CN102267956B - 1,3-噁唑烷-2-酮类化合物、其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了1，3-噁唑烷-2-酮类化合物(I)及其盐；还公开了该类化合物的制备方法，及其在制备噁唑烷酮类抗菌药——利奈唑胺消旋体及其光学异构体中的应用。式中：R表示H、羟基、卤素、C1～C12烷基、C1～C12烷氧基、硝基、羧基；R可在苯环上任意可能位置；所述化合物为消旋体或光学异构体。

Description

1,3-噁唑烷-2-酮类化合物、其制备方法和用途
技术领域
本发明属药物化学领域，涉及1，3-噁唑烷-2-酮类化合物(I)及其盐，其制备方法和在制备噁唑烷酮类抗菌药——利奈唑胺(Linezolid)消旋体及其光学异构体中的应用。
式中：R表示H、羟基、卤素、C1～C12烷基、C1～C12烷氧基、硝基、羧基；R可在苯环上任意可能位置；所述化合物为消旋体或光学异构体。
背景技术
利奈唑胺(linezolid)，化学名为(S)-5-(乙酰胺甲基)-3-[(3-氟-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮，是Pharmacia&Upjohn公司研制的新型噁唑烷酮类抗菌药，2000年4月首次在美国上市，商品名Zyvox，临床用于治疗由耐甲氧西林金葡球菌(MRSA)引起的肺炎和综合性皮肤感染，以及由耐万古霉素肠球菌(VREF)或耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)引起的菌血症等。目前，已有文献对利奈唑胺的合成方法进行了综述【(1)陈炜，胡建良，张兴贤.利奈唑胺合成路线图解.中国医药工业杂志，2010，41(1)：62-63；(2)何飚，张乐.噁唑烷酮类抗菌药物的合成[J].国外医药——抗生素分册，2009，30(2)82-88】，其中较好的工艺有以下几种：(1)(S)-环氧氯丙烷和苯甲醛在氨水中反应，生成的亚胺经盐酸水解，得(2S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇，双乙酰化反应后在无水叔丁醇锂作用下与N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺缩合得利奈唑胺，总收率约50％，该法原料易得，操作步骤较少，但需使用价昂且极易吸潮的无水叔丁醇锂【PerraultWR，PearlmanBA，GodrejDB，etal.ThesythesisofN-aryl-5(S)-aminomethyl-2-oxazolidinoneantibacterialsandderivativesinonestepfromarylcarbamates.OrgProcessResDev，2003，7(4)：533-546】；(2)(S)-丁酸缩水甘油酯和N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺在-78℃与正丁基锂作用，得(S)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-羟甲基-1，3-噁唑烷-2-酮，经甲磺酰化和叠氮化反应后，再经还原及乙酰化得利奈唑胺【BricknerSJ，HutchinsonDK，BarbachynMR，etal.SynthesisandantibacterialactivityofU-100592andU-100766，twooxazolidinoneantibacterialagentsforthepotentialtreatmentofmultidrug-resistantgram-positivebacterialinfections.JMedChem，1996，39(3)：673-679】，该法步骤较多、反应条件苛刻，且需使用易爆的叠氮化钠；(3)用3-氟-4-吗啉苯基异氰酸酯在溴化锂和三正丁基氧膦作用下与(S)-丁酸缩水甘油酯缩合构建(S)-噁唑烷酮母核，经进一步转化得利奈唑胺【黄强，李华，牛柏林等.(R)-N-(3-氟-4-吗啉苯基)-噁唑酮-5-甲基醇制备工艺：CN1772750】，该法步骤较多、原料价昂，总收率较低；(4)(3-氟-4-吗啉基)溴苯与5-[(S)-(1-苯乙基)氨甲基]-(S)-1，3-噁唑烷-2-酮在碘化亚铜作用下经Ullmann偶联、催化氢解和乙酰化得利奈唑胺【RamallalRM，LizR，GotorV.Regioselectiveandstereospecificsynthesisofenantiopure1，3-oxazolidin-2-onesbyintramolecularringopeningof2-(Boc-aminomethyl)aziridines.preparationoftheantibioticlinezolid.OrgLett，2008，10(10)：1935-1938】，该法原料不易得、反应条件苛刻。
综上所述，目前文献公开的利奈唑胺合成技术存在使用原料价格较高、且不易得，反应条件苛刻；反应步骤多、总收率偏低；制备过程中“三废”排放严重；反应操作及后处理过程繁琐等不足，使利奈唑胺的制备成本较高，大量制备受到限制。因此，本领域仍需开发原料价廉易得、反应条件温和、操作简便、化学收率和光学纯度高、“绿色环保”的利奈唑胺合成新方法。
发明内容
本发明的目的在于公开一类1，3-噁唑烷-2-酮类化合物(I)及其盐；
本发明的另一目的在于公开1，3-噁唑烷-2-酮类化合物(I)及其盐的制备方法；
本发明的又一目的在于公开将手性1，3-噁唑烷-2-酮类化合物(I)中“1，3-噁唑烷-2-酮”母核5位手性碳原子构型反转的方法；
本发明的再一目的在于公开1，3-噁唑烷-2-酮类化合物(I)在制备噁唑烷酮类抗菌药——利奈唑胺(Linezolid)消旋体及其光学异构体中的应用。
本发明所提供的1，3-噁唑烷-2-酮类化合物(I)的化学结构通式为：
式中：R表示H、羟基、卤素、C1～C12烷基、C1～C12烷氧基、硝基、羧基；R可在苯环上任意可能位置；所述化合物为消旋体或光学异构体。
对于本发明所公开的1，3-噁唑烷-2-酮类化合物(I)，当分子中存在手性中心时，其化合物为消旋体或光学活性体；更具体地，所述手性中心是指“1，3-噁唑烷-2-酮”母核5位碳原子，3位N-相连的碳原子，5位氨甲基上N-相连的碳原子。
本发明所提出的1，3-噁唑烷-2-酮类化合物(I)消旋体及其盐可通过下述方法制备得到，其化学反应式如下：
式中各取代基的定义与化学结构通式(I)相同。
以α-苯乙胺类化合物(1)消旋体为起始原料，在无溶剂或有溶剂条件下与环氧氯丙烷缩合，得1，3-双-[(1-苯乙基)氨基]-2-丙醇类化合物(2)消旋体，然后在酰化试剂作用下，经环合得到1，3-噁唑烷-2-酮类化合物(I)消旋体，所得消旋体(I)再与合适的酸成盐，即得1，3-噁唑烷-2-酮类化合物(I)的盐。
本发明所提出的1，3-噁唑烷-2-酮类化合物(I)光学活性体及其盐可通过下述方法制备得到，其化学反应式如下：
式中各取代基的定义与化学结构通式(I)相同。
以(R)或(S)构型的α-苯乙胺类化合物(1)为起始原料，在无溶剂或有溶剂条件下与环氧氯丙烷缩合，得(R，R)或(S，S)构型的1，3-双-[(1-苯乙基)氨基]-2-丙醇类化合物(2)，然后在酰化试剂作用下，经不对称失对称环合得不等量的(R，R，R)和(R，S，R)混合物、或(S，S，S)和(S，R，S)混合物，所得非对映异构体混合物，经常规重结晶或柱层析可分离纯化，得相应的光学异构体；也可将非对映异构体混合物与合适的酸成盐，经常规重结晶操作将两个异构体分离，得相应的光学异构体盐。
所得1，3-噁唑烷-2-酮类化合物(I)光学活性体及其盐，或者是通过重结晶分离出其中一个异构体后的母液，在碱性条件下水解或在酸性条件下水解后经碱中和，得(R，R)或(S，S)构型的1，3-双-[(1-苯乙基)氨基]-2-丙醇类化合物(2)，再按照上述步骤即可得到“1，3-噁唑烷-2-酮”母核5位手性碳原子构型反转的1，3-噁唑烷-2-酮类化合物(I)。
上述反应式给出了1，3-噁唑烷-2-酮类化学结构(I)及其盐消旋体和光学活性体的合成方法，其各反应步骤具体描述如下：
A)以α-苯乙胺类化合物(1)消旋体或光学活性体为起始原料，在无溶剂或有溶剂条件下，以及碱性条件下与环氧氯丙烷缩合，得1，3-双-[(1-苯乙基)氨基]-2-丙醇类化合物(2)的消旋体或光学活性体；其中，缩合反应溶剂为：C1-8脂肪醇、C3-8脂肪酮、N，N-二甲基甲酰胺、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、邻二氯苯、苯、甲苯、或乙腈，优选溶剂为：乙醇、异丙醇、异丁醇、2-丁醇、丁酮、甲苯、或乙二醇二甲醚；缩合反应所用碱为：碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、哌啶、四氢吡咯、三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N，N-二甲基-α-苯乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺、1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯、或上述各种碱的组合，优选碱为：碳酸氢钠、碳酸钾、N-甲基吗啉；环氧氯丙烷为消旋体或光学活性体；环氧氯丙烷：α-苯乙胺类化合物(1)：碱的摩尔投料比为1.0∶1.5～5.0∶0.5～3.0，优选为1.0∶2.0～3.0∶1.0～2.0；缩合反应温度为50℃～200℃，优选为70℃～120℃；缩合反应时间为1～48小时，优选为5～12小时。
B)由步骤A)得到的1，3-双-[(1-苯乙基)氨基]-2-丙醇类化合物(2)消旋体或光学活性体在合适溶剂中与酰化试剂进行环合反应，得1，3-噁唑烷-2-酮类化合物(I)消旋体或光学活性体混合物；其中，酰化环合试剂为：碳酰二咪唑(CDI)、光气、氯甲酸三氯甲酯、双(三氯甲基)碳酸酯、氯甲酸C1-8脂肪醇酯类化合物(如：氯甲酸乙酯、氯甲酸叔丁酯、氯甲酸苄酯等)、碳酸的C1-8脂肪醇酯类化合物(如：碳酸二甲酯、碳酸二乙酯等)、或二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)；酰化反应所用溶剂为：C1-8脂肪醇、C3-8脂肪酮、C5-10脂肪烷烃或环烷烃(如：正己烷、正庚烷等)、N，N-二甲基甲酰胺、醚类(如：乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等)、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、卤代烃(如：二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、邻二氯苯等)、苯、甲苯、或乙腈，反应可在单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1∶0.1～10，优选溶剂为：异丁醇、叔丁醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、或甲苯；环合试剂与1，3-双-[(1-苯乙基)氨基]-2-丙醇类化合物(2)的摩尔投料比为0.3～5.0∶1.0，优选摩尔投料比为0.4～2.0∶1.0；反应温度为-78℃～150℃，优选为-20℃～80℃；反应时间为5分钟～48小时，优选为15分钟～20小时。
C)由步骤B)得到的光学活性1，3-噁唑烷-2-酮类化合物(I)混合物，可经常规重结晶或柱层析可分离纯化，得相应的两个光学异构体游离碱；其中，重结晶溶剂可用C1～C6脂肪醇、醚类(如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等)、石油醚、C3-8脂肪酮、C5-10脂肪烷烃或环烷烃(如：正己烷、正庚烷等)、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯，重结晶可在单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1∶0.1～10，优选重结晶溶剂为乙醇、乙酸乙酯、乙酸乙酯/正己烷1∶1(v/v)混合溶剂；柱层析分离的洗脱液可用乙酸乙酯/氯仿、乙酸乙酯/石油醚混合液，其配比为1～99∶99～1(v/v)；优选洗脱液为乙酸乙酯/氯仿(配比为1∶30～70(v/v))、乙酸乙酯/石油醚(配比为2～6∶1(v/v))。
D)由步骤B)得到的光学活性1，3-噁唑烷-2-酮类化合物(I)混合物，也可先与合适的酸成盐后，再经常规重结晶分离纯化，得相应光学活性1，3-噁唑烷-2-酮类化合物(I)的盐；其中，重结晶溶剂可用C1～C6脂肪醇、醚类(如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等)、石油醚、C3-8脂肪酮、C5-10脂肪烷烃或环烷烃(如：正己烷、正庚烷等)、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、重结晶可在单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1∶0.1～10，优选重结晶溶剂为乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸乙酯/正己烷1∶1(v/v)混合溶剂。
E)由步骤B)或步骤C)得到的1，3-噁唑烷-2-酮类化合物(I)游离碱可按照常规方法与合适的酸成盐，得1，3-噁唑烷-2-酮类化合物(I)的盐；其中，所用酸为：盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、草酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、甲基磺酸、乙基磺酸、樟脑磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸。
F)由步骤C)、D)、或E)所得的光学活性1，3-噁唑烷-2-酮类化合物(I)游离碱或其盐，或者是步骤D)中经重结晶分离出其中一个异构体后的母液，在碱性条件下水解，得(R，R)或(S，S)构型的1，3-双-[(1-苯乙基)氨基1-2-丙醇类化合物(2)；再按照上述步骤即可将1，3-噁唑烷-2-酮类化合物(I)中“1，3-噁唑烷-2-酮”母核5位手性碳原子的构型反转；其中，水解所用碱为：碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐，优选碱为：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠；碱与1，3-噁唑烷-2-酮类化合物(I)的摩尔投料比为1.0～20.0∶1.0，优选摩尔投料比为2.0～10.0∶1.0；水解反应溶剂为：水、C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、二氧六环、四氢呋喃、乙腈、或N，N-二甲基甲酰胺，水解可在单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1∶0.1～10；水解反应温度为10℃～150℃，优选为50℃～120℃；水解反应时间为2～24小时，优选为3～10小时。
利用上述方法制得的1，3-噁唑烷-2-酮类化合物(I)消旋体或光学活性体，可用于制备噁唑烷酮类抗菌药——利奈唑胺(Linezolid)消旋体及其光学异构体，其合成路线如下：
上式中各取代基的定义与化学结构通式(I)相同；
由上述步骤制备的1，3-噁唑烷-2-酮类化合物(I)消旋体或光学活性体，经脱苄反应选择性地除去“1，3-噁唑烷-2-酮”3-位苯乙基，得1，3-噁唑烷-2-酮类化合物(3)消旋体或光学活性体游离碱，经常规重结晶或柱层析可分离纯化；为更方便进一步分离纯化，也可将(3)游离碱制备为无机酸盐或有机酸盐，经重结晶操作，得(3)的无机酸盐或有机酸盐纯品，该纯品再经碱中和，即得(3)游离碱纯品。所得1，3-噁唑烷-2-酮类化合物(3)消旋体或光学活性体再按照以下文献中所公开的方法【RamallalRM，LizR，GotorV.Regioselectiveandstereospecificsynthesisofenantiopure1，3-oxazolidin-2-onesbyintramolecularringopeningof2-(Boc-aminomethyl)aziridines.preparationoftheantibioticlinezolid.OrgLett，2008，10(10)：1935-1938】与3-氟-4-吗啉基溴苯在N，N’-二甲氨基乙二胺/CuI/K2CO3催化下，经Ullmann偶合反应得3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-[(1-苯乙基)胺甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮类化合物(4)游离碱或二盐酸盐，再经催化氢解脱苄得3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-氨甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(5)游离碱或二盐酸盐，5经进一步乙酰化得噁唑烷酮类抗菌药——利奈唑胺(Linezolid)消旋体及其光学异构体。
1，3-噁唑烷-2-酮类化合物(I)消旋体或光学活性体选择性除去“1，3-噁唑烷-2-酮”3-位苯乙基的具体步骤如下：
G)1，3-噁唑烷-2-酮类化合物(I)消旋体或光学活性体，在无溶剂或有溶剂条件下经酸催化，可选择性地除去“1，3-噁唑烷-2-酮”3-位苯乙基，得1，3-噁唑烷-2-酮类化合物(3)消旋体或光学活性体，其中，反应所用溶剂为：C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、C1-6脂肪酸、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、苯甲醚、己烷、庚烷、辛烷、氯仿、或二氯甲烷，优选溶剂为：甲基叔丁基醚、苯甲醚、乙酸；酸催化剂为：浓硫酸、甲烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、或三氟甲烷磺酸；化合物(I)与酸催化剂的摩尔投料比为1.0∶2.0～30.0，优选摩尔投料比为1.0∶6.0～15.0；反应温度为0～150℃，优选为室温～80℃；反应时间为1～96小时，优选为2～40小时。
为了便于1，3-噁唑烷-2-酮类化合物(3)消旋体或光学活性体的纯化，可将其游离碱粗品按照常规方法与合适的酸成盐，经常规重结晶操作，即得(3)的无机酸盐或有机酸盐纯品，该纯品再经碱中和，即得到(3)游离碱纯品；其中，所用酸为：盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、草酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、甲基磺酸、乙基磺酸、樟脑磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸，优选酸为：盐酸、苯甲酸、草酸。
本发明的优点在于：与现有技术相比，该方法具有原料价廉易得，反应条件温和，反应环境友好；操作简便；收率高，成本低，产品纯度高；适合较大规模制备利奈唑胺(Linezolid)消旋体及其光学异构体等特点。
具体实施方式
通过下面的实施例可对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。
IA6304型熔点仪，温度计未经校正；Carlo-Erba1106型元素分析仪；VarianINOVA-400核磁共振仪(溶剂为CDCl3或DMSO-d6，内标TMS)；Agilent-6210TOFLC/MS高分辨质谱仪；Perkin-Elmermodel341自动旋光仪。薄层层析用硅胶板为山东烟台化工研究所生产，用紫外灯或碘显色；HPLC手性柱：ChiralcelOD-H(250mm×4.6mm)，流动相：正己烷-异丙醇-三氟乙酸。
实施例11，3-双-[(1-苯乙基)氨基1-]-2-丙醇(2a)的制备
在反应瓶中依次加入环氧氯丙烷5.87ml(0.075mol)、α-苯乙胺21.28ml(0.165mol)、碳酸钾10.363g(0.075mol)和异丙醇120ml，升温回流搅拌反应15h，反应结束后，抽滤，滤饼用少量乙醇洗涤，滤液减压蒸除溶剂，残余物溶于120ml二氯甲烷中，依次用10％NaOH水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，得1，3-双-[(1-苯乙基)氨基]-2-丙醇微黄色油状物20.11g，收率90％；HR-TOF-MS(+Q)m/z：299.2120([C19H26N2O+H]+计算值：299.2123)。
实施例21，3-双-[(1-苯乙基)氨基]-2-丙醇(2a)的制备
操作过程同实施例1，只是不加入异丙醇，并且将碳酸钾用N-甲基吗啉替代，得1，3-双-[(1-苯乙基)氨基]-2-丙醇微黄色油状物，收率85％；HR-TOF-MS(+Q)m/z：299.2130([C19H26N2O+H]+计算值：299.2123)。
实施例31，3-双-[[(1S)-1-苯乙基]氨基]-2-丙醇(2b)游离碱和二盐酸盐的制备
在反应瓶中依次加入环氧氯丙烷5.87ml(0.075mol)、(S)-α-苯乙胺25.8ml(0.2mol)、碳酸钾12.44g(0.09mol)和甲苯120ml，升温回流搅拌反应18h，反应结束后，抽滤，滤饼用少量甲苯洗涤，滤液减压蒸除溶剂，残余物溶于二氯甲烷120ml中，依次用10％NaOH水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，得1，3-双-[[(1S)-1-苯乙基]氨基]-2-丙醇微黄色油状物20.56g，收率92％；HR-TOF-MS(+Q)m/z：299.2118([C19H26N2O+H]+计算值：299.2123)；
所得游离碱溶于乙醇50ml中，用浓盐酸调至溶液pH至1-2，减压除去溶剂，残余物用乙醇重结晶，1，3-双-[[(1S)-1-苯乙基]氨基]-2-丙醇二盐酸盐白色针状结晶，收率86％，mp：267-270℃，(c＝1.0，MeOH)，1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：9.91(brs，1H，NH)，9.51(brs，2H，2×HCl)，9.23-9.21(m，1H，NH)，7.58-7.37(m，10H，ArH)，6.17(s，1H，CH(OH))，4.35-4.28(m，3H，CH(OH)and2×CH(Me))，2.95-2.68(m，4H，2×CH2)，1.59(d，3H，J＝3.2Hz，CH3)，1.58(d，3H，J＝3.2Hz，CH3)。
实施例4～101，3-双-[(1-苯乙基)氨基]-2-丙醇类化合物(2c～2i)的制备
采用与实施例3类似的方法，只是将(S)-α-苯乙胺用相应底物替换，即可得到1，3-双-[(1-苯乙基)氨基]-2-丙醇类化合物(2c～2i)，其化学结构如下：
实施例113-(1-苯乙基)-5-[(1-苯乙基)胺甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮(Ia)的制备
将1，3-双-[(1-苯乙基)氨基]-2-丙醇(2a)6.10g(20.49mmol)和甲苯60ml加入反应瓶中，置冰浴中冷却至0℃，加入碳酰二咪唑6.11g(37.70mmol)，0℃保温反应30min，反应结束后，用5％HCl水溶液洗涤反应液，分出有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残余物用丙酮40ml重结晶，得白色针状结晶，即为3-(1-苯乙基)-5-[(1-苯乙基)胺甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮盐酸盐(Ia消旋体盐酸盐)，收率89％，mp.＞220℃。所得盐酸盐溶于适量二氯甲烷中，用l0％NaOH水溶液洗涤溶液pH至碱性，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，即得3-(1-苯乙基)-5-[(1-苯乙基)胺甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮(Ia)，收率97％；HR-TOF-MS(+Q)m/z：325.1912([C20H24N2O2+H]+计算值：325.1916)。
实施例123-[(1S)-1-苯乙基]-(5S)-[[(1S)-1-苯乙基]胺甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮((S，S，S)-Ib)及其
盐酸盐的制备
将1，3-双-[[(1S)-1-苯乙基]氨基]-2-丙醇(2b)游离碱6.10g(20.49mmol)、碳酸氢钠5.9g(70mmol)和二氯甲烷100ml加入反应瓶中，置冰浴中冷却至-20℃，加入双(三氯甲基)碳酸酯3.06g(10.30mmol)，-20℃保温反应30min后自然升温至室温，再搅拌反应3h；反应结束后，过滤，滤液用5％HCl水溶液洗涤，分出有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残余物用乙醇40ml重结晶，得白色针状结晶，即为3-[(1S)-1-苯乙基]-(5S)-[[(1S)-1-苯乙基]胺甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮盐酸盐((S，S，S)-Ib盐酸盐)，收率52％，mp.＞220℃，(c1.0，CHCl3)。所得盐酸盐溶于适量二氯甲烷中，用10％NaOH水溶液洗涤溶液pH至碱性，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，即得3-[(1S)-1-苯乙基]-5-[[(1S)-1-苯乙基]胺甲基]-(5S)-1，3-噁唑烷-2-酮((S，S，S)-Ib)白色固体，收率99％；mp.62-63℃，1.0，CHCl3)；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：7.38-7.29(m，5H，ArH)，7.26-7.09(m，5H，ArH)，5.23(q，1H，J＝7.2Hz，NCH(Me))，4.59-4.53(m，1H，CH)，3.71(q，1H，J＝6.4Hz，CH)，3.42(t，1H，J＝8.8Hz，CH2)，2.93(dd，1H，J1＝6.4Hz，J2＝8.0Hz，CH2)，2.77(dd，1H，J1＝3.2Hz，J2＝12.8Hz，CH2)，2.33(dd，1H，J1＝5.2Hz，J2＝13.2Hz，CH2)，1.87(brs，1H，NH)，1.56(d，3H，J＝7.2Hz，CH3)，1.28(d，3H，J＝6.4Hz，CH3)；13CNMR(CDCl3，100MHz)δ：157.48，145.10，139.55，128.61，128.43，127.77，127.08，127.01，126.64，72.64，57.88，51.20，49.86，42.67，24.63，16.46；HR-TOF-MS(+Q)m/z：325.1909([C20H24N2O2+H]+计算值：325.1916)。
实施例133-[(1S)-1-苯乙基]-(5R)-[[(1S)-1-苯乙基]胺甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮((S，R，S)-Ib)的制备
将实施例12中乙醇母液减压蒸除溶剂，残余物溶于适量二氯甲烷中，用10％NaOH水溶液洗涤溶液pH至碱性，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚＝3∶1(v/v))，得无色油状3-[(1S)-1-苯乙基]-(5R)-[[(1S)-1-苯乙基]胺甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮((S，S，S)-Ib)，收率26％(以化合物2b计算)，1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：7.37-7.24(m，10H，ArH)，5.17(dd，1H，J1＝6.8Hz，J2＝14.0HzNCH(Me))，4.53(s，1H，CH)，3.81-3.80(m，1H，CH)，3.14(d，2H，J＝7.6Hz，CH2)，2.71(dd，1H，J1＝7.2Hz，J2＝12.8Hz，CH2)，2.61(dd，1H，J1＝3.6Hz，J2＝12.4Hz，CH2)，1.54(brs，1H，NH)，1.52(d，3H，J＝7.2Hz，CH3)，1.38(d，3H，J＝6.4Hz，CH3)；HR-TOF-MS(+Q)m/z：325.1913([C20H24N2O2+H]+计算值：325.1916)。
实施例141，3-双-[[(1S)-1-苯乙基]氨基]-2-丙醇(2b)游离碱的制备
在实施例12中乙醇母液中加入KOH3.25g(58mmo1)和去离子水15ml，升温回流搅拌反应5h，反应液冷却后，减压蒸除溶剂，残余物中加入去离子水30ml，用二氯甲烷2×50ml萃取，有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，得1，3-双-[[(1S)-1-苯乙基]氨基-]-2-丙醇微黄色油状物，回收率90％(扣除实施例12生成的(S，S，S)-Ib)；HR-TOF-MS(+Q)m/z：299.2126([C19H26N2O+H]+计算值：299.2123)；
实施例15(S，S，S)-Ib和(S，R，S)-Ib无机酸盐或有机酸盐的制备
将实施例12或13制备得到的(S，S，S)-Ib或(S，R，S)-Ib溶于适量乙醇中，分别用盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、或磷酸中和溶液pH至强酸性，然后减压蒸除溶剂，即得到相应的无机酸盐。其结构经元素分析确证(化合物中各元素相对含量的实际测定值与按分子式所得的计算值误差均小于0.3％)。
将实施例12或13制备得到的(S，S，S)-Ib或(SR，S)-Ib溶于适量乙醇中，加入等摩尔的有机酸，室温搅拌反应30min，然后减压蒸除溶剂，即得到相应的有机酸盐。其结构经元素分析确证(化合物中各元素相对含量的实际测定值与按分子式所得的计算值误差均小于0.3％)。
实施例16～221，3-噁唑烷-2-酮类化合物(Ic～Ii)的制备
采用与实施例12类似的方法，只是将1，3-双-[[(1S)-1-苯乙基]氨基]-2-丙醇(2b)用相应的反应底物替换，双(三氯甲基)碳酸酯用相应酰化环合试剂替换，所得非对映异构体混合物利用硅胶柱层析纯化或重结晶操作，即可得1，3-噁唑烷-2-酮类化合物(Ic～Ii)光学异构体，箕化学结构如下：
注：CDI表不碳酰二咪唑
实施例23(5S)-[[(S)-1-苯乙基]胺甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮((S，S)-3b)及其草酸盐的制备
在反应瓶中加入3-[(1S)-1-苯乙基]-(5S)-[[(1S)-1-苯乙基]胺甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮((S，S，S)-Ib)3.75g(11.54mmol)、苯甲醚6.27ml、甲烷磺酸7.5ml(115.4mmol)，60℃搅拌反应24h，反应结束后，将反应液冷却至室温，倾入10％NaOH水溶液60ml中，用氯仿2×60ml萃取，有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残余物用1∶1(v/v)丙酮-水混合溶剂重结晶，得(5S)-[[(S)-1-苯乙基]胺甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮((S，S)-3b)白色固体，收率95％，mp.70-71℃，(c0.8，CHCl3)；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：7.36-7.24(m，5H，ArH)，5.84(s，NH)，4.80-4.74(m，1H，CH)，3.87-3.83(q，1H，J＝6.4Hz，CH)，3.57(t，1H，J＝8.4Hz，CH2)，3.42(t，1H，J＝8.0Hz，CH2)，2.85(dd，2H，J1＝4.0Hz，J2＝13.2Hz，CH2)，2.65-2.60(m，1H，NH)，1.40(d，3H，J＝6.4Hz，CH3)；13CNMR(CDCl3，100MHz)δ：160.5，144.8，128.5，127.0，126.4，75.8，57.6，49.7，43.4，24.0；HR-TOF-MS(+Q)m/z：221.1282([C12H16N2O2+H]+计算值：221.1290)。
所得(S，S，S)-Ib游离碱11mmol，用适量乙醇溶解，加入1.5g草酸一水合物，室温搅拌1h，抽滤，滤饼用少量乙醇洗，干燥，得(5S)-[[(S)-1-苯乙基]胺甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮((S，S)-3b)草酸盐白色固体，收率96％，mp.205-206℃(dec.)，(c1.0，H2O)；1HNMR(D2O，400MHz)δ：7.54(s，5H，ArH)，5.10-5.04(m，1H，CH)，4.57-4.52(q，1H，J＝6.8Hz，CH)，3.83-3.78(m，1H，CH2)，3.34-3.15(m，1H，CH2)，3.43-3.40(m，2H，CH2)，2.06(s，1H，NH)，1.74(d，3H，J＝7.2Hz，CH3)。
实施例245-[(1-苯乙基)胺甲基]-1，3-噁唑烷2-酮(3a)及其盐酸盐的制备
操作过程同实施例23，只是将3-[(1S)-1-苯乙基]-5-[[(1S)-1-苯乙基]胺甲基]-(5S)-1，3-噁唑烷-2-酮((S，S，S)-Ib)用3-(1-苯乙基)-5-[(1-苯乙基)胺甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮(Ia消旋体)替代，甲烷磺酸用浓硫酸替代，5-[(1-苯乙基)胺甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮(3a)，收率93％，HR-TOF-MS(+Q)m/z：221.1285([C12H16N2O2+H]+计算值：221.1290)。所得3a溶于适量乙醇中，用盐酸中和至强酸性，减压蒸除溶剂，得3a盐酸盐白色固体，收率98％。
实施例25(5R)-[[(S)-1-苯乙基]胺甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮((R，S)-3b)的制备
操作过程同实施例23，只是将3-[(1S)-1-苯乙基]-(5S)-[[(1S)-1-苯乙基]胺甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮((S，S，S)-Ib)用3-[(1S)-1-苯乙基]-(5R)-[[(1S)-1-苯乙基]胺甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮((S，R，S)-Ib)替代，即得(5R)-[[(S)-1-苯乙基]胺甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮((R，S)-3b)，收率93％；HR-TOF-MS(+Q)m/z：221.1288([C12H16N2O2+H]+计算值：221.1290)。
实施例26～321，3-噁唑烷-2-酮类化合物(3c～3i)的制备
采用与实施例23类似的方法，只是将(S，S，S)-Ib用相应的1，3-噁唑烷-2-酮类化合物(Ic～Ii)替代，所得产物利用硅胶柱层析纯化或重结晶操作，即可得1，3-噁唑烷-2-酮类化合物(3c～3i)，其化学结构如下：
实施例333-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-[(1-苯乙基)胺甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮(4a)的制备
在反应瓶中加入3-氟-4-吗啉基溴苯1.27g(5.77mmol)、5-[(1-苯乙基)胺甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮(3a)1.5g(5.77mmol)、CuI96mg(0.51mmol)、无水碳酸钾1.33g(9.63mmol)、N，N’-二甲基乙二胺0.12ml(1.21mmol)和甲苯50ml，惰气保护下回流搅拌反应20h，反应结束后，冷却至室温，加入去离子水15ml，分出甲苯层，用饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得浅黄色油状3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-[(1-苯乙基)胺甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮(4a)，收率85％；HR-TOF-MS(+Q)m/z：400.2033([C22H26FN3O3+H]+计算值：400.2036)。
实施例343-(3-氟-4-吗啉苯基)-5(S)-[[(S)-1-苯乙基]胺甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮((S，S)-4b)游离碱和二盐酸盐的制备
操作过程同实施例33，只是将5-[(1-苯乙基)胺甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮(3a)用(5S)-[[(S)-1-苯乙基]胺甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮((S，S)-3b)替代，得浅黄色油状3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5(S)-[[(S)-1-苯乙基]胺甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮((S，S)-4b)游离碱，收率90％；(c1.0，CHCl3)；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：7.46-6.91(m，8H，ArH)，4.68(m，1H，CH)，3.88-3.78(m，7H，(CH2)2OandCH2andCH)，3.05(t，4H，J＝4.4Hz，(CH2)2N)，2.95(dd，1H，J1＝3.6Hz，J2＝13.2Hz，CH2)，2.62(dd，1H，J1＝5.2Hz，J2＝13.2Hz，CH2)，1.80(brs，1H，NH)，1.36(d，3H，J＝6.4Hz，CH3)；13CNMR(CDCl3，100MHz)δ：156.73，154.45(d，J＝33.4Hz)，144.94，136.16(d，J＝8.5Hz)，133.43(d，J＝10.SHz)，128.60，127.25，126.07，118.78(d，J＝3.9Hz)，113.72(d，J＝3.4Hz)，107.28(d，J＝26.2Hz)，72.15，66.95，58.21，51.03，49.70，47.82，24.55；HR-TOF-MS(+Q)m/z：400.2039([C22H26FN3O3+H]+计算值：400.2036)。
所得(S，S)-4b游离碱溶于适量乙醇中，用盐酸中和至强酸性，减压蒸除溶剂，得(S，S)-4b二盐酸盐白色固体，收率98％，mp：247-248℃，(c0.1，MeOH)；1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：10.50(brs，1H，HCl)，9.48(m，1H，NH)，8.62(brs，1H，HCl)，7.61-7.04(m，8H，ArH)，5.18-5.11(m，1H，CH)，4.42-4.40(m，1H，CH)，3.84-3.80(m，1H，CH2)，4.13-4.09(m，1H，CH2)，3.74-3.71(m，4H，(CH2)2O)，3.27-3.21(m，1H，CH2)，3.02-2.95(m，6H，CH2and(CH2)2N)，1.64(d，3H，J＝6.8Hz，CH3)。
实施例353-(3-氟-4-吗啉苯基)-5(R)-[[(S)-1-苯乙基]胺甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮((R，S)-4b)的制备
操作过程同实施例33，只是将5-[(1-苯乙基)胺甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮(3a)用(5R)-[[(S)-1-苯乙基]胺甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮((R，S)-3b)替代，得浅黄色油状3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5(R)-[[(S)-1-苯乙基]胺甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮((R，S)-4b)游离碱，收率87％；HR-TOF-MS(+Q)m/z：400.2045([C22H26FN3O3+H]+计算值：400.2036)。
实施例36～403-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-[(1-苯乙基)胺甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮类化合物(4c～4h)的制备
操作过程同实施例33，只是将5-[(1-苯乙基)胺甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮(3a)用相应的1，3-噁唑烷-2-酮类化合物(3c～3i)替代，所得产物用硅胶柱层析纯化或重结晶操作，即可得3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-[(1-苯乙基)胺甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮类化合物(4c～4h)，其化学结构如下：
实施例413-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-氨甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(5a)二盐酸盐的制备
在反应瓶中加入3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-[(1-苯乙基)胺甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮(4a)二盐酸盐3.0g、甲醇100ml和10％Pd(OH)2/碳1.0g，排气后通入氢气，室温搅拌反应48h，抽滤，减压除去溶剂，得3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-氨甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(5a)二盐酸盐类白色固体，收率95％。
实施例423-(3-氟-4-吗啉苯基)-5(S)-氨甲基-1，3-噁唑烷-2-酮((S)-5b)二盐酸盐的制备
操作过程同实施例41，只是将3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-[(1-苯乙基)胺甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮(4a)二盐酸盐用3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5(S)-[[(S)-1-苯乙基]胺甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮(S，S)-4b)替代，得3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5(S)-氨甲基-1，3-噁唑烷-2-酮((S)-5b)二盐酸盐类白色固体，收率96％，mp.＞220℃，(c0.1，H2O)；1HNMR(D2O，400MHz)δ：7.48(d，J＝14.0Hz，1H，ArH)，7.28(brs，2H，ArH)，5.16-5.10(m，1H，CH)，4.40-4.36(m，1H，CH2)，3.97-3.93(m，5H，(CH2)2OandCH2)，3.54-3.49(m，2H，CH2)，3.17(brs，4H，(CH2)2N)，NH2(hidden)；TOF-MS(+Q)m/z：296.15(计算值：296.14)。
实施例433-(3-氟-4-吗啉苯基)-5(R)-氨甲基-1，3-噁唑烷-2-酮((R)-5b)二盐酸盐的制备
操作过程同实施例41，只是将3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-[(1-苯乙基)胺甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮(4a)二盐酸盐用3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5(R)-[[(S)-1-苯乙基]胺甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮((R，S)-4b)替代，得3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5(R)-氨甲基-1，3-噁唑烷-2-酮((R)-5b)二盐酸盐类白色固体，收率96％，mp.＞220℃，(c0.1，H2O)。
实施例443-(3-氟-4-吗啉苯基)-5(S)-氨甲基-1，3-噁唑烷-2-酮((S)-5b)和3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5(R)-氨甲基-1，3-噁唑烷-2-酮((R)-5b)的制备
操作过程同实施例41，只是将3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-[(1-苯乙基)胺甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮(4a)二盐酸盐分别用相应的3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-[(1-苯乙基)胺甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮类化合物(4c～4h)替代，即得3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5(S)-氨甲基-1，3-噁唑烷-2-酮((S)-5b)或3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5(R)-氨甲基-1，3-噁唑烷-2-酮((R)-5b)。
实施例45N-((3-(3-氟-4-(4-吗琳基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺(利奈唑胺消旋体)的制备
在反应瓶中加入3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-氨甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(5a)二盐酸盐6.53mmol、二氯甲烷100ml、三乙胺2.95ml(21.2mmol)，冰浴搅拌下加入醋酐0.8ml(8.45mmol)，室温反应2h，反应液依次用5％NaOH水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，残余物用乙酸乙酯重结晶得白色针状晶体，收率85％，HR-TOF-MS(+Q)m/z：338.1520([C16H20FN3O4+H]+计算值：338.1516)。
实施例46(S)-N-((3-(3-氟-4-(4-吗琳基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺(利奈唑胺)的制备
操作过程同实施例45，只是将3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-氨甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(5a)二盐酸盐用3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5(S)-氨甲基-1，3-噁唑烷-2-酮((S)-5b)二盐酸盐替代，即得(S)-N-((3-(3-氟-4-(4-吗琳基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺(利奈唑胺)，收率90％，mp：178～179℃；(c1.0，CHCl3)；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：7.43(dd，J1＝2.8Hz，J2＝14.4Hz，1H，Ar-H)，7.06(dd，J1＝1.6Hz，J2＝8.8Hz，1H，Ar-H)，6.94(t，J＝9.2Hz，1H，Ar-H)，6.17(t，J＝6.0Hz，1H，NH)，4.80～4.74(m，1H，CHO)，4.02(t，J＝8.8Hz，1H，CH2CHO)，3.86(t，J＝4.8Hz，4H，2×OCH2)，3.75(dd，J1＝6.8Hz，J2＝8.8Hz，1H，CH2CHO)，3.71～3.58(m，2H，CH2NH)，3.06(t，J＝4.8Hz，4H，2×NCH2)，2.02(s，3H，CH3CO)；13CNMR(CDCl3，100MHz)：171.4，155.7(d，J＝245Hz)，154.5，136.4(d，J＝8.8Hz)，132.8(d，J＝10.4Hz)，118.6(d，J＝3.9Hz)，113.8(d，J＝3.0Hz)，107.4(d，J＝26.1Hz)，72.0，66.8，50.8，47.5，41.7，22.8；HR-TOF-MS(+Q)m/z：338.1518([C16H20FN3O4+H]+计算值：338.1516)。

Claims (8)

1.一类3-噁唑烷-2-酮类化合物(I)及其盐，其特征在于，它是具有化学结构通式(I)所示的化合物：
式中：R表示H、羟基、卤素、C1～C12烷基、C1～C12烷氧基、硝基、羧基；R可在苯环上任意可能位置；所述化合物为消旋体或光学异构体。
2.如权利要求1所述的1，3-噁唑烷-2-酮类化合物(I)及其盐的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
A)以α-苯乙胺类化合物(1)消旋体或光学活性体为起始原料，在无溶剂或有溶剂条件下，以及碱性条件下与环氧氯丙烷缩合，得1，3-双-[(1-苯乙基)氨基]-2-丙醇类化合物(2)的消旋体或光学活性体，
式中各取代基的定义与化学结构通式(I)相同；
B)由步骤A)得到的1，3-双-[(1-苯乙基)氨基]-2-丙醇类化合物(2)消旋体或光学活性体在合适溶剂中与酰化试剂进行环合反应，得相应1，3-噁唑烷-2-酮类化合物(I)消旋体或光学活性体混合物；
C)由步骤B)得到的光学活性体(I)混合物，可经常规重结晶或柱层析可分离纯化，得相应的光学活性1，3-噁唑烷-2-酮类化合物(I)游离碱；
D)由步骤B)得到的光学活性体(I)混合物，也可先与合适的酸成盐后，再经常规重结晶分离纯化，得相应光学活性1，3-噁唑烷-2-酮类化合物(I)的盐；
E)由步骤B)或步骤C)得到的1，3-噁唑烷-2-酮类化合物(I)游离碱可按照常规方法与合适的酸成盐，得1，3-噁唑烷-2-酮类化合物(I)的盐；
F)由步骤C)、D)、或E)所得的光学活性1，3-噁唑烷-2-酮类化合物(I)游离碱或其盐，或者是步骤D)中经重结晶分离出其中一个异构体后的母液，在碱性条件下水解，得(R，R)或(S，S)构型的1，3-双-[(1-苯乙基)氨基]-2-丙醇类化合物(2)；再按照上述步骤即可将1，3-噁唑烷-2-酮类化合物(I)中“1，3-噁唑烷-2-酮”母核5位手性碳原子的构型反转。
3.如权利要求2所述的1，3-噁唑烷-2-酮类化合物(I)及其盐的制备方法，其特征在于，
所述步骤A)中：缩合反应溶剂为：C1-8脂肪醇、C3-8脂肪酮、N，N-二甲基甲酰胺、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、邻二氯苯、苯、甲苯、或乙腈；缩合反应所用碱为：碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、哌啶、四氢吡咯、三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N，N-二甲基-α-苯乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺、1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯、或上述各种碱的组合；环氧氯丙烷为消旋体或光学活性体；环氧氯丙烷：α-苯乙胺类化合物(1)：碱的摩尔投料比为1.0∶1.5～5.0∶0.5～3.0；缩合反应温度为50℃～200℃；缩合反应时间为1～48小时；
所述步骤B)中：酰化环合试剂为：碳酰二咪唑、光气、氯甲酸三氯甲酯、双(三氯甲基)碳酸酯、氯甲酸C1-8脂肪醇酯类化合物、碳酸的C1-8脂肪醇酯类化合物、或二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)；酰化反应所用溶剂为：C1-8脂肪醇、C3-8脂肪酮、C5-10脂肪烷烃或环烷烃、N，N-二甲基甲酰胺、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、邻二氯苯、苯、甲苯、或乙腈，反应可在单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1∶0.1～10；环合试剂与1，3-双-[(1-苯乙基)氨基]-2-丙醇类化合物(2)的摩尔投料比为0.3～5.0∶1.0；反应温度为-78℃～150℃；反应时间为5分钟～48小时；
所述步骤C)中：重结晶溶剂可用C1～C6脂肪醇、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、石油醚、C3-8脂肪酮、C5-10脂肪烷烃或环烷烃、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、重结晶可在单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1∶0.1～10；柱层析分离的洗脱液为乙酸乙酯/氯仿、或乙酸乙酯/石油醚混合液，其配比为1～99∶99～1(v/v)。
4.如权利要求2所述的1，3-噁唑烷-2-酮类化合物(I)及其盐的制备方法，其特征在于，
所述步骤D)中：重结晶溶剂为C1～C6脂肪醇、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、石油醚、C3-8脂肪酮、C5-10脂肪烷烃或环烷烃、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯，重结晶可在单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1∶0.1～10；
所述步骤E)中：所用酸为：盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、草酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、甲基磺酸、乙基磺酸、樟脑磺酸、苯磺酸、或对甲苯磺酸。
5.如权利要求2所述的1，3-噁唑烷-2-酮类化合物(I)及其盐的制备方法，其特征在于，
所述步骤F)中：水解所用碱为：碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐；碱与1，3-噁唑烷-2-酮类化合物(I)的摩尔投料比为1.0～20.0∶1.0；水解反应溶剂为：水、C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、二氧六环、四氢呋喃、乙腈、或N，N-二甲基甲酰胺，水解可在单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1∶0.1～10；水解反应温度为10℃～150℃；水解反应时间为2～24小时。
6.如权利要求1所述的1，3-噁唑烷-2-酮类化合物(I)及其盐用于制备利奈唑胺消旋体或其光学异构体的方法，其特征在于包括如下步骤：
G)1，3-噁唑烷-2-酮类化合物(I)消旋体或光学活性体，在无溶剂或有溶剂条件下经酸催化，选择性地除去“1，3-噁唑烷-2-酮”3-位苯乙基，得1，3-噁唑烷-2-酮类化合物(3)消旋体或光学活性体；也可将化合物(3)游离碱粗品与无机酸盐或有机酸成盐，经重结晶操作，得(3)的无机酸盐或有机酸盐纯品，该纯品再经碱中和，即得到(3)游离碱纯品；化合物(3)的结构式如下：
H)按照文献，OrganicLetters，2008，10，1935-1938，所公开的方法：所得1，3-噁唑烷-2-酮类化合物(3)消旋体或光学活性体与3-氟-4-吗啉基溴苯，在N，N’-二甲氨基乙二胺/CuI/K2CO3催化下，缩合得到3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-[(1-苯乙基)胺甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮类化合物(4)游离碱或二盐酸盐，再经催化氢解得到3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-氨甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(5)游离碱或二盐酸盐，(5)经进一步乙酰化得噁唑烷酮类抗菌药利奈唑胺消旋体及其光学异构体；化合物(4)和(5)的结构式如下：
7.如权利要求6所述的利奈唑胺消旋体或其光学异构体的制备方法，其特征在于，
所述步骤G)中：反应所用溶剂为：C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、C1-6脂肪酸、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、苯甲醚、己烷、庚烷、辛烷、氯仿、或二氯甲烷；酸催化剂为：浓硫酸、甲烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、或三氟甲烷磺酸，化合物(I)与酸催化剂的摩尔投料比为1.0∶2.0～30.0，反应温度为0～150℃，反应时间为1～96小时；与化合物(3)游离碱粗品成盐所用酸为：盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、草酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、甲基磺酸、乙基磺酸、樟脑磺酸、苯磺酸、或对甲苯磺酸。
8.如权利要求1所述任意化合物在制备利奈唑胺消旋体或其光学异构体中的应用。
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