CN103254148B - 利奈唑胺中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种新的利奈唑胺中间体(S)-2-((3-(3-氟-4-吗啉苯基)-2-氧-5-噁唑啉)甲基取代物(I)制备方法，以3-氟-4-吗啉苯异氰酸酯(II)和环氧化合物(III)环合得中间体(I)。此工艺路线短，成本低，操作简单，收率高，适合工业化大生产。

Description

利奈唑胺中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及药物中间体的制备新工艺，具体为抗菌药物利奈唑胺合成过程中所涉及的重要中间体(S)-2-((3-(3-氟-4-吗啉苯基)-2-氧-5-噁唑啉)甲基取代化合物(I)的合成新工艺。
背景技术
利奈唑胺(Linezolid)，化学名为(S)-N-{[3-(3-氟4-(4-吗啉基-苯)2-氧-5-噁唑啉]甲基}-乙酰胺，其结构式如式(IV)所示
利奈唑胺是由Pharmacia&Upjohn(P&U)公司研制开发的新型噁唑烷酮类抗菌药物。该药作用于细菌核糖体上，抑制细菌蛋白质的合成。主要用于治疗耐万古霉素肠球菌(VRE)引起的菌血症、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)引起的肺炎和综合性皮肤感染以及耐青霉素肺炎链球菌引起的菌血症(PRSP)。
(S)-2-((3-(3-氟-4-吗啉苯基)-2-氧-5-噁唑啉)甲基取代物，其结构式如式(I)所示，是利奈唑胺合成过程中的重要中间体，其经过脱保护剂，再乙酰化后即可得到利奈唑胺。
目前报道的利奈唑胺的合成主要有以下几种方法：
1.WO957271报道了如下合成路线：
该路线较长，需使用丁基锂，叠氮化钠等危险试剂，且环合反应需-78℃低温，后续氢化需高压，对于合成设备要求较高，不利于工业化生产。
2.CN1772750报道了如下合成路线：
该路线使用剧毒的光气，后续反应使用叠氮化纳、高压催化加氢，对设备要求较高且有一定的安全隐患，不利于工业化生产。
3.WO2007116284报道了如下合成路线：
该路线的前三步反应收率较低，导致生产成本偏高。
4.US2007032472报道了如下合成路线：
此路线第一步反应收率较低，同时易发生构型翻转，产物和异构体的比例约为85∶15，异构体难以分离，并会带入到后续反应中去，直至终产品利奈唑胺，影响产品质量。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的利奈唑胺的制备工艺中条件苛刻、对设备要求较高、有一定的安全隐患、收率较低、副产物分离困难、成本较高和工艺繁琐、不利于工业化生产等缺陷。
本发明提供了一种适合工业化生产的关键中间体(I)的合成新方法。
该方法包括如下步骤：
在反应溶剂和催化剂条件下，3-氟-4-吗啉苯异氰酸酯(II)与环氧化合物(III)发生环合反应得到式(I)化合物。
其中式(II)化合物可参考中国药物化学杂志，2010，20(4)，287-289所述方法来进行制备。
式(III)化合物中R基团为取代胺基，优选自如下基团：
其中R最优选为邻苯二甲酰亚胺基，其完整结构(I-1)如下：
(S)-2-((3-(3-氟-4-吗啉苯基)-2-氧-5-噁唑啉)甲基取代物其结构式如式(I)所示，是利奈唑胺合成过程中的重要中间体。该中间体可参照专利US2007032472所描述的有关方法和本领域技术人员除去保护基的常规方法，经过脱保护剂，再乙酰化后得到利奈唑胺。
例如，当R为邻苯二甲酰亚胺基时，后续反应如下可制备利奈唑胺：
本发明所述以上反应中所使用的催化剂是路易斯酸或其混合物。反应中使用的路易斯酸主要包括溴化锂，溴化镁，氯化锂，氯化镁，碘化镁，碘化锂，氯化锂，氯化锌，四正丁基溴化铵，四正丁基氯化铵或其混合物，优选溴化锂，溴化镁，碘化镁等或其混合物。
本发明的反应使用的溶剂是非质子溶剂或其混合物。所述溶剂包括乙酸乙酯，乙酸丁酯，乙酸异戊酯，甲苯，二甲苯，氯苯，四氢呋喃，二氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺，C6-C8烷烃，丙酮，1，4-二氧六环，乙腈或其混合物，优选乙酸丁酯，二甲苯，N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃等或其混合物。
本发明反应的温度为60℃-150℃，所述环合反应温度范围优选地为100～140℃，特别优选为115～125℃。
本发明相比现有的工艺技术，其优越性在于：改进后的工艺简单，反应温和，反应总收率高，纯度好，与其它路线相比无需使用危险试剂丁基锂、叠氮化钠，无需超低温等苛刻条件，易于工业化生产。
具体实施方式：
下面的实施例用来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。其中化合物3-氟-4-吗啉苯异氰酸酯(II)可参考中国药物化学杂志，2010，20(4)，287-289所述方法来进行制备，化合物(III)及其类似结构化合物可参考专利EP1403267所述方法制得。
实施例1(S)-2-((3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧-5-噁唑啉)甲基)异吲哚-1，3-二酮(I-1)的制备
将无水溴化锂(0.9g)和(S)-2-(环氧乙烷-2-亚甲基)异吲哚-1，3-二酮(3.66g)分别溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(30mL)中，再加入3-氟-4-吗啉苯异氰酸酯的DMF(4.0g，20mL)溶液，60℃反应4h。向反应液中加入60mL水，过滤，滤饼用冷的石油醚(10mL×2)洗涤，干燥得白色固体6.90g，收率90.11％。
ESI-MS(m/z)：426(M+H)，448(M+Na)；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：3.04(m，4H)，3.84(m，4H)，3.95(m，2H)，4.08(m，2H)，4.95(m，1H)，6.90(t，1H)，7.1(m，1H)，7.37(dd，1H)，7.75(m，2H)，7.87(m，2H)。
实施例2(S)-2-((3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧-5-噁唑啉)甲基)异吲哚-1，3-二酮的制备
将无水溴化锂(0.9g)和(S)-2-(环氧乙烷-2-亚甲基)异吲哚-1，3-二酮(3.66g)分别溶于DMF(30mL)中，再加入3-氟-4-吗啉苯异氰酸酯的DMF(4.0g，20mL)溶液，100℃反应4h。向反应液中加入60mL水，过滤，滤饼用冷的石油醚(10mL×2)洗涤，干燥得白色固体7.10g，收率92.72％。
ESI-MS(m/z)：426(M+H)，448(M+Na)；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：3.04(m，4H)，3.84(m，4H)，3.95(m，2H)，4.08(m，2H)，4.95(m，1H)，6.90(t，1H)，7.1(m，1H)，7.37(dd，1H)，7.75(m，2H)，7.87(m，2H)。
实施例3(S)-2-((3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧-5-噁唑啉)甲基)异吲哚-1，3-二酮的制备
将无水溴化锂(0.9g)和(S)-2-(环氧乙烷-2-亚甲基)异吲哚-1，3-二酮(3.66g)分别溶于DMF(30mL)中，再加入3-氟-4-吗啉苯异氰酸酯的DMF(4.0g，20mL)溶液，115℃反应4h。向反应液中加入60mL水，过滤，滤饼用冷的石油醚(10mL×2)洗涤，干燥得白色固体7.29g，收率95.16％。
ESI-MS(m/z)：426(M+H)，448(M+Na)；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：3.04(m，4H)，3.84(m，4H)，3.95(m，2H)，4.08(m，2H)，4.95(m，1H)，6.90(t，1H)，7.1(m，1H)，7.37(dd，1H)，7.75(m，2H)，7.87(m，2H)。
实施例4(S)-2-((3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧-5-噁唑啉)甲基)异吲哚-1，3-二酮的制备
将无水溴化锂(0.9g)和(S)-2-(环氧乙烷-2-亚甲基)异吲哚-1，3-二酮(3.66g)分别溶于DMF(30mL)中，再加入3-氟-4-吗啉苯异氰酸酯的DMF(4.0g，20mL)溶液，120℃反应4h。向反应液中加入60mL水，过滤，滤饼用冷的石油醚(10mL×2)洗涤，干燥得白色固体7.32g，收率95.59％。
ESI-MS(m/z)：426(M+H)，448(M+Na)；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：3.04(m，4H)，3.84(m，4H)，3.95(m，2H)，4.08(m，2H)，4.95(m，1H)，6.90(t，1H)，7.1(m，1H)，7.37(dd，1H)，7.75(m，2H)，7.87(m，2H)。
实施例5(S)-2-((3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧-5-噁唑啉)甲基)异吲哚-1，3-二酮的制备
将无水溴化锂(0.9g)和(S)-2-(环氧乙烷-2-亚甲基)异吲哚-1，3-二酮(3.66g)分别溶于DMF(30mL)中，再加入3-氟-4-吗啉苯异氰酸酯的DMF(4.0g，20mL)溶液，125℃反应4h。向反应液中加入60mL水，过滤，滤饼用冷的石油醚(10mL×2)洗涤，干燥得白色固体7.30g，收率95.30％。
ESI-MS(m/z)：426(M+H)，448(M+Na)；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：3.04(m，4H)，3.84(m，4H)，3.95(m，2H)，4.08(m，2H)，4.95(m，1H)，6.90(t，1H)，7.1(m，1H)，7.37(dd，1H)，7.75(m，2H)，7.87(m，2H)。
实施例6(S)-2-((3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧-5-噁唑啉)甲基)异吲哚-1，3-二酮的制备
将无水溴化锂(0.9g)和(S)-2-(环氧乙烷-2-亚甲基)异吲哚-1，3-二酮(3.66g)分别溶于DMF(30mL)中，再加入3-氟-4-吗啉苯异氰酸酯的DMF(4.0g，20mL)溶液，140℃反应4h。向反应液中加入60mL水，过滤，滤饼用冷的石油醚(10mL×2)洗涤，干燥得白色固体7.19g，收率93.89％。
ESI-MS(m/z)：426(M+H)，448(M+Na)；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：3.04(m，4H)，3.84(m，4H)，3.95(m，2H)，4.08(m，2H)，4.95(m，1H)，6.90(t，1H)，7.1(m，1H)，7.37(dd，1H)，7.75(m，2H)，7.87(m，2H)。
实施例7(S)-2-((3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧-5-噁唑啉)甲基)异吲哚-1，3-二酮的制备
将无水溴化锂(0.9g)和(S)-2-(环氧乙烷-2-亚甲基)异吲哚-1，3-二酮(3.66g)分别溶于DMF(30mL)中，再加入3-氟-4-吗啉苯异氰酸酯的DMF(4.0g，20mL)溶液，150℃反应4h。向反应液中加入60mL水，过滤，滤饼用冷的石油醚(10mL×2)洗涤，干燥得白色固体7.05g，收率92.07％。
ESI-MS(m/z)：426(M+H)，448(M+Na)；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：3.04(m，4H)，3.84(m，4H)，3.95(m，2H)，4.08(m，2H)，4.95(m，1H)，6.90(t，1H)，7.1(m，1H)，7.37(dd，1H)，7.75(m，2H)，7.87(m，2H)。
实施例8(S)-2-((3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧-5-噁唑啉)甲基)异吲哚-1，3-二酮的制备
将无水溴化锂(0.9g)和(S)-2-(环氧乙烷-2-亚甲基)异吲哚-1，3-二酮(3.66g)分别溶于四氢呋喃(THF)(30mL)中，再加入3-氟-4-吗啉苯异氰酸酯的THF(4.0g，20mL)溶液，回流反应4h，将反应液浓缩至干，再加入60mL水，用CH2Cl2(60mL×2)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，得白色固体6.90g，收率90.11％。
ESI-MS(m/z)：426(M+H)，448(M+Na)；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：3.04(m，4H)，3.84(m，4H)，3.95(m，2H)，4.08(m，2H)，4.95(m，1H)，6.90(t，1H)，7.1(m，1H)，7.37(dd，1H)，7.75(m，2H)，7.87(m，2H)。
实施例9(S)-2-((3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧-5-噁唑啉)甲基)异吲哚-1，3-二酮的制备
将无水溴化锂(0.9g)和(S)-2-(环氧乙烷-2-亚甲基)异吲哚-1，3-二酮(3.66g)分别溶于二甲苯(30mL)中，再加入3-氟-4-吗啉苯异氰酸酯的二甲苯(4.0g，20mL)溶液，120℃反应4h。向反应液中加入60mL水，过滤，滤饼用冷的石油醚(10mL×2)洗涤，干燥得白色固体7.28g，收率95.07％。
ESI-MS(m/z)：426(M+H)，448(M+Na)；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：3.04(m，4H)，3.84(m，4H)，3.95(m，2H)，4.08(m，2H)，4.95(m，1H)，6.90(t，1H)，7.1(m，1H)，7.37(dd，1H)，7.75(m，2H)，7.87(m，2H)。
实施例10(S)-2-((3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧-5-噁唑啉)甲基)异吲哚-1，3-二酮的制备
将无水正丁基溴化铵(0.4g)和(S)-2-(环氧乙烷-2-亚甲基)异吲哚-1，3-二酮(3.66g)分别溶于DMF(30mL)中，加入3-氟-4-吗啉苯异氰酸酯的DMF(4.0g，20mL)溶液，120℃反应4h。向反应液中加入60mL水，过滤，滤饼用冷的石油醚(10mL×2)洗涤，干燥得白色固体7.21g，收率94.15％。
ESI-MS(m/z)：426(M+H)，448(M+Na)；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：3.04(m，4H)，3.84(m，4H)，3.95(m，2H)，4.08(m，2H)，4.95(m，1H)，6.90(t，1H)，7.1(m，1H)，7.37(dd，1H)，7.75(m，2H)，7.87(m，2H)。
实施例11(S)-2-((3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧-5-噁唑啉)甲基)异吲哚-1，3-二酮的制备
将无水溴化锂(0.9g)和(S)-2-(环氧乙烷-2-亚甲基)异吲哚-1，3-二酮(3.66g)分别溶于乙酸异戊酯(30mL)中，再加入3-氟-4-吗啉苯异氰酸酯的二甲苯(4.0g，20mL)溶液，120℃反应4h。向反应液中加入60mL水，过滤，滤饼用冷的石油醚(10mL×2)洗涤，干燥得白色固体7.39g，收率96.51％。
ESI-MS(m/z)：426(M+H)，448(M+Na)；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：3.04(m，4H)，3.84(m，4H)，3.95(m，2H)，4.08(m，2H)，4.95(m，1H)，6.90(t，1H)，7.1(m，1H)，7.37(dd，1H)，7.75(m，2H)，7.87(m，2H)。
实施例12(S)-2-((3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧-5-噁唑啉)甲基)异吲哚-1，3-二酮的制备
将无水溴化锂(0.9g)和(S)-2-(环氧乙烷-2-亚甲基)异吲哚-1，3-二酮(3.66g)分别溶于乙酸丁酯(30mL)中，再加入3-氟-4-吗啉苯异氰酸酯的二甲苯(4.0g，20mL)溶液，120℃反应4h。向反应液中加入60mL水，过滤，滤饼用冷的石油醚(10mL×2)洗涤，干燥得白色固体7.30g，收率95.33％。
ESI-MS(m/z)：426(M+H)，448(M+Na)；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：3.04(m，4H)，3.84(m，4H)，3.95(m，2H)，4.08(m，2H)，4.95(m，1H)，6.90(t，1H)，7.1(m，1H)，7.37(dd，1H)，7.75(m，2H)，7.87(m，2H)。
实施例13(S)-2-((3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧-5-噁唑啉)甲基)异吲哚-1，3-二酮的制备
将无水溴化镁(1.0g)和(S)-2-(环氧乙烷-2-亚甲基)异吲哚-1，3-二酮(3.66g)分别溶于乙酸异戊酯(30mL)中，加入3-氟-4-吗啉苯异氰酸酯的DMF(4.0g，20mL)溶液，120℃反应4h。向反应液中加入60mL水，过滤，滤饼用冷的石油醚(10mL×2)洗涤，干燥得白色固体7.36g，收率96.11％。
ESI-MS(m/z)：426(M+H)，448(M+Na)；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：3.04(m，4H)，3.84(m，4H)，3.95(m，2H)，4.08(m，2H)，4.95(m，1H)，6.90(t，1H)，7.1(m，1H)，7.37(dd，1H)，7.75(m，2H)，7.87(m，2H)。
实施例14(S)-5-((二苄胺基)甲基)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)异恶唑-2-酮(I-2)的制备
如实施例1所述方法以3-氟-4-吗啉苯异氰酸酯和(S)-N，N-二苄基环氧丙胺为原料制备(S)-5-((二苄胺基)甲基)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)异恶唑-2-酮，收率75％。
ESI-MS(m/z)：476(M+H)；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：2.86(m，2H)，3.10(t，4H)，3.42(m，1H)，3.59(m，4H)，3.68(m，1H)，3.86(t，4H)，4.55(m，1H)，6.88(m，1H)，7.01(m，1H)，7.22-7.34(m，11H)。
实施例15(S)-5-((N，N-二叔丁氧羰基胺基)甲基)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)异恶唑-2-酮(I-3)的制备
如实施例1所述方法以3-氟-4-吗啉苯异氰酸酯和(S)-N，N-二叔丁氧羰基环氧丙胺为原料制备(S)-5-((苄胺基)甲基)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)异恶唑-2-酮，收率65％。
ESI-MS(m/z)：496(M+H)；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：1.40(s，18H)，3.08-3.35(m，6H)，3.60-3.85(m，6H)，5.25(m，1H)，6.72(d，1H)，6.89(d，1H)，7.60(d，1H)。

Claims (4)

1.制备利奈唑胺中间体式(I)化合物的方法：
该方法包括如下步骤：
在反应溶剂和催化剂条件下，3-氟-4-吗啉苯异氰酸酯(II)与环氧化合物(III)发生环合反应得到式(I)化合物；
其中R选自邻苯二甲酰亚胺基，其完整结构式(I-1)如下：
所述反应溶剂选自乙酸丁酯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲苯、四氢呋喃、乙酸异戊酯，或其混合物；
所述环合反应使用的催化剂选自溴化锂，溴化镁，氯化锂，氯化镁，碘化镁，碘化锂，氯化锂，氯化锌，四正丁基溴化铵，四正丁基氯化铵或其混合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，所述环合反应温度范围为60℃-150℃。
3.根据权利要求2所述的制备方法，所述环合反应温度范围为100～140℃。
4.根据权利要求3所述的制备方法，所述环合反应温度范围为115～125℃。
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