CN103025730A - 制备利奈唑胺的方法 - Google Patents

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CN103025730A CN2011800328913A CN201180032891A CN103025730A CN 103025730 A CN103025730 A CN 103025730A CN 2011800328913 A CN2011800328913 A CN 2011800328913A CN 201180032891 A CN201180032891 A CN 201180032891A CN 103025730 A CN103025730 A CN 103025730A
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Abstract

本文中描述了用于制备利奈唑胺及其药学上可接受盐的方法和中间体。

Description

制备利奈唑胺的方法
相关申请的交叉引用
本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求2010年4月30日提交的美国临时专利申请序列号61/329892、2010年6月30日提交的美国临时专利申请序列号61/359851、2010年8月20日提交的美国临时专利申请序列号61/375576、2010年10月4日提交的美国临时专利申请序列号61/389534以及美国临时专利申请序列号2010年12月9日提交的61/421442的优先权，这些专利申请的公开内容以引用的方式整体并入本文。
技术领域
本文中所描述的发明涉及用于制备利奈唑胺(linezolid)及其药学上可接受盐的方法。
发明背景和发明概述
利奈唑胺是一种用于治疗由对若干其它抗生素具有耐药性的革兰氏阳性菌所引起的严重感染的合成抗生素。作为噁唑烷酮类药物中的一员，利奈唑胺对引起疾病的包括链球菌、抗万古霉素肠球菌(VRE)和抗甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的大部分革兰氏阳性菌具有抗菌活性。利奈唑胺的主要适应症是皮肤和软组织感染以及肺炎(特别是医院获得性肺炎)，尽管对于多种其它感染的药物核准标示外使用(off-lable use)变得日益普遍。利奈唑胺是由辉瑞(Pfizer)公司以商品名Zyvox?(在美国、英国、澳大利亚以及若干其它国家)、Zyvoxid?(在欧洲)和Zyvoxam?(在加拿大和墨西哥)市售。目前利奈唑胺的年销售额超过十亿美元，并且由于其治疗多种形式MRSA的适应症因而部分地增加。利奈唑胺相当昂贵，一个疗程可花费数千美元。许多利奈唑胺的高成本已归因于其制备费用。因此，需要开发出新的更经济的用于制备利奈唑胺及其药学上可接受盐的方法。
本文中所描述的是用于制备利奈唑胺及其药学上可接受盐的有效方法。在一个实施方案中，本文中所描述的方法包括由环氧乙烷和异氰酸酯制备存在于利奈唑胺及其药学上可接受盐中的噁唑烷酮的步骤。
在另一替代方面，所述方法包括由4-氯硝基苯和氟制备3-氟-4-氯硝基苯的步骤。在另一替代方面，所述方法包括由3-氟-4-卤代硝基苯和吗啉制备3-氟-4-(1-吗啉基)硝基苯或其盐的步骤。在另一替代方面，所述方法包括由3-氟-4-(1-吗啉基)硝基苯和还原剂制备3-氟-4-(1-吗啉基)苯胺或其盐的步骤。在另一替代方面，所述方法包括由3-氟-4-(1-吗啉基)苯胺和酰化剂制备异氰酸3-氟-4-(1-吗啉基)苯酯的步骤。在另一替代方面，所述方法包括由异氰酸3-氟-4-(1-吗啉基)苯酯和式
的环氧乙烷制备式
Figure 365482DEST_PATH_IMAGE002
的化合物或其盐的步骤；
其中RA是卤素或受保护的氨基；并且RB是卤素、氨基或受保护的氨基。在另一替代方面，所述方法包括由
Figure 400606DEST_PATH_IMAGE003
和CH3C(O)SH制备式
Figure 582189DEST_PATH_IMAGE004
的化合物或其盐的步骤。
在另一实施方案中，本文中所描述的是以高总收率进行的方法。在另一实施方案中，本文中所描述的是不需要利用色谱法进行任何纯化的方法。在另一实施方案中，本文中所描述的是以固体和/或结晶固体的形式将各步骤的产物加以分离的方法。在另一实施方案中，本文中所描述的是以高对映体过量进行的方法。应该理解的是，本文中所描述的方法可使用以下物质来进行或被进行以制备以下物质：外消旋物或具有任一绝对构型的光学活性物。还应理解的是，本文中所述的方法通常适于制备具有预定对映体过量或预定对映体过量范围的各种物质中的任一种。
详细描述
在另一实施方案中，本文中所描述的是用于制备利奈唑胺或其药学上可接受盐的方法，该方法包括选自以下的步骤：
(a)将4-氯硝基苯与氟混合以制备3-氟-4-氯硝基苯；
(b)将3-氟-4-卤代硝基苯与吗啉混合以制备3-氟-4-(1-吗啉基)硝基苯或其盐；
(c)将3-氟-4-(1-吗啉基)硝基苯与还原剂混合以制备3-氟-4-(1-吗啉基)苯胺或其盐；
(d)将3-氟-4-(1-吗啉基)苯胺与酰化剂混合以制备异氰酸3-氟-4-(1-吗啉基)苯酯；
(e)将异氰酸3-氟-4-(1-吗啉基)苯酯与式
Figure 37441DEST_PATH_IMAGE001
的环氧乙烷混合以制备式
Figure 750313DEST_PATH_IMAGE002
的化合物或其盐；其中RA是卤素或受保护的氨基；并且RB是卤素、氨基或受保护的氨基；以及
(f)将式
Figure 316424DEST_PATH_IMAGE003
的化合物与CH3C(O)SH混合以制备式
的化合物或其盐；
及其组合。
应该理解的是，在前述实施方案中，所描述的方法包括所述任意步骤中的一个或多个步骤、所述任意步骤中的两个或更多个步骤、所述任意步骤中的三个或更多个步骤，等等。例如，本文中所描述的方法包括步骤(e)；本文中所描述的方法也包括步骤(d)和(e)；本文中所描述的方法也包括步骤(e)和(f)；本文中所描述的方法也包括步骤(d)、(e)、和(f)；等等。
还应该理解的是，在步骤(e)中，环氧乙烷上的RA基与噁唑烷酮上的RB基一般是相同的。举例而言，当RA是卤素(诸如氯)时，RB是卤素(诸如氯)；当RA是受保护的氨基时，RB是受保护的氨基。然而，还应该理解的是，在步骤(e)中，RA可转化成不同的RB并且仍然落在所述方法步骤的范围内。例如，如果把其它组分添加到能够同时或相继地将卤素(诸如氯)转化成氨基或受保护的氨基的混合物中，那么当RA是卤素(例如氯)时，RB可以是氨基或受保护的氨基。类似地，如果把其它组分添加到能够同时或相继地将受保护的氨基转化成氨基的混合物中，那么当RA是受保护的氨基时，RB可以是氨基。
在另一实施方案中，本文中描述的是如前述实施方案中的方法，其中3-氟-4-卤代硝基苯是3,4-二氟硝基苯。
在另一实施方案中，本文中描述的是如前述实施方案的任一实施方案中的方法，其中3-氟-4-卤代硝基苯是4-氯-3-氟硝基苯。
在另一实施方案中，本文中描述的是如前述实施方案的任一实施方案中的方法，其中还原剂是氢气。
在另一实施方案中，本文中描述的是如前述实施方案的任一实施方案中的方法，其中酰化剂是光气或光气类似物。示例性的光气类似物包括：双光气、三光气、羰二咪唑等。
在另一实施方案中，本文中描述的是如前述实施方案的任一实施方案中的方法，包括步骤(e)。
在另一实施方案中，本文中描述的是用于制备利奈唑胺或其药学上可接受盐的方法，该方法包括选自以下的步骤：
(a)将3-氟-4-卤代苯甲酸与吗啉混合以制备3-氟-4-(吗啉-1-基)苯甲酸或其盐； 
(b)将3-氟-4-(吗啉-1-基)苯甲酸与活化剂混合以制备相应的活化酸；
(c)将3-氟-4-(吗啉-1-基)苯甲酸的相应的活化酸与叠氮盐混合以制备3-氟-4-(吗啉-1-基)苯甲酰叠氮或其盐；
(d)将3-氟-4-(吗啉-1-基)苯甲酰叠氮与式
Figure 40983DEST_PATH_IMAGE001
的环氧乙烷混合以制备式
Figure 428102DEST_PATH_IMAGE002
的化合物或其盐；其中RA是卤素或受保护的氨基；并且RB是卤素、氨基或受保护的氨基；
及其组合。
应该理解的是，在前述实施方案中，描述的方法包括所述任意步骤中的一个或多个步骤、所述任意步骤中的两个或更多个步骤、所述任意步骤中的三个或更多个步骤，等等。例如，本文中所描述的方法包括步骤(d)；本文中所描述的方法也包括步骤(c)和(d)；本文中所描述的方法也包括步骤(b)、(c)和(d)；等等。
还应该理解的是，在步骤(d)中，环氧乙烷上的RA基与噁唑烷酮上的RB基一般是相同的。举例而言，当RA是卤素(诸如氯)时，RB是卤素(诸如氯)；当RA是受保护的氨基时，RB是受保护的氨基。然而，还应该理解的是，在步骤(d)中RA可转化成不同的RB并且仍然落在所述方法步骤的范围内。例如，如果将其它组分添加到能够同时或相继地将卤素(诸如氯)转化成氨基或受保护的氨基的混合物中，那么当RA是卤素(诸如氯)时，RB可以是氨基或受保护的氨基。类似地，如果将其他组分添加到能够同时或相继地将受保护的氨基转化成氨基的混合物中，则当RA是受保护的氨基时，RB可以是氨基。
在另一实施方案中，本文中描述的是如前述实施方案的任一实施方案中的方法，其中3-氟-4-卤代苯甲酸是3,4-二氟苯甲酸。
在另一实施方案中，本文中描述的是如前述实施方案的任一实施方案中的方法，其中3-氟-4-卤代苯甲酸是4-氯-3-氟苯甲酸。
在另一实施方案中，本文中描述的是如前述实施方案的任一实施方案中的方法，其中活化剂是氯化剂并且活化酸是酰基氯。应该理解的是，可使用多种活化剂中的任一种，包括但不限于溴化剂、五氟苯基化剂、肽偶联剂等。
在另一实施方案中，本文中描述的是如前述实施方案的任一实施方案中的方法，其中氯化剂包括亚硫酰氯、磷酰氯、五氯化磷等或其组合。
在另一实施方案中，本文中描述的是如前述实施方案的任一实施方案中的方法，其中氯化剂包括五氯化磷。
在另一实施方案中，本文中描述的是如前述实施方案的任一实施方案中的方法，其中步骤(b)和步骤(c)是同时进行。举例而言，活化剂是磷酰氯，并且叠氮盐是叠氮化钠。
在另一实施方案中，本文中描述的是如前述实施方案的任一实施方案中的方法，包括步骤(d)。
在另一实施方案中，本文中描述的是如前述实施方案的任一实施方案中的方法，其中环氧乙烷是式
Figure 532325DEST_PATH_IMAGE005
的化合物。
在另一实施方案中，本文中描述的是如前述实施方案的任一实施方案中的方法，其中环氧乙烷是式
Figure 84DEST_PATH_IMAGE006
的化合物，其中Ar是任选地被取代的苯基。
在另一实施方案中，本文中描述的是如前述实施方案的任一实施方案中的方法，其中Ar是苯基。
在另一实施方案中，本文中描述的是如前述实施方案的任一实施方案中的方法，其中Ar是4-氯苯基。
在另一实施方案中，本文中描述的是如前述实施方案的任一实施方案中的方法，其中RA是亚胺。
在另一实施方案中，本文中描述的是如前述实施方案的任一实施方案中的方法，其中 RA是亚苄基氨基，其中苄基任选地被取代。
在另一实施方案中，本文中描述的是如前述实施方案的任一实施方案中的方法，其中RA是亚苄基氨基、4-氯亚苄基氨基、4-溴亚苄基氨基或2,4-二氯亚苄基氨基。
在另一实施方案中，本文中描述的是如前述实施方案的任一实施方案中的方法，其中RA是亚苄基氨基。
在另一实施方案中，本文中描述的是如前述实施方案的任一实施方案中的方法，其中RB是亚胺。
在另一实施方案中，本文中描述的是如前述实施方案的任一实施方案中的方法，其中RB是亚苄基氨基，其中苄基任选地被取代。
在另一实施方案中，本文中描述的是如前述实施方案的任一实施方案中的方法，其中RB是亚苄基氨基、4-氯亚苄基氨基；4-溴亚苄基氨基；或2,4-二氯亚苄基氨基。
在另一实施方案中，本文中描述的是如前述实施方案的任一实施方案中的方法，其中RB是亚苄基氨基。
在另一实施方案中，本文中描述的是如前述实施方案的任一实施方案中的方法，其中叠氮盐是叠氮化钠。
在另一实施方案中，本文中描述的是用于制备式
Figure 797139DEST_PATH_IMAGE006
的化合物的方法，其中Ar是任选地被取代的苯基；
该方法包括将式
Figure 405974DEST_PATH_IMAGE007
的化合物与碱混合的步骤。
在另一实施方案中，本文中描述的是式
Figure 641784DEST_PATH_IMAGE006
的化合物，其中Ar是任选地被取代的苯基。
在另一实施方案中，本文中描述的是如前述实施方案的任一实施方案中的方法或化合物，其中Ar是苯基。
在另一实施方案中，本文中描述的是前述实施方案中的任一实施方案的方法或化合物，其中Ar是4-氯苯基。
在另一实施方案中，本文中描述的是用于制备异氰酸3-氟-4-(1-吗啉基)苯酯的方法，该方法包括将3-氟-4-(1-吗啉基)苯胺与酰化剂混合的步骤。
在另一实施方案中，本文中描述的是如前述实施方案的任一实施方案中的方法，其中酰化剂是光气或光气类似物。
在另一实施方案中，本文中描述的是式异氰酸3-氟-4-(1-吗啉基)苯酯的化合物。
在另一实施方案中，本文中描述的是用于制备3-氟-4-氯硝基苯的方法，该方法包括将4-氯硝基苯与氟混合物的步骤。
在另一实施方案中，本文中描述的是式3-氟-4-氯硝基苯的化合物。
在另一实施方案中，本文中描述的是用于制备3-氟-4-(吗啉-1-基)苯甲酰叠氮或其盐的方法，该方法包括以下步骤：(a)将3-氟-4-(吗啉-1-基)苯甲酸与活化剂混合以制备相应的活化酸；以及(b)将相应的活化酸与叠氮盐混合。
在另一实施方案中，本文中描述的是如前述实施方案的方法，其中活化剂是氯化剂并且活化酸是酰基氯。
在另一实施方案中，本文中描述的是如前述实施方案的任一实施方案中的方法，其中氯化剂包括亚硫酰氯、磷酰氯、五氯化磷或其组合。
在另一实施方案中，本文中描述的是如前述实施方案的方法，其中氯化剂包括五氯化磷。
在另一实施方案中，本文中描述的是式3-氟-4-(吗啉-1-基)苯甲酰叠氮的化合物或其盐。
在另一实施方案中，本文中所描述的是用于制备抗生素利奈唑胺及其药学上可接受盐的有效、汇集的方法。在另一示例性实施方案中，所述方法包括以下顺序的步骤：
Figure 529602DEST_PATH_IMAGE010
Figure 975627DEST_PATH_IMAGE011
Figure 106394DEST_PATH_IMAGE012
Figure 307568DEST_PATH_IMAGE013
。
在所述方法的一个方面，取代基Y是离去基团(诸如卤素等)。举例而言，Y是F或Cl。化合物(14)的制备可采用均匀混合物的形式或在溶剂(诸如环丁砜)中实施。在另一实施方案中，上述方案中的化合物(14)在酸化时以固体形式从反应混合物中沉淀出来，并且可以任选地进一步通过结晶进行纯化。
应该理解的是，在本文中所描述的各步骤中，可采用多种溶剂系统。例如，在将化合物(14)转化成化合物(15)时，示例性的溶剂包括但不限于CH2Cl2、丙酮/H2O混合物、二甲苯、二甲苯/H2O混合物、DMF、DMSO等。在一实施方案中，中间体酰基氯(22)未经分离。在另一实施方案中，以结晶固体的形式分离出中间体酰基氯(22)。在另一实施方案中，示例性的Br-的催化源包括但不限于：乙醚溴化镁、溴化锂、以及氧化膦(诸如三正丁基氧化膦等)。
在另一实施方案中，R1是烷基、芳基或杂芳基，这些基团中的各基团任选地被取代。举例而言，R1是任选地被取代的苯基，包括但不限于4-氯苯基、2,4-二氯苯基、2,6-二氯苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基等。举例而言，R1是苯基。在另一实施方案中，上述方案中的化合物(17)从反应混合物中沉淀出或结晶出来，并且可以任选地进一步通过结晶进行纯化。意外地发现，当R1是未取代的苯基时，化合物(17)也可以固体形式从反应混合物中分离出来。在另一实施方案中，上述方案中的化合物(11)从反应混合物中沉淀或结晶出来，并且任选地进一步通过结晶法进行纯化。不受任何理论所束缚，本文中认为在本文中所描述方法中在所述步骤的过程中将叠氮化物(15)转化成相应的异氰酸酯(6)
。
在另一示例性实施方案中，所述方法包括以下顺序的步骤：
Figure 437570DEST_PATH_IMAGE016
其中取代基Y是如上定义。在另一示例性实施方案中，化合物(2)从反应混合物中结晶出来，并且可以任选地进一步通过结晶进行纯化。应该理解的是，本文所描述的方法中可使用多种还原剂(包括HCO2NH4)、以及催化性的Pd。在另一示例性实施方案中，化合物(6)从反应混合物中结晶出来，并且可以任选地进一步通过结晶纯化。随后，可将化合物(6)与本文中所描述的环氧乙烷(16)混合并使反应进行，以制备利奈唑胺或其药学上可接受盐。
在另一实施方案中，本文中描述的是使用环氧氯丙烷将酰基叠氮(诸如化合物(15))和/或异氰酸酯(诸如化合物(6))转化成利奈唑胺的方法。在另一示例性实施方案中，所述方法包括以下顺序的步骤：
Figure 747329DEST_PATH_IMAGE017
Figure 818053DEST_PATH_IMAGE018
   。
在另一实施方案中，本文中描述的是将叠氮化物(诸如化合物(8))一步转化成利奈唑胺的方法：
Figure 933777DEST_PATH_IMAGE019
。
在另一示例性实施方案中，对用于化合物(16A)的亚胺或席夫氏碱环氧化物中间体(诸如下面所说明的)以及它们的制备方法进行了描述。举例而言，以下面方案中所说明的方法来制备化合物(16A)，
Figure 773557DEST_PATH_IMAGE020
其中W代表一个或多个本文中所述的取代基。应该理解的是，本文中所描述的亚胺可以采用(Z)构型或(E)构型或其多种混合物。不受任何理论所束缚，本文中认为芳基亚烷基亚胺类通常或主要呈(E)构型，如本文中针对化合物如(16A)所示。
在另一实施方案中，本文中描述的是用于制备3-氟-4-(1-吗啉基)硝基苯的方法。在一个方面，所述方法包括将位于相应的3-氟硝基苯的4-位的离去基团加以取代的步骤。示例性的离去基团包括卤素，诸如氯和氟。3,4-二氟硝基苯可商购获得。可通过以本文所描述方式通过对4-氯硝基苯进行氟化来制备4-氯-3-氟硝基苯。
在另一实施方案中，本文中描述的是以3,4-二氟苯甲酸和(S)-环氧氯丙烷为起始物来制备抗生素利奈唑胺的汇集方法。在一个方面，此汇集方法以34.7%的总收率提供利奈唑胺。在另一实施方案中，本文中描述的方法是用于制备具有约97%以上、约98%以上或约99%以上对映体过量的利奈唑胺。在另一方面，本文中所描述的方法避免了使用昂贵的试剂，诸如叔丁醇锂和(R)-缩水甘油丁酸酯。
实施例
下面的实施例进一步说明了本发明的具体实施方案。然而，以下实施例不应被理解成以任何方式限制本发明。
实施例1：通用。通过LCMS(将产物溶解于乙腈)在以下条件下对产物进行分析。柱：Agilent Eclipse XDB-Cl8，5 uM，4.6×150 mm。溶剂A：水中的5 mM乙酸铵。溶剂B：CH3CN:MeOH(1:1)中的5 mM乙酸铵。方法A：时间=0 Min：20% B；时间=25 min 100% B；梯度洗脱流速=1.00 ml/min。方法B：时间=0 Min：20% B；时间=10 min 100% B；停止时间=12 min；梯度洗脱流速=1.00 ml/min。在以下条件下进行GCMS分析：柱：HP-55%苯基甲基硅氧烷(HP1909/J-433)。方法：时间0分钟80℃；时间2 min 以20℃/min将柱温升高至300℃；停止时间=12 min。
实施例2：在硫酸中用氟气氟化4-氯硝基苯，在对反应物进行水性后处理后得到呈结晶固体形式的4-氯-3-氟硝基苯。接着用吗啉(纯的)以定量收率取代氯代基团，在用甲醇稀释反应物时分离出结晶固体。在氩气或氮气气氛中用甲酸铵还原硝基，得到呈结晶固体的3-氟-4-吗啉基苯胺，将3-氟-4-吗啉基苯胺转化成异氰酸酯，用二甲苯中的手性环氧化物(S)N-(环氧乙烷基甲基)乙酰胺进行处理，用溴化锂和三丁基氧化膦进行处理，以产生利奈唑胺。可替代地，在碳酸氢钠水溶液中利用氯甲酸苄酯将中间体3-氟-4-吗啉基苯胺转化成氨基甲酸苄酯，随后用正丁基锂处理以形成阴离子，用(S)N-(环氧乙烷基甲基)乙酰胺处理，产生利奈唑胺。
实施例3：3-氟-4-吗啉基硝基苯(2)。向带机械搅拌器、隔垫和干燥管的250 ml三颈圆底烧瓶中添加3,4-二氟硝基苯(1)(12.91 g，81.1 mmol)、甲醇(60 ml)和吗啉(15.93 g，16 ml，183 mmol)。搅拌下将该澄清溶液加热回流2小时。搅拌下将包含黄色晶体的反应混合物在冰浴中冷却1小时。通过过滤收集晶体，在真空下(1 mm)于室温下干燥3小时(16.99 g，93%)。通过TLC确定为均相(硅胶，CHCl3) Rf=0.54(黄色斑点)。
1H
Figure 254217DEST_PATH_IMAGE021
Figure 359707DEST_PATH_IMAGE022
Figure 216805DEST_PATH_IMAGE023
LCMS(方法A)0.79 min m/e 227。
实施例4：3-氟-4-吗啉基苯胺(5)。将3-氟-4-吗啉基硝基苯(2)(16.99 g，75.11 mmol)和甲酸铵(19.5 g，309 mmol)添加到带球状(football)搅拌器的500 ml三颈圆底烧瓶中。将甲醇(185 ml)和试剂级THF(45 ml)添加到烧瓶中。在冰浴中将该混合物冷却，交替地将烧瓶抽真空(室内真空(House vac))并用氩气(4×)填充(Firestone阀)。添加10% Pd/C(450 mgs)，将反应物抽真空(室内真空)并且用氩气(2×)填充，在冰浴中搅拌过夜，让反应物升温至室温。将该水-白色反应物(当停止搅拌并让晶体沉淀出时)用固体L-抗坏血酸钠(4 g)进行处理，用乙醚(200 ml)稀释。将反应液从深色固体(催化剂和盐)中倾析入1 L分液漏斗中。将用另外的乙醚(50 ml)清洗/倾析的深色固体加入到分液漏斗中。将盐水(220 ml，含4 g L-抗坏血酸钠)加入到分液漏斗和分离的有机层中。将水层用另外的乙醚(100 ml)萃取。将合并的醚层用盐水(2×100 ml)清洗(以除去MeOH-和水)，干燥(MgSO4)，用苯(25 ml)稀释，蒸发，产生浅黄色或浅的略带红色的粉红色结晶固体(13.3 g，90%)。TLC(硅胶，乙酸乙酯:己烷=9:1)显示Rf小于2的单个斑点，该斑点在空气中静置时变为棕色。将物质立即用于下一步骤(应在氩气或氮气中储存，直到使用)。
实施例5：3-氟-4-吗啉基苯胺(5)。替代工序。将3-氟-4-吗啉基硝基苯(2)(12.6 g，55.67 mmol)和甲酸铵(14.45 g，229 mmol)添加到带球状搅拌器的500 ml三颈圆底烧瓶中。将甲醇(135 ml)和试剂级THF(35 ml)添加到烧瓶中。将该混合物升温以获得均相溶液，添加甲酸铵(14.45 g，229 mmol)而形成均相溶液。将反应物在冰浴中冷却，将烧瓶交替地抽真空(室内真空)并用氩气(4X)(Firestone阀)填充。添加10% Pd/C(335 mg)，将反应物抽真空(室内真空)并且用氩气(2X)填充，在冰浴中搅拌过夜，让反应物升温至室温。将水-白色反应物(当停止搅拌并让催化剂沉淀出时)用固体L-抗坏血酸钠(3 g)进行处理，用二氯甲烷(150 ml)稀释。将反应物从深色的固体(催化剂和盐)中倾析入1 L分液漏斗中。用加入到分液漏斗中的另外的二氯甲烷(75 ml)对该深色固体进行清洗/倾析。将盐水(175ml，含2 g L-抗坏血酸钠)加入到分液漏斗和分离的有机层中。将水层用另外的二氯甲烷(75 ml)萃取。将合并的有机层用用盐水(2×75 ml，含1 g L-抗坏血酸钠)加以清洗(以除去MeOH-和水)，干燥(MgSO4)并蒸发，而提供黄橙色的结晶固体(10 g，92%)。TLC(硅胶，CHCl3) Rf =0.18(当暴露在UV光中时，斑点变成棕色)。将物质立即用于下一步骤(应在氩气或氮气中保存，直到使用)。
实施例6：3-氟-4-吗啉基异氰酸酯(6)。将甲苯中的20%光气(71 ml，135 mmol)通过套管添加到安装有隔垫、顶置式搅拌器和进气管的干燥的在氩气中的1 L三颈圆底烧瓶中。用在顶部具有氩气进气管的500 mL侧臂滴液漏斗代替隔垫，用温度计代替1 L烧瓶中的进气管。搅拌下在干冰-丙酮浴中将该反应物冷却至约-20℃。将苯胺(5)(13.3 g，67.8 mmol)溶解于温热的(约45℃)甲苯中，再添加到滴液漏斗中。将苯胺溶液以缓慢的料流添加到快速搅拌的20%光气溶液中，同时将反应温度保持在约-20℃。立刻形成粘稠的乳白色沉淀物。在苯胺添加结束后，用甲苯(25 ml)清洗滴液漏斗。用带氩气进气管的回流冷凝器代替滴液漏斗，用玻璃塞代替温度计。将乳白色的悬浮液加热至回流。30至40分钟后，形成浅色的均相溶液。将反应物再回流15分钟，冷却至室温，经过折叠式滤纸进行过滤以除去少量的絮状物，用甲苯(15 ml)清洗。浅黄色滤液(用MeOH稀释小等分部分，以制备氨基甲酸甲酯)的TLC显示单个斑点。在真空下将滤液蒸发至几乎无色的油状物。将油状物倒入250锥形烧瓶中，用己烷(总体积60 ml)清洗。在数分钟内形成灰白色至浅紫色的晶体。将该结晶混合物在冰浴中在氩气中冷却，在真空干燥后通过过滤收集(12.6 g，84%)晶体。LCMS(使用CH3CN/MeOH作为溶剂，以溶解晶体)。保留时间=9.76 min(99%)，m/e=255(氨基甲酸甲酯M+)。
实施例7：3-氟-4-吗啉基异氰酸酯(6)。替代工序。将甲苯中的20%光气(53 ml，101 mmol)通过插管加入到安装有隔垫、顶置式搅拌器和进气管的干燥的在氩气中的1 L三颈圆底烧瓶中。用在顶部具有氩气进气管的500 ml侧臂滴液漏斗代替隔垫，用温度计代替1 L烧瓶中的进气管。搅拌下将反应物在干冰-丙酮浴中冷却至约-20℃。将苯胺(5)(10 g，51 mmol)溶解于温热的(约 45℃)甲苯(275 ml)中，再加到滴液漏斗中。将苯胺溶液以缓慢的料流添加到快速搅拌的20%光气溶液中，同时将反应温度保持在约-20℃。立刻形成粘稠的乳白色沉淀物。在苯胺添加结束后，用甲苯(25 ml)清洗滴液漏斗。用带氩气进气管的回流冷凝器代替滴液漏斗，用玻璃塞代替温度计。将乳白色悬浮液加热至回流。30至40分钟后，形成浅色的均相溶液。将反应物再回流15分钟，冷却至室温。浅黄色反应物(用MeOH稀释少量等分试样，以制备氨基甲酸甲酯)的TLC显示单个斑点。将澄清的溶液在真空下蒸发至浅色的油状物。将油状物用己烷(40 ml)稀释，在冰浴中冷却。在数分钟内形成白色晶体，将该混合物在干冰中冷却15分钟。从晶体中倾析出溶剂，将晶体在旋转蒸发器中干燥(9.5 g，84%)。立即用于(17)的制备。LCMS(方法A)(使用CH3CN/MeOH作为溶剂以溶解晶体)。保留时间=9.76分钟(99%)，m/e=55(氨基甲酸甲酯M+)。
实施例8：(S)-(E,Z)-5-((亚苄基氨基)甲基)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)噁唑烷-2-酮(13)。将无水LiBr(60 mg，0.69 mmol)、三正丁基氧化膦在邻二甲苯的0.1 M溶液(6.4 ml，0.64 mmol)和邻二甲苯(25 ml)添加到带球状搅拌棒的100 ml单颈圆底烧瓶中。将该混合物回流50分钟以溶解LiBr，通过以共沸方式蒸馏出约12 ml二甲苯而除去水。用注射器以缓慢的料流将3-氟-4-吗啉基异氰酸酯(6)(2.39 g，10.74 mmol)和(S)(E,Z)-N-亚苄基-1-(环氧乙烷-2-基)甲胺(10)(1.73 g，10.74 mmol)在邻二甲苯(15 ml)的溶液添加到反应物中。当把(6)和(10)的溶液添加到反应物中时，颜色快速地变浅。将黄色-棕色反应液加热回流1小时，在此期间颜色变浅。将反应液冷却至室温，逐滴添加到快速搅拌的己烷(200 ml)溶液中。形成细小的浅棕色沉淀物，通过过滤收集沉淀物，空气干燥(4.0 g，97%)。通过乙醇完好地重结晶。
Figure 911091DEST_PATH_IMAGE024
。
实施例9：(S)-N-[{3-[3-氟-4-(吗啉基)苯基]-氧代-5-噁唑烷基]甲胺(11)。将无水LiBr(30 mg，0.3 mmol)和三正丁基氧化膦(75 mg，0.3 mmol)添加到带球状搅拌棒的含邻二甲苯(10 ml)的25 ml三颈圆底烧瓶中。将混合物在油浴中回流50分钟，从而以共沸方式除去水。用注射器以缓慢的料流将3-氟-4-吗啉基异氰酸酯(6)和(S)(E,Z)-N-亚苄基-1-(环氧乙烷-2-基)甲胺(10)(720 mg，4.47 mmol)在邻二甲苯(5 ml)的溶液添加到反应物中。将浅黄色-棕色且略微浑浊的反应混合物加热回流1小时，冷却至室温，倒入快速搅拌的己烷(75 ml)溶液中。形成细小的沉淀物，将其转化成半固体。将混合物搅拌30分钟，在冰箱中放置过夜。从沉淀物中倾析出己烷；沉淀物是白色粉末与浅棕色物混合物。对沉淀物进行空气干燥。LCMS 5.27 min(40%) m/e=296，6.17 min(38%) m/e=296(显然为同一物质，因为在进一步后处理后仅观察到5.27 min的峰)，7.85 min(8.5%) m/e=518，9.77 min(6.7%) m/e 219(Bu3P=O)。于室温下将固体溶解于1N HCl(50 ml)中并快速搅拌15分钟，将剩余量的席夫氏碱水解成(11)(大部分已转化成(11))。用冰冷却该溶液，用乙酸乙酯(50 ml)萃取。用冰冷却的1N NaOH将水层碱化至约pH=8至9，用乙酸乙酯萃取(5×50 ml)。将合并的有机层用盐水(25 ml)清洗，干燥并蒸发至浅紫色的半固体(1.16 g，LCMS的RT=5.07 min(79%) m/e=296，6.23 min(8.3%)，219(Bu3P=0)。将该固体溶解于CH2Cl2(约4 ml)中，将该溶液加入到填充有CH2Cl2的快速硅胶柱(50 ml)中。用CH2Cl2(200 ml)然后用CH2Cl2:MeOH(9:1)进行洗脱。当紫外线活性物质开始从柱中洗脱出时，收集各洗脱馏分。前两种馏分包含Rf为约0.5的物质，然后缓慢移动的斑点(Rf为约0.2)开始洗脱出。将包含缓慢移动物质(约 400 ml)的部分加以合并，蒸发至白色结晶固体11(710 mg，54%)。LCMS的RT=5.38 min(100%)，m/e=296(MH+)。较快的洗脱物是Bu3P=O。LCMS的RT=7.89 min，m/e=219。
实施例10：(S)-N-[{3-[3-氟-4-(吗啉基)苯基]-氧代-5-噁唑烷基]甲基胺(11)盐酸盐。向带搅拌棒和干燥管的50 ml三颈圆底烧瓶中添加(S)-，E,Z)-5-((亚苄基氨基)甲基)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)噁唑烷-2-酮(13)(766 mg，2 mmol)和乙酸乙酯(8 ml)。将混合物加热至回流，形成澄清的溶液。搅拌下将反应液置于45℃油浴中，逐滴添加1N HCl在乙醇(10 ml，10 mmol)(通过将乙酰氯添加到乙醇中而制备)中的溶液。当乙醇HCl的添加结束后所形成的白色沉淀物又溶解到溶液中，留下浑浊的白色反应混合物。(逐滴添加可防沉淀物结块)，将反应物于45℃下搅拌5小时至过夜。将反应物从油浴中移走，将乙酸乙酯(15 ml)添加到白色结晶固体中。使用滤棒和正的氩气压力从晶体分离出溶剂。将晶体用乙酸乙酯(2×15 ml)清洗，使用Firestone阀在真空下进行干燥。用回流的乙醇(8 ml)处理白色晶体，利用重力经过折叠式滤纸将所形成溶液过滤入锥形烧瓶中，缓慢冷却至室温，然后搅拌下在冰浴中冷却。通过过滤收集所形成的灰白色晶体(11)盐酸盐(430 mg，65%)，用乙醇清洗，在真空烘箱中(室内真空)于40℃干燥。
Figure 562652DEST_PATH_IMAGE025
游离胺的1HNMR
Figure 670286DEST_PATH_IMAGE026
Figure 65495DEST_PATH_IMAGE027
。
实施例11：(S)-N-[{3-[3-氟-4-(吗啉基)苯基]-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺：利奈唑胺(9)。向带搅拌棒、隔垫和顶部含有氩气鼓泡器的回流冷凝器的干燥的15 ml二颈圆底烧瓶中，添加(S)-N-[{3-[3-氟-4-(吗啉基)苯基]-氧代-5-噁唑烷基]甲基]胺(11)(540 mg，1.83 mmol)和CH2Cl2(5 ml)。用注射器相继地添加吡啶(320 mg，0.33 ml，4 mmol)和乙酸酐(470 mg，0.44 ml，4.6 mmol)。将无色的反应液在氩气气氛中加热回流。接着，对反应物进行LCMS分析，2小时后结束分析(用注射器取出少量反应液的等分试样，用4倍的CH3CN稀释，经过吸液管中的棉花塞过滤以除去浑浊物)。LCMS显示RT为5.58 min，m/e=338(MH+)，360(M+23)。将反应物冷却至室温，倒入冰冷却的NaHCO3饱和水溶液中，用另外的CH2Cl2稀释。将合并的有机层用盐水(25 ml)、冰冷却的0.1N HCl(25 ml)水溶液、盐水(2×25 ml)清洗，干燥(MgSO4，Na2SO4)(干燥剂保留了浅紫色的颜色)。在真空下将无色滤液蒸发至白色的结晶固体(150 mg，24%)TLC(CH2Cl2:MeOH=9:1)，其Rf=0.4与经验证的利奈唑胺(9)相同。用乙酸乙酯(2.5 ml)进行重结晶，冷却至室温，产生白色晶体，在冰箱中冷却过夜(55 mg)。
(S)(E,Z)-1-(亚苄基氨基)-3-氯丙-2-醇(12)。将苯甲醛(5.95 g，56 mmol)、乙醇(25 ml)和浓NH4OH(5 g，85 mmol)添加到带球状搅拌棒的100 ml圆底烧瓶中(引起轻微放热)。添加(S)-环氧氯丙烷(5 g，4.25 ml，54 mmol)，搅拌下将无色反应液于40℃下(浴温)加热6小时，于室温静置过夜。将反应液蒸发至无色粘稠的油状物，用水(5 ml)稀释。将该溶液在干冰中冷却，然后升温至室温，形成白色晶体(添加晶种-但不必)。从细小的晶体(不易过滤)中倾析出水，通过于40℃在高真空度下加温含有晶体的圆底烧瓶而除去剩余的水。(在30分钟内晶体部分地溶化，在冰浴中冷却同时在30分钟结束时继续抽真空)。用300 ml热己烷对白色晶体进行重结晶，通过用硅藻土处理接着经过折叠式滤纸进行重力过滤而除去少量的不溶性物，利用回流而浓缩至100 ml，冷却至室温，然后在冰浴中冷却。通过过滤收集所形成的白色晶体，于室温在(室内真空)下干燥(7.53 g，70.6%)，GCMS保留时间=8.84 min，m/e=196。
实施例12：(S)(E,S)-N-亚苄基-1-(环氧乙烷-2-基)甲胺(10)。将(S)(E,Z)-1-(亚苄基氨基)-3-氯丙-2-醇(12)(2.55 g，12.9 mmol)、试剂级甲醇(65 ml)和无水K2CO3(3.56 g，25.8 mmol)添加到带球状搅拌器和干燥管的250 ml圆底烧瓶中。将反应混合物剧烈搅拌(搅拌速率决定非均相反应的速率)。2小时后，GCMS显示完全转化成环氧化物(从反应物中取出少量等分试样，用等体积的CH3CN稀释，经过带棉花塞的一次性吸液管进行过滤)。保留时间=7.77 min，m/e=160(通过打开环氧化物所获得甲氧基醇的保留时间=8.67 min，m/e=192)(如果将反应进行过夜，则观察到此物质的大量形成)。将无色的反应物用CH2Cl2(100 ml)稀释，将水层用另外的CH2Cl2(2×50 ml)进行萃取。将合并的有机层用盐水(3×100 ml)清洗，干燥(MgSO4/Na2SO4)并蒸发至无色的油状物(2.1 g，定量收率)；
Figure 614288DEST_PATH_IMAGE028
GCMS显示基本上是纯的环氧化物；直接用于以制备11。GCMS保留时间=7.76 min，m/e=160。
实施例13：3-氟-4-吗啉基苯甲酸(14)。向安装有机械搅拌器的500 ml三颈圆底烧瓶中加入3,4-二氟苯甲酸(15.8 g，100 mmol)和吗啉(70 g，70 ml，800 mmol)。搅拌下将澄清溶液加热回流30小时。从烧瓶侧除去含有少量晶体的反应混合物中的加热源，快速搅拌下用6 N盐酸酸化(pH值=1至2)。当pH值下降至低于6时，开始沉淀出产物。通过过滤收集沉淀物，用温热的(50℃)水(500 ml)彻底清洗，于110℃在真空下(室内真空)进行干燥。通过溶解于回流的乙醇(500 ml)中然后在搅拌下浓缩至200 ml，而对产物进行重结晶。当体积减小至约400 ml时，开始在回流的溶液中形成晶体。搅拌下将该晶体冷却至室温，搅拌下在冰浴中冷却1小时，通过过滤收集晶体，在真空下(室内真空，80℃)进行干燥(17.1 g，76%)。
Figure 702330DEST_PATH_IMAGE029
实施例14：3-氟-4-吗啉基苯甲酸(14)。替代方法。按照Fujisaki等人的文献步骤(Heterocycles 2008，75，1681-1694)，使用DMSO作为溶剂来替代制备此化合物。然而，此方法的收率较低。
实施例15：3-氟-4-吗啉基苯甲酸(14)。替代方法。向带磁力搅拌棒的15 ml ACE玻璃螺旋帽厚壁反应器中加入吗啉(5 ml，28.5 mmol)、环丁砜(5 ml)和3,4-二氟苯甲酸(1.12 g，7.1 mmol)。用螺旋帽将反应器密封，搅拌下于170至175℃(油浴温度)加热3小时。将反应器在冰浴中冷却。由少量等分试样酸化反应物中所形成沉淀物的NMR(DMSO-d6)表明完全转化成(14)。用等体积的水稀释反应物，用6N盐酸酸化至约pH=2至3。通过过滤收集所形成的白色沉淀物，用回流的水(50 ml)清洗以确保吗啉盐酸盐的除去(在NMR中，其在吗啉的峰(14)的正上方以两个三重峰出现)。将白色沉淀物于110℃下在室内真空下进行干燥(1.35 g，81%)，通过甲醇中进行重结晶(1.0 g，62.5%)。
Figure 280947DEST_PATH_IMAGE030
。
实施例16：3-氟-4-吗啉基苯甲酸(14)的合成的放大。向安装有机械搅拌器和回流冷凝器的2 L三颈圆底烧瓶中加入吗啉(700 g，700 ml，8 mol)，向该搅拌的溶液中添加3,4-二氟苯甲酸(158 g，1 mol)(AmplaChem,Inc)。将该澄清溶液加热回流，29小时后从浅黄色反应液中取出大约0.5 ml的等分试样，用6 N HCl酸化，通过1H NMR(DMSO-d6)对沉淀物进行分析，起始物中不存在处于δ 7.78-7.92处的芳族化合物的峰，表明反应结束。使反应物冷却至低于100℃，快速搅拌下用6N盐酸小心地酸化(pH=1至2)(最初逐滴添加，然后在冷却下以缓慢的料流添加6N HCl)。当pH值下降至低于6时开始沉淀出产物。通过过滤收集沉淀物，用热(80℃)水(2 L)彻底清洗以确保吗啉盐酸盐的除去(在NMR中，其在吗啉的峰(14)的正上方以两个三重峰出现)。将白色沉淀物于110℃在室内真空下进行干燥，溶解于乙醇(4.5 L)并在搅拌下浓缩至1.5 L而进行重结晶。在回流的溶液中当体积减小到约3.5 L时，开始形成晶体。在搅拌下将晶体冷却至室温，搅拌下在冰浴中冷却1小时，通过过滤收集晶体，在真空下于80℃进行干燥(172.5g，77%)。1H NMR谱与前一段落中所述产物的谱一致。
实施例17：3-氟-4-吗啉基苯甲酰叠氮(15)。亚硫酰氯方法。将3-氟-4-吗啉基苯甲酸(14)(16.2 g，72 mmol)和二氯甲烷(180 ml)添加到带球状搅拌器和回流冷凝器的500 ml圆底烧瓶中。将亚硫酰氯(15.8 ml，216 mmol)和无水DMF(0.7 ml)添加到烧瓶中。在温和的回流下将混合物加热，在数分钟内形成浅黄色溶液并且气体逸出减弱。将反应物加热回流45分钟。在甲醇中淬灭(形成甲基酯)的反应物的少量等分试样的TLC(CH2Cl2:MeOH=95:5)表明完全转化成酰基氯。将浅黄色溶液在真空下蒸发至干，形成浅黄色的固体。添加己烷(75 ml)，将烧瓶旋转数分钟。在真空下蒸发己烷，产生结晶块。将己烷(75 ml)添加到晶体中，将烧瓶旋转，从酰基氯的白色结晶块中倾析出浅黄色溶液。于室温将固体溶解于丙酮(200 ml)，搅拌下将该溶液在冰浴中冷却。以缓慢的料流将叠氮化钠(27 g，415 mmol)在水(100 ml)中的溶液添加到快速搅拌的反应液中。当已添加所有的叠氮化钠溶液时，在反应混合物中形成白色颗粒状沉淀物。除去冰浴，用室温的水浴代替。45分钟后颗粒状沉淀物已溶解，将两相反应液再快速搅拌45分钟。将反应物用二氯甲烷(150 ml)稀释，将下面的无色有机层与上面的浅橙色水层加以分离。将水层用另外的二氯甲烷(75 ml)萃取，将合并的有机层用冰冷却的10%碳酸钠水溶液、水(100 ml)清洗，用硫酸钠干燥过夜。通过过滤而除去干燥剂，将无色溶液在真空下(浴温=35℃)蒸发至干，形成白色的结晶固体。添加己烷(75 ml)，将结晶块保存于-20℃，通过过滤收集(无需用己烷清洗)，空气干燥(15.55 g，86%)。TLC(硅胶、CH2Cl2)显示当暴露在UV光中时单个斑点变成棕色。mp=86.1-86.6℃(未分解)；IR(薄膜)2154,1675 cm-1；
Figure 214268DEST_PATH_IMAGE031
。
实施例18：3-氟-4-吗啉基苯甲酰叠氮(15)。五氯化磷法。将3-氟-4-吗啉基苯甲酸(14)(2.25 g，10 mmol)、二氯甲烷(25 ml)和五氯化磷(2.19 g，10.5 mmol)添加到带球状搅拌器和回流冷凝器的100 ml圆底烧瓶中。在回流冷凝器的顶部安装有用于捕集氯化氢气体的T形管，该T形管具有连接到氮气罐的用于略正压的氮气流入的管线以及连接到通到鼓泡机的干燥管的管线。搅拌下将混合物在温和的回流下加热90分钟。此时反应物是均相的浅黄色溶液。在甲醇中淬灭(形成甲基酯)的反应物的少量等分试样的TLC(CH2Cl2:MeOH=95:5)表明完全转化成酰基氯。在真空下将混合物蒸发至干，形成浅黄色的固体。添加己烷(25 ml)，将烧瓶旋转数分钟。在真空下蒸发己烷，产生结晶块。将己烷(25 ml)添加到晶体中，将烧瓶旋转，从浅黄色的晶体中倾析出溶液。在真空下除去晶体中剩余的少量己烷。于室温下将酰基氯溶解于丙酮(18 ml)，将叠氮化钠(3.25 g，50 mmol)在水(12 ml)中的溶液添加到快速搅拌的溶液中。将该两相溶液保持在室温，剧烈搅拌。大约10分钟后，在反应烧瓶中形成浅黄色晶体。将另外的丙酮(10 ml)添加到反应物中，以溶解晶体。1小时后将两相溶液转移到分液漏斗中。这两个层的TLC(CHCl3)显示大部分的苯甲酰氯是在上层。将下层用二氯甲烷(25 ml)萃取并丢弃下层。将二氯甲烷萃取液添加到上层，补充另外的25 ml二氯甲烷。将该浅柠檬黄色的溶液用冰冷却的10%碳酸钠水溶液(2×10 ml)、水(25 ml)进行萃取，干燥(Na2SO4)过夜。通过过滤而除去干燥剂，在真空下于35℃(浴温)将柠檬黄色的溶液蒸发至干，形成浅黄色的结晶固体。添加冷的己烷(-15℃)(15 ml)，通过过滤收集浅黄色晶体，空气干燥(2.3 g，92%)；TLC Rf=0.15(硅胶，CHCl3)(当暴露在UV光中时，斑点变成棕色)；mp=85.0-85.9℃(未分解)；IR(薄膜)2154,1675 cm-1;
。
实施例19：3-氟-4-吗啉基苯甲酰叠氮(15)。替代方法。按照Sridhar等人的文献步骤(Syn.Comm. 2003，33，607-611)，利用DMF中的POCl3(Vilsmeier络合物)和NaN3以一锅法反应由(14)制备此化合物。
实施例20：(S)-(E,Z)-5-((4-氯亚苄基氨基)甲基)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)噁唑烷-2-酮(17)。将无水LiBr(168 mg，1.9 mmol)、三正丁基氧化膦在邻二甲苯(19 ml，1.9 mmol)中的0.1 M溶液和邻二甲苯(100 ml)添加到带球状搅拌棒、安装有氩气进气阀的回流冷凝器、和125 ml侧臂滴液漏斗的250 ml三颈圆底烧瓶中。将混合物回流30分钟以溶解LiBr，通过以共沸方式蒸馏出约10 ml的二甲苯而除去水。将3-氟-4-吗啉基苯甲酰叠氮(15)(6.25 g，25 mmol)和(S)(E,Z)-N-(4-氯亚苄基)-1-(环氧乙烷-2-基)甲胺(16)(5.0g，25.6 mmol)在邻二甲苯(50 ml)中的溶液置于滴液漏斗中，搅拌下将该溶液逐滴加入到回流的反应物中。当添加(15)和(16)的溶液时，反应液变为黄色。将反应物加热回流30分钟，除去加热源，利用重力将反应物在滴液漏斗中经过折叠式滤纸进行过滤，以除去少量的不溶性物。将温热的溶液逐滴加入到快速搅拌的己烷(500 ml)溶液中。通过过滤收集所形成的细小的浅黄色沉淀物，空气干燥(7.1 g，68%)。用50 ml甲苯对黄色固体进行重结晶(过滤以除去少量的不溶性物)(添加晶种)，冷却，将晶体于-20℃保存过夜，形成白色晶体，通过过滤收集晶体，在40℃真空干燥后用甲苯(6.75 g，65%)清洗。
Figure 204407DEST_PATH_IMAGE033
实施例21：(S)-(E,Z)-5-((4-氯亚苄基氨基)甲基)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)噁唑烷-2-酮(17)。通过分离的异氰酸酯6的替代工序。将无水LiBr(190 mg，2.2 mmol)和三正丁基氧化膦(537 mg，2.5 mmol)快速添加到带球状搅拌棒的含甲苯(110 ml)的250 ml三颈圆底烧瓶中。将带侧臂以及在顶部具有氩气鼓泡器的回流冷凝器的125 ml 滴液漏斗放置在烧瓶上，在氩气中将混合物回流30分钟，将甲苯从反应烧瓶中蒸馏出，以共沸方式除去水，形成澄清溶液。在15分钟内以缓慢的料流，将滴液漏斗中的3-氟-4-吗啉基异氰酸酯(6)(9.5 g，42.8 mmol)和(S)(E,Z)-N-4-氯亚苄基-1-(环氧乙烷-2-基)甲胺(16)(9.2 g，47 mol)在甲苯(45 ml)中的溶液添加到回流的反应物中。将金黄色反应液再加热回流45分钟，在冰浴中冷却并添加晶种，导致大量浅黄色晶体的形成。将反应混合物冷却至-15℃并保持过夜，通过过滤收集浅黄色晶体，用冷的(-15℃)甲苯(2×15 ml)清洗，在真空烘箱中于50℃下干燥(12.7 g，71%)。NMR谱与从甲苯中重结晶的NMR谱相同。
实施例22：(S)-(E,Z)-5-((4-氯亚苄基氨基)甲基)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)噁唑烷-2-酮(17)。使用乙醚溴化镁而不是溴化锂和三正丁基氧化膦作为催化剂，通过分离的异氰酸酯(6)的替代工序。将乙醚溴化镁(111 mg，0.43 mmol)添加到带球状搅拌棒的干燥的含甲苯(8 ml)的25 ml三颈圆底烧瓶中。将带侧臂和在顶部具有氩气鼓泡器的回流冷凝器的10 ml滴液漏斗置于烧瓶中，在氩气中将混合物加热至回流。将3-氟-4-吗啉基异氰酸酯(6)(0.95 g，4.28 mmol)和(S)(E,Z)-N-4-氯亚苄基-1-(环氧乙烷-2-基)甲胺(16)(0.92 g，4.7 mol)在甲苯(8 ml)中的溶液加入到滴液漏斗中，在5分钟内以缓慢的料流将该溶液加入到回流的反应物中。乙醚溴化镁溶解入溶液中，将所形成的金黄色反应物加热回流45分钟，在冰浴中冷却并添加晶种，导致黄色晶体的形成。将反应混合物冷却至-15℃并维持过夜，通过过滤收集该黄色晶体，用冷的(-15℃)甲苯(2×15 ml)清洗，空气干燥。用甲苯(10 ml)进行重结晶(通过重力过滤而除去少量的不溶性物)，产生0.7 g黄色晶体(56 %)。1H NMR谱与从自甲苯中重结晶的前述操作所得到的化合物(17)的谱一致，如上所述。
实施例23：(S)-(E,Z)-5-((4-氯亚苄基氨基)甲基)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)噁唑烷-2-酮(17)的合成的放大。将无水LiBr(约2.4 g，7.6 mmol)、和三正丁基氧化膦(6.0 g，38 mmol)快速添加到安装有500 ml侧臂滴液漏斗和在顶部带氩气进气阀的回流冷凝器以及球状搅拌棒的含邻二甲苯(500ml)的2L三颈圆底烧瓶中。搅拌下将混合物回流30分钟，共沸除去任何水，通过蒸馏掉约50 ml二甲苯而溶解LiBr。将通过在搅拌下在1 L锥形烧瓶中升温至35℃而溶解(最初将环氧化物添加到锥形烧瓶中帮助苯甲酰叠氮(15)的溶解)的3-氟-4-吗啉基苯甲酰叠氮(15)(90 g，0.36 mol)和(S)(E,Z)-N-(4-氯亚苄基)-1-(环氧乙烷-2-基)甲胺(16)(72 g，0.368 mol)在邻二甲苯(400 ml)中的溶液置于滴液漏斗中，在1小时内在搅拌下加入到回流的反应物中。当添加(15)和(16)的溶液时，反应液变为金褐色并观察到气体逸出。(注意由于气体逸出，因此不要过快地添加)。将反应物再加热回流30分钟，搅拌下在冰浴中冷却，从金黄色-棕色反应物中产生黄色的晶体。将混合物于-15℃保存过夜，通过过滤收集浅黄色晶体，用冷(-20℃)的甲苯(250 ml)清洗。用1 L甲苯对经空气干燥的晶体(107 g)进行重结晶(在添加硅藻土后将回流的混合物过滤，以除去少量的不溶性物质)，回流使体积减小至700 ml(搅拌下冷却至室温，然后在冰浴中冷却30分钟)获得灰白色晶体，通过过滤收集晶体，在真空下于40℃干燥后用冷的甲苯清洗(89.2 g，59.3%)。1H NMR谱与前一段落中所描述产物的谱一致。
实施例24：(S)-N-[{3-[3-氟-4-(吗啉基)苯基]-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺：利奈唑胺(9)。通过(S)-(E,Z)-5-((4-氯亚苄基氨基)甲基)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)噁唑烷-2-酮(17)的替代工序。向带球状搅拌棒的100 ml圆底烧瓶中添加(17)(2.09 g，5 mmol)、二氯甲烷(15 ml)和水(15 ml)，接着添加12N盐酸(0.84 ml，10 mmol)。将混合物于室温下快速搅拌，在15分钟内形成澄清的两相溶液。将该反应物搅拌45分钟并丢弃下面的有机层。将水层用另外的二氯甲烷(15 ml)清洗并丢弃二氯甲烷。将二氯甲烷(15 ml)添加到水层中，将该两相溶液用2 N氢氧化钠(约4.5 ml)中和至pH 7同时在冰浴中搅拌该反应物。从反应烧瓶中除去冰浴，将乙酸酐(1.5 ml，15 mmol)全部添加到快速搅拌的溶液中，将该混合物于室温下搅拌10分钟，用2 N氢氧化钠(约 5 ml)中和至pH=7。分离出有机层，将水层用另外的二氯甲烷(2×15 ml)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，在真空下蒸发至固体。用乙酸乙酯对该固体进行重结晶(溶解于35 ml的回流的乙酸乙酯，回流至20 ml的体积)。让晶体冷却至环境温度，30分钟后在冰浴中冷却。通过过滤收集白色晶体9，在真空下进行室温干燥(1.1 g, 65%)，通过TLC(CH2Cl2:MeOH=9:1)和LCMS(方法B)（5.71 min，m/e=338）确定为均相。
Figure 693157DEST_PATH_IMAGE034
从滤液中分离出另外的480 mg呈白色结晶固体的9。
实施例25：(S)-N-[{3-[3-氟-4-(吗啉基)苯基]-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺：利奈唑胺(9)的合成的放大。向带顶置式搅拌器的2 L三颈圆底烧瓶中添加水(425 ml)、12 N盐酸(34 ml，408 mmol)、二氯甲烷(340 ml)和(S)-(E,Z)-5-((4-氯亚苄基氨基)甲基)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)噁唑烷-2-酮(17)(85 g，203.4 mmol)，用二氯甲烷(85 ml)清洗。将该混合物于室温下快速搅拌，在30分钟内形成澄清的两相均相溶液。将该反应物搅拌1小时，丢弃下面的橙黄色有机层。将柠檬黄色的水层用另外的二氯甲烷(200 ml)清洗并丢弃二氯甲烷。将二氯甲烷(425 ml)添加到水层中，再将该两相溶液转移至2 L锥形烧瓶中，在冰浴中冷却，用冰冷却的6 N NaOH(约45 ml)中和至约pH 7同时在冰浴中搅拌反应物。反应物的颜色从黄色变成无色，形成白色的沉淀物。从反应烧瓶中除去冰浴，将乙酸酐(72 ml，720 mmol)全部地同时添加到快速搅拌的混合物中。将该混合物于室温下剧烈搅拌1小时，产生澄清的浅黄色二层溶液。将该溶液在冰浴中冷却，用6N氢氧化钠调整为碱性(约pH=9)。分离出下面的有机层，将水层用另外的二氯甲烷(3×100 ml)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并蒸发(浴温25℃)至约400 ml的体积。使该浅黄色溶液结晶化而成为粘稠的白色晶体块，用回流的乙酸乙酯(250 ml)稀释该晶体，将该浆体倒入经搅拌的乙酸乙酯(800 ml)的回流溶液中(总体积1600 ml)，回流使溶液体积减小至1 L。添加另外的500 ml热乙酸乙酯，通过在搅拌下回流使溶液体积减小至1 L而进行浓缩。重结晶混合物的TLC(CH2Cl2:MeOH=9:1)显示为纯产物。将烧瓶于室温下搅拌过夜，在冰浴中冷却30分钟，通过过滤收集(9)的白色晶体，空气干燥，在真空下于35℃进行干燥(57.7 g，84%)，通过TLC(CH2Cl2:MeOH 9:1，Rf =0.54)和LCMS(方法B)（5.71 min，m/e=338）确定为均相。1H NMR谱与前一段落上所述产物的谱一致；[α]25 D=-13.6°(c=1.00，EtOH)。手性色谱：保留时间=12.97 min(100 %) >98 ee)(m/e=338)色谱图显示存在不可检测水平的R对映异构体，该对应异构体的保留时间为14.44 min)。
实施例26：(S)-N-[{3-[3-氟-4-(吗啉基)苯基]-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的合成的放大：利奈唑胺(9)。替代工序。向带顶置式搅拌器的2 L三颈圆底烧瓶中添加水(500 ml)、12 N盐酸(40 ml，480 mmol)、二氯甲烷(400 ml)和(S)-(E,Z)-5-((4-氯亚苄基氨基)甲基)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)噁唑烷-2-酮(17)(100 g，239 mmol)，用二氯甲烷(100 ml)清洗。将混合物于室温下快速搅拌，在30分钟内形成澄清的两相均相溶液。将反应物搅拌1小时，丢弃下面的橙黄色有机层。将柠檬黄色的水层用另外的二氯甲烷(250 ml)清洗并丢弃二氯甲烷。将二氯甲烷(500 ml)添加到水层中，将该两相溶液转移至2 L锥形烧瓶中，在冰浴中冷却，用冰冷却的6N NaOH(约50 ml)中和至约pH 7，同时在冰浴中搅拌该反应物。反应物的颜色从黄色变为无色，形成白色沉淀物，在连续搅拌下该沉淀物再次溶解入溶液中。从反应烧瓶中除去冰浴，将乙酸酐(72 ml，720 mmol)全部地同时添加到快速搅拌的溶液中。将该混合物于室温下搅拌15分钟，在冰浴中冷却，用6 N氢氧化钠(约350 ml)调整为碱性(约pH 9)。分离出下面的有机层，将水层用另外的二氯甲烷(3×150 ml)进行萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并蒸发(浴温=25℃)至体积约为400 ml。将浅黄色溶液缓慢地添加到搅拌的回流的乙酸乙酯(800 ml)溶液中，回流使溶液体积减小至800 ml。添加热的乙酸乙酯至体积为1800 ml，用硅藻土(注意避免产生泡沫)对乳白色溶液进行过滤处理，通过在搅拌下回流至体积为1100 ml而加以浓缩。当体积变为约1250 ml时在回流的溶液中开始形成晶体。将烧瓶于室温下搅拌过夜，在冰浴中冷却30分钟，然后通过过滤收集(9)的白色晶体，空气干燥，在真空下进行室温干燥(62.1 g，77%)通过TLC(CH2Cl2:MeOH=9:1，Rf=0.54)和LCMS(方法B)（5.71 min，m/e=338）确定为均相。此化合物的所有分析和光谱数据与本文中前面所描述的一致。
实施例27：(S)(E,Z)-1-(4-氯亚苄基氨基)-3-氯丙-2-醇(18)。将4-氯苯甲醛(7.85g，56 mmol)、乙醇(25 ml)和浓NH4OH(5 g，86 mmol)添加到带球状搅拌棒的100 ml圆底烧瓶中。添加(S)-环氧氯丙烷(5 g，4.25 ml，54 mmol)(TCI America，批号：AZR7B，最低纯度为98%)，搅拌下将无色反应液于40℃(浴温)加热6小时，于室温静置过夜。将该反应液用二氯甲烷(150 ml)和盐水(125 ml)稀释。分离出有机层，将水层用另外的二氯甲烷(50 ml)萃取。将合并的有机层用盐水(75 ml)清洗，干燥(MgSO4)并蒸发至干，产生无色的油状物，将其通过己烷结晶(9.0 g，72%)。GCMS保留时间=10.03 min(m/e=232)。
实施例28：(S)(E,Z)-1-(4-氯亚苄基氨基)-3-氯丙-2-醇(18)。替代工序。将4-氯苯甲醛(15.7 g，112 mmol)、甲醇(50 ml)和浓NH4OH(10 g，172 mmol)添加到带球状搅拌棒的250 ml圆底烧瓶中。添加(S)-环氧氯丙烷(10 g，8.5 ml，108 mmol)(Atlantic SciTech Group，Inc)(纯度为98%)，搅拌下将无色反应液于40℃(浴温)加热6小时，于室温下静置过夜。反应液的GCMS分析表明反应结束。将反应液用二氯甲烷(100 ml)和盐水(75 ml)稀释。分离出有机层，将水层用二氯甲烷(25 ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50 ml)清洗，干燥(MgSO4)并蒸发至白色的结晶固体。(在先前操作中，最初分离出油状物，对其进行种晶)。将晶体用己烷(30 ml)进行处理，于-15℃冷却过夜，通过过滤收集晶体，空气干燥，然后在真空烘箱中于室温下干燥3小时(19.5 g，75%)；
Figure 695748DEST_PATH_IMAGE035
Figure 32183DEST_PATH_IMAGE036
GCMS保留时间=10.03 min(m/e=232)。
实施例29：(S)(E,Z)-1-(4-氯亚苄基氨基)-3-氯丙-2-醇(18)的合成的放大。将4-氯苯甲醛(157 g 1.12 mol)、乙醇(500 ml)和浓NH4OH(100 g，1.72 mol)添加到带球状搅拌棒的2 L圆底烧瓶中。添加(S)-环氧氯丙烷(100 g，85 ml，1.08 mol)(Atlantic SciTech Group，Inc)(纯度=98%)，搅拌下将该无色的反应液于40℃(浴温)下加热6小时，于室温下静置过夜。反应液的GCMS分析表明反应结束。将反应液用二氯甲烷(1 L)和盐水(700 ml)稀释。分离出有机层，将水层用另外的二氯甲烷(250 ml)萃取。将合并的有机层用盐水(500 ml)清洗，干燥(MgSO4)并蒸发至白色的结晶固体。(注意：在先前操作中，最初分离出油状物，对其进行种晶)。将晶体用己烷(200 ml)进行处理，在冰浴中冷却，通过过滤收集，用50 ml冷(-20℃)的己烷清洗，空气干燥，然后在真空烘箱中于室温干燥3小时(165 g，66%)；
Figure 196448DEST_PATH_IMAGE037
Figure 438073DEST_PATH_IMAGE038
GCMS保留时间=10.03 min(m/e 232)。
实施例30：(S)(E,Z)-N-4-氯亚苄基-1-(环氧乙烷-2-基)甲胺(16)。将(S)(E,Z)-1-(4-氯亚苄基氨基)-3-氯丙-2-醇(18)(8.9 g，38.4 mmol)、试剂级甲醇(250 ml)和无水K2CO3(10.5 g，76.7 mmol)添加到带球状搅拌器的500 ml圆底烧瓶中。将反应混合物剧烈搅拌。2小时后GCMS显示全部转化成环氧化物(从反应物中取出少量等分试样，用等体积的CH3CN稀释，经过带棉花塞的一次性吸液管进行过滤)保留时间=8.95 min，m/e=194。将无色的反应物用CH2Cl2(150 ml)和盐水(100 ml)稀释。将水层用另外的CH2Cl2(75 ml)萃取。将合并的有机层用盐水(3×75 ml)清洗，干燥(MgSO4)，蒸发(浴温为45℃)至无色的油状物(6.9g，92%)；
Figure 418985DEST_PATH_IMAGE040
GCMS保留时间=8.95 min(m/e=194)。
实施例31：(S)(E,Z)-N-4-氯亚苄基-1-(环氧乙烷-2-基)甲胺(16)的合成的放大。将(S)(E,Z)-1-(4-氯亚苄基氨基)-3-氯丙-2-醇(18)(163 g，0.7 mol)、试剂级甲醇(1.5 L)和无水K2CO3(193 g，1.4 mol)添加到带顶置式搅拌器的3 L三颈圆底烧瓶中。将反应混合物剧烈搅拌。2小时后GCMS显示完全转化成环氧化物(从反应物中取出少量等分试样反应物，用等体积的CH3CN稀释，经带棉花塞的一次性吸液管进行过滤)。将无色的反应物用CH2Cl2(1 L)、盐水(800 ml)和水(200 ml)稀释。将水层用另外的CH2Cl2(250 ml)萃取。将合并的有机层用盐水(4×200 ml)清洗，干燥(MgSO4)并蒸发(浴温为45℃)至无色的油状物(136 g，定量)；
Figure 19730DEST_PATH_IMAGE041
Figure 483073DEST_PATH_IMAGE042
GCMS保留时间=8.98 min(m/e=194)。
实施例32：(S)-5-(氯基)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-噁唑啉酮。将无水LiBr(345 mg，4 mmol)、和三正丁基氧化膦(980 mg，4.5 mmol)快速地添加到安装有125 ml侧臂滴液漏斗和在顶部带氩气进气阀的回流冷凝器以及球状搅拌棒的含邻二甲苯(65 ml)的250 ml三颈圆底烧瓶中。搅拌下将混合物回流30分钟，通过蒸馏掉少量二甲苯而溶解LiBr。将新制备的异氰酸3-氟-4-吗啉基苯酯(14.6 g，66 mmol)和(S)环氧氯丙烷(6 g，5.0 ml，66 mmol)(Atlantic SciTech Group，Inc)(纯度=98%)在邻二甲苯(35 ml)中的溶液置于滴液漏斗中，搅拌下以反应重新回流的速率将该溶液添加到刚刚除去油浴的反应物中。添加结束后，将浅粉红色-棕色反应物(含有少量不溶性物质)放回到油浴中，再加热回流45分钟，冷却至室温，经过折叠式滤纸过滤入滴液漏斗中。以缓慢的料流将该浅棕色溶液添加到搅拌的己烷(500 ml)溶液中。所形成的沉淀物变为半固体，在室温下搅拌过夜后固化成灰白色的结晶固体。通过过滤收集该固体，用己烷清洗，空气干燥(15.9 g，77%)。用95%乙醇(150 ml)进行重结晶，在真空下于55℃进行干燥后产生浅粉红色的结晶固体(12.85 g，62%)。LCMS：保留时间=8.16 min(85.3%)(m/e=315，MH+)，8.42 min(14.7%)(m/e=361，溴甲基类似物的MH+)。
实施例33：(S)-5-(叠氮基甲基)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-噁唑啉酮。将(S)-5-(氯甲基)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-噁唑啉酮(9.88 g，30.7 mmol)、叠氮化钠(6.5 g，100 mmol)和二甲基甲酰胺(150 ml)在带球状搅拌棒的500 ml圆底烧瓶中在氩气中加以混合，在油浴中于90℃加热15小时。将浅粉红色的反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(200 ml)和盐水(200 ml)稀释。分离出下面的有机层，将水层用另外的乙酸乙酯(50 ml)萃取。将合并的有机层用盐水(3×100 ml)清洗，干燥(MgSO4)并蒸发至浅色的油状物。将油状物用乙醇(75 ml)稀释，导致白色晶体块的形成。将晶体在冰浴中冷却，通过过滤收集晶体，用冷乙醇清洗，在真空烘箱中于50℃干燥后产生7.97 g(82%)的标题叠氮化物。LCMS：保留时间=8.15 min(100%)(m/e=322，MH+)。
Figure 637028DEST_PATH_IMAGE044
实施例34：(R)-N-[[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，(R)-利奈唑胺。将(S)-5-(叠氮基甲基)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-噁唑啉酮(7.8 g，24.3 mmol)和硫代乳酸(20 ml)在安装有玻璃塞的、带搅拌棒的100 ml圆底烧瓶中加以混合，将所形成的浅黄色溶液于室温下搅拌15小时。将含白色沉淀物的反应混合物在50℃水浴中升温，搅拌下将氮气流吹入反应混合物中直到溶剂被除去。将白色沉淀物用乙酸乙酯(20 ml)处理，将混合物加热至回流，添加等体积的回流的己烷。将结晶混合物在冰浴中冷却，通过过滤收集白色固体，用冷的乙酸乙酯:己烷(1:1)(6.5 g，79%)清洗。通过溶解于回流的乙酸乙酯(175 ml)中而进行重结晶，搅拌下进行回流以使体积减小至75 ml。当体积为约150 ml时开始产生白色晶体。将该结晶混合物在冰浴中冷却，通过过滤收集发光的浅粉红色晶体，在真空烘箱中于50℃下干燥，然后用冷乙酸乙酯-己烷(1:1)(5.4 g，66%)清洗。
Figure 143096DEST_PATH_IMAGE045
Figure 359314DEST_PATH_IMAGE046
Figure 304136DEST_PATH_IMAGE047
手性色谱：保留时间=13.2 min(5%)(m/e=338,(S)-利奈唑胺的MH+),14.05 min(95%)(m/e=338，(R)-利奈唑胺的MH+)，ee(对映体超量)=90%。以如下条件实施手性色谱：柱：Chiralcel OJ(批号168-053-40615)(Daicel Chemical Indust.) 250×4.6 mm三(4-甲基苯甲酸)纤维素酯，涂布10 um 硅胶；溶剂A和溶液B描述于上面的“通用”实施例中；方法：时间0 min：20% B，时间60 min 100% B，梯度洗脱流速=1.00 ml/min。
Figure 656620DEST_PATH_IMAGE048
实施例35：(S)-N-[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲胺盐酸盐一乙醇化物。将(S)-(E,Z)-5-((4-氯亚苄基氨基)甲基)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)噁唑烷-2-酮(17 g，40.45 mmol)添加到在带球状搅拌棒的500 ml圆底烧瓶中的二氯甲烷(85 ml)、水(85 ml)和12N HCl(7 ml)的两相溶液中。将反应混合物于室温下快速搅拌，形成两相溶液。30分钟后分离出有机层，将水层用二氯甲烷(2×30 ml)萃取。用10% NaOH水溶液将水层碱化至pH=8至9，在冰浴中冷却，产生白色晶体。通过过滤收集晶体，用冷水(2×25 ml)清洗。在布氏漏斗中对晶体进行数分钟的空气干燥，通过将该晶体溶解于含10 N乙醇化HCl(10 ml)的乙醇(700 ml)中而转化成盐酸盐，回流使体积减小至200 ml，产生白色晶体块。将晶体在冰浴中冷却，通过过滤收集晶体，在真空烘箱中于50℃干燥后用冷乙醇(12.0 g，89.5%)清洗。LCMS：保留时间=4.69 min(100%) m/e=296(MH+),613([2M+Na]+)。
Figure 333589DEST_PATH_IMAGE049
实施例36：用乙酸乙酯和己烷对利奈唑胺(9)进行重结晶。采用类似于Brickner,S.J.等人在J.Med.Chem.,1996,39,673-679中所描述的工序对利奈唑胺进行重结晶。因此，将利奈唑胺(1.05 g)溶解于回流的乙酸乙酯中(利用沸腾棒)(25 ml)(为获得均相的澄清无色溶液，要求使用该量的溶剂)，将回流的己烷(12 ml)全部同时地添加，从而形成澄清的温和沸腾溶液。在30秒内在回流的溶液中开始形成发光的白色晶体。将混合物加以搅拌，在大约1分钟或2分钟内锥形烧瓶内充满了蓬松的白色晶体。将烧瓶静置，在30分钟内缓慢冷却至室温。通过过滤收集晶体，于室温用乙酸乙酯:己烷(1:1)(10 ml)清洗，在布氏漏斗中进行15分钟空气干燥，然后在真空烘箱中于35℃干燥1.5小时(0.96 g)。
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Claims (37)

  1.  一种用于制备利奈唑胺或其药学上可接受盐的方法，所述方法包括选自以下的步骤：
    (a)将4-氯硝基苯与氟混合以制备3-氟-4-氯硝基苯；
    (b)将3-氟-4-卤代硝基苯与吗啉混合以制备3-氟-4-(1-吗啉基)硝基苯或其盐；
    (c)将3-氟-4-(1-吗啉基)硝基苯与还原剂混合以制备3-氟-4-(1-吗啉基)苯胺或其盐；
    (d)将3-氟-4-(1-吗啉基)苯胺与酰化剂混合以制备异氰酸3-氟-4-(1-吗啉基)苯酯；
    (e)将异氰酸3-氟-4-(1-吗啉基)苯酯与式
    Figure 125042DEST_PATH_IMAGE001
    的环氧乙烷混合以制备式
    Figure 353767DEST_PATH_IMAGE002
    的化合物或其盐；其中RA是卤素或受保护的氨基；并且RB是卤素、氨基或受保护的氨基；以及
    (f)将式
    Figure 133504DEST_PATH_IMAGE003
    的化合物与CH3C(O)SH混合以制备式
    Figure 528713DEST_PATH_IMAGE004
    的化合物或其盐；
    及其组合。
  2. 如权利要求1所述的方法，其中所述3-氟-4-卤代硝基苯是3,4-二氟硝基苯。
  3. 如权利要求1所述的方法，其中所述3-氟-4-卤代硝基苯是4-氯-3-氟硝基苯。
  4. 如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述还原剂是氢气。
  5. 如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述酰化剂是光气或光气类似物。
  6. 如权利要求1至3中任一项所述的方法，其包括步骤(e)。
  7. 一种用于制备利奈唑胺或其药学上可接受盐的方法，所述方法包括选自以下的步骤：
    (a)将3-氟-4-卤代苯甲酸与吗啉混合以制备3-氟-4-(吗啉-1-基)苯甲酸或其盐；
    (b)将3-氟-4-(吗啉-1-基)苯甲酸与活化剂混合以制备相应的活化酸；
    (c)将3-氟-4-(吗啉-1-基)苯甲酸的所述相应的活化酸与叠氮盐混合以制备3-氟-4-(吗啉-1-基)苯甲酰叠氮或其盐；
    (d)将3-氟-4-(吗啉-1-基)苯甲酰叠氮与式
    Figure 405403DEST_PATH_IMAGE001
    的环氧乙烷混合以制备式
    Figure 227865DEST_PATH_IMAGE002
    的化合物或其盐；其中RA是卤素或受保护的氨基；并且RB是卤素、氨基或受保护的氨基；
    及其组合。
  8. 如权利要求7所述的方法，其中所述3-氟-4-卤代苯甲酸是3,4-二氟苯甲酸。
  9. 如权利要求7所述的方法，其中所述3-氟-4-卤代苯甲酸是4-氯-3-氟苯甲酸。
  10. 如权利要求7至9中任一项所述的方法，其中所述活化剂是氯化剂并且所述活化酸是酰基氯。
  11. 如权利要求10所述的方法，其中所述氯化剂包括亚硫酰氯、磷酰氯、五氯化磷或其组合。
  12. 如权利要求10所述的方法，其中所述氯化剂包括五氯化磷。
  13. 如权利要求7至9中任一项所述的方法，其中步骤(b)与步骤(c)同时进行。
  14. 如权利要求13所述的方法，其中所述活化剂是磷酰氯，并且所述叠氮盐是叠氮化钠。
  15. 如权利要求7至9中任一项所述的方法，其包括步骤(d)。
  16. 如权利要求1至3或7至9中任一项所述的方法，其中所述环氧乙烷是式
    Figure 307948DEST_PATH_IMAGE005
    的化合物。
  17. 如权利要求1至3或7至9中任一项所述的方法，其中所述环氧乙烷是式
    Figure 506848DEST_PATH_IMAGE006
    的化合物，其中Ar是任选地被取代的苯基。
  18. 如权利要求17所述的方法，其中Ar是苯基。
  19. 如权利要求17所述的方法，其中Ar是4-氯苯基。
  20. 如权利要求1至3或7至9中任一项所述的方法，其中RB是亚胺。
  21. 如权利要求1至3或7至9中任一项所述的方法，其中RB是亚苄基氨基，其中苄基任选地被取代。
  22. 如权利要求1至3或7至9中任一项所述的方法，其中RB是亚苄基氨基、4-氯亚苄基氨基、4-溴亚苄基氨基或2,4-二氯亚苄基氨基。
  23. 如权利要求1至3或7至9中任一项所述的方法，其中RB是亚苄基氨基。
  24. 如权利要求1至3或7至9中任一项所述的方法，其中所述叠氮盐是叠氮化钠。
  25. 一种用于制备式
    Figure 175727DEST_PATH_IMAGE006
    的化合物的方法，其中Ar是任选地被取代的苯基；
    所述方法包括将式
    Figure 231407DEST_PATH_IMAGE007
    的化合物与碱混合的步骤。
  26. 式
    Figure 985737DEST_PATH_IMAGE006
    的化合物，其中Ar是任选地被取代的苯基。
  27. 如权利要求25所述的方法或如权利要求26所述的化合物，其中Ar是苯基。
  28. 如权利要求25所述的方法或如权利要求26所述的化合物，其中Ar是4-氯苯基。
  29. 一种用于制备异氰酸3-氟-4-(1-吗啉基)苯酯的方法，所述方法包括将3-氟-4-(1-吗啉基)苯胺与酰化剂混合的步骤。
  30. 如权利要求29所述的方法，其中所述酰化剂是光气或光气类似物。
  31. 一种用于制备3-氟-4-氯硝基苯的方法，所述方法包括将4-氯硝基苯与氟混合的步骤。
  32. 式3-氟-4-氯硝基苯的化合物。
  33. 一种用于制备3-氟-4-(吗啉-1-基)苯甲酰叠氮或其盐的方法，所述方法包括以下步骤：(a)将3-氟-4-(吗啉-1-基)苯甲酸与活化剂混合以制备相应的活化酸；以及(b)将所述相应的活化酸与叠氮盐混合。
  34. 如权利要求33所述的方法，其中所述活化剂是氯化剂并且所述活化酸是酰基氯。
  35. 如权利要求34所述的方法，其中所述氯化剂包括亚硫酰氯、磷酰氯、五氯化磷或其组合。
  36. 如权利要求34所述的方法，其中所述氯化剂包括五氯化磷。
  37. 式3-氟-4-(吗啉-1-基)苯甲酰叠氮的化合物或其盐。
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