BRPI0710312A2

BRPI0710312A2 - processo para preparar linezolida

Info

Publication number: BRPI0710312A2
Application number: BRPI0710312-3A
Authority: BR
Inventors: Rick Joseph Imbordino; William Roland Perrault; Michael Robert Reeder
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2006-04-07
Filing date: 2007-03-26
Publication date: 2011-08-09
Also published as: AR060299A1; CA2648178A1; AU2007235635A1; KR20080104178A; JP2007277243A; RU2008139612A; EP2007740A1; WO2007116284A1; MX2008012941A; TW200808782A

Abstract

PROCESSO PARA PREPARAR LINEZOLIDA. A presente invenção relaciona-se a um novo processo para preparar a oxazolidinona agente antibacteriano linezolida que compreende a reação de um (S)-1-cloro-3-(benzilidenilamino)-propan-2-ol com morfolinil fluorfenil carbamato para produzir um intermediário imina protegido que, sob hidrólise e acilação, produz linezolida em alta produção.

Description

PROCESSO PARA PREPARAR LINEZOLIDA"

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção relaciona-se a um novo processo para preparar um agente an-tibacteriano oxazolidinona. Particularmente, a presente invenção relaciona-se a um novoprocesso de preparar Linezolida.

ANTECEDENTE DA INVENÇÃO

Resistência antibacteriana é um problema clínico global e de saúde pública que tememergido com rapidez alarmante nos recentes anos e indubitavelmente aumentará no futuropróximo. Resistência é um problema na comunidade bem como no cenário de assistência asaúde, onde a transmissão de bactéria é amplamente amplificada. Porque a múltipla resis-tência a drogas é um problema crescimento, médicos são agora confrontados com infecçõespara as quais não tem terapia efetiva. Como um resultado, agentes antibacterianos estrutu-ralmente novos com um novo modo de ação têm se tornado prograssivamente importanteno tratamento de infecções bacterianas.

Entre os mais novos agentes antibacterianos, Linezolida é uma classe sintética re-cente de antimicrobianos ativos contra um número de microorganismos patogênicos. [(S)-N-[[3-[3-flúor-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida] Linezolida é revelado naPatente dos EUA 5.688.792. É comercializado nos Estados Unidos pela Pfizer, Inc. comouma injeção, comprimidos, e suspensões orais sob o nome ZYVOX®. Processos para pre-paração de Linezolida são descritos na Patente dos EUA No. 5.688.792, Patente dos EUANo. 5.837.870, publicação PCT WO 99/24393, publicação PCT WO 2006/004922, J. Med.Chem. 39(3), 673-679, 1996, e Tetrahedron Lett. 40(26), 4855, 1999.

Nós temos descoberto e desenvolvido um novo processo para preparar Linezolida.O processo tem o potencial de significantemente diminuir o custo de produção comercial deLinezolida. Este é um processo de três passos altamente convergente com um ciclo de tem-po muito mais curto. Ele é ambientalmente correto porque reduz os grandes volumes desolvente utilizados correntemente nos processos conhecidos. Nós também descobrimosintermediários chaves rapidamente cristalizados para o processo da presente invenção.

INFORMAÇÃO REVELADA

EUA 4.150.029, 4.250.318, 4.476.136, 4.340.606 e 4.461.773 revela a síntese de 5-hidroximetiloxazolidininas a partir de aminas.

J. Med. Chem., 32, 1673 (1989), Tetrahedron 45, 1323 (1989) e Patente dos EUA4.948.801 revela um método de produzir oxazolidinonas.

Publicações PCT W093/09103, W093/09103, W095/07271 e W093/23384; pedi-dos PCT /US95/12751 e PCT/US95/10992 revela a reação de um carbamato com n-butilítio,diisopropilamida lítio ou hexametildisilazida de lítio.

Publicação Internacional W095/07271 revela a amonolíse de oxazolidinonas substi-tuídas com 5R-metilsulfoniloximetil.

Patente dos EUA 4.476.136 revela um método de transformar oxazolidinonas subs-tituídas com 5R-metilsulfoniloximetil aos correspondentes oxazolidinonas substituídas com5(S)-metilsulfoniloximetil.

Patente dos EUA 5.332.754 revela que oxazolidinona-CH2-NH-Ac racêmica podeser sintetizada em um passo por condensação de um carbamato com glicidil acetamida ra-cêmica.

Patente dos EUA 3.654.298 revela a síntese deoxazolidinonas substituídas com 5-alcoximetil-3-aril por etóxido de sódio induziu ciclização de clorocarbamatos.

RESUMO DA INVENÇÃO

A presente invenção provê um processo para preparar linazólido

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linezolida

Que compreende:

a)reação de um composto de estrutura (1)

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(1)Em que X é clorofenil, bromofenil, ou 2,4-diclorofenil;Com um composto de estrutura (2)

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(2)Em uma temperatura em uma variação da temperatura ambiente a cerca de 65oC,em que é benzil ou alquilaC1-8 para prover um composto de estrutura (3);

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(3)Onde X é clorofenil, bromofenil, ou 2,4-diclorofenil;

b) hidrolisando o composto de estrutura (3) e subsequente acilação para prover Ii-nazolida.

Outros aspectos da presente invenção são os compostos de estruturas (1) e (3)como mostrado acima, suas estruturas cristais, e seus métodos de cristalizações.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A menos que de outra forma atestato, os seguintes termos utilizados na especifica-ção e reivindicações têm os significados dados abaixo:

O conteúdo de átomos de carbono de várias frações contendo hidrocarbono é indi-cado por um prefixo designando o número mínino e máximo de átomos de carbono na fra-ção, isto é, o prefixo C1-1 indica uma fração de átomos de carbono do número inteiro "i" aonúmero inteiro "i", inclusive.

O termo alquila refere-se a ambos os grupos: simples e ramificado, mas a referên-cia a um radical individual tal como "propil" abrange somente o radical de cadeia simples,um isômero de cadeia ramificada tal como "isopropila" sendo especificamente referida. Es-pecificamente, alquila é alquilaC1-4. Mais especificamente, alquila é tert-butila.

O termo "temperatura ambiente" refere-se a uma temperatura na variação de cercade 20°C a 30°C.<formula>formula see original document page 5</formula>

Como mostrado no Esquema I (em que XeR são definidos acima), a síntese co-meça com o acoplamento da fração imina substituída (1) (preferivelmente 1 a 3 eq, maispreferivelmente 1,5 a 2 eq) com um carbamato (2) para prover a correspondente (S)-oxazolidinona imina (3). A reação é realizada preferivelmente em uma temperatura em umavariação da temperatura ambiente a cerca de 65oC em presença de uma base com pKamaior que 12, preferivelmente uma base alcóxido terciária, mais preferivelmente t-butóxidode lítio e um solvente não nucleofílico aprótico (preferivelmente DMF1 DMAc1 THF1 Acetoni-trila, éteres cíclicos, ramificados ou lineares C1-6 e/ou solventes clorinados e/ou misturasdesses solventes, mais preferivelmente MTBE ou cloreto de metileno). Mais preferivelmente,a temperatura é de cerca de 30-60°C e o tempo de reação é de 2 a 24 horas. Preferivel-mente, a (S)-oxazolidinona imina (2), após uma análise extrativa aquosa, é cristalizado eisolado por filtração a partir de um solvente orgânico fracamente polar, tal como um álcool(incluindo alcóois e polióis lineares e ramificados C1-6); mais preferivelmente isopropanol.Hidrólise do composto (3) com uma solução acídica aquosa e subsequente acilação provêLinezolida bruto. Composto (3) é melhor hidrolisado com uma mistura de água e um ácidoforte tal como ácido clorídrico e o subproduto benzaldeído substituído removido por extraçãocom um solvente orgânico imiscível em água (preferivelmente tolueno, MTBE1 cloreto demetileno e acetato de etila), mais preferivelmente acetato de etila. A solução aquosa resul-tante de cloretidrato de amina (4) é preferivelmente acilada com anidreto acético, preferivel-mente em presença de água e um solvente orgânico imiscível em água (mais preferivelmen-te cloreto de metileno). A conversão de cloridrato de amina (4) para Linezolida é bem co-nhecida na literatura (Brickner, S.J., et al, J. Med. Chem. 1996, 39 (3) 673-679, Patente dosEUA 5.837.870, EUA 5.688.792).ESQUEMA Il

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Como mostrado no Esquema Il (em que X é definido acima), o material reduzidochave (1) pode ser preparado por reação de (S)-epicloroidrina com uma mistura dederivadobenzaldeído apropriadamente substituído (preferivelmente 0,5 a 2 eq, mais preferivelmente1 eq) e amônia aquosa (preferivelmente 0,5 a 3 eq, mais preferivelmente 1,5 eq). A reação émelhor desempenhada em ambos: solventes não eletrofílicos e não nucleofílicos apróticos epráticos tais como alcóois (incluindo alcóois e polióis lineares e ramificados C1-6), éteres(incluindo MTBE1 THF, e outros éteres lineares, ramificados e cíclicos C1-6) bem como sol-ventes clorinados tal como cloreto de metileno. MTBE é um solvente preferido. Temperatu-ras podem variando de cerca de 15 a cerca de 60°C são preferidas, preferivelmente entre30 a 50°C mais preferida. Após isolamento e concentração extrativa, a fração imina (1) éobtida. É então cristalizada a partir de uma segunda fase líquida, em presença de solventeshidrocarbonos apróticos não polares tal como, mas não limitado a alcanos, misturas de al-canos (hexano, heptano, octano, isooctano e misturas alcanos comercialmente disponíveis),opcionalmente em presença de solventes polares apróticos, preferivelmente solventes eté-reos tal como MTBE ou solventes aromáticos tais como tolueno ou solventes clorinados talcomo cloreto ou misturas dos mesmos. Solventes preferidos são uma mistura de MTBE eheptano ou uma mistura de tolueno e heptano. O processo de cristalização pode ser condu-zido em uma temperatura na variação da temperatura ambiente (cerca de 18-25°C) a cercade 55°C, preferivelmente em uma variação de 30 a 50°C, mais preferivelmente na variaçãode 38 a 45°C. Esta cristalização provê surpreendentemente alta produção e com uma pure-za enatiomérica significantemente aumentada após isolamento por filtração.EXEMPLOS

Na discussão acima e nos exemplos abaixo, as seguintes abreviações têm os se-guintes significados. Se uma abreviação não é definida, ela tem seu significado geralmenteaceito.

am=amplo multipletBOC=fe/í-butoxicarbonilad=amplo doublet

as=amplo singletCDI=I, 10-car bodiimidazold=doublet

dd=doublet de doubletsdq=doublet de quartetsdt=doublet de tripletsDMF=dimetilformamida

DMAP=dimetilaminopiridina

DMSO=dimetilsulfóxido

eq.=equivalentes

g=gramas

h=horas

HPLC= cromatografia líquida de alta pressão

HATU=hexafluorofosfate N-óxide de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazol-[4,5-b]piridin-1-il-metileno]-N-metilmetanamínio

GD=grupo doador

m=multiplet

M=molar

M%=mol percento

max=máximo

meq=mili -equivalente

mg=miligrama

mL=milliliter

mm=milímetro

mmol=milimol

MTBE=metil t-butil éther

q=quartet

S=Singlet

t or tr=triplet

TBS=tributylsilil

TFA=ácido trifluoroacético

THF=tetraidrofurano

CCF=cromatografia em camada finap-TLC=cromatografia em camada fina preparativa

uL=microlitro

N= normalidade

MeOH=metanol

DCM=diclorometano

HCl=ácido clorídrico

ACN= acetonitrila

MS =espectrometria de massa

ta=temperatura ambienteEtOAc= acetate de etila

EtO=etóxi

Ac=acetato

NMP=I-metil-2-pirrolidinonaμ L=micro litro

J=Constante de acoplamentoNMR=Ressonância Magnética NuclearMHz=megahertzHz=hertz

m/z= proporção massa por carga

min=minuto

Boc=terí-butoxicarbonil

CBZ=benziloxicarbonil

DCC=I ,3-dicicloexilcarbodiimide

PyBop=hexafluorofosfate de benzotriazol-1 il-óxi-trispirrolidinofosfoniumExemplo !Preparação de (S)-1-cloro-3-[(4-cloro-E-benzilidene)-amino]-propan-2-ol

<formula>formula see original document page 8</formula>

Método AUm frasco de três aberturas de fundo Redondo de 5L foi equipado com um conden-sador de refluxo, termoacoplado e com agitador mecânico e o superfície de aquecimento écarregado com 4-clorobenzaldeído (351. g, 2.5 mol, 1.0 eq.). MTBE (1.5 L) é então carre-gado no frasco de fundo Redondo para dar uma solução homogênea. Amônia aquosa (28p%, 252.98 mL, 3.75 mol, 1.5 eq.) é adicionada emu ma porção única resultando em umprecipitado branco que se torna emu ma mistura fina dentro de 15 minutos de agitação. (S)-(+)-epicloroidrina (> 99 % ee, 196.0 mL, 2.5 mol, 1.0 eq.) é então lentamente carregada nofrasco. Depois de 40 minutos, os conteúdos são então lentamente aquecidos a 43°C. A mis-tura de reação é então agitada a 40°C pr 18 horas na hora que 8.4% da área da epicloroidri-na permanece por GC. Son arrefecimento em temperatura ambiente, a mistura de reação étransferida para um funil separatório e as camadas são separadas. A camada aquosa inferi-or é descartada. A camada orgânica é transferida para um frasco de fundo Redondo de 3 L,concentrada a vácuo a cerca da metade do volume (800-900 mL) e neste tempo iso-octanossão lentamente adicionados a partir de um tubo alimentador (-750 mL) até turbidez serobservada. A mistura bifásica é deixada com ~ 4 mgs do compost títutlo. A reação é arrefe-cida com um banho de gelo por 45 minutos enquanto agita. O precipitado é coletado e lava-do com iso-octane gelado (500 mL). O sólido é seco por 18 horas a 50°C sob vácuo paradar o compost título como um cristal branco no sólido. Ensaio GC: 100%, 99.7% ee porChiral SFC). GC (condições: coluna - 30 metro HP-1, 0.25mm ID and 0.25 micron filme e 15psi alta pressão, 1 .ΟμΙ de tamanho de injeção; Tini = 70°C, declive of 20°C/min) TR (epiclo-roidrina) = 2.4 min, TR (4-clorobenzaldeído) = 4.8 min e TR (compost título) = 9.7min; condi-ções HPLC: Chiralpak AD-H 250 nm X 4.6 nm coluna, eluindo comh 70% C02/ 30%MeOHat 3.0 mL/min, detectando a 255 nm. TR [compost títutlo] = 3.9 min; TR (enantiômero decomposto título) = 2.8 min; 1H NMR (400 MHz1 CDCI3) δ 3.69 (bs, 2 H), 3.80 (m, 2 H), 4.15(s, 1 H), 7.41 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.69 (d, J = 8 Hz, 2 H), 8.33 (s, 1 H); 13C NMR (CDCI3) δ47.05, 63.09, 70.82, 128.93, 129.39, 134.08, 137.07, 162.30; IR(KBrPeIIet) 1630 cm-1;

Estrutura cristal de raio X: sistema cristal= monocíclico, grupo espaço = P2(1), di-mensões da inidade celular = 8.791(2) Λ, b = 4.6556(11) Â, c = 14.372(3) A, □= 90°, D=106.819(4)°, □ = 90°, Volume = 563.0(2) A3; Z =2; F(OOO) = 240; Ortep Drawing:

<formula>formula see original document page 9</formula>

Método B

Um frasco de três aberturas de fundo redondo de 5L foi equipado com um conden-sador de refluxo, termoacoplado e com agitador mecânico e o superfície de aquecimento écarregado com 4-clorobenzaldeído (375 g, 2.67 mol, 1.0 eq.). Metanol e THF é adicionado ea mistura aquecida de 10 para 23oC. Amônia aquosa (28,4 p%, 264 mL, 3.95 mol, 1.5 eq.) éadicionada em uma porção única resultando em uma solução bifásica após agitação por 15minutos a 23 a 26oC. (S)-(+)-epicloroidrina (99,3 % ee, 207 mL, 2.64 mol, 1.0 eq.) é entãoadicionada em uma porção. A mistura de reação é então agitada a 23-24°C por 18 horas,então aquecida a 40 a 45oC e agitada por 2,5 horas e nesta hora 0,26% de área de S-epicloroidrina permanece por GC (condições GC, 0,050 mL de mistura de reação em 1mLde acetonitrila, injetar 1 microlitro; coluna 15 MDB-1, 0,25 mm ID e filme 0,25 mícrons e altapressão de 15 psi, 1,0 pL de tamanho de injeção; Timi= 38oC, declive de 10oC/min) TR (e-picloroidrina) =1,1 min, TR (4-clorobenzaldeído) = 6,9 min e TR (composto título = 16,0min). A mistura é concentrada a vácuo para um volume total de 1250 mL. Tolueno (250 mL)é adicionado e a mistura concentrada a vácuo para um volume total de 1250 mL. Tolueno(250 mL) é adicionado e a mistura concentrada a vácuo para um volume total de 1145 mL.Tolueno (355 mL) é adicionado e a mistura concentrada a vácuo para um volume total de900 mL. Tolueno (600 mL) é adicionado e a mistura concentrada a vácuo para um volumetotal de 1120 mL. Enquanto permanece 45 a 50oC, heptano (1500 ml) é adicionado. A solu-ção bifásica resultante é arrefecida a 45oC e sedimentada. A mistura é então ainda arrefeci-da a 38oC por ΛΑ hora enquanto a sedimentação após cada 1 grau de arrefecimento. A mis-tura é então ainda permitida lentamente arrefecer a 23oC por 16 horas. Os cristais brancossão então coletados por filtração a vácuo e lavados com heptano (180 mL) em temperaturaambiente. O produto é seco em uma corrente de nitrogênio para dar o composto título.HPLC 95 área% [Kromasil 150 mm χ 4,6 mm colune, 254 nm, taxa de fluxo 1,5 mL/min;A=1000 mL de água + 0,52 mL de ácido trifluoracético + 1,20 mL de trietilamina; B= acetoni-trila; Isocrático 47:53 A:B por 5 minutos então o gradiente para 100% de B spor 5 minutosTR [composto título]=2,1 min,; TR (4-clorobenzaldeído)=2,3 min]; 99,72% ee por SFC Quiral.Condições de HPLC quiral: Chiralpak AD-H250 nm χ coluna 4,6 nm, eluindo com 70% deC02/30% de MeOH a 3,0 mL/min, detectando a 255 nm, TR [composto título] = 3,9 min; TR(enantiômero do composto título) = 2,8 min; (400 MHz1 CDCI3) δ 3.69 (bs, 2 H), 3.80 (m, 2H), 4.15 (s, 1 H), 7.41 (d, J = 8 Hz1 2 H), 7.69 (d, J = 8 Hz, 2 H), 8.33 (s, 1 H); 13C RMN(CDCI3) δ 47.05, 63.09, 70.82, 128.93, 129.39, 134.08, 137.07, 162.30.

Método C

Um frasco de três aberturas de fundo redondo de 5L foi equipado com um conden-sador de refluxo, termoacoplado e com agitador mecânico e o superfície de aquecimento écarregado com 4-clorobenzaldeído (375 g, 2.67 mol, 1.0 eq.). Metanol (1,50 mL) é adiciona-do para dar uma solução homogênea após aquecimento de 9 para 24oC. Amônia aquosa(28,4 p%, 265 mL, 3.97mol, 1.5 eq.) é adicionada em uma porção única resultando em umasolução bifásica após agitação por 15 minutos a 23 a 26oC. (S)-(+)-epicloroidrina (99,3 %ee, 209 mL, 2.67 mol, 1.0 eq.) é então adicionada em uma porção. A mistura de reação éentão agitada a 23-24°C por 3 dias. As fases são separadas e a fase superior concentradasob pressão atmosférica de 2000 a 1000 mL de volume total (ponto de ebulição 58 a 67oC).Enquanto mantida a 45 a 50oC, Enquanto permanece 45 a 50oC, heptano (1700 mL) é adi-cionado. A solução bifásica resultante é arrefecida a 45oC e sedimentada. A mistura é entãoainda arrefecida a 38oC por Yz hora enquanto a sedimentação após cada 1 grau de arrefe-cimento. A mistura é então ainda permitida lentamente arrefecer a 23oC por 1 hora. Os cris-tais brancos são então coletados por filtração a vácuo e lavados com heptano (180 mL) emtemperatura ambiente. O produto é seco em uma corrente de nitrogênio para dar o compos-to título. HPLC 94 área% [Kromasil 150 mm χ 4,6 mm colune, 254 nm, taxa de fluxo 1,5mL/min; A=1000 mL de água + 0,52 mL de ácido trifluoracético + 1,20 mL de trietilamina; B=acetonitrila; Isocrático 47:53 A:B por 5 minutos então o gradiente para 100% de B spor 5minutos TR [composto título]=2,1 min,; TR (4-clorobenzaldeído)=2,3 min]; 99,92% ee porSFC Quiral. Condições de HPLC quiral: Chiralpak AD-H250 nm χ coluna 4,6 nm, eluindocom 70% de C02/30% de MeOH a 3,0 mL/min, detectando a 255 nm, TR [composto título] =3,9 min; TR (enantiômero do composto título) = 2,8 min; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 3.69(bs, 2 H), 3.80 (m, 2 H), 4.15 (s, 1 H), 7.41 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.69 (d, J = 8 Hz1 2 H), 8.33 (s,1 H); 13C RMN (CDCI3) δ 47.05, 63.09, 70.82, 128.93, 129.39, 134.08, 137.07, 162.30.

Exemplo 2: Preparação de (S)-5-{[(4-cloro-benzilideno)-amino]-metil]-3-(3-flúor-4-morfolin-4-il-fenil)-oxazolidin-2-one

<formula>formula see original document page 11</formula>

Método A

Ao éster benzílico do ácido(3-flúor-4-morfolin-4-il-fenil)-carbâmico (20 g, 60,05mmols, 1 eq) é adicionado ao t-butóxido de lítio (12,11 g, 151,4 mmols, 2,5 eq), seguido porcloreto de metileno (80 mL) e a mistura agitada em temperatura ambiente. À suspensão re-sultante é adicionada (S)-1-cloro-[(4-cloro-benzilideno)-amino]-propano-2-ol (21, 07 g, 90,81mmols, 1,5 eq) em cloreto de metilano (40 mL) em uma porção. A suspensão fina resultanteé aquecida em refluxo (41 oC) por 5 horas). Após arrefecimento em temperatura ambiente, acamada orgânica é lavada com água (1x100 mL, 1x50 mL), essas lavagens em água sãoentão descartas. A fase orgânica é concentrada a vácuo a cerca de Vi do volume, nesta ho-ra álcool isopropílico (200 mL) é adicionado e a concentração continuada para um volumede menos que 200 mL. A suspenslao resultante é arrefecida a -10oC para -20oC e o sólidoé isolado por filtração e lavado com álcool isopropílico gelado (menos que 100 mL) entãoseco a 55oC sob vácuo para produzir o composto título como um cristalino em sólido. En-saio SFC aquiral indica uma pureza de 99,4 área% e ensaio SFC quiral identificou 0,11% deanantiômero (R). Condições HPLC: YMC 5μ ODS-AM 150 nm X coluna 4.6 nm, eluindo comCH3CN /água + 0.1% TFA de 20% CH3CN a 80% CH3CN em 8 min at 0.5 mL/min, detec-tando a 254nm. TR [ester benzílico do ácido (3-flúor-4-morfolin-4-il-fenil)-carbâmico] = 8.5min; TR (compost título) = 7.9 min; condições HPLC: Chiralcel OJ-H 250 nm X coluna 4.6nm, eluindo com 75% C02/ 25%MeOH at 3.0 mL/min, detectando a 255 nm. TR [composttítulo] = 3.8 min; TR (enantiômero do composto título) = 4.4 min; 1H NMR (400 MHz, CD-CI3) δ 3.05 (d, J = 4 Hz, 4 H), 3.87 (d, J = 4 Hz, 4 H), 3.90 (m, 2 H), 4.12 (m, 2 H), 4.95 (m, 1H), 6.92 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.44 (dd, J= 16, 4Hz1 1 H); 7.63 (d, J = 8 Hz1 2 Η), 8.34 (s, 1 H); 13C NMR (CDCI3) δ 48.23, 51.00, 63.19,66.94, 71.69, 107.42 (d, J = 27 Hz), 113.88, 118.74, 128.93, 129.50, 133.36 (d, J = 11Hz),133.94, 136.30,137.22, 154.46, 155.48 (d, J= 244 Hz), 163.46.

Método B

Ao éster benzílico do ácido(3-flúor-4-morfolin-4-il-fenil)-carbâmico (372g, 1,13 mol,1 eq) é adicionado ao t-butóxido de lítio (225 g, 2,81 mol, 2,5 eq), seguido por cloreto demetileno (2,2 mL) e a mistura agitada em temperatura ambiente. À suspensão resultante éadicionada (S)-1-cioro-[(4-cloro-benzilideno)-amino]-propano-2-ol (400 g, 1,72 mol, 1,5 eq)em uma porção. A suspensão fina resultante é aquecida em refluxo (41C) por 10horas. Amistura resultante é adicionada a uma solução de ácido acético (85,2 g, 1,42 mol, 1,26 eq)em metanol (800 mL) enquanto mantendo o refluxo e lavado com metanol (40 mL). A mistu-ra resultante é concentrada através de destilação atmosférica para um volume total de 3200mL. Metanol (2500 mL) é adicionado enquanto concentrando através de destilação atmodfé-rica para manter um volume total de 3200-3800 mL. A mistura resultante é arrefecida a 3°Ce o precipitado coletado por filtração a vácuo, lavada com metanol e seca em uma correntede nitrogênio para dar o composto título como cristalina em sólido, (condições HPLC: Kro-masil C18 3,5 micron 250 mm χ coluna 4,6 mm, fase móvel A = 0,52 mL em TFA, 1,20 mLde trietilamina, 1000 mL de água; fase móvel B= acetonitrila, isocrático 53:47 A:B por 5 mi-nutos então o gradiente para 100% de B por 5 minutos a 1,5 mL/min, detectando a 254 nm;TR [compost título] = 6,66 min.

Exemplo 3: Preparação de (S)-N-[3-(3-flúor-4-morfolin-4-il-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetilj-acetamida (Linezolida)

<formula>formula see original document page 12</formula>

Método A

(S)-5-{[(4-cloro-benzilideno)-amino]-metil]-3-(3-flúor-4-morfolin-4-il-fenil)-oxazolidin-2-one (129,5 g, 31 mmol, 1,0 eq) é adicionado acetato de etila (935 mL) e água(935 mL). À mistura heterogênea é adicionada 12 M de HCI aquoso (51,58 mL, 620 mmol,2,0 eq). Dentro de minutos, o sólido se tornou solução e a mistura de reação é bifásica. A-pós a agitação da emulsão em temperatura ambiente por 2 horas, ensaio de HPLC mostroua reação de hidrólise a ser completa (condições da HPLC: YMC 5μ ODS-AM 150 nm X co-Iuna 4.6 nm, eluindo com CH3CN /água + 0.1% TFA de 20% CH3CN a 80% CH3CN em 8min a 0.5 mL/min, detectando a 254nm. Tempo de retenção de (S)-N-[3-(3-flúor-4-morfolin-4-il-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-amina é 3.2 min). As fases são separadas, a camadaorgânica é descartada, e a camada aquosa é lavada com acetato de etila (500 mL). CH2CI2(900 mL) é adicionado e o pH é ajustado a 6.7 com -25 mL aq. NaOH 50% aq. Com agita-ção constante, Ac20 (58,49 mL, 620 mmol, 2,0 eq) é adicionado em uma porção e o pH caipara 2. O pH é então ajustado para 6 usando 50% de NaOH 50%. O pH é ajudato para ca7.1 com NaOH aq. 50% e as fases separadas. A fase aquosa é extraída com CH2CI2 (800mL) e as orgânicas são combinadas e concetradas a -1 L em volume. Acetato de etila (1 L)é adicionado e o volume é reduzido a 1,5 L sob vácuo. Outro 1 L de acetato de etila é adi-cionado e volume é reduzido novamente para 1 L sob vácuo. A mistura resultante é arrefe-cida e lavada com acetato de etila (250 mL). O produto bruto é seco sob vácuo a 50oC por 2horas para dar o composto título como Linezolida cristalino Forma I.

Método B

<formula>formula see original document page 13</formula>

Seguindo o procedimento geral do método A e fazendo variações não críticas, massubstituindo (S)-5-{[(2,4-dicloro-benzilideno)-amino]-metil]-3-(3-flúor-4-morfolin-4-il-fenil)-oxazolidin-2-one (exemplo 11) por (S)-5-{[(4-cloro-benzilideno)-amino]-metil}-3-(3-flúor-4-morfolin-4-il-fenil)-oxazolidin-2-one, o composto título é obtido.

Método C

<formula>formula see original document page 13</formula>

Seguindo o procedimento geral do método B e fazendo variações não críticas, massubstituindo (S)-5-{[(4-bromo-benzilideno)-amino]-metil]-3-(3-flúor-4-morfolin-4-il-fenil)-oxazolidin-2-one (exemplo 9) por (S)-5-{[(4-cloro-benzilideno)-amino]-metil}-3-(3-flúor-4-morfolin-4-il-fenil)-oxazolidin-2-one, o composto título é obtido.Exemplo 4

Trituração (conversão de Linezolida cristalino de Forma I para Linezolida cristalinode Forma II). O produto do Exemplo (89,18 g) é transferido para um frasco de funco redondode 3 L equipado com um agitador mecânico, termo-acoplado e superfície aquecido. Acetatode etila (2,23 L, 1,15 mL/g) é adicionado e sedimentado com Linezolida cristalino de FormaIlea mistura é aquecida a ca. 50oC. Uma leve exotermia de 3oC é observada. Após 30 mi-nutos de aquecimento a mudança de forma é observável como o sólido está mudando paralongas pontas. Agitação é continuada por 2 horas a 50oC, e nesta hora o conteúdo é arrefe-cido a temperatura ambiente e agitada por um adicional de 30 minutos. Os conteúdos sãoentão arrefecidos a 3oC por 1,5 horas, filtrados e lavados com acetato de etila gelado (300mL total). Os sólidos resultantes são são secos sob vácuo a 50oC por 18 horas para darLinezolida (78,12 g) Forma Il por XRD, 99,8 p%, 99,9% ee. Condições de HPLC: YMC 5μODS-AM 150 nm X coluna 4.6 nm, eluindo com CH3CN /água + 0.1% TFA de 20% CH3CNa 80% CH3CN in 8 min at 0.5 mL/min, detectando a 254nm. TR (LinezoIid) = 4.4 min; condi-ções HPLC: Chiralcel OJ-H 250 nm X coluna 4.6 nm, eluindo com 90% C02/ 10%MeOH at3.0 mL/min, detectando a 255 nm. TR [compost título] = 3.6 min; TR (enantiômero do com-post título) = 4.1 min.

Exemplo 5

Preparação de (S)-1 -cloro-3-[(4-bromo-benzilideno)-amino]-propan-2-ol

<formula>formula see original document page 14</formula>

A uma solução de 4-bromobenzaldeído (20,8 g, 112 mmol) em MTBE (48 g) é adi-cionada amônia (28 p%, 10,9 mL, 167 mmol, 1,54 eq) em temperatura ambiente. A misturabifásica é agitada por 15 minutos e (S)-(+)-epicloroidrina (>97% ee, 8,5 mL, 108 mmol, 1,0eq) é adicionada. A mistura é agitada por 3 dias em temperatura ambiente e as fases sepa-radas. A camada orgânica é seca em MgS04 (2 g), clarificada com uma lavagem comMTBE (10 mL) e isopar C (100 mL) é adicionado ao filtrado. A solução é concentrada a vá-cuo para 75 mL de volume total e o precipitado resultante coletado por filtração a vácuo emtemperatura ambiente e lavado com isooctanos. Secagem em uma corrente de nitrogênioproduziu o composto título como cristalino no sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 3.69 (m,2 H), 3.77 (dd, J = 6, 13 Hz, 1 H), 3.84 (dd, J = 13, 5 Hz, 1 H), 4.15 (m, 1 H), 7.57 (d, J = 8Hz, 2 H), 7.62 (d, J = 8 Hz, 2 H), 8.31 (s, 1 H); 13C NMR (CDCI3) δ 47.05, 63.11, 70.80,129.60, 131.89, 134.49, 137.36, 162.41.

Exemplo 6

Preparação de (S)-1 -cloro-3-[(4-nitro-benzilideno)-amino]-propan-2-ol<formula>formula see original document page 15</formula>

A uma solução de 4-nitrobenzaldeído (2,69 g, 17,8 mmol), THF (10 mL) é adiciona-da amônia (28 p%, 1,80 mL, 26,7 mmol, 1,5 eq) a 18oC é adicionada (S)-(+)-epicloroidrina(>99% ee, 1,39 mL, 17,8 mmol, 1,0 eq). A mistura é agitada a 40oC por 18 horas e entãoconcentrada a vácuo para prover o composto título como óleo. GC (coluna - 30 metros HP-1, 0.25mm ID e 0.25 micron filme e 15 psi alta pressão, 1.0μΙ tamanho de injeção; Tini = 70°C, declive of 20 °C/min) TR (composto título) = 11.16 min, 64 área%.

Exemplo 7

Preparação de (S)-1-cloro-3-[(2,4-dimetóxi-benzilideno)-amino]-propan-2-ol

<formula>formula see original document page 15</formula>

A uma solução de 2,4-dimetoxibenzaldeído (18,0 g, 112 mmol) em MTBE (48 g) éadicionada amônia (28 p%, 10,9 mL, 167 mmol, 1,54 eq) em temperatura ambiente. A mistu-ra bifásica é agitada por 15 minutos e (S)-(+)-epicloroidrina (>97% ee, 8,5 mL, 108 mmol,1,0 eq) é adicionada. A mistura é agitada por 3 dias em temperatura ambiente e as fasesseparadas. A camada orgânica é seca em MgS04 (2 g), clarificada com uma lavagem comMTBE (10 mL) e isopar C (100 mL) é adicionado ao filtrado. A solução é concentrada a vá-cuo para 75 mL de volume total. A mistura bifásica resultante é permitida descansar emtemperatura ambiente e lavada com isooctanos. Secagem em uma corrente de nitrogênioproduziu o composto título.

1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 3.74 (m, 4 H), 3.85 (s, 6 H), 4.11 (m, 1 H), 6.44 (s, 1H), 6.53 (q, J= 12 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.68 (s, 1 H); 13C NMR (CDCI3) δ 47.11,55.44, 55.46, 63.39; 13C NMR (CDCI3) δ 71.07, 97.94, 105.32, 117.40, 128.45, 159.13,160.20, 163.35.

Exemplo 8

Preparação de (S)-1-cloro-3-[(2,6-dicloro-benzilideno)-amino]-propan-2-ol

<formula>formula see original document page 15</formula>A uma solução de 2,6-diclorobenzaldeído (18,9 g, 112 mmol) em MTBE (48 g) é a-dicionada amônia (28 p%, 10,9 mL, 167 mmol, 1,54 eq) em temperatura ambiente. A misturabifásica é agitada por 15 minutos e (S)-(+)-epicloroidrina (>97% ee, 8,5 mL, 108 mmol, 1,0eq) é adicionada. A mistura é agitada por 3 dias em temperatura ambiente e as fases sepa- radas. A camada orgânica é seca em MgS04 (2 g), clarificada com uma lavagem comMTBE (10 mL) e isopar C (100 mL) é adicionado ao filtrado. A solução é concentrada a vá-cuo para o composto título como óleo. 1H NMR (400 MHz1 CDCI3) δ 3.74 (m, 4 H), 3.85 (s, 6H), 4.11 (m, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 6.53 (q, J = 12 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.68 (s, 1 H);13C NMR (CDCI3) δ 47.11, 55.44, 55.46, 63.39; 13C NMR (CDCI3) δ 71.07, 97.94, 105.32, 117.40, 128.45, 159.13, 160.20, 163.35.

Exemplo 9

Preparação de (S)-5-{[4-bromo-benzilideno)-amino]-metil}-3-(3-flúor-4-morfolin-4-il-fenil)-oxazolidin-2-ona

<formula>formula see original document page 16</formula>

Para éster benzílico do ácido (3-flúor-4-morfolin-4-il-fenil)-carbâmico (7,51 g, 22,7mmol, 1 eq) é adicionado t-butóxido de lítio (4,64 g, 57,9 mmol, 2,55 eq), seguido por cloreto de metileno (45 mL) e a mistura agitada em temperatura ambiente. À suspensão resultanteé adicionada (S)-1-cloro-3-[(4-bromo-benzilideno)-amino]-propan-2-ol (8,55 g, 30,9 mmol,1,36 eq) em uma porção. A suspensão fina resultante é aquecida em refluxo (41oC) por 21horas. A mistura resultante é adicionada a uma solução de ácido acético (1,76 g, 29,3 mmol,1,29 eq) em metanol (46 g) e lavado com metanol (24 g). A mistura resultante é concentrada através de destilação atmosférica para um volume total de 100 mL. A mistura resultante éarrefecida a 3oC e o precipitado coletado por filtração a vácuo, lavado com metanol e secoem uma corrente de nitrogênio para dar o composto título como cristalino em sólido. 1HNMR (CDCI3) δ 3.05 (t, J = 5 Hz1 4 H), 3.87 (t, J = 5 Hz1 4 H), 3.90 (dd, J = 5, 14 Hz, 1 H),3.96 (dd, J = 5, 13 Hz, 1 H), 4.04 (dd, J = 6, 9 Hz, 1 H), 4.12 (t, J = 9 Hz, 1 H), 4.95 (p, J = 5 Hz, 1 H), 6.92 (t, J = 9 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J= 10, 2 Hz, H), 7.43 (dd, J = 14, 3 Hz, 1 H), 7.52(d, J = 9 Hz, 2 H), 7.56 (d, J = 9 Hz, 2 H), 8.33 (s, 1 H); 13C NMR (CDCI3) δ 48.05, 50.84(JC-F = 4 Hz), 63.03, 66.77, 71.49, 107.25 (JC-F = 26 Hz), 113.70 (JC-F = 4 Hz), 118.60,125.56, 129.54, 131.72, 133.18 (JC-F = 10 Hz), 134.20, 136.09 (JC-F = 6 Hz), 154.30,155.32 (JC-F = 245 Hz), 163.41.Exemplo 10

Preparação de (S)-1 -cloro-3-[(2,4-dicloro-benzilideno)-amino]-propan-2-ol

<formula>formula see original document page 17</formula>

A uma solução de 2,4-diclorobenzaldeído (112 g, 639 mmol) em MTBE (267 g) éadicionada amônia (28 p%, 63,0 mL, 943 mmol, 1,48 eq) em temperatura ambiente. A mistu-ra bifásica é agitada por 15 minutos e (S)-(+)-epicloroidrina (>97% ee, 50,0 mL, 639 mmol,1,0 eq) é adicionada. A mistura é agitada por 3 dias em temperatura ambiente e as fasesseparadas. A camada orgânica é seca em MgS04 (2 g), clarificada com uma lavagem comMTBE (50 mL) e a solução concentrada a 200 mL. Heptano (300 mL) é adicionado e o pre-cipitado resultante coletado por filtração a vácuo em temperatura ambiente e lavada comheptano. Secando uma corrente de nitrogênio para prover o composto título como cristalinoem sólido. 1H NMR (CDCI3) δ 3.66 (dd, J = 6, 11 Hz, 1 H), 3.70 (dd, J = 5, 11 Hz, 1 H), 3.80(ddd, J= 1,6, 13 Hz, 1 H), 3.86 (ddd, J = 2, 5, 13 Hz1 1 H), 4.14 (p, J = 6 Hz, 1 H), 7.28 (dd,J = 2, 8 Hz1 1 H), 7.40 (d, J = 2 Hz1 1 H), 7.96 (d, J = 8 Hz1 1 H), 8.71 (s, 1 H); 13C NMR(CDCI3) δ 46.98, 63.21, 70.66, 127.37, 128.95, 129.49, 131.06, 135.64, 137.22, 159.13.

Exemplo 11

Preparação de (S)-5-{[2,4-dicloro-benzilideno)-amino]-metil}-3-(3-flúor-4-morfolin-4-il-fenil)-oxazolidin-2-ona

<formula>formula see original document page 17</formula>

Para éster benzílico do ácido (3-flúor-4-morfolin-4-il-fenil)-carbâmico (7,59 g, 23,0mmol, 1 eq) é adicionado t-butóxido de lítio (4,69 g, 58,5 mmol, 2,55 eq), seguido por cloretode metileno (45 mL) e a mistura agitada em temperatura ambiente. À suspensão resultanteé adicionada (S)-1-cloro-3-[(2,4-dicloro-benzilideno)-amino]-propan-2-ol (8,24 g, 30,9 mmol,1,35 eq) em uma porção. A suspensão fina resultante é aquecida em refluxo (41 oC) por 21horas. A mistura resultante é adicionada a uma solução de ácido acético (1,76 g, 29,3 mmol,1,27 eq) em metanol (46 g) e lavado com metanol (24 g). A mistura resultante é concentradaatravés de destilação atmosférica para 51 g peso líquido. A mistura resultante é arrefecida aOoC e o precipitado coletado por filtração a vácuo, lavado com metanol e seco em uma cor-rente de nitrogênio para dar o composto título como cristalino em sólido. 1H NMR (CDCI3) δ3.05 (t, J = 4 Hz1 4 H), 3.87 (t, J = 4 Hz1 4 H), 3.98 (t, J = 4 Hz1 1 H), 4.04 (dd, J = 6, 9 Hz1 1H), 4.13 (t, J = 9 Hz, 1 H), 4.97 (p, J = 5 Hz, 1 H), 6.92 (t, J = 9 Hz1 1 H), 7.14 (dd, J = 2, 9Hz, 1 H), 7.22 (dd, J = 2, 9 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 2 Hz1 1 H), 7.44 (dd, J = 3, 14 Hz, 1 H), 7.87(d, J = 2 Hz, 1 H), 8.75 (s, 1 H); 13C NMR (CDCI3) δ 48.03, 50.83, 63.16, 66.78, 71.44,107.20 (JC-F = 26 Hz), 113.62, 118.59, 127.37, 129.05, 129.46, 130.93, 133.16 (JC-F = 11Hz), 135.71, 136.09 (JC-F = 9 Hz), 137.38, 154.26, 155.32 (JC-F = 245 Hz), 160.24.

Claims

1. Processo para preparar Iinezolida<formula>formula see original document page 19</formula>CARACTERIZADO pelo fato de compreender:a) reagindo um composto de estrutura (1)<formula>formula see original document page 19</formula>Em que X é clorofenil, bromofenil, ou 2,4-diclorofenil;com um composto de estrutura (2)<formula>formula see original document page 19</formula>em uma temperatura em uma variação de temperatura ambiente a cerca de 65oC,em que R é benzil ou alquilaC1-8 para prover um composto de estrutura (3);<formula>formula see original document page 19</formula>em que X é clorofenil, bromofenil ou 2,4-diclorofenil.b) hidrolisando o composto de estrutura (3) e subseqüentemente acilndo para pro-ver linezolida.

2. Composto de estrutura (1), de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADOpelo fato de ser (S)-1-cloro-3-[(4-cloro-E-benzilideno)-amino]-propan-2-ol.

3. Composto de estrutura (1), de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADOpelo fato de ser (S)-1-cloro-3-[(4-bromo-E-benzilideno)-amino]-propan-2-ol.

4. Composto de estrutura (1), de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADOpelo fato de ser (S)-1-cloro-3-[(2,4-dicloro-benzilideno)-amino]-propan-2-ol.

5. Composto de estrutura (3), de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADOpelo fato de ser (S)-5-{[(4-cloro-benzilideno)-amino]-metil}-3-(3-flúor-4-morfolin-4-il-fenil)-oxazolidin-2-ona.

6. Composto de estrutura (3) CARACTERIZADO pelo fato de ser (S)-5-{[4-bromo-benzilideno)-amino]-metil}-3-(3-flúor-4-morfolin-4-il-fenil)-oxazolidin-2-ona.

7. Composto de estrutura (3), de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADOpelo fato de ser (S)-5-{[2,4-dicloro-benzilideno)-amino]-metil}-3-(3-flúor-4-morfolin-4-il-fenil)-oxazolidin-2-ona.

8. Temperatura, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato deestar na variação de cerca de 30-65oC.

9. Composto de estrutura (2), de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADOpelo fato de que R é benzila.

10. Composto de estrutura (2), de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R é tert-butila.

11. Processo para preparar um composto de estrutura (3)<formula>formula see original document page 20</formula>CARACTERIZADO pelo fato de que X é clorofenil, bromofenil ou 2,4-diclorofenil;que compreendea)reação de um composto de estrutura (1)<formula>formula see original document page 20</formula>em uma temperatura variando da temperatura ambiente a cerca de cerca de 65oC,em que R é benzila ou alquilaC1-8.

12. Temperatura, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADA pelo fato devariar de cerca de 30-65oC.

13. Compostodeestrutura(I)<formula>formula see original document page 21</formula>CARACTERIZADO pelo fato de que X é clorofenil, bromofenil, ou 2,4-diclorofenil.

14. Composto, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato deser (S)-1 -cloro-3-[(4-cloro-E-benzilideno)-amino]-propan-2-ol.

15. Composto, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato deser (S)-1 -cloro-3-[(4-bromo-E-benzilideno)-amino]-propan-2-ol.

16. Composto, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato deser (S)-1-cloro-3-[(2,4-dicloro-E-benzilideno)-amino]-propan-2-ol.

17. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de ser (S)-5-{[(4-cloro-benzilideno)-amino]-metil}-3-(3-flúor-4-morfolin-4-il-fenil)-oxazolidin-2-ona.

18. Método de cristalização de um composto de estrutura (1)CARACTERIZADO pelo fato de compreendera) liquefação de um composto de estrutura (1) em presença de um solvente hidro-carboneto aprótico não polar em uma temperatura em uma variação da temperatura ambien-te a cerca de 55oC, opcionalmente em presença de um solvente polar aprótico; eb) arrefecimento lento da temperatura para a temperatura ambiente ou inferior.

19. Método, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato deque o solvente hidrocarboneto é um alcano ou misturas de alcanos.

20. Método, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato deque o solvente hidrocarboneto é hexano, heptano, octano, isooctano, ou misturas dos mes-mos.

21. Método, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato deque o solvente polar apróico é um solvente etéreo, um solvente clorinado, um solvente a-romático, ou misturas dos mesmos.

22. Método, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato deque o solvente polar aprótico é MTBE.

23. Método, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato deque o solvente polar aprótico é tolueno.

24. Método, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato deque o solvente polar aprótico é cloreto de metileno.

25. Método, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato deque a temperatura está na variação de cerca de 30 a 50oC.

26. Método, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato deque a temperatura está na variação de cerca de 38 a 45oC.