita la mezcla durante 20 min. Se añade el yodoetano (0,05 ml, 0,61 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se añade agua (20 ml) y

30 se extrae la mezcla tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (MgSO4) y se filtran. Después de eliminar el

65

disolvente se purifica el residuo por cromatografía de columna (SiO2, heptano/EtOAc= 1:1), obteniéndose un aceite ligeramente amarillo (0,15 g, 70%), EM (ISP) = 418,2 ([M+H]+).

c) (S)-2-amino-3-[etil-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-amino]-propan-1-ol

5 A una solución agitada del (S)-4-[(isopropil-fenil-amino)-metil]-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (0,15 g, 0,36 mmoles) en tetrahidrofurano (4 ml) se le añade en atmósfera de argón un complejo de borano-tetrahidrofurano (solución 1 M, 1,8 ml, 1,8 mmoles). Se agita la mezcla a 60°C durante 2 horas. Se enfría a temperatura ambiente, se le añade con cuidado ácido clorhídrico (4N en agua, 2 ml) y se agita de nuevo la mezcla a 60°C durante 2 horas. Se enfría, se añade una solución acuosa de hidróxido sódico (1M) hasta pH básico y se extrae la mezcla tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (MgSO4) y se filtran. Después de eliminar el disolvente se

10 purifica el residuo por cromatografía de columna (SiO2, diclorometano/MeOH = 9:1), obteniéndose un sólido blanco (0,04 g, 42 %), EM (ISP) = 264,2 ([M+H]+).

d) ((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-ilmetil)-etil-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-amina A una mezcla agitada de (S)-2-amino-3-[etil-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-amino]-propan-1-ol (0,04 g, 0,15 mmoles) y K2CO3 (0,025 g, 0,18

15 mmoles) en THF (2 ml) en atmósfera de argón se le añade una solución de bromuro de cianógeno (0,025 g, 0,18 mmoles) en THF (1 ml). Se agita la mezcla durante 1 hora, después se le añaden acetato de etilo y agua. Se extrae de nuevo la fase acuosa con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO4, se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/MeOH = 9:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (0,02 g, 46 %), EM (ISP) = 289,0 ([M+H]+).

20

Ejemplo 179

((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-ilmetil)-(6-metoxi-piridin-3-il)-metil-amina

H2N

imagen122

25 Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 236,9 ((M+H)+.) en un rendimiento comparable de manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 178 empleando la 5-amino-2-metoxipiridina en lugar de la 3-amino-6-(trifluormetil)piridina en el paso a) e yodometano en lugar de yodoetano en el paso b).

Ejemplo 180 30 (S)-4-{[(4-cloro-bencil)-(3-fluor-4-trifluormetil-fenil)-amino]-metil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina NH2

Cl

imagen123

F

De modo similar al descrito en el ejemplo 20 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del (R)-(+)-4-formil-2,2-dimetil-3-oxazolinacarboxilato de tert-butilo y 3-fluor-4-trifluormetilanilina, empleando el 4-clorobenzaldehído-dimetilacetal en el segundo paso de reacción. Aceite viscoso 35 incoloro. EM (ISP) = 401,2 ([M+H]+).

Ejemplo 181 ((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-ilmetil)-etil-(2-trifluormetil-pirimidin-4-il)-amina

66

imagen124

F

a) (S)-4-etilaminometil-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo A una solución del (R)-(+)-4-formil-2,2-dimetil-3-oxazolinacarboxilato de tert-butilo (2,29 g, 10 mmoles) en metanol (10 ml) se le añade una

5 solución de etilamina en metanol (2M, 15 ml, 30 mmoles) y tamices moleculares de 4Å. Se agita a temperatura ambiente durante 90 min, se separan los tamices moleculares por filtración y se añade paladio sobre carbón (0,3 g). Se hidrogena la mezcla durante una noche a presión atmosférica y temperatura ambiente. Se separa el catalizador por filtración, se concentra el líquido filtrado y se purifica el residuo por cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/MeOH = 95:5), obteniéndose un líquido incoloro (2,45 g, 95 %), EM (ISP) = 259,0 ([M+H]+).

10 b) (S)-4-{[etil-(2-trifluormetil-pirimidin-4-il)-amino]-metil}-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo En un matraz sellado se calienta una solución del (S)-4-etilaminometil-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (0,310 g, 1,2 mmoles), 4-cloro-2-(trifluormetil)pirimidina (0,183 g; 1,0 mmoles) y N,N-diisopropil-etil-amina (0,34 ml, 2,0 mmoles) en isopropanol (3 ml) en un horno microondas a 180ºC durante 30 min. Se añaden acetato de etilo (20 ml) y gel de sílice (1 g) y se concentra la mezcla. Se purifica el residuo por cromatografía flash, columna: Isolute® Flash-NH2 (Separtis); eluyente: EtOAc/MeOH = 95:5), obteniéndose un aceite ligeramente amarillo,

15 (0,362 g, 90 %); EM (ISP) = 405,5 ((M+H)+.).

c) (S)-2-amino-3-[etil-(2-trifluormetil-pirimidin-4-il)-amino]-propan-1-ol Se disuelve el (S)-4-{[etil-(2-trifluormetil-pirimidin-4-il)-amino]-metil}-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (0,339 g, 0,84 mmoles) en dioxano (6 ml), se le añade ácido clorhídrico acuoso (4N, 6 ml) y se agita la mezcla a 60°C durante 3 horas. Se evapora el disolvente y se

20 disuelve el residuo en diclorometano. Se añade una solución de amoníaco en metanol (2N, 2 ml) y se concentra la mezcla a través del gel de sílice Isolute® Flash-NH2. Por cromatografía (columna: Isolute® Flash-NH2 de Separtis; eluyente: acetato de etilo/MeOH = 95:5) se obtiene un líquido ligeramente amarillo, (0,19 g, 86 %); EM (ISP) = 265,3 ((M+H)+.).

d) ((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-ilmetil)-etil-(2-trifluormetil-pirimidin-4-il)-amina

25 A una mezcla agitada del (S)-2-amino-3-[etil-(2-trifluormetil-pirimidin-4-il)-amino]-propan-1-ol (0,185 g, 0,7 mmoles) y K2CO3 (0,145 g, 1,05 mmoles) en THF (5 ml) se le añade en atmósfera de argón una solución de bromuro de cianógeno (0,111 g, 1,05 mmoles) en THF (1 ml). Se agita la mezcla durante 2 horas, después se le añade metanol (1 ml). Se concentra la solución a través de gel de sílice Isolute® Flash-NH2. Por cromatografía (columna: Isolute® Flash-NH2 de Separtis; eluyente: acetato de etilo/MeOH = 95:5) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo, (0,084 g, 42 %); EM (ISP) = 290,0 ((M+H)+.).

30

Ejemplo 182

((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-ilmetil)-etil-(4-trifluormetil-pirimidin-2-il)-amina

H2N O N

imagen125

imagen126

F

35 Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 290,0 ((M+H)+.) en un rendimiento comparable de una manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 181 empleando la 2-cloro-4-(trifluormetil)pirimidina en lugar de la 4-cloro-2-(trifluormetil)pirimidina en el paso b).

Ejemplo 183 ((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-ilmetil)-metil-(4-trifluormetil-pirimidin-2-il)-amina

67

imagen127

F

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 276,0 ((M+H)+.) en un rendimiento comparable de manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 181 empleando la metilamina en lugar de la etilamina en el paso a) y la 2-cloro-4-(trifluormetil)pirimidina en lugar de la 4-cloro-25 (trifluormetil)pirimidina en el paso b).

Condiciones de trabajo para la HPLC: fase sólida: Zorbax XDB C18, 150x4,6 mm, 5 μm eluyente: [A]: formiato amónico 50 mmolar/ácido fórmico, de pH = 3; [B]: MeCN; [C]: agua con un 5 % de B

10

gradiente: min [A] [B] [C] 0 10 10 80 2 10 10 80

10 10 70 20 tiempo posterior: 3 min

15

detección: 250 nm temperatura de horno: 25ºC caudal: 1,2 ml/min tiempo de retención: material de partida: 6,8 min, producto 6,5 min.

20

68

Claims

imagen1

imagen2

imagen3