JP5938109B2 - リネゾリド中間体の調製方法 - Google Patents
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Description
本発明は、医薬品の中間体を調製するための新たな方法に関する。特に、抗生物質(すなわち、リネゾリド)を合成する方法に関係する重要な中間体、(S)−2−(3−(3−フルオロ−4−モルホリノフェニル)−2−オキソ−5−オキサゾリン)(I)、の新たな合成方法に関する。
(S)−N−{[3−(3−フルオロ−4−(4−モルホリノフェニル)−2−オキソ−5−オキサゾリン)]メチル}−アセトアミドとの化学名を有する、リネゾリドは、式(IV)にて示される通りの構造を有する。
本発明は、以下の実施例によってさらに説明されるが、当該実施例に限定されない。ここで、化合物(II):3−フルオロ−4−モルホリノフェニルイソシアナートは、文献:Chinese Journal of Medicinal Chemistry、287〜289頁、20(4)、2010、に記載された方法を用いて調製され得る。化合物(III)およびそれに類似した構造の化合物は、欧州特許第1403267号明細書に記載された方法を用いて調製され得る。
(S)−2−((3−(3−フルオロ−4−モルホリノフェニル)−2−オキソ−5−オキサゾリン)メチル)イソインドール−1,3−ジオン(I−1)の調製
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ:3.04(m、4H)、3.84(m、4H)、3.95(m、2H)、4.08(m、2H)、4.95(m、1H)、6.90(t、1H)、7.1(m、1H)、7.37(dd、1H)、7.75(m、2H)、7.87(m、2H)。
(S)−2−((3−(3−フルオロ−4−モルホリノフェニル)−2−オキソ−5−オキサゾリン)メチル)イソインドール−1,3−ジオンの調製
無水の臭化リチウム(0.9g)および(S)−2−(オキシラン−2−イルメチレン)イソインドール−1,3−ジオン(3.66g)が、それぞれ、DMF(30mL)に溶解され、3−フルオロ−4−モルホリノフェニルイソシアナートのDMF溶液(4.0g、20mL)が添加された。その反応は、100℃にて4時間かけて行われた。その反応溶液に対して、60mLの水が添加され、ろ過された。そのろ過ケーキが、冷たい石油エーテル(10mL×2)を用いて洗浄され、乾燥されることによって、白色固体7.10g(収率92.72%)が得られた。
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(S)−2−((3−(3−フルオロ−4−モルホリノフェニル)−2−オキソ−5−オキサゾリン)メチル)イソインドール−1,3−ジオンの調製
無水の臭化リチウム(0.9g)および(S)−2−(オキシラン−2−イルメチレン)イソインドール−1,3−ジオン(3.66g)が、それぞれ、DMF(30mL)に溶解され、3−フルオロ−4−モルホリノフェニルイソシアナートのDMF溶液(4.0g、20mL)が添加された。その反応は、115℃にて4時間かけて行われた。その反応溶液に対して、60mLの水が添加され、ろ過された。そのろ過ケーキが、冷たい石油エーテル(10mL×2)を用いて洗浄され、乾燥されることによって、白色固体7.29g(収率95.16%)が得られた。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ:3.04(m、4H)、3.84(m、4H)、3.95(m、2H)、4.08(m、2H)、4.95(m、1H)、6.90(t、1H)、7.1(m、1H)、7.37(dd、1H)、7.75(m、2H)、7.87(m、2H)。
(S)−2−((3−(3−フルオロ−4−モルホリノフェニル)−2−オキソ−5−オキサゾリン)メチル)イソインドール−1,3−ジオンの調製
無水の臭化リチウム(0.9g)および(S)−2−(オキシラン−2−イルメチレン)イソインドール−1,3−ジオン(3.66g)が、それぞれ、DMF(30mL)に溶解され、3−フルオロ−4−モルホリノフェニルイソシアナートのDMF溶液(4.0g、20mL)が添加された。その反応は、120℃にて4時間かけて行われた。その反応溶液に対して、60mLの水が添加され、ろ過された。そのろ過ケーキが、冷たい石油エーテル(10mL×2)を用いて洗浄され、乾燥されることによって、白色固体7.32g(収率95.59%)が得られた。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ:3.04(m、4H)、3.84(m、4H)、3.95(m、2H)、4.08(m、2H)、4.95(m、1H)、6.90(t、1H)、7.1(m、1H)、7.37(dd、1H)、7.75(m、2H)、7.87(m、2H)。
(S)−2−((3−(3−フルオロ−4−モルホリノフェニル)−2−オキソ−5−オキサゾリン)メチル)イソインドール−1,3−ジオンの調製
無水の臭化リチウム(0.9g)および(S)−2−(オキシラン−2−イルメチレン)イソインドール−1,3−ジオン(3.66g)が、それぞれ、DMF(30mL)に溶解され、3−フルオロ−4−モルホリノフェニルイソシアナートのDMF溶液(4.0g、20mL)が添加された。その反応は、125℃にて4時間かけて行われた。その反応溶液に対して、60mLの水が添加され、ろ過された。そのろ過ケーキが、冷たい石油エーテル(10mL×2)を用いて洗浄され、乾燥されることによって、白色固体7.30g(収率95.30%)が得られた。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ:3.04(m、4H)、3.84(m、4H)、3.95(m、2H)、4.08(m、2H)、4.95(m、1H)、6.90(t、1H)、7.1(m、1H)、7.37(dd、1H)、7.75(m、2H)、7.87(m、2H)。
(S)−2−((3−(3−フルオロ−4−モルホリノフェニル)−2−オキソ−5−オキサゾリン)メチル)イソインドール−1,3−ジオンの調製
無水の臭化リチウム(0.9g)および(S)−2−(オキシラン−2−イルメチレン)イソインドール−1,3−ジオン(3.66g)が、それぞれ、DMF(30mL)に溶解され、3−フルオロ−4−モルホリノフェニルイソシアナートのDMF溶液(4.0g、20mL)が添加された。その反応は、140℃にて4時間かけて行われた。その反応溶液に対して、60mLの水が添加され、ろ過された。そのろ過ケーキが、冷たい石油エーテル(10mL×2)を用いて洗浄され、乾燥されることによって、白色固体7.19g(収率93.89%)が得られた。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ:3.04(m、4H)、3.84(m、4H)、3.95(m、2H)、4.08(m、2H)、4.95(m、1H)、6.90(t、1H)、7.1(m、1H)、7.37(dd、1H)、7.75(m、2H)、7.87(m、2H)。
(S)−2−((3−(3−フルオロ−4−モルホリノフェニル)−2−オキソ−5−オキサゾリン)メチル)イソインドール−1,3−ジオンの調製
無水の臭化リチウム(0.9g)および(S)−2−(オキシラン−2−イルメチレン)イソインドール−1,3−ジオン(3.66g)が、それぞれ、DMF(30mL)に溶解され、3−フルオロ−4−モルホリノフェニルイソシアナートのDMF溶液(4.0g、20mL)が添加された。その反応は、150℃にて4時間かけて行われた。その反応溶液に対して、60mLの水が添加され、ろ過された。そのろ過ケーキが、冷たい石油エーテル(10mL×2)を用いて洗浄され、乾燥されることによって、白色固体7.05g(収率92.07%)が得られた。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ:3.04(m、4H)、3.84(m、4H)、3.95(m、2H)、4.08(m、2H)、4.95(m、1H)、6.90(t、1H)、7.1(m、1H)、7.37(dd、1H)、7.75(m、2H)、7.87(m、2H)。
(S)−2−((3−(3−フルオロ−4−モルホリノフェニル)−2−オキソ−5−オキサゾリン)メチル)イソインドール−1,3−ジオンの調製
無水の臭化リチウム(0.9g)および(S)−2−(オキシラン−2−イルメチレン)イソインドール−1,3−ジオン(3.66g)が、それぞれ、テトラヒドロフラン(THF)(30mL)に溶解され、3−フルオロ−4−モルホリノフェニルイソシアナートのTHF溶液(4.0g、20mL)が添加された。その反応は、還流下にて、4時間かけて行われた。その反応溶液は、乾燥するまで濃縮され、その後、60mLの水が添加され、CH2Cl2(60mL×2)を用いて抽出された。その有機層が、無水の硫酸ナトリウム上にて乾燥され、白色固体6.90g(収率90.11%)が得られた。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ:3.04(m、4H)、3.84(m、4H)、3.95(m、2H)、4.08(m、2H)、4.95(m、1H)、6.90(t、1H)、7.1(m、1H)、7.37(dd、1H)、7.75(m、2H)、7.87(m、2H)。
(S)−2−((3−(3−フルオロ−4−モルホリノフェニル)−2−オキソ−5−オキサゾリン)メチル)イソインドール−1,3−ジオンの調製
無水の臭化リチウム(0.9g)および(S)−2−(オキシラン−2−イルメチレン)イソインドール−1,3−ジオン(3.66g)が、それぞれ、ジメチルベンゼン(30mL)に溶解され、3−フルオロ−4−モルホリノフェニルイソシアナートのジメチルベンゼン溶液(4.0g、20mL)が添加された。その反応は、120℃にて4時間かけて行われた。その反応溶液に対して、60mLの水が添加され、ろ過された。そのろ過ケーキが、冷たい石油エーテル(10mL×2)を用いて洗浄され、乾燥されることによって、白色固体7.28g(収率95.07%)が得られた。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ:3.04(m、4H)、3.84(m、4H)、3.95(m、2H)、4.08(m、2H)、4.95(m、1H)、6.90(t、1H)、7.1(m、1H)、7.37(dd、1H)、7.75(m、2H)、7.87(m、2H)。
(S)−2−((3−(3−フルオロ−4−モルホリノフェニル)−2−オキソ−5−オキサゾリン)メチル)イソインドール−1,3−ジオンの調製
無水のn−ブチルアンモニウムブロミド(0.4g)および(S)−2−(オキシラン−2−イルメチレン)イソインドール−1,3−ジオン(3.66g)が、それぞれ、DMF(30mL)に溶解され、3−フルオロ−4−モルホリノフェニルイソシアナートのDMF溶液(4.0g、20mL)が添加された。その反応は、120℃にて4時間かけて行われた。その反応溶液に対して、60mLの水が添加され、ろ過された。そのろ過ケーキが、冷たい石油エーテル(10mL×2)を用いて洗浄され、乾燥されることによって、白色固体7.21g(収率94.15%)が得られた。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ:3.04(m、4H)、3.84(m、4H)、3.95(m、2H)、4.08(m、2H)、4.95(m、1H)、6.90(t、1H)、7.1(m、1H)、7.37(dd、1H)、7.75(m、2H)、7.87(m、2H)。
(S)−2−((3−(3−フルオロ−4−モルホリノフェニル)−2−オキソ−5−オキサゾリン)メチル)イソインドール−1,3−ジオンの調製
無水の臭化リチウム(0.9g)および(S)−2−(オキシラン−2−イルメチレン)イソインドール−1,3−ジオン(3.66g)が、それぞれ、酢酸イソアミル(30mL)に溶解され、3−フルオロ−4−モルホリノフェニルイソシアナートのジメチルベンゼン溶液(4.0g、20mL)が添加された。その反応は、120℃にて4時間かけて行われた。その反応溶液に対して、60mLの水が添加され、ろ過された。そのろ過ケーキが、冷たい石油エーテル(10mL×2)を用いて洗浄され、乾燥されることによって、白色固体7.39g(収率96.51%)が得られた。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ:3.04(m、4H)、3.84(m、4H)、3.95(m、2H)、4.08(m、2H)、4.95(m、1H)、6.90(t、1H)、7.1(m、1H)、7.37(dd、1H)、7.75(m、2H)、7.87(m、2H)。
(S)−2−((3−(3−フルオロ−4−モルホリノフェニル)−2−オキソ−5−オキサゾリン)メチル)イソインドール−1,3−ジオンの調製
無水の臭化リチウム(0.9g)および(S)−2−(オキシラン−2−イルメチレン)イソインドール−1,3−ジオン(3.66g)が、それぞれ、酢酸ブチル(30mL)に溶解され、3−フルオロ−4−モルホリノフェニルイソシアナートのジメチルベンゼン溶液(4.0g、20mL)が添加された。その反応は、120℃にて4時間かけて行われた。その反応溶液に対して、60mLの水が添加され、ろ過された。そのろ過ケーキが、冷たい石油エーテル(10mL×2)を用いて洗浄され、乾燥されることによって、白色固体7.30g(収率95.33%)が得られた。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ:3.04(m、4H)、3.84(m、4H)、3.95(m、2H)、4.08(m、2H)、4.95(m、1H)、6.90(t、1H)、7.1(m、1H)、7.37(dd、1H)、7.75(m、2H)、7.87(m、2H)。
(S)−2−((3−(3−フルオロ−4−モルホリノフェニル)−2−オキソ−5−オキサゾリン)メチル)イソインドール−1,3−ジオンの調製
無水の臭化マグネシウム(1.0g)および(S)−2−(オキシラン−2−イルメチレン)イソインドール−1,3−ジオン(3.66g)が、それぞれ、酢酸イソアミル(30mL)に溶解され、3−フルオロ−4−モルホリノフェニルイソシアナートのDMF溶液(4.0g、20mL)が添加された。その反応は、120℃にて4時間かけて行われた。その反応溶液に対して、60mLの水が添加され、ろ過された。そのろ過ケーキが、冷たい石油エーテル(10mL×2)を用いて洗浄され、乾燥されることによって、白色固体7.36g(収率96.11%)が得られた。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ:3.04(m、4H)、3.84(m、4H)、3.95(m、2H)、4.08(m、2H)、4.95(m、1H)、6.90(t、1H)、7.1(m、1H)、7.37(dd、1H)、7.75(m、2H)、7.87(m、2H)。
(S)−5−((ジベンジルアミノ)メチル)−3−(3−フルオロ−4−モルホリノフェニル)−イソオキサゾル−2−オン(I−2)の調製
1HNMR(400MHz、CDCL3)δ:2.86(m、2H)、3.10(t、4H)、3.42(m、1H)、3.59(m、4H)、3.68(m、1H)、3.86(t、4H)、4.55(m、1H)、6.88(m、1H)、7.01(m、1H)、7.22〜7.34(m、11H)。
(S)−5−((N,N−ジ−tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)−3−(3−フルオロ−4−モルホリノフェニル)−イソオキサゾル−2−オン(I−3)の調製
1HNMR(400MHz、CDCL3)δ:1.40(s、18H)、3.08〜3.35(m、6H)、3.60〜3.85(m、6H)、5.25(m、1H)、6.72(d、1H)、6.89(d、1H)、7.60(d、1H)。
Claims (12)
- 上記環化反応が、触媒の存在下にて行われる、請求項1に記載の方法。
- 上記触媒がルイス酸またはその混合物である、請求項2に記載の方法。
- 上記触媒が、臭化リチウム、臭化マグネシウム、塩化リチウム、塩化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、ヨウ化リチウム、塩化リチウム、塩化亜鉛、テトラ−n−ブチルアンモニウムブロミド、テトラ−n−ブチルアンモニウムクロリドまたはそれらの混合物のいずれかから選択される、請求項2に記載の方法。
- 上記触媒が、臭化リチウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウムまたはそれらの混合物のいずれかから選択される、請求項2〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 上記環化反応が、溶媒中にて行われる、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 上記溶媒が、非プロトン性溶媒またはその混合物である、請求項6に記載の方法。
- 上記非プロトン性溶媒は、石油エーテル、酢酸エチル、酢酸イソアミル、酢酸ブチル、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド、C6〜C8のアルカン、アセトン、1,4−ジオキサン、アセトニトリル、またはそれらの混合物のいずれかを含んでいる、請求項7に記載の方法。
- 上記環化反応における温度が、60℃〜150℃の範囲内である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 上記環化反応における温度が、100℃〜140℃の範囲内である、請求項9に記載の方法。
- 上記環化反応における温度が、115℃〜125℃での範囲内である、請求項10に記載の方法。
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