WO2012171248A1 - 1,3-噁唑烷-2-酮类化合物、其制备方法和用途 - Google Patents

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racemate
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王思清
邓勇
陈再新
张慧
桑志培
毛白杨
夏正君
蒋龙
张明光
林送
王明林
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亚邦医药股份有限公司
江苏亚邦生缘药业有限公司
常州亚邦制药有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2

Definitions

  • the invention belongs to the field of medicinal chemistry, and relates to a 1,3-oxazolyl-2-one compound (I) and a salt thereof, a preparation method thereof and a preparation of an oxazolone antibacterial agent, a linezolid racemate. And its application in optical isomers.
  • R represents H, hydroxy, halogen, d ⁇ C 12 fluorenyl, d ⁇ C 12 alkoxy, nitro, carboxy; R may be at any possible position on the phenyl ring; the compound is a racemate or an optical isomer.
  • Linezolid chemical name ( «-5-(acetamidomethyl)-3-[(3-fluoro-4-morpholinyl)phenyl]-1,3-oxazolidine-2- Ketone, a new oxazolone antibacterial drug developed by Pharmacia & Upjohn, was first marketed in the United States in April 2000 under the trade name Zywx, clinically used to treat pneumonia caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA).
  • MRSA methicillin-resistant Staphylococcus aureus
  • VREF vancomycin-resistant enterococci
  • PRSP penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae
  • the object of the present invention is to disclose a class of 1,3-oxazolyl-2-one compounds (I) and salts thereof;
  • Another object of the present invention is to disclose a process for producing a 1,3-oxazolidin-2-one compound (I) and a salt thereof; and a further object of the present invention is to disclose a chiral 1,3-oxazolidine- a method for inverting the configuration of a 5-position chiral carbon atom of a "1,3-oxazolidin-2-one" core in a 2-ketone compound (I);
  • a further object of the present invention is to disclose the preparation of the oxazolidinone antibacterial agent, linezolid racemate and its optical isomers, of the 1,3-oxazol-2-one compound (I). Application in .
  • the chemical structural formula of the 1,3-oxazolidin-2-one compound (I) provided by the present invention is:
  • R represents H, hydroxy, halogen, d ⁇ C 12 alkyl, d ⁇ C 12 decyloxy, nitro, carboxy; R may be at any possible position on the phenyl ring; the compound is a racemate or an optical isomer.
  • the compound when a chiral center is present in the molecule, the compound is a racemate or an optically active body; more specifically, the hand
  • the sex center refers to the 5-position carbon atom of the "1,3-oxazolidin-2-one" core, the three-position W-bonded carbon atom, and the W-linked carbon atom on the 5-position aminomethyl group.
  • racemic compound of the 1,3-oxazol-2-one compound (I) and the salt thereof prepared by the present invention can be produced by the following method, and the chemical reaction formula is as follows:
  • the ⁇ -phenethylamine compound (1) racemate is used as a starting material, and is condensed with epichlorohydrin in the absence of a solvent or a solvent to obtain 1,3-bis-[(1-phenethyl)amino group.
  • -2-propanol compound (2) racemate then cyclization to obtain 1,3-oxazolyl-2-one compound (I) racemate by acylating reagent, resulting in racemization
  • the compound (I) is further salted with a suitable acid to obtain a salt of the 1,3-oxazolidin-2-one compound (I).
  • optically active substance of the 1,3-oxazolyl-2-one compound (I) and the salt thereof proposed by the present invention can be obtained by the following method, and the chemical reaction formula is as follows:
  • the (R) or the configuration of the ⁇ -phenethylamine compound (1) is used as a starting material, and is condensed with epichlorohydrin in the absence of a solvent or a solvent to obtain (R, R) or a configuration of 1, 3-bis-[(1-phenethyl)amino]-2-propanol compound (2), which is then subjected to asymmetric symmetry ring coupling under the action of an acylating reagent to obtain unequal amounts (W, «, a mixture of R) and (?R), or a mixture of (S, R, S), the resulting mixture of diastereomers, which can be isolated and purified by conventional recrystallization or column chromatography to give the corresponding optical isomer;
  • the mixture of diastereomers can be salted with the appropriate acid and the two isomers separated by conventional recrystallization to give the corresponding optical isomers.
  • the obtained 1,3-oxazolyl-2-one compound (I) optically active substance and a salt thereof, or one of them is separated by recrystallization
  • the mother liquor after the isomer is hydrolyzed under alkaline conditions or hydrolyzed under acidic conditions and neutralized with a base to obtain 1,3-bis-[(1) of (R,R) or ",S) configuration.
  • -Phenylethyl)amino]-2-propanol compound (2) according to the above procedure, the chiral carbon atom configuration inversion of the "1,3-oxazol-2-one" core
  • the 1,3-oxazolidine-2-one compound (1) The 1,3-oxazolidine-2-one compound (1).
  • the ⁇ -phenethylamine compound (1) racemate or optically active substance is used as a starting material, and it is condensed with epichlorohydrin in the absence of a solvent or a solvent, and under alkaline conditions to obtain 1,3.
  • solvent for the condensation reaction d_ 8 fatty alcohols, fatty ketones _ 8, NN - dimethylformamide, isopropyl ether, methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether, ester of d- 6 fatty acid and d- 6 fatty alcohol, chloroform, chloroform, 1,2- Preferred solvents are: dichloroacetamidine, o-dichlorobenzene, benzene, toluene, or acetonitrile: ethanol, isopropanol, isobutanol, 2-butanol, butanone, toluene, or ethylene glycol dimethyl ether; condensation
  • the base used in the reaction is: alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, alkali metal or alka
  • acylated cyclization reagent is: carbonyl diimidazole (CDI), phosgene, Trichloromethyl chloroformate, bis(trichloromethyl)carbonate, chloroformic acid J-fatty alcohol ester compound (eg ethyl chloroformate, tert-butyl chloroformate, benzyl chloroformate, etc.), carbonated fat Alcohol ester compounds (eg: dimethyl carbonate, diethyl carbonate, etc.), or disuccinimidyl carbonate
  • CDI carbonyl diimidazole
  • phosgene phosgene
  • Trichloromethyl chloroformate bis(trichloromethyl)carbonate
  • chloroformic acid J-fatty alcohol ester compound eg ethyl chloroformate, tert-butyl chloroformate, benzyl chloroformate, etc.
  • carbonated fat Alcohol ester compounds eg: dimethyl carbonate, diethyl carbon
  • the recrystallization solvent can be a C?Ce fatty alcohol, an ether (such as diethyl ether, isopropyl ether, methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran, etc.), petroleum ether, (3 ⁇ 4_ 8 aliphatic ketones, C 5 _ 1Q aliphatic embankment hydrocarbon or cyclic embankment hydrocarbons (such as: n-hexyl embankment, n-heptyl embankment, etc.), 6 fatty acids and D_ 6 fatty formed ester, recrystallization It can be carried out in a single solvent or in a mixed solvent.
  • the volume ratio of the mixed solvent is 1: 0.1-10.
  • the recrystallization solvent is ethanol, ethyl acetate, ethyl acetate/n-hexane 1:1 (v/v).
  • Mixed solvent; column chromatography separation eluent can be used ethyl acetate / chloroform, ethyl acetate / petroleum ether mixture, the ratio is 1 ⁇ 99 : 99-1 (v / v); preferred eluent is acetic acid Ethyl acetate/chloroform (1:30 to 70 (v/v)).
  • the optically active 1,3-oxazolium-2-one compound (I) obtained from the step B) may also be firstly salted with a suitable acid and then purified by conventional recrystallization.
  • Fatty hydrocarbons or ring-light such as: hexamethylene, n-heptane, etc.
  • -6 fatty acids and _ 6 fatty alcohol esters recrystallization can be carried out in a single solvent, can also be carried out in a mixed solvent, mixed solvent
  • the volume ratio is 1:0.1-10, and the preferred recrystallization solvent is a mixed solvent of ethanol, acetone, ethyl acetate, ethyl acetate/n-hexane 1:1 (v/v).
  • the 1,3-oxazolyl-2-one compound (I) free base obtained from the step B) or the step C) can be salted with a suitable acid according to a conventional method to obtain 1,3-oxazolium a salt of a 2-keto compound (I); wherein the acid used is: hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, benzoic acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, Succinic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethylsulfonic acid, camphorsulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid.
  • a suitable acid according to a conventional method to obtain 1,3-oxazolium a salt of a 2-keto compound (I); wherein the acid used is: hydrochloric acid, hydrobromic acid,
  • step D) optically active 1, 3-oxazolidin-2-one compound (I) free base or a salt thereof obtained by step C), D), or E), or recrystallized and separated in step D)
  • the mother liquor after one of the isomers is hydrolyzed under basic conditions to give 1,3-bis-[(1-phenylethyl)amino]-2-propane in the R, J or (S,S) configuration.
  • the 1,3-oxazolidin-2-one compound (I) can be used as the "1,3-1,3-oxazol-2-one" core 5-position chiral
  • the base used for the hydrolysis is: an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, an alkali metal or alkaline earth metal carbonate, an alkali metal or an alkaline earth metal hydrogencarbonate, preferably a base: sodium hydroxide, Potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium carbonate;
  • molar ratio of base to 1,3-oxazolium-2-one compound (I) is 1.0 ⁇ 20.0: 1.0, preferably molar ratio of 2.0 ⁇ 10.0: 1.0
  • the hydrolysis reaction solvent is: water,
  • hydrolysis can be carried out in a single solvent, or in a mixed solvent, the volume ratio of the mixed solvent is 1:
  • the hydrolysis reaction temperature is from 10 ° C to 150 ° C, preferably from 50 ° C to 120 ° C; and the hydrolysis reaction time is from 2 to 24 hours, preferably from 3 to 10 hours.
  • the 1,3-oxazolidin-2-one compound (I) racemic or optically active substance obtained by the above method can be used for preparing oxazolidinone antibacterial agent - linezolid racemization
  • the body and its optical isomers, the synthetic route is as follows -
  • Racemate or optically active free base can be separated and purified by conventional recrystallization or column chromatography; Separating and purifying, the (3) free base can also be prepared as a mineral acid salt or an organic acid salt, and a recrystallization operation can be carried out to obtain a pure inorganic acid salt or an organic acid salt of (3), which is neutralized by a base. That is, (3) pure base pure product.
  • the resulting 1,3-oxazolyl-2-one compound (3) is a racemic or optically active body according to the method disclosed in the following literature [ Ramallal RM, Liz R, Gotor V. Regio selective and stereo equivalent synthesis of Enantiopure 1 ,3-oxazolidin-2-ones by intramolecular ring opening of 2-(B oc- amino methyl) aziridines . preparation of the antibiotic linezolid.
  • the crude free base can be salted with a suitable acid according to a conventional method, and subjected to a conventional recrystallization operation.
  • the inorganic acid salt or the pure organic acid salt of (3) is obtained, and the pure product is neutralized with a base to obtain (3) a pure free base;
  • the acid used is: hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid , phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, benzoic acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethylsulfonic acid, camphorsulfonic acid, benzenesulfonic acid, pair
  • the toluenesulfonic acid, preferably the acid is: hydrochloric acid, benzoic acid, oxalic acid.
  • the invention has the advantages that: compared with the prior art, the method has the advantages of cheap raw materials, mild reaction conditions, friendly reaction environment, simple operation, high yield, low cost and high product purity; Linezolid racemic and its optical isomers.
  • hydrochloride salt is dissolved in an appropriate amount of methylene chloride, and the pH of the solution is washed with a 10% aqueous NaOH solution to be alkaline, and the organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent is evaporated under reduced pressure to give 3-(1-phenylethyl) -5-[(1-Phenylethyl)aminemethyl]-1,3-oxazolidin-2-one (Ia), yield 97%; HR-TOF-MS (+Q) H3 ⁇ 4 Z: 325.1912 ([C 20 H 24 N 2 O 2 +H]+ calc.: 325.1916).
  • Example 12 The ethanol mother liquor of Example 12 was evaporated to dryness under reduced pressure. The residue was dissolved in methylene chloride. The mixture was washed with 10% NaOH aqueous solution, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated.
  • the ( , S, S)-Ib or (S, W, S)-Ib prepared in Example 12 or 13 is dissolved in an appropriate amount of ethanol, and neutralized with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, or phosphoric acid, respectively.
  • the pH is strongly acidic, and then the solvent is distilled off under reduced pressure to obtain the corresponding inorganic acid salt.
  • the structure was confirmed by elemental analysis (the actual measured value of the relative content of each element in the compound and the calculated value by the formula are less than 0.3%).
  • CDI carbonyl diimidazole
  • Example 23 A similar method to that of Example 23 was carried out except that (S,,S)-Ib was replaced with the corresponding 1,3-oxazol-2-one compound (Ic ⁇ Ii), and the obtained product was purified by silica gel column chromatography. Or recrystallization operation, the 1,3-oxazolidin-2-one compound (3c ⁇ 3i) can be obtained, and its chemical structure is as follows:
  • Example 43 3-( 3-Fluoro-4-morpholinephenyl)-5(/f)-aminomethyl-1,3-oxazolidin-2-one C(/?)-5b)Dihydrochloride
  • the salt was prepared in the same manner as in Example 41 except that 3-(3-fluoro-4-morpholinylphenyl)-5-[(1-phenylethyl)aminemethyl]-1,3-oxazolium- 3-(3-fluoro-4-morpholinylphenyl)-5(R)-[[(S)-1-phenylethyl]aminemethyl]-1, 2-keto(4a) dihydrochloride 3-oxazol-2-one ((R,S) b ) is substituted to give 3-nor-fluoro-4-morpholinephenyl (-aminomethyl-1,3-oxazolyl-2-one ( (K)-5b) Dihydrochloride white solid, yield 96%, mp. > 220 ° C, [ ⁇ ]

Abstract

本发明公开了1,3-噁唑烷-2-酮类化合物（I）及其盐；还公开了该类化合物的制备方法，及其在制备噁唑烷酮类抗菌药——利奈唑胺消旋体及其光学异构体中的应用。式中：R表示H、羟基、卤素、C1~C12烷基、C1~C12烷氧基、硝基、羧基；R可在苯环上任意可能位置；所述化合物为消旋体或光学异构体。

Description

说 明 书
1，3-噁唑垸 -2-酮类化合物、其制备方法和用途 技术领域
本发明属药物化学领域， 涉及 1,3-噁唑垸 -2-酮类化合物 （I)及其盐， 其制备方法和在制 备噁唑垸酮类抗菌药——利奈 （Linezolid ) 消旋体及其光学异构体中的应用。
Figure imgf000003_0001
(I)
式中： R表示 H、 羟基、 卤素、 d~C12垸基、 d~C12烷氧基、 硝基、 羧基； R可在苯环 上任意可能位置； 所述化合物为消旋体或光学异构体。 背景技术
利奈唑胺（linezolid) ,化学名为 («-5- (乙酰胺甲基 )-3-[(3-氟 -4-吗啉基)苯基] -1,3-噁唑烷 -2- 酮，是 Pharmacia & Upjohn公司研制的新型噁唑垸酮类抗菌药， 2000年 4月首次在美国上市， 商品名 Zywx， 临床用于治疗由耐甲氧西林金葡球菌 （MRSA) 引起的肺炎和综合性皮肤感 染， 以及由耐万古霉素肠球菌 （VREF) 或耐青霉素肺炎链球菌 （PRSP ) 引起的菌血症等。
目前， 已有文献对利奈唑胺的合成方法进行了综述【（1 ) 陈炜， 胡建良， 张兴贤. 利奈唑 胺合成路线图解. 中国医药工业杂志， 20W, 41(1): 62-63 ; (2 )何飚， 张乐. 噁唑垸酮类抗菌药 物的合成 [J] . 国外医药——抗生素分册， 2009, 30(2): 82-88】，其中较好的工艺有以下几种： ( 1 ) G¾-环氧氯丙垸和苯甲醛在氨水中反应， 生成的亚胺经盐酸水解， 得 (2«-1-氨基 -3-氯 -2-丙醇， 双乙酰化反应后在无水叔丁醇锂作用下与 N-苄氧羰基 -3-氟 -4-吗啉基苯胺缩合得利奈唑胺，总 收率约 50%，该法原料易得，操作步骤较少，但需使用价昂且极易吸潮的无水叔丁醇锂【 Perrault
WR, Pearlman BA, Godrej DB, et al. The synthesis of A^-aryl-5(5)-aminomethyl-2-oxazolidinone antibacterials and derivatives in one step from aryl carbamates. Org Process Res Dev, 2003, 7(4):
533-546】； ( 2) 丁酸缩水甘油酯和 N-苄氧羰基 -3-氟 -4-吗啉基苯胺在 78 °C与正丁基锂作 用， 得 (《-3-(3-氟 -4-吗啉苯基) -5-羟甲基 - 1 ,3-噁唑垸 -2-酮， 经甲磺酰化和叠氮化反应后， 再经 还原及乙酰化得利奈唑胺 [ Brickner SJ, Hutchinson DK, Barbachyn MR, et al. Synthesis and antibacterial activity of U- 100592 and U- 100766, two oxazolidinone antibacterial agents for the potential treatment of multidrug-resistant gram-positive bacterial infections. J Med Chem, 1996, 39(3): 673-679】， 该法步骤较多、 反应条件苛刻， 且需使用易爆的叠氮化钠； （3 ) 用 3-氟 -4- 吗啉苯基异氰酸酯在溴化锂和三正丁基氧膦作用下与 ( -丁酸缩水甘油酯缩合构建 ( -噁唑垸 说 明 书 酮母核，经进一步转化得利奈唑胺【黄强， 李华， 牛柏林等. (R)-N-(3-氟 -4-吗啉苯基) -噁唑酮 -5- 甲基醇制备工艺: CN1772750】， 该法步骤较多、 原料价昂， 总收率较低； （4 ) (3-氟 -4-吗啉基) 溴苯与 5-[( -(1-苯乙基)氨甲基 ]-( -1,3-噁唑烷 -2-酮在碘化亚铜作用下经 Ullmann偶联、催化 氢解和乙酰化得利奈唑胺 [ Ramallal RM, Liz R, Gotor V. Regio selective and stereo specific synthesis of enantiopure l,3-oxazolidin-2-ones by intramolecular ring opening of 2-(Boc-amino methyl)aziridines. preparation of the antibiotic linezolid. Org Lett, 2008, 10(10): 1935-1938】， 该法 原料不易得、 反应条件苛刻。
综上所述， 目前文献公开的利奈唑胺合成技术存在使用原料价格较高、 且不易得， 反应 条件苛刻； 反应步骤多、 总收率偏低； 制备过程中 "三废"排放严重； 反应操作及后处理过 程繁琐等不足， 使利奈唑胺的制备成本较高， 大量制备受到限制。 因此， 本领域仍需开发原 料价廉易得、 反应条件温和、 操作简便、 化学收率和光学纯度高、 "绿色环保"的利奈唑胺合 成新方法。
目
发明内容
本发明的目的在于公开一类 1，3-噁唑垸 -2-酮类化合物 （I) 及其盐；
本发明的另一目的在于公开 1,3-噁唑烷 -2-酮类化合物 （I) 及其盐的制备方法； 本发明的又一目的在于公开将手性 1,3-噁唑烷 -2-酮类化合物 （I) 中 " 1,3-噁唑烷 -2-酮" 母核 5位手性碳原子构型反转的方法；
本发明的再一目的在于公开 1,3-噁唑垸 -2-酮类化合物（I )在制备噁唑垸酮类抗菌药—— 利奈唑胺 （Linezolid) 消旋体及其光学异构体中的应用。
本发明所提供的 1，3-噁唑烷 -2-酮类化合物 （I) 的化学结构通式为：
Figure imgf000004_0001
(I)
式中： R表示 H、 羟基、 卤素、 d~C12烷基、 d~C12垸氧基、 硝基、 羧基； R可在苯环 上任意可能位置； 所述化合物为消旋体或光学异构体。
对于本发明所公开的 1 ,3-噁唑烷 -2-酮类化合物 （1)， 当分子中存在手性中心时， 其化合 物为消旋体或光学活性体； 更具体地， 所述手性中心是指 " 1，3-噁唑烷 -2-酮"母核 5 位碳原 子， 3位 W-相连的碳原子， 5位氨甲基上 W-相连的碳原子。
本发明所提出的 1，3-噁唑垸 -2-酮类化合物 （I) 消旋体及其盐可通过下述方法制备得到， 其化学反应式如下：
Figure imgf000005_0001
(I)
式中各取代基的定义与化学结构通式 （I) 相同。
以 α-苯乙胺类化合物（1)消旋体为起始原料， 在无溶剂或有溶剂条件下与环氧氯丙烷缩 合， 得 1，3-双 -[(1-苯乙基)氨基] -2-丙醇类化合物 （2) 消旋体， 然后在酰化试剂作用下， 经环 合得到 1,3-噁唑垸 -2-酮类化合物（I )消旋体， 所得消旋体（I)再与合适的酸成盐， 即得 1,3- 噁唑烷 -2-酮类化合物 （I ) 的盐。
本发明所提出的 1,3-噁唑垸 -2-酮类化合物（I)光学活性体及其盐可通过下述方法制备得 到， 其化学反应式如下：
Figure imgf000005_0002
式中各取代基的定义与化学结构通式 （I) 相同。
以 （R )或 构型的 α-苯乙胺类化合物 （1)为起始原料， 在无溶剂或有溶剂条件下与 环氧氯丙烷缩合， 得 (R,R ) 或 构型的 1,3-双 -[(1-苯乙基)氨基] -2-丙醇类化合物 （2), 然后在酰化试剂作用下，经不对称失对称环合得不等量的（W,«,R )和（ ? R )混合物、或 和 ( S,R,S) 混合物， 所得非对映异构体混合物， 经常规重结晶或柱层析可分离纯化， 得相应 的光学异构体； 也可将非对映异构体混合物与合适的酸成盐， 经常规重结晶操作将两个异构 体分离， 得相应的光学异构体盐。
所得 1，3-噁唑垸 -2-酮类化合物 （I)光学活性体及其盐， 或者是通过重结晶分离出其中一 说 明 书 个异构体后的母液， 在碱性条件下水解或在酸性条件下水解后经碱中和， 得 (R，R ) 或 《，S) 构型的 1,3-双 -[(1-苯乙基)氨基] -2-丙醇类化合物 （2)， 再按照上述步骤即可得到 " 1,3-噁唑垸 -2-酮"母核 5位手性碳原子构型反转的 1，3-噁唑垸 -2-酮类化合物 （1)。
上述反应式给出了 1,3-噁唑垸 -2-酮类化学结构（I)及其盐消旋体和光学活性体的合成方 法， 其各反应步骤具体描述如下：
A) 以 α-苯乙胺类化合物 （1) 消旋体或光学活性体为起始原料， 在无溶剂或有溶剂条件 下， 以及碱性条件下与环氧氯丙烷缩合， 得 1，3-双 -[(1-苯乙基)氨基] -2-丙醇类化合物 （2) 的 消旋体或光学活性体； 其中， 缩合反应溶剂为： d_8脂肪醇、 _8脂肪酮、 NN-二甲基甲酰胺、 异丙醚、 甲基叔丁基醚、 四氢呋喃、 乙二醇二甲醚、 d_6脂肪酸与 d_6脂肪醇所形成酯、 二 氯甲垸、 氯仿、 1,2-二氯乙垸、 邻二氯苯、 苯、 甲苯、 或乙腈， 优选溶剂为： 乙醇、 异丙醇、 异丁醇、 2-丁醇、 丁酮、 甲苯、 或乙二醇二甲醚； 缩合反应所用碱为： 碱金属或碱土金属氢 氧化物、 碱金属或碱土金属碳酸盐、 碱金属或碱土金属碳酸氢盐、 哌啶、 四氢吡咯、 三乙胺、 三丁胺、 三辛胺、 吡啶、 Ν,Ν-二甲基 -α-苯乙胺、 W-甲基吗啉、 W-甲基哌啶、 三乙烯二胺、 1,8- 二氮杂双环 [5，4，0]十一碳 -7-烯、 或上述各种碱的组合， 优选碱为： 碳酸氢钠、 碳酸钾、 N-甲 基吗啉； 环氧氯丙烷为消旋体或光学活性体； 环氧氯丙垸： α-苯乙胺类化合物 （1): 碱的摩 尔投料比为 1.0: 1.5-5.0： 0.5-3.0, 优选为 1.0: 2.0-3.0： 1.0-2.0； 缩合反应温度为 50°C~200 °C， 优选为 70°C~120°C ; 缩合反应时间为 1~48小时， 优选为 5~ 2小时。
B) 由步骤 A) 得到的 1,3-双 -[(1-苯乙基)氨基] -2-丙醇类化合物（2)消旋体或光学活性体 在合适溶剂中与酰化试剂进行环合反应， 得 1,3-噁唑烷 -2-酮类化合物 （I)消旋体或光学活性 体混合物； 其中， 酰化环合试剂为： 碳酰二咪唑 （CDI)、 光气、 氯甲酸三氯甲酯、 双 (三氯甲 基)碳酸酯、氯甲酸 J旨肪醇酯类化合物（如：氯甲酸乙酯、氯甲酸叔丁酯、氯甲酸苄酯等）、 碳酸的 脂肪醇酯类化合物 （如： 碳酸二甲酯、 碳酸二乙酯等）、 或二琥珀酰亚胺碳酸酯
(DSC) ; 酰化反应所用溶剂为： d_8脂肪醇、 （¾_8脂肪酮、 。脂肪垸烃或环垸烃 （如： 正 己烷、 正庚垸等）、 W，W-二甲基甲酰胺、 醚类（如： 乙醚、异丙醚、 甲基叔丁基醚、 四氢呋喃、 乙二醇二甲醚等）、 脂肪酸与 6脂肪醇所形成酯、 卤代烃 （如： 二氯甲烷、 氯仿、 1,2- 二氯乙垸、 邻二氯苯等）、 苯、 甲苯、 或乙腈， 反应可在单一溶剂中进行， 也可在混合溶剂中 进行， 混合溶剂体积比为 1 : 0.1-10, 优选溶剂为： 异丁醇、 叔丁醇、 四氢呋喃、 W,N-二甲基 甲酰胺、 二氯甲垸、 氯仿、 丙酮、 乙酸乙酯、 或甲苯； 环合试剂与 1,3-双- [(1-苯乙基)氨基] -2- 丙醇类化合物（2) 的摩尔投料比为 0.3~5.0： 1.0， 优选摩尔投料比为 0.4~2.0： 1.0； 反应温度 为 -78 °C~150°C， 优选为 -20°C~80°C ; 反应时间为 5分钟 ~48小时， 优选为 15分钟 ~20小时。
C) 由步骤 B) 得到的光学活性 1,3-噁唑院 -2-酮类化合物 （I) 混合物， 可经常规重结晶 说 明 书 或柱层析可分离纯化， 得相应的两个光学异构体游离碱； 其中， 重结晶溶剂可用 C^Ce脂肪 醇、 醚类 （如乙醚、 异丙醚、 甲基叔丁基醚、 四氢呋喃等）、 石油醚、 （¾_8脂肪酮、 C5_1Q脂肪 垸烃或环垸烃 （如： 正己垸、 正庚垸等）、 6脂肪酸与 d_6脂肪醇所形成酯， 重结晶可在单 一溶剂中进行， 也可在混合溶剂中进行， 混合溶剂体积比为 1 : 0.1-10, 优选重结晶溶剂为乙 醇、 乙酸乙酯、 乙酸乙酯 /正己垸 1 : 1 ( v/v ) 混合溶剂； 柱层析分离的洗脱液可用乙酸乙酯 / 氯仿、 乙酸乙酯 /石油醚混合液， 其配比为 1~99: 99-1 ( v/v ); 优选洗脱液为乙酸乙酯 /氯仿 (配比为 1 :30〜70 ( v/v) ). 乙酸乙酯 /石油醚 (配比为 2〜6： 1 ( v/v))。
D) 由歩骤 B) 得到的光学活性 1,3-噁唑浣 -2-酮类化合物 （I) 混合物， 也可先与合适的 酸成盐后， 再经常规重结晶分离纯化， 得相应光学活性 1,3-噁唑烷 -2-酮类化合物 （I) 的盐； 其中， 重结晶溶剂可用 ~¾脂肪醇、醚类（如乙醚、异丙醚、 甲基叔丁基醚、 四氢呋喃等）、 石油醚、 C3— 8脂肪酮、 。脂肪垸烃或环院轻 （如： 正己垸、 正庚烷等）、 — 6脂肪酸与 _6 脂肪醇所形成酯、 重结晶可在单一溶剂中进行， 也可在混合溶剂中进行， 混合溶剂体积比为 1： 0.1-10, 优选重结晶溶剂为乙醇、 丙酮、 乙酸乙酯、 乙酸乙酯 /正己烷 1 : 1 ( v/v)混合溶剂。
E) 由歩骤 B)或步骤 C)得到的 1，3-噁唑垸 -2-酮类化合物（I)游离碱可按照常规方法与合 适的酸成盐， 得 1，3-噁唑垸 -2-酮类化合物（I)的盐； 其中， 所用酸为： 盐酸、氢溴酸、 硝酸、 硫酸、 磷酸、 甲酸、 乙酸、 丙酸、 苯甲酸、 草酸、 马来酸、 富马酸、 琥珀酸、 酒石酸、 柠檬 酸、 甲基磺酸、 乙基磺酸、 樟脑磺酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸。
F) 由步骤 C)、 D)、 或 E)所得的光学活性 1 ,3-噁唑烷 -2-酮类化合物 （I) 游离碱或其盐， 或者是歩骤 D)中经重结晶分离出其中一个异构体后的母液， 在碱性条件下水解， 得 R,J 或 ( S,S) 构型的 1，3-双 -[(1-苯乙基)氨基] -2-丙醇类化合物 (2)； 再按照上述步骤即可将 1,3- 噁唑烷 -2-酮类化合物 （I ) 中 " 1，3-噁唑垸 -2-酮"母核 5位手性碳原子的构型反转； 其中， 水 解所用碱为： 碱金属或碱土金属氢氧化物、 碱金属或碱土金属碳酸盐、 碱金属或碱土金属碳 酸氢盐， 优选碱为： 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化锂、 碳酸钠； 碱与 1，3-噁唑垸 -2-酮类化合 物 （I ) 的摩尔投料比为 1.0~20.0: 1.0， 优选摩尔投料比为 2.0~10.0: 1.0； 水解反应溶剂为： 水、
6脂肪醇、 _8脂肪酮、 二氧六环、 四氢呋喃、 乙腈、 或 NN-二甲基甲酰胺， 水解可在单一 溶剂中进行， 也可在混合溶剂中进行， 混合溶剂体积比为 1 : 0.1-10； 水解反应温度为 10°C ~150°C， 优选为 50°C~120°C ; 水解反应时间为 2~24小时， 优选为 3~10小时。
利用上述方法制得的 1,3-噁唑烷 -2-酮类化合物（I)消旋体或光学活性体， 可用于制备噁 唑烷酮类抗菌药——利奈唑胺 （Linezolid) 消旋体及其光学异构体， 其合成路线如下-
Figure imgf000008_0001
(II)
上式中各取代基的定义与化学结构通式 （I) 相同;
由上述步骤制备的 1，3-噁唑烷 -2-酮类化合物（I)消旋体或光学活性体， 经脱苄反应选择 性地除去 " 1,3-噁唑垸 -2-酮" 3-位苯乙基， 得 1,3-噁唑垸 -2-酮类化合物 （3) 消旋体或光学活 性体游离碱， 经常规重结晶或柱层析可分离纯化； 为更方便进一步分离纯化， 也可将（3)游 离碱制备为无机酸盐或有机酸盐， 经重结晶操作， 得（3) 的无机酸盐或有机酸盐纯品， 该纯 品再经碱中和， 即得 （3) 游离碱纯品。 所得 1,3-噁唑垸 -2-酮类化合物 （3) 消旋体或光学活 性体再按照以下文献中所公开的方法 [ Ramallal RM, Liz R, Gotor V. Regio selective and stereo specific synthesis of enantiopure 1 ,3-oxazolidin-2-ones by intramolecular ring opening of 2-(B oc- amino methyl) aziridines . preparation of the antibiotic linezolid. Org Lett, 2008, 10(10): 1935-1938】与 3-氟 -4-吗啉基溴苯在 W，N'-二甲氨基乙二胺 /CuI/K2C〇3催化下， 经 Ullmann偶 合反应得 3-(3-氟 -4-吗啉苯基) -5-[(1-苯乙基)胺甲基 ]-1，3-噁唑烷 -2-酮类化合物 （4 ) 游离碱或 二盐酸盐， 再经催化氢解脱苄得 3-围-氟 -4-吗啉苯基并 5-氨甲基 -1,3-噁唑垸 -2-酮 （5) 游离碱 或二盐酸盐， 5经进一步乙酰化得噁唑垸酮类抗菌药——利奈唑胺（Linezolid)消旋体及其光 学异构体。
1,3-噁唑垸 -2-酮类化合物 （I) 消旋体或光学活性体选择性除去 " 1,3-噁唑垸 -2-酮" 3-位 苯乙基的具体步骤如下：
G) 1,3-噁唑垸 -2-酮类化合物（I)消旋体或光学活性体， 在无溶剂或有溶剂条件下经酸催 化， 可选择性地除去 " 1,3-噁唑垸 -2-酮" 3-位苯乙基， 得 1,3-噁唑垸 -2-酮类化合物 （3) 消旋 体或光学活性体， 其中， 反应所用溶剂为： d_6脂肪醇、 C3— 8脂肪酮、 d_6脂肪酸、 乙醚、 异 丙醚、 甲基叔丁基醚、 四氢呋喃、 乙二醇二甲醚、 苯甲醚、 己烷、 庚垸、 辛烷、 氯仿、 或二 氯甲烷， 优选溶剂为： 甲基叔丁基醚、 苯甲醚、 乙酸； 酸催化剂为： 浓硫酸、 甲烷磺酸、 苯 磺酸、对甲苯磺酸、 或三氟甲烷磺酸； 化合物（I)与酸催化剂的摩尔投料比为 1.0: 2.0-30.0, 说 明 书 优选摩尔投料比为 1.0: 6.0-15.0； 反应温度为 0~150°C， 优选为室温〜 80°C ; 反应时间为 1~96 小时， 优选为 2~40小时。
为了便于 1，3-噁唑垸 -2-酮类化合物（3)消旋体或光学活性体的纯化， 可将其游离碱粗品 按照常规方法与合适的酸成盐， 经常规重结晶操作， 即得 （3) 的无机酸盐或有机酸盐纯品， 该纯品再经碱中和， 即得到 （3)游离碱纯品； 其中， 所用酸为： 盐酸、 氢溴酸、 硝酸、 硫酸、 磷酸、 甲酸、 乙酸、 丙酸、 苯甲酸、 草酸、 马来酸、 富马酸、 琥珀酸、 酒石酸、 柠檬酸、 甲 基磺酸、 乙基磺酸、 樟脑磺酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸， 优选酸为： 盐酸、 苯甲酸、 草酸。
本发明的优点在于： 与现有技术相比， 该方法具有原料价廉易得， 反应条件温和， 反应 环境友好； 操作简便； 收率高，成本低，产品纯度高； 适合较大规模制备利奈唑胺（Linezolid) 消旋体及其光学异构体等特点。
模
具体实施方式
通过下面的实施例可对本发明进行进一步的描述， 然而， 本发明的范围并不限于下述实 施例。 本领域的专业人员能够理解， 在不背离本发明的精神和范围的前提下， 可以对本发明 进行各种变化和修饰。
IA6304型熔点仪， 温度计未经校正； Carlo-Erba 1106型元素分析仪； Varian INOVA-400 核磁共振仪 （溶剂为 CDC13或 DMSO-A, 内标 TMS ); Agilent-6210 TOF LC/MS高分辨质谱 仪； Perldn- Elmer model 341 自动旋光仪。 薄层层析用硅胶板为山东烟台化工研究所生产， 用 紫外灯或碘显色； HPLC手性柱： Chiralcel OD-H (250mmx4.6mm)， 流动相： 正己垸 -异丙醇- 三氟乙酸。
实施例 1 1,3-双 -[(1-苯乙基)氨基] -2-丙醇（2a〉的制备
在反应瓶中依次加入环氧氯丙烷 5.87ml ( 0.075mol)、 α-苯乙胺 21.28ml ( 0.165mol)、 碳 酸钾 10.363g ( 0.075mol) 和异丙醇 120ml， 升温回流搅拌反应 15h， 反应结束后， 抽滤， 滤 饼用少量乙醇洗涤， 滤液减压蒸除溶剂， 残余物溶于 120ml二氯甲烷中， 依次用 10%NaOH 水溶液、 饱和 NaCl水溶液洗涤， 有机层经无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压除去溶剂， 得 1,3- 双 -[(1-苯乙基)氨基] -2-丙醇微黄色油状物 20. llg， 收率 90%; HR-TOF-MS (+Q) m/z:299.2120 ([C19H26N20+H]+计算值： 299.2123)。
实施例 2 1,3-双 -[(1-苯乙基)氨基] -2-丙醇（2a)的制备
操作过程同实施例 1, 只是不加入异丙醇， 并且将碳酸钾用 N-甲基吗啉替代， 得 1,3-双 -[(1-苯乙基）氨基] -2-丙醇微黄色油状物， 收率 85% ; HR-TOF-MS (+Q) m z:299.2130 ([C19H26N20+H]+计算值： 299.2123)。 说 明 书 实施例 3 1,3-双 -[[(1S)-1-苯乙基]氨基] -2-丙醇（2b)游离碱和二盐酸盐的制备
在反应瓶中依次加入环氧氯丙垸 5.87ml ( 0.075mol)、 （ -α-苯乙胺 25.8ml ( 0.2mol) 碳 酸钾 12.44g ( 0.09mol) 和甲苯 120ml， 升温回流搅拌反应 18h， 反应结束后， 抽滤， 滤饼用 少量甲苯洗涤， 滤液减压蒸除溶剂， 残余物溶于二氯甲垸 120ml中， 依次用 10%NaOH水溶 液、饱和 NaCl水溶液洗涤，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，得 1，3-双-[[(1«- 1- 苯乙基]氨基] -2-丙醇微黄色油状物 20.56g， 收率 92% ; HR-TOF-MS (+Q) m/z:299.2118 ([C19H26N20+H]+计算值： 299.2123) ;
所得游离碱溶于乙醇 50ml中， 用浓盐酸调至溶液 pH至 1-2， 减压除去溶剂， 残余物用 乙醇重结晶， 1,3-双 -[[(1«-1-苯乙基]氨基] -2-丙醇二盐酸盐白色针状结晶， 收率 86%， mp : 267-270 °C , [α] 2° = -35.5 (c=1.0, MeOH ) ' lR NMR (OMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.91 (brs, IH, NH),
9.51(brs, 2H， 2xHCl), 9.23-9.21(m, IH, NH), 7.58-7.37 (m,10H, ArH), 6.17(s, IH, CH(OH)), 4.35-4.28(m, 3H, CH(OH) and 2xCH(Me)), 2.95-2.68(m, 4H, 2xCH2), 1.59(d, 3H, /=3.2Hz, CH3), 1.58(d, 3H, /=3.2Hz, CH3)。
实施例 4〜10 1,3-双 -[(1-苯乙基)氨基] -2-丙醇类化合物 ( 2c~2i) 的制备
采用与实施例 3类似的方法， 只是将 (S)-(x-苯乙胺用相应底物替换， 即可得到 1,3-双 -[(1- 苯乙基)氨基 ]-2-丙醇类化合物 （2c~2i)， 其化学结构如下-
Figure imgf000010_0001
说 明 书
Figure imgf000011_0001
实施例 11 3-(l-苯乙基 )-5-[(l-苯乙基)胺甲基 ]-l，3-噁挫烷 -2-酮（la) 的制备
将 1，3-双 -[(1-苯乙基)氨基] -2-丙醇 （2a) 6.10g ( 20.49mmol)和甲苯 60ml加入反应瓶中， 置冰浴中冷却至 0 °C，加入碳酰二咪唑 6.11g ( 37.70mmol)， 0°C保温反应 30min， 反应结束后， 用 5%HC1水溶液洗涤反应液， 分出有机层， 经无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压蒸除溶剂， 残余 物用丙酮 40ml重结晶， 得白色针状结晶， 即为 3-(1-苯乙基 )-5-[(1-苯乙基)胺甲基 ]-1，3-噁唑烷 -2-酮盐酸盐 （la消旋体盐酸盐）， 收率 89%， mp.>220°C。 所得盐酸盐溶于适量二氯甲烷中， 用 10%NaOH水溶液洗涤溶液 pH至碱性， 有机层经无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压蒸除溶剂， 即得 3-(1-苯乙基 )-5- [(1-苯乙基)胺甲基 ]-1,3-噁唑烷 -2-酮 （Ia)， 收率 97% ; HR-TOF-MS (+Q) H¾ Z:325.1912 ([C20H24N2O2+H]+计算值： 325.1916)。
实施例 12 3-[(lS)-l-苯乙基 ]-(5S)-[[(lS)-l-苯乙基]胺甲基 ]-1，3-噁唑烷 -2-酮（(S，S，S)-Ib)及其 盐酸盐的制备
将 1，3-双 -[[(1 -1-苯乙基]氨基] -2-丙醇 （2b ) 游离碱 6.10g ( 20.49mmol)、 碳酸氢钠 5.9g ( 70mmol)和二氯甲垸 100ml加入反应瓶中， 置冰浴中冷却至 -20°C， 加入双 (三氯甲基)碳酸 酯 3.06g ( 10.30mmol) , -20 °C保温反应 30min后自然升温至室温， 再搅拌反应 3h; 反应结束 后， 过滤， 滤液用 5%HCl水溶液洗涤， 分出有机层， 经无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压蒸除溶 剂， 残余物用乙醇 40ml重结晶， 得白色针状结晶， 即为 3-[(1«-1-苯乙基 ]-(5 -[[(L )-l-苯乙 基]胺甲基 ]-1，3-噁唑垸 -2-酮盐酸盐（(S，S，S)-Ib盐酸盐）， 收率 52%， mp.>220°C , [α] ^ = -99.7°
(c 1.0， CHC13)。 所得盐酸盐溶于适量二氯甲垸中， 用 10%NaOH水溶液洗涤溶液 pH至碱性， 有机层经无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压蒸除溶剂， 即得 3-[(1«- 1-苯乙基 ]-5-[[(15)- 1-苯乙基] 胺甲基 ]- (5 - 1,3-噁唑垸 -2-酮（(S，S，S)-Ib ) 白色固体， 收率 99% ; mp.62- 63 °C， [α] ^° = -80.3° (c
1.0, CHC13) ; ¾ NMR(CDC13, 400 MHz) δ: 7.38-7.29(m, 5H, ArH), 7.26-7.09(m, 5H， ArH), 5.23(q, 1H， /=7.2Hz, NCH(Me)), 4.59-4.53(m, IH, CH), 3.71(q, IH, /=6.4Hz, CH), 3.42(t, IH, 7=8.8Hz, CH2)， 2.93(dd, 1H， =6.4Hz， J2=8.0Hz, CH2)， 2.77(dd, IH, /J=3.2Hz, 72=12.8Hz, CH2), 2.33(dd, IH, 7;=5.2Hz, /2=13.2Hz, CH2), 1.87(brs, 1H， NH), 1.56(d, 3H, J=7.2Hz, CH3), 1.28(d, 3H, 说 明 书
J=6.4Hz, CH3) ; 13C NMR (CDC13, 100 MHz) δ: 157,48， 145.10, 139.55, 128,61， 128.43, 127.77, 127.08, 127.01, 126.64, 72.64, 57.88, 51.20, 49.86, 42.67， 24.63, 16.46 ; HR-TOF-MS (+Q) m z:325.1909 ([C20H24N2O2+H]+计算值： 325.1916)。
实施例 13 3-[(lS)-l-苯乙基 ]-(5W)-[[(lS)-l-苯乙基]胺甲基 ]-l，3-噁唑烷 -2-酮（(S，/?，S)-Ib) 的 制备
将实施例 12中乙醇母液减压蒸除溶剂， 残余物溶于适量二氯甲垸中， 用 10%NaOH水溶 液洗涤溶液 pH至碱性， 有机层经无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压蒸除溶剂， 残余物经硅胶柱 层析纯化（洗脱液： 乙酸乙酯 /石油醚 =3 : l (v/v) ),得无色油状 3-[(1«-1-苯乙基 ]-(5R)-[[(l«-l- 苯乙基]胺甲基 ]-1，3-噁唑烷 -2-酮（(S，《，S)-Ib)，收率 26% (以化合物 2b计算）， ¾ NMR (CDC13， 400 MHz) δ: 7.37- 7.24(m, 10H, ArH), 5.17(dd, 1H，
Figure imgf000012_0001
4.0Hz NCH(Me)), 4.53(s, IH, CH), 3.81-3.80(m, 1H， CH), 3.14(d, 2H， /=7.6Hz, CH2), 2.71 (dd, 1H， /尸 7.2Hz， /2=12.8Hz, CH2)， 2.61(dd, 1H， =3.6Hz， /2=12,4Hz， CH2), 1.54(brs, IH, NH), l,52(d， 3H, J= 7.2Hz， CH3)， 1.38(d, 3H, J=6.4Hz, CH3) ; HR-TOF-MS (+Q) m z:325.1913 ([C20H24N2O2+H]+计算值： 325.1916)。 实施例 14 1，3-双 -[[(1S)-1-苯乙基]氨基] -2-丙醇（2b)游离碱的制备
在实施例 12中乙醇母液中加入 KOH 3.25g ( 58mmol)和去离子水 15 ml, 升温回流搅拌 反应 5h, 反应液冷却后， 减压蒸除溶剂， 残余物中加入去离子水 30ml, 用二氯甲垸 2x50ml 萃取， 有机层用饱和 NaCl水溶液洗涤, 经无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压除去溶剂， 得 1,3- 双 -[[(1S)-1-苯乙基]氨基] -2-丙醇微黄色油状物，回收率 90% (扣除实施例 12生成的 (^^)-Ib ) ; HR-TOF-MS (+Q) m z:299.2126 ([C19H26N20+H]+计算值： 299.2123) ;
实施例 15 (S,S,S)-lb和 ( ^, )-Ib无机酸盐或有机酸盐的制备
将实施例 12或 13制备得到的 ( ,S,S)-Ib或 (S,W，S)-Ib溶于适量乙醇中， 分别用盐酸、 氢 溴酸、 硝酸、 硫酸、 或磷酸中和溶液 pH至强酸性， 然后减压蒸除溶剂， 即得到相应的无机 酸盐。 其结构经元素分析确证 （化合物中各元素相对含量的实际测定值与按分子式所得的计 算值误差均小于 0.3% )。
将实施例 12或 13制备得到的 (S，S，S)-Ib或 (S，《， )-Ib溶于适量乙醇中， 加入等摩尔的有 机酸， 室温搅拌反应 30min, 然后减压蒸除溶剂， 即得到相应的有机酸盐。 其结构经元素分 析确证（化合物中各元素相对含量的实际测定值与按分子式所得的计算值误差均小于 0.3%)。 实施例 16〜22 1,3-噁唑烷 -2-酮类化合物 (Ic~Ii) 的制备
采用与实施例 12类似的方法， 只是将 1,3-双 -[[(1 -1-苯乙基]氨基] -2-丙醇 （2b ) 用相应 的反应底物替换， 双 (三氯甲基)碳酸酯用相应酰化环合试剂替换， 所得非对映异构体混合物 利用硅胶柱层析纯化或重结晶操作， 即可得 1 ,3-噁唑垸 -2-酮类化合物 （Ic~Ii) 光学异构体， 说 明 书 其化学结构如下:
Figure imgf000013_0001
说 明 书
Figure imgf000014_0001
注： CDI表示碳酰二咪唑
体
实施例 23 (5S)-[[(S)-1-苯乙基]胺甲基 ]-13-噁唑烷 -2-酮 ((^)-3b)及其草酸盐的制备体 在反应瓶中加入 3-[(15)-1-苯乙基] -(5 )-[[(1«-1-苯乙基】胺甲基 ]-1,3-噁唑垸 -2-酮 ((S„)-Ib) 3.75g (11.54 ol)、 苯甲醚 6.27ml、 甲垸磺酸 7.5ml (115.4 ol), 60°C搅拌 反应 24h，反应结束后，将反应液冷却至室温，倾入 10%NaOH水溶液 60ml中，用氯仿 2x60ml 萃取， 有机层用饱和 NaCl水溶液洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压蒸除溶剂， 残余物用 1： 1 (v/v)丙酮-水混合溶剂重结晶，得 (5S)-[[( -l-苯乙基]胺甲基 ]-13-噁唑烷 -2-酮（ SS)-3b) 白色固体， 收率 95% mp.70-7rC, [ ]2°=-4Ί.2° (c 0.8, CHC13); ¾ NMR(CDC13, 400 MHz) δ:
7.36- 7.24(m 5H, ArH), 5.84(s NH), 4.80- 4.74(m, 1H CH), 3.87-3.83 (q, IH, =6.4Hz CH), 3.57(t. 1H J=8.4Hz, CH2), 3.42(t, IH, =8.0Hz, CH2), 2.85(dd, 2H 7;=4.0Hz, /2=13.2Hz, CH2)， 2.65-2.60(m, IH, NH), 1.40(d, 3H, =6.4Hz CH3); 13C NMR (CDC13, 100 MHz) δ: 160.5, 144.8, 128.5, 127.0, 126.4, 75.8, 57.6, 49.7, 43.4, 24.0； HR-TOF-MS (+Q) mz:221.1282 ([C12H16N202 +H]+计算值： 221.1290)。
所得 (SAS>Ib游离碱 llmmol,用适量乙醇溶解，加入 1.5g草酸一水合物，室温搅拌 lh, 抽滤， 滤饼用少量乙醇洗， 干燥， 得 (5 -[[( -1-苯乙基]胺甲基 ]-13-噁唑烷 -2-酮 （(S，S)-3b) 草酸盐白色固体， 收率 96%, mp.205-206°C (dec), [α]^°=-52.5° (c l.O, H20); ]H NMR(D20,
400 MHz) δ: 7.54(s, 5H, ArH), 5.10-5.04(m, IH, CH), 4.57-4.52(q, IH, =6.8Hz, CH), 3.83-3.78(m 1H CH2)， 3.34-3.15(m, IH, CH2), 3.43-3.40(m, 2H, CH2), 2.06(s, IH, NH), 1.74(d, 3H, J=7.2Hz,
CH3)。 体
实施例 24 5-[(l-苯乙基)胺甲基 ]-l3-噁唑垸 -2-酮（3a)及其盐酸盐的制备体
操作过程同实施例 23, 只是将 3-[(15)-1-苯乙基 ]-5-[[(1«-1-苯乙基]胺甲基 ]-(5 -1,3-噁唑 垸 -2-酮（(S， ,S)-Ib)用 3-(1-苯乙基 )-5-[(1-苯乙基)胺甲基 ]-1,3-噁唑垸 -2-酮（la消旋体）替代， 说 明 书 甲垸磺酸用浓硫酸替代， 5-[(1-苯乙基)胺甲基 ]-1，3-噁唑垸 -2-酮（3a)， 收率 93%， HR-TOF-MS (+Q) m/z:221.1285 ([C12H16N202+H]+计算值： 221.1290)。 所得 3a溶于适量乙醇中， 用盐酸中 和至强酸性， 减压蒸除溶剂， 得 3a盐酸盐白色固体， 收率 98%。
实施例 25 (5/f)-[[(S)-l-苯乙基]胺甲基 ]-1，3-噁唾烷 -2-酮（(/?,S)-3b)的制备体
操作过程同实施例 23， 只是将 3-[(1 - 1-苯乙基 ]-(5«-[[( )-l-苯乙基]胺甲基 H，3-噁唑垸 -2-酮 ( (S,S,S)-Ib ) 用 3-[(1 小苯乙基 ]-(5RH[(lS)-l-苯乙基]胺甲基 ]- 1，3-噁唑垸 -2-酮 C (S,R,S)-lb )替代， 即得 (5R)-[[G?)-1-苯乙基]胺甲基 ]-1,3-噁唑烷 -2-酮 (( 3b ) , 收率 93% ; HR-TOF-MS (+Q) m/z:221.1288 ([C12H16N202+H]+计算值： 221.1290)。
实施例 26〜32 1,3-噁唑垸 -2-酮类化合物 (3c~30 的制备
采用与实施例 23类似的方法，只是将 (S，，S)-Ib用相应的 1,3-噁唑垸 -2-酮类化合物 ( Ic~Ii ) 替代，所得产物利用硅胶柱层析纯化或重结晶操作，即可得 1,3-噁唑烷 -2-酮类化合物（3c~3i)， 其化学结构如下：
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说 明 书
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实施例 33 3-(3-氟 -4-吗啉苯基) -5-[(l-苯乙基)胺甲基 ]-1,3-噁唑浣 -2-酮（4a)的制备
在反应瓶中加入 3-氟 -4-吗啉基溴苯 1.27g (5.77mmol)、 5-[(1-苯乙基)胺甲基 ]- 1,3-噁唑垸 -2-酮 （3a) 1.5g (5.77mmol)、 Cul 96mg (0.51mmol)、 无水碳酸钾 1.33g (9.63mmol)、 Ν,Ν'- 二甲基乙二胺 0.12ml (1.21mmol)和甲苯 50ml, 惰气保护下回流搅拌反应 20h， 反应结束后， 冷却至室温， 加入去离子水 15ml， 分出甲苯层， 用饱和 NaCl水溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压蒸除溶剂， 得浅黄色油状 3-(3-氟 -4-吗啉苯基) -5-[(1-苯乙基)胺甲基 ]-1,3-噁唑烷 -2- 酮 (4a), 收率 85%; HR-TOF-MS (+Q) m z:400.2033 ([C22H26FN303+H]+计算值: 400.2036)。 实施例 34 3-(3-氟 -4-吗啉苯基) -5(S)-[[(S)-1-苯乙基]胺甲基 ]-1,3-噁唑烷 -2-酮 i(S,S)-4b 游离 碱和二盐酸盐的制备
操作过程同实施例 33， 只是将 5-[(1-苯乙基)胺甲基 ]-1，3-噁唑烷 -2-酮（3a)用 (5S)-[[(S)-1- 苯乙基]胺甲基 ]- 1，3-噁唑烷 -2-酮 （（ , )-3b) 替代， 得浅黄色油状 3-(3-氟 -4-吗啉苯 基) -5( -[[( -1-苯乙基]胺甲基 ]-1，3-噁唑垸 -2-酮（(S，S)-4b)游离碱， 收率 90%; [a]∞ = -9.9° (c [H+W]
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91-
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实施例 41 3-( 3-氟 -4-吗啉苯基) -5-氨甲基 -1,3-噁唑烷 -2-酮 (5a)二盐酸盐的制备
在反应瓶中加入 3-(3-氟 -4-吗啉苯基) -5-[(1-苯乙基)胺甲基 ]-1,3-噁唑垸 -2-酮 （4a) 二盐酸 盐 3.0g、 甲醇 100ml和 10%Pd(OH)2/碳 l.Og, 排气后通入氢气， 室温搅拌反应 48h， 抽滤， 减压除去溶剂，得 3-核-氟 -4-吗啉苯基^ 5-氨甲基 -1,3-噁唑垸 -2-酮（5a)二盐酸盐类白色固体， 收率 95%。
实施例 42 3-( 3-氟 -4-吗啉苯基) -5(S)-氨甲基 -1,3-噁唑垸 -2-酮（(S)-5b)二盐酸盐的制备
操作过程同实施例 41， 只是将 3-(3-氟 -4-吗啉苯基) -5-[(1-苯乙基)胺甲基 ]-1,3-噁唑垸 -2- 酮（4a)二盐酸盐用 3-(3-氟 -4-吗啉苯基) -5( -[[(«-1-苯乙基]胺甲基 ]-1,3-噁唑垸 -2-酮（(S，S)-4b) 替代， 得 3-核-氟 -4-吗啉苯基^ ( -氨甲基 -1，3-噁唑垸 -2-酮 （(S)-5b) 二盐酸盐类白色固体， 收率 96%, mp.>220°C , [α] ° = -53.2° (c 0.1， H20); !H NMR (D20, 400 MHz) δ: 7.48(d, /=14.0Hz, 说 明 书
1H， ArH), 7.28(brs, 2H, ArH), 5.16-5.10(m, IH, CH)， 4.40- 4.36(m， 1H， CH2)， 3.97-3.93(m, 5H， (CH2)20 and CH2), 3.54-3.49(m, 2H, CH2)， 3.17(brs, 4H, (CH2)2N), NH2(hidden); TOF-MS (+Q) m z:296.15 (计算值： 296.14)。
实施例 43 3-( 3-氟 -4-吗啉苯基) -5(/f)-氨甲基 -1，3-噁唑烷 -2-酮 C(/?)-5b)二盐酸盐的制备 操作过程同实施例 41， 只是将 3-(3-氟 -4-吗啉苯基) -5-[(1-苯乙基)胺甲基 ]-1，3-噁唑垸 -2- 酮 ( 4a ) 二盐酸盐用 3-(3-氟 -4-吗啉苯基) -5(R)-[[(S)-1-苯乙基]胺甲基 ]-1，3-噁唑垸 -2-酮 ( (R,S) b ) 替代， 得 3-规-氟 -4-吗啉苯基 ( -氨甲基 -1,3-噁唑垸 -2-酮 （(K)-5b ) 二盐酸盐 类白色固体， 收率 96%， mp.>220°C , [α] ^ = +52.9° (c 0.1, H20)。
实施例 44 3-( 3-氟 -4-吗啉苯基) -5(S)-氨甲基 -1,3-噁唑垸 -2-酮（(S)-5b)和 3-( 3-氟 -4-吗啉苯 基) -5(/?)-氨甲基 -1,3-噁唑烷 -2-酮 C (/?)-5b) 的制备
操作过程同实施例 41， 只是将 3-(3-氟 -4-吗啉苯基) -5-[(1-苯乙基)胺甲基 ]-1,3-噁唑垸 -2- 酮 （4a ) 二盐酸盐分别用相应的 3-(3-氟 -4-吗啉苯基) -5-[(1-苯乙基)胺甲基 ]-1,3-噁唑烷 -2-酮类 化合物 （4c~4h ) 替代， 即得 3-规-氟 -4-吗啉苯基 5 )-氨甲基 -1,3-噁唑烷 -2-酮 （(S)-5b ) 或 3-规-氟 -4-吗啉苯基！ 氨甲基 -1,3-噁唑垸 -2-酮 （(W)-5b)。
实施例 45 N-((3-(3-氟 -4-(4-吗琳基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺（利奈唑胺消旋体) 的制备
在反应瓶中加入 3-规-氟 -4-吗啉苯基 s -氨甲基 - 1,3-噁唑烷 -2-酮 (5a)二盐酸盐 6.53mmol、 二氯甲垸 100ml、 三乙胺 2.95ml ( 21.2mmol)， 冰浴搅拌下加入醋酐 0.8ml ( 8.45mmol) , 室温 反应 2h， 反应液依次用 5%NaOH水溶液、饱和 NaCl水溶液洗漆，有机层经无水硫酸钠干燥， 过滤，减压除去溶剂，残余物用乙酸乙酯重结晶得白色针状晶体，收率 85%， HR-TOF-MS (+Q) m z:338.1520([C16H2。FN3O4+H]+计算值： 338.1516)。
实施例 46 (S)-N-((3-(3-氟 -4-(4-吗琳基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺（利奈唑胺）的 制备
操作过程同实施例 45， 只是将 3-规-氟 -4-吗啉苯基晶 5-氨甲基 - 1,3-噁唑烷 -2-酮（5a)二盐 酸盐用 3-规-氟 -4-吗啉苯基3 ( -氨甲基 -1,3-噁唑垸 -2-酮 （(S)-5b ) 二盐酸盐替代， 即得 ( -ΛΚ(3-(3-氟 -4-(4-吗琳基)苯基) -2-氧代 -5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺 （利奈唑胺）， 收率 90<¾， mp: 178〜179°C； [a] ^ = - 9.1° (c 1.0, CHC13) ; lH NMR(CDC13， 400 MHz) δ: 7.43(dd, /!=2.8 Hz,
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Hz, IH, Ar-H), 6.94(t, J=9.2 Hz, IH, Ar-H), 6.17(t, =6.0 Hz, IH, NH), 4.80〜4.74(m, IH, CHO), 4.02(t, /=8.8 Hz, IH, CH2CHO), 3.86(t, 7=4.8 Hz, 4H， 2xOCH2), 3.75(dd, Λ=6.8 Hz, J2=8.8 Hz, IH, CH2CHO), 3.71〜3.58(m， 2H, CH2NH), 3,06(t， 7=4.8 Hz, 4H， 2xNCH2), 2.02(s, 3H, CH3CO); 13C NMR(CDC13, 100 MHz)： 171.4， 155.7(d， =245 Hz), 154.5， 136.4(d, /=8.8 Hz), 132.8(d, /=10.4 Hz), 118.6(d, J=3.9 Hz), 113.8(d, 7=3.0 Hz), 107.4(d, 7=26.1 Hz), 72.0, 66.8, 50.8， 47.5， 41.7, 22.8； HR-TOF-MS (+Q) m ¾:338.1518([Ci6H2。FN304+H]+计算值： 338.1516)。

Claims

权 利 要 求 书
1 - 一类 1，3-噁唑垸 -2-酮类化合物 （I) 及其盐， 其特征在于， 它是具有化学结构通式 （I) 所 示的化合物：
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式中： R表示 H、 羟基、 卤素、 d~C12烷基、 12烷氧基、 硝基、 羧基； R可在苯环上 任意可能位置； 所述化合物为消旋体或光学异构体。
2. 如权利要求 1所述的 1 ,3-噁唑垸 -2-酮类化合物 （I ) 及其盐的制备方法， 其特征在于包括 如下步骤：
A) 以 α-苯乙胺类化合物（1)消旋体或光学活性体为起始原料， 在无溶剂或有溶剂条件下， 以及碱性条件下与环氧氯丙烷缩合， 得 1，3-双 -[(1-苯乙基)氨基] -2-丙醇类化合物 （2) 的 消旋体或光学活
Figure imgf000020_0002
式中各取代基的定义与化学结构通式 （I) 相同；
Β) 由步骤 Α) 得到的 1，3-双 -[(1-苯乙基)氨基] -2-丙醇类化合物（2)消旋体或光学活性体在 合适溶剂中与酰化试剂进行环合反应， 得相应 1,3-噁唑烷 -2-酮类化合物（I )消旋体或光 学活性体混合物；
C) 由步骤 Β) 得到的光学活性体 （I) 混合物， 可经常规重结晶或柱层析可分离纯化， 得 相应的光学活性 1,3-噁唑烷 -2-酮类化合物 （I) 游离碱；
D) 由步骤 Β) 得到的光学活性体 （I) 混合物， 也可先与合适的酸成盐后， 再经常规重结 晶分离纯化， 得相应光学活性 1,3-噁唑垸 -2-酮类化合物 （I ) 的盐；
Ε) 由步骤 Β)或步骤 C)得到的 1，3-噁唑垸 -2-酮类化合物（I )游离碱可按照常规方法与合适 的酸成盐， 得 1，3-噁唑垸 -2-酮类化合物 （I) 的盐；
F) 由歩骤 C)、 D)、 或 E)所得的光学活性 1,3-噁唑烷 -2-酮类化合物 （I)游离碱或其盐， 或 者是歩骤 D)中经重结晶分离出其中一个异构体后的母液， 在碱性条件下水解， 得 （R，R ) 或 构型的 1，3-双 -[(1-苯乙基)氨基] -2-丙醇类化合物 （2) ; 再按照上述步骤即可将 1,3-噁唑烷 -2-酮类化合物 （I) 中 " 1,3-噁唑烷 -2-酮"母核 5位手性碳原子的构型反转。 3. 如权利要求 2所述的 1，3-噁唑垸 -2-酮类化合物 （I) 及其盐的制备方法， 其特征在于， 权 利 要 求 书
所述步骤 A) 中： 缩合反应溶剂为： d— 8脂肪醇、 C3_8脂肪酮、 NN-二甲基甲酰胺、 异 丙醚、 甲基叔丁基醚、 四氢呋喃、 乙二醇二甲醚、 d_6脂肪酸与 脂肪醇所形成酯、 二 氯甲垸、 氯仿、 1，2-二氯乙烷、 邻二氯苯、 苯、 甲苯、 或乙腈； 缩合反应所用碱为： 碱金属 或碱土金属氢氧化物、 碱金属或碱土金属碳酸盐、 碱金属或碱土金属碳酸氢盐、 哌啶、 四 氢吡咯、 三乙胺、 三丁胺、 三辛胺、 吡啶、 ^-二甲基 -苯乙胺、 N-甲基吗啉、 N-甲基哌 啶、 三乙烯二胺、 1，8-二氮杂双环 [5,4,0]十一碳 -7-烯、 或上述各种碱的组合； 环氧氯丙垸为 消旋体或光学活性体；环氧氯丙烷： α-苯乙胺类化合物（1) :碱的摩尔投料比为 1.0: 1.5-5.0： 0.5-3.0； 縮合反应温度为 50°C~200°C ; 缩合反应时间为 1~48小时；
所述步骤 B) 中： 酰化环合试剂为： 碳酰二咪唑、 光气、 氯甲酸三氯甲酯、 双 (三氯甲 基)碳酸酯、 氯甲酸 脂肪醇酯类化合物、 碳酸的 d—8脂肪醇酯类化合物、 或二琥珀酰亚 胺碳酸酯 （DSC); 酰化反应所用溶剂为： d_8脂肪醇、 C3— 8脂肪酮、 C5_1Q脂肪垸烃或环垸 烃、 NN-二甲基甲酰胺、 乙醚、 异丙醚、 甲基叔丁基醚、 四氢呋喃、 乙二醇二甲醚、 d_6 脂肪酸与 ― 6脂肪醇所形成酯、 二氯甲烷、 氯仿、 1,2-二氯乙垸、 邻二氯苯、 苯、 甲苯、 或 乙腈， 反应可在单一溶剂中进行， 也可在混合溶剂中进行， 混合溶剂体积比为 1 : 0.1-10； 环合试剂与 1，3-双 -[(1-苯乙基)氨基] -2-丙醇类化合物（2) 的摩尔投料比为 0.
3~5.0： 1.0； 反 应温度为 -78 °C~150°C ; 反应时间为 5分钟〜 48小时；
所述步骤 C) 中： 重结晶溶剂可用 C^Co脂肪醇、 乙醚、 异丙醚、 甲基叔丁基醚、 四 氢呋喃、石油醚、 C3_J||肪酮、 。脂肪烷烃或环垸烃、 d_6脂肪酸与 d_6脂肪醇所形成酯、 重结晶可在单一溶剂中进行， 也可在混合溶剂中进行， 混合溶剂体积比为 1 : 0.1-10； 柱层 析分离的洗脱液为乙酸乙酯 /氯仿、或乙酸乙酯 /石油醚混合液，其配比为 1~99： 99-1 ( v/v) o
4. 如权利要求 2所述的 1,3-噁唑烷 -2-酮类化合物 （I) 及其盐的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 D) 中： 重结晶溶剂为 d~C6脂肪醇、 乙醚、 异丙醚、 甲基叔丁基醚、 四氢 呋喃、 石油醚、 C3— 8脂肪酮、 。脂肪烷烃或环垸烃、 d— 6脂肪酸与 d_6脂肪醇所形成酯， 重结晶可在单一溶剂中进行， 也可在混合溶剂中进行， 混合溶剂体积比为 1 : 0.1-10； 所述歩骤 E) 中： 所用酸为： 盐酸、 氢溴酸、 硝酸、 硫酸、 磷酸、 甲酸、 乙酸、 丙酸、 苯甲酸、 草酸、 马来酸、 富马酸、 琥珀酸、 酒石酸、 柠檬酸、 甲基磺酸、 乙基磺酸、 樟脑 磺酸、 苯磺酸、 或对甲苯磺酸。
5. 如权利要求 2所述的 1,3-噁唑烷 -2-酮类化合物 （I) 及其盐的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 F) 中： 水解所用碱为： 碱金属或碱土金属氢氧化物、 碱金属或碱土金属碳 酸盐、 碱金属或碱土金属碳酸氢盐； 碱与 1,3-噁唑烷 -2-酮类化合物 （I) 的摩尔投料比为 1.0-20.0:1.0； 水解反应溶剂为： 水、 d_6脂肪醇、 C3_8脂肪酮、 二氧六环、 四氢呋喃、 乙腈、 权 利 要 求 书
或 NJV-二甲基甲酰胺， 水解可在单一溶剂中进行， 也可在混合溶剂中进行， 混合溶剂体积 比为 1: 0.1-10； 水解反应温度为 10°C~150°C ; 水解反应时间为 2~24小时。
6. 如权利要求 1所述的 1,3-噁唑垸 -2-酮类化合物 （I) 及其盐用于制备利奈唑胺消旋体或其 光学异构体的方法， 其特征在于包括如下步骤：
G) 1，3-噁唑垸 -2-酮类化合物（I)消旋体或光学活性体， 在无溶剂或有溶剂条件下经酸 催化， 选择性地除去 " 1,3-噁唑垸 -2-酮" 3-位苯乙基， 得 1，3-噁唑烷 -2-酮类化合物 （3) 消 旋体或光学活性体； 也可将化合物（3)游离碱粗品与无机酸盐或有机酸成盐， 经重结晶操 作， 得 （3) 的无机酸盐或有机酸盐纯品， 该纯品再经碱中和， 即得到 （3) 游离碱纯品；
H) 所得 1,3-噁唑垸 -2-酮类化合物 （3) 消旋体或光学活性体再按照文献方法可制备得 到利奈唑胺消旋体及其光学异构体。
7. 如权利要求 6所述的利奈唑胺消旋体或其光学异构体的制备方法， 其特征在于，
所述步骤 G) 中： 反应所用溶剂为： d_6脂肪醇、 C3— 8脂肪酮、 d_6脂肪酸、 乙醚、 异 丙醚、 甲基叔丁基醚、 四氢呋喃、 乙二醇二甲醚、 苯甲醚、 己垸、 庚垸、 辛烷、 氯仿、 或 二氯甲垸； 酸催化剂为： 浓硫酸、 甲垸磺酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸、 或三氟甲垸磺酸， 化 合物 （I) 与酸催化剂的摩尔投料比为 1.0: 2.0-30.0, 反应温度为 0~150°C， 反应时间为 1~96小时； 与化合物 （3)游离碱粗品成盐所用酸为： 盐酸、 氢溴酸、 硝酸、 硫酸、 磷酸、 甲酸、 乙酸、 丙酸、 苯甲酸、 草酸、 马来酸、 富马酸、 琥珀酸、 酒石酸、 柠檬酸、 甲基磺 酸、 乙基磺酸、 樟脑磺酸、 苯磺酸、 或对甲苯磺酸。
8. —类 1,3-噁唑烷 -2-酮类化合物 （3)， 有如下化学结构通式的化合物，
Figure imgf000022_0001
式中： R表示羟基、 卤素、 d~C12垸基、 d~C12烷氧基、 硝基、 羧基； R可在苯环上任意 可能位置； 所述化合物为消旋体或光学异构体。
9. 一类 3-(3-氟 -4-吗啉苯基)- 5- [(1-苯乙基)胺甲基 ]-1，3-噁唑浣 - 2-酮类化合物 （4)， 其特征在 于它是具有如下化学结构
Figure imgf000022_0002
式中： R表示羟基、 卤素、 d~C12垸基、 d~C12垸氧基、 硝基、 羧基； R可在苯环上任意 权 利 要 求 书 可能位置； 所述化合物为消旋体或光学异构体。
10. 如权利要求 1、 8和 9所述任意化合物在制备利奈唑胺消旋体或其光学异构体中的应用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102702124B (zh) * 2012-07-08 2014-03-12 罗梅 一种手性噁唑啉的制备及合成方法
CN104370854B (zh) * 2013-08-12 2016-07-06 四川大学 3-卤-2-羟基丙基-1-酰基苯胺类化合物其制备方法和用途
CN113248458B (zh) * 2021-05-27 2022-09-27 陕西省煤田地质集团有限公司 一种α-羰基酰胺化合物的制备方法
CN113461629B (zh) * 2021-07-01 2023-07-11 苏州大学 一种5-羟甲基-噁唑烷-2-酮类化合物的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101774978A (zh) * 2009-01-13 2010-07-14 联化科技股份有限公司 一种利奈唑胺的制备方法及其中间体
US20100292241A1 (en) * 2008-01-24 2010-11-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 3,5-substituted-1,3-oxazolidin-2-one derivatives

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1772750A (zh) 2005-11-15 2006-05-17 郑州大学 （r）－n－（3－氟－4－吗啉苯基）－噁唑酮－5－甲基醇制备工艺

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100292241A1 (en) * 2008-01-24 2010-11-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 3,5-substituted-1,3-oxazolidin-2-one derivatives
CN101774978A (zh) * 2009-01-13 2010-07-14 联化科技股份有限公司 一种利奈唑胺的制备方法及其中间体

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHINNAM NAIDU, K. ET AL.: "DMAP-catalyzed synthesis of 2-oxazolidinones from corresponding halohydrins using KOCN/DMF", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 51, no. 8, 2010, pages 1226 - 1229 *
ROBERTO, M.R. ET AL.: "Regioselective and Stereospecific Synthesis of Enantiopure 1,3-Oxazolidin-2-ones by Intramolecular Ring Opening of 2-(Boc-aminomethyl)aziridines. Preparation of the Antibiotic Linezolid", ORGANIC LETTERS, vol. 10, no. 10, 2008, pages 1935 - 1938 *

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