HU219636B - Új eljárás királis (5-amino-1,2-dihidro-2-metil-3-fenil-pirido[3,4-b]pirazin-7-il)-karbaminsav-etil-észterek előállítására és intermedierek - Google Patents
Új eljárás királis (5-amino-1,2-dihidro-2-metil-3-fenil-pirido[3,4-b]pirazin-7-il)-karbaminsav-etil-észterek előállítására és intermedierek Download PDFInfo
- Publication number
- HU219636B HU219636B HU9402350A HU9402350A HU219636B HU 219636 B HU219636 B HU 219636B HU 9402350 A HU9402350 A HU 9402350A HU 9402350 A HU9402350 A HU 9402350A HU 219636 B HU219636 B HU 219636B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- amino
- methyl
- carbamic acid
- ethyl ester
- nitro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Abstract
A találmány tárgya új eljárás (–)-(S)-(5-amino-1,2-dihidro-2-metil-3-fenil-pirido[3,4-b]pirazin-7-il)-karbaminsav-- etil-észter és (+)-(R)-(5-amino-1,2-dihidro-2-metil-3-fenil-pirido[3,4-b]pirazin-7-il)-karbaminsav-etil-észter, valamint gyógyászatilag elfogadható sóikelőállítására. A találmány értelmében úgy járnak el, hogy N-védett S-(–)-L-alanint vagy N-védett R-(+)-L-alanint egy tercier alifás aminnalés egy klór-hangyasav-(rövid szénláncú alkil)-észterrel kezelnekmegfelelő oldószerben, majd N,O-- di(rövid szénláncú alkil)-hidroxil-amin-hidrokloriddal kezelik megfelelő oldószerben, –25 °C és 25 °Cközötti hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában, majd a kapott (2a)’ vagy(2a)” általános képletű amidról a védőcsoportokat eltávolítják, ésrövid szénláncú alkohol oldószerben, egy tercier alkil-aminjelenlétében 2-amino-3-nitro-4-klór-- piridin-6-karbaminsav-etil-észter- rel reagáltatják, és a kapott új (Ia) vagy (IIa) általánosképletű intermedier karbamátot megfelelő oldószerben egy fenil-Grignard-reagenssel kezelik, és a kapott (S)-[6-amino-4-/(1-metil-2--oxo-2-fenil-etil)-amino/-5-nitro-2-piridinil]-karbaminsav-etil-észtertvagy (R)-[6-amino-4-/(1-metil-2-oxo-2-fenil-- etil)-amino/-5-nitro-2-piridinil]-karbaminsav-etil-észtert ismert módon Raney-nikkellelreduktív gyűrűzárásnak vetik alá, és kívánt esetben a kapott terméketismert módon egy gyógyászatilag elfogadható savval reagáltatvagyógyászatilag elfogadható sójává alakítják. ŕ
Description
A találmány tárgya új eljárás királis (5-amino-l,2-dihidro-2-metil-3-fenil-pirido[3,4-b]pirazin-7-il)-karbaminsav-etil-észterek előállítására. A találmány kiterjed továbbá az ebben a kémiai szintézisben alkalmazott új köztitermékekre is.
A találmányunk szerinti új eljárás lényegesen jobb, mint a 4 866 059. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek előállítására eddig ismert eljárás. Az előállított vegyületek a rákellenes szerként ismeretes (5-amino-l,2-dihidro-2-metil-3-fenil-pirido[3,4-b]pirazin-7-il)-karbaminsav-etil-észter (S)-(-)-, illetve (R)-(+)-izomerjei. A találmányunk szerinti eljárással elkerüljük a 4 866 059. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett króm-trioxidos oxidációs lépés alkalmazását, így eljárásunk az ismert előállításánál sokkal jobb.
A találmány szerinti eljárást az (I) reakcióvázlaton szemléltetjük. A reakcióvázlaton a * jel azt mutatja, hogy a szénatom konfigurációja vagy (S)-(—)-, vagy (R)-(+). A reakcióvázlaton szereplő (5a) általános képletű vegyületek újak és találmányunk részét képezik. Ezeket a vegyületeket az (I), illetve (II) általános képlettel szemléltethetjük jobban.
Az (I) reakcióvázlaton és az (I) és (II) általános képletekben R és R, jelentése rövid szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, n-propilvagy n-butilcsoport. Előnyösen R és R| egyaránt metilcsoport. Az (I) reakció vázlaton az (la) és (2a) általános képletekben PG jelentése védőcsoport, és ez lehet például karbobenzil-oxi-, (azaz fenil-metoxi-karbonil-), benzhidril-oxi-karbonil- vagy t-butoxi-karbonilcsoport. Az előnyös védőcsoport a karbobenzil-oxicsoport. A királisan védett, (la) általános képletű alanint egy tercier alkil-aminnal és egy (rövid szénláncú alkil)-klór-formiáttal kezeljük megfelelő oldószerben, úgymint tetrahidrofuránban, dioxánban vagy dietiléterben, majd egy di(rövid szénláncú alkil)-hidroxilaminnal kezeljük kloroformban vagy diklór-metánban. A hidroxil-amin általános képlete RNHORj, ahol R és R, jelentése külön-külön rövid szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport. A (rövid szénláncú alkil)klór-formiát alkilcsoportja egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-5 szénatomos alkilcsoport - előnyösen metilcsoport - lehet. A reakciót -25 °C-+25 °C - előnyösen -10 °C - hőmérsékleten hajtjuk végre. A (rövid szénláncú alkil)-tercier amin lehet például trietil-amin vagy N-metil-piperidin, mely utóbbi előnyös. A kapott, (2a) általános képletű amid védőcsoportját lehasítjuk; amennyiben a PG védőcsoport karbobenzil-oxivagy benzhidril-oxi-karbonil-csoport, katalitikus debenzilezéssel, például hidrogéngázzal aktívszén-hordozós palládium jelenlétében, oldószerben, úgymint rövid szénláncú alkoholban, például metanolban vagy etanolban, vagy egy éterben, például dioxánban, tetrahidroíúránban vagy dietil-éterben. Ha a (2a) általános képletű vegyületében levő PG védőcsoport t-butoxikarbonil-csoport, a védőcsoportot eltávolíthatjuk például trifluor-ecetsav alkalmazásával, így a (3a) általános képletű vegyületet trifluor-acetát-só alakjában kapjuk. A (3 a) általános képletű vegyületet elkülönítés nélkül reagáltatjuk 2-amino-3-nitro-4-klór-piridin-6-karbaminsav-etil-észterrel, oldószerként egy rövid szénláncú alkoholt, úgymint metanolt vagy etanolt alkalmazva, egy t-alkil-amin, így trietil-amin vagy N-metilpiperidin jelenlétében. Ha a (3a) általános képletű vegyületek acetát- vagy trifluor-acetát-só formájában vannak jelen, akkor még egy további egyenértéknyi talkil-amint alkalmazunk. Az (5 a) általános képletű karbamátokat a Nahm és Weinrab által leírt módszerrel [Tetrahedron Letters, 22(39): 3815-3818 (1981)] kezeljük, egy fenilcsoportot tartalmazó Grignard-reagenssel, úgymint fenil-magnézium-bromiddal, fenilmagnézium-jodiddal vagy fenil-lítiummal, oldószerként étert, úgymint tetrahidrofúránt, dietil-étert vagy dioxánt alkalmazva, 0-65 °C - előnyösen 0 °C - hőmérsékleten. A (6a) általános képletű ketonokat reduktív gyűrűzárásnak vetjük alá ecetsavban, Raney-nikkel jelenlétében, így a kívánt (7a) képletű terméket acetátsó formájában kapjuk, vagy etanolban, így a (7a) képletű szabad bázist kapjuk.
A találmány szerinti eljárás legelőnyösebb megvalósítási módját a (II) reakcióvázlaton mutatjuk be. A (II) reakcióvázlaton Cbz jelentése karbobenzil-oxi-csoport, Ph jelentése fenilcsoport, THF jelentése tetrahidrofurán és valamennyi reagens a szokásos, az irodalomból ismert anyag.
Ha a (II) reakcióvázlatban az N-(karbobenzil-oxi)alanin R(+)-enantiomer alakja helyett az S(-)-enantiomert alkalmazzuk, a (7) képletnek megfelelő, R(+)terméket kapjuk.
A (7a) és (7) képletű vegyületeket a 4 866 059. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik, amely 1989. szeptember 12-én került nyilvánosságra. Ezek a vegyületek rákellenes szerekként alkalmazhatók és az említett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon adagolhatok. Hivatkozásként megemlítjük, hogy az említett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásnak a vegyületek hasznosságát és formulázásuk módját ismertető részei elsősorban az 1. oszlop 7. sorától a 2. oszlop 33. soráig, és a 3. oszlop 67. sorától a 4. oszlop 25. soráig terjedő részei.
A (7) és (7a) képletű vegyületek sóit az említett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás általános kitanítása alapján állíthatjuk elő. Egy különösen előnyös só az izetionsavval képzett só, amit a példákban részletesen ismertetünk.
Mint azt már említettük, az (I) és (II) általános képletű vegyületek újak, és ezek kulcsintermedierek a (7) és a (7a) képletű vegyületek előállításánál. A legelőnyösebb (I) és (II) általános képletű vegyületek azok, amelyekben R és R, egyaránt metilcsoport, például az (S){6-amino-4-[N-/2-(N-metoxi-N-metil-amino)-l-metil2-oxo-etil/-amino]-5-nitro-2-piridinil}-karbaminsavetil-észter és az (R)-{6-amino-4-[N-/2-(N-metoxi-N-metil-amino)-l-metil-2-oxo-etiI/-amino]-5-nitro-2-piridinil} -karbaminsav-etil-észter.
A találmány szerinti megoldást a következő példákkal szemléltetjük közelebbről.
HU 219 636 Β
1. példa (+)-(R)-(5-Amino-l,2-dihidro-2-metil-3-fenil-pirido[3,4-b]pirazin-7-il]-karbaminsav-etil-észter-izetionátsó előállítása
1. lépés - (R)-/2-(N-Metoxi-N-metil-amino)-l-metil-2oxo-etil/-karbaminsav-fenil-metil-észter előállítása
102,4 g (1,05 mól) N,O-dimetil-hidroxil-amin 600 ml diklór-metánnal készített szuszpenzióját keverés közben, nitrogénatmoszférában -10 °C-ra hűtjük és hozzáadunk 109,1 g (1,10 mól) N-metil-piperidint, így tiszta oldatot kapunk. Egy másik lombikban 223,2 g (1 mól) N-/(fenil-metoxi)-karbonil/-D-alanint feloldunk 600 ml tetrahidrofuránban. A tiszta oldathoz nitrogénréteg alatt 2 liter diklór-metánt és 109,1 g (1,1 mól) N-metil-piperidint adunk. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük, élénken keverjük és egyszerre hozzáadunk 99,2 g (81,8 ml, 1,05 mól) klór-hangyasav-metil-észtert. Az elegyet 10 percig keveijük 0 °C és -10 °C közötti hőmérsékleten és a korábban elkészített N,O-dimetilhidroxil-amin-oldatot egy kanülön keresztül hozzáadjuk. Az elegyet 1 órát keverjük 0 °C-on, majd további 12 órát külső hűtés nélkül. Az elegyet visszahűtjük 0 °C-ra, és 1 liter 0,5 n hideg sósavoldattal, kétszer 1 liter telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 1 liter telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnéziumszulfát fölött szárítjuk. Az oldatot 0,2 mm-es nagyvákuumban fehér, szilárd anyaggá pároljuk be, így 228,3 g (86%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 82-84 °C.
IR-spektrum (kálium-bromid-pasztillában): 3288, 1720, 1656,1616,1540 cm-1.
1 H-NMR-spektrum (d6-dimetil-szulfoxidban): 7,60 (d, 1H, J=7,6 Hz); 7,36-7,30 (m, 5H); 5,01 (s, 2H); 4,51-4,42 (m, 1H); 3,73 (s, 3H); 3,10 (s, 3H); 1,17 (d, 3H, J=7,l Hz).
Tömegspektrum (FAB): M+l=267, 223, 206, 178, 159,139,119,91.
Elemanalízis a C13H18N2O4 összegképlet alapján:
C (%) H (%) N (%) számított 58,64; 6,76; 10,51;
talált 58,70; 6,99; 10,35.
2. lépés - (R)-2-Amino-propán-N’-metoxi-N'-metilamid előállítása
Az 1. lépésben kapott vegyület (120 g, 0,45 mól) 1,2 liter abszolút etanollal készített oldatát 350 kPa (50 psi) nyomáson hidrogénezzük 5 g 20%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében. A katalizátort eltávolítjuk és az oldatot bepároljuk, így 102 g (100%) színtelen viszkózus olajat kapunk, amit nagyvákuumban tárolunk és további tisztítás nélkül használjuk fel.
3. lépés - (R)-[6-Amino-4-/(2-/N-metoxi-N-metil-amino/-l-metil-2-oxo-etil)-amino/-5-nitro-2-piridinil]-karbaminsav-etil-észter előállítása
A 2. lépésben kapott vegyület (102 g, 0,45 mól)
1,8 1 abszolút etanollal készített oldatához keverés közben 60,6 g (83,2 ml, 0,6 mól) trietil-amint és 126 g (0,48 mól) 2-amino-3-nitro-4-klór-piridin-6-karbaminsav-etil-észtert adunk. Az elegyet nitrogénréteg alatt visszafolyatás közben forraljuk 24 órát, bepároljuk és a maradékot feloldjuk 2 liter etil-acetátban. Az etil-acetátos oldatot 2 liter vízzel extraháljuk, és a vizes réteget visszaextraháljuk 1 liter etil-acetáttal. Az egyesített etil-acetátos rétegeket kétszer 500 ml vízzel és 1 liter telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnéziumszulfát fölött szárítjuk. Az elegyet bepároljuk, és a kapott 152 g maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk (petroléter:etil-acetát=70:30-50:50), így 135 g (84%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 95-97 °C.
[a]^=-71,6° (c=l,139, kloroformban).
IR-spektrum (kálium-bromid-pasztillában): 3467, 3344,1740,1670,1653,1646,1604 cm-1.
1 H-NMR-spektrum (deutero-kloroformban): 9,56 (d, 1H, J=6,8 Hz); 7,77 (s, 1H); 6,71 (s, 1H);
4.68- 4,59 (m, 1H); 4,21 (q, 2H); 3,86 (s, 3H); 3,27 (s, 3H); 1,54 (d, 3H, J=6,7 Hz); 1,29 (t, 3H, J=7,l Hz). Tömegspektrum (Cl): M+l =357, 341, 327, 311, 296, 280, 268.
Elemanalízis a C13H20N6O6 összegképlet alapján:
C (%) H (%) N (%) számított 43,82; 5,66; 23,58;
talált 43,58; 5,76; 23,07.
4. lépés — (R)-[6-Amino-4-/N-(l-metil-2-oxo-2-feniletil)-amino/-5-nitro-2-piridinil]-karbaminsav-etil-észter előállítása
1,9 M fenil-magnézium-bromid-oldatot készítünk 3 liter éterben frissen, magnéziumforgácsokból (46,2 g,
1,9 mól), bróm-benzolból (298,3 g, 2 ml, 1,9 mól) és jódból (2,14 g). A sötét oldatot nitrogénréteg alatt tartjuk. A 3. lépésben kapott vegyület 130 g-jának (0,365 mól) 3 liter vízmentes tetrahidrofüránnal készített oldatát külön lombikban keveijük és nitrogénréteg alatt 0 °C-ra hűtjük. A frissen készített fenil-magnézium-bromidoldatot egy kanülön keresztül lassan hozzáadjuk 0 °Con, élénk keverés közben. A sötét szuszpenziót 16 órát keverjük szobahőmérsékleten. Az elegyet beleöntjük liter telített ammónium-klorid-oldatba, és a szerves réteget elválasztjuk. A vizes réteget 2 liter etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos rétegeket négyszer 1 liter vízzel, majd 1 liter telített nátrium-kloridoldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószer lepárlása után a maradékot (180 g) szilícium-dioxid fölött kromatografáljuk (petroléter: etilacetát=7:3-l: 1), így 62,5 g (46%) cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 95-97 °C és 90 °C-on lágyul.
HPLC: 89%.
[α]2β = -320ο (c=l,01, kloroformban).
IR-spektrum (kálium-bromid-pasztillában): 3477, 3344, 1740, 1717,1695,1690,1685,1599, 1576,1563, 1559, 1418, 1300, 1278, 1255, 1211, 1096, 972, 702 cm-1.
'H-NMR-spektrum (deutero-kloroformban): delta=10,04 (d, 1H, J=6,l Hz); 8,04 (d, 2H, J=7,2 Hz);
7.68- 7,51 (m, 3H); 6,86 (s, 1H); 5,31-5,19 (m, 1H); 4,23 (q, 2H); 1,61 (d, 3H, J=7 Hz); 1,32 (t, 3H, J=7,l Hz).
Tömegspektrum (Cl) M+l =374, 358, 326, 324, 310, 278, 268.
HU 219 636 Β
5. lépés - (+)-(R)-(5-Amino-l,2-dihidro-2-metil-3-fenil-pirido[3,4-b]pirazin-7-il)-karbaminsav-etil-észterizetionátsó előállítása g (0,139 mól) (6a) vegyület 1 liter abszolút etanollal készített oldatát 350 kPa (50 psi), nyomáson hidrogénezzük 10 g Raney-nikkel fölött 36 órát. A katalizátort eltávolítjuk és az oldószert lepároljuk, így 48,9 g barna habot kapunk. Ezt szilícium-dioxidon kromatografáljuk (petroléter: etil-acetát =1:1), így 25,7 g (56%) (+ )-(R)-(5-amino-1,2-dihidro-2-metil-3-fenil-pirido[3,4-b]pirazin-7-il)-karbaminsav-etil-észtert kapunk sárga, szilárd anyag alakjában, amelynek olvadáspontja 148-151 °C (120 °C-on lágyul).
HPLC: 92%.
[α]θ =+547° (c=l,154%, kloroformban).
IR-spektrum (kálium-bromid-pasztillában): 3392, 2976, 1733,1728,1719,1702,1611, 1579 cm-L ^-NMR-spektrum (deutero-kloroformban): delta=8,21 (széles m, 1H); 7,94-7,9 (m, 2H); 7,46-7,40 (m, 3H); 6,72 (s, 1H); 5,24 (széles s, 2H); 4,82-4,79 (m, 1H); 4,53 (széles s, 1H); 4,22 (q, 2H); 1,33-1,25 (m, 6H). Tömegspektrum (Cl): M+l=326, 325, 310, 280, 264, 251,238.
Elemanalízis a C17H19N5O2 összegképlet alapján:
C (%) H (%) N (%) számított 62,76; 5,89; 21,52;
talált 63,07; 5,95; 19,59.
A fenti karbamát 18,95 g-jának (58,2 millimól) 200 ml metanollal készített oldatához keverés közben hozzáadjuk izetionsav metanolos oldatának 329 ml-ét (0,158 n, 55,3 millimól). 1 óra múlva az oldószert lepároljuk, és a visszamaradt sötét habot argonatmoszférában és enyhe melegítéssel feloldjuk 440 ml acetonitrilben. Az oldatot szűrjük és szobahőmérsékleten állni hagyjuk, így finom sárgásbarna kristályokat kapunk 15,7 g (56%) mennyiségben.
HPLC: 96%.
További tisztításra a (7a) izetionátsó 13,5 g-ját (29,9 millimól) újra feloldjuk 700 ml acetonitrilben visszafolyatás közben forralva, 0,7 g aszkorbinsav jelenlétében. Az oldatot forrón szüljük és lassan lehűtjük, így 9,7 g finom sárgásbarna kristályos terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 164-167 °C.
HPLC: 98,5%.
KirálisHPLC: 100%.
[a]§=+394 ° (c=0,972, metanolban).
IR-spektrum (kálium-bromid-pasztillában): 3434, 3420, 3295, 3285, 3273, 3192, 3186, 3173, 3162, 3158, 3148, 2980,1727,1662,1635,1607,1591,1572,1533, 1467,1448,1250,1222,1215,1182,1148,1124,1068, 1035, 696 cm-'.
Ή-NMR-spektrum (d6-dimetil-szulfoxidban): delta= =11,62 (széles s, 1H); 11,05 (széles s, 1H); 8,49 (széles s, 1H); 8,16-8,14 (m, 2H); 7,71 (széles s, 2H); 7,49-7,47 (m, 3H); 5,92 (s, 1H); 5,15-5,08 (m, 1H); 4,24 (q, 2H, J=7 Hz); 3,63 (t, 2H, J=6,7 Hz); 2,62 (t, 2H, J=6,7 Hz); 1,29 (t, 3H, J=7,l Hz); 1,15 (d, 3H, J=6,5 Hz). Tömegspektrum (FAB) M+ +1=325 (451-127=M+ HO SO3H); 310, 277, 264, 251, 238, 223, 202, 194, 167,155,133, 104, 91, 84, 77, 66, 65, 51,45.
Elemanalízis a C17H19N5O2C2H6SO4 összegképlet alapján:
C (%) H (%) N (%) S (%) számított 50,54; 5,58; 15,51; 7,10;
talált 50,52; 5,46; 15,58; 6,97.
2. példa (-)-(S)-(5-Amino-l,2-dihidro-2-metil-3-fenil-pirido[3,4-b]pirazin-7-il)-karbaminsav-etil-észter-izetionátsó előállítása
1. lépés - (S)-/2-(N-Metoxi-N-metil-amino)-l-metil-2oxo-etil/-karbaminsav-fenil-metil-észter előállítása
10,73 g (110 millimól) Ν,Ο-dimetil-hidroxil-amin 100 ml diklór-metánnal készített szuszpenzióját keverés közben, nitrogénatmoszférában 0 °C-ra hűtjük és hozzáadunk 12 g (14,7 ml, 121 millimól) N-metil-piperidint, így tiszta oldatot kapunk. Egy másik lombikban 24,5 g (110 millimól) N-/(fenil-metoxi)-karbonil/-L-alanint feloldunk 100 ml tetrahidrofuránban. A tiszta oldathoz nitrogénréteg alatt 200 ml diklór-metánt és 12 g (14,7 ml, 121 millimól) N-metil-piperidint adunk. Az oldatot -10 °C és -15 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, élénken keverjük és egyszerre hozzáadunk 10,4 g (8,5 ml, 110 millimól) klór-hangyasav-metil-észtert. Az elegyet 10 percig keveijük -10 °C és -15 °C közötti hőmérsékleten és a 0 °C-on korábban elkészített Ν,Ο-dimetil-hidroxil-amin-oldatot egy kanülön keresztül hozzáadjuk. Az elegyet 1 órát keverjük 0 °C-on, majd további 16 órát külső hűtés nélkül. A reakcióelegyet 200 ml diklór-metánnal hígítjuk, visszahűtjük 0 °C-ra, és kétszer 200 ml 0,1 n sósavoldattal, kétszer 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 200 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldatot 0,2 mm-es nagy vákuumban fehér, szilárd anyaggá pároljuk be, így 26,4 g (90%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 86-88 °C.
[a]^=-l,3° (c= 1,038%, kloroformban).
IR-spektrum (kálium-bromid-pasztillában): 3284, 1723, 1719,1662,1655 cm-L
Ή-NMR-spektrum (deutero-kloroformban): delta=7,35 (s, 5H); 5,55 (d, 1H, J=8 Hz); 5,13 (d, 1H, J=12,2 Hz); 5,06 (d, 1H, J=12,8 Hz); 4,79-4,56 (m, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,21 (s, 3H); 1,34 (d, 3H, J=6,7 Hz). Tömegspektrum (El): M+l =267, 223, 207, 206, 178, 151,134, 107, 92, 91.
Elemanalízis a C13H18N2O4 összegképlet alapján:
C (%) H (%) N (%) számított 58,64; 6,81; 10,52;
talált 58,58; 6,83; 10,42.
2. lépés - (S)-2-Amino-propán-N'-metoxi-N’-metilamid előállítása
Az 1. lépésben kapott vegyület (5,4 g, 20,3 millimól) 75 ml metanollal készített oldatát 350 kPa (50 psi) nyomáson hidrogénezzük 0,5 g 20%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 1,5 órát. A katalizátort eltávolítjuk és az oldatot bepároljuk, így 4,6 g (100%) színtelen viszkózus olajat kapunk, amit nagyvákuumban tárolunk és további tisztítás nélkül használjuk fel.
HU 219 636 Β
3. lépés - (S)-[6-Amino-4-/(2-/N-metoxi-N-metil-amino/-l-metil-2-oxo-etil)-amino/-5-nitro-2-piridinil]-karbaminsav-etil-észter előállítása
A 2. lépésben kapott vegyület (4,6 g, 20 millimól) 100 ml abszolút etanollal készített oldatához keverés közben 2,5 g (3,45 ml, 25 millimól) trietil-amint és 5,5 g 21 millimól) 2-amino-3-nitro-4-klór-piridin6-karbaminsav-etil-észtert adunk. Az elegyet nitrogénréteg alatt visszafolyatás közben forraljuk 19 órát, bepároljuk és a maradékot feloldjuk 100 ml etil-acetátban. Az etil-acetátos oldatot kétszer 50 ml vízzel és 1 liter telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnéziumszulfát fölött szárítjuk. Az elegyet bepároljuk, és a kapott 8,5 g maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk (petroléter: etil-acetát=3:2-2:3), így 6 g (70%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 85-92 °C.
[a]^=+69,3° (c=1,1%, kloroformban).
IR-spektrum (kálium-bromid-pasztillában): 3333, 1741,1669,1597,1591 cm-*.
Ή-NMR-spektrum (deutero-kloroformban): 9,58 (d, 1H, J=5,9 Hz); 7,65 (széles s, 1H); 6,71 (s, 1H);
4,68-4,56 (m, 1H); 4,22 (q, 2H); 3,86 (s, 3H); 3,27 (s, 3H); 1,54 (d, 3H, J=6,7 Hz); 1,30 (t, 3H, J=7,3 Hz). Tömegspektrum (Cl): M+l=357, 356, 341, 323, 311, 280,269, 268, 252,223, 222.
Elemanalízis a C13H20N6O6 összegképlet alapján:
C (%) H (%) N (%) számított 43,82; 5,66; 23,58;
talált 43,62; 5,49; 23,02.
4. lépés - (S)-[6-Amino-4-/N-(l-metil-2-oxo-2-feniletil)-amino/-5-nitro-2-piridinil]-karbaminsav-etil-észter előállítása
0,74 M fenil-magnézium-bromid-oldatot készítünk 1 liter dietil-éterben frissen, magnéziumforgácsokból (26,7 g, 1,1 mól), és bróm-benzolból (157 g, 105,3 ml, 1 mól). Az oldatot nitrogénréteg alatt szűrjük a reakcióba nem lépett magnézium eltávolítására. Az oldat egy aliquot részét szek-butanollal titráljuk fenantrolint alkalmazva indikátorként, a molaritás megállapítására (0,74 M) [J. Organometallic Chem., 1967, 9: 165). A 3. lépésben kapott vegyület 3,8 g-jának (10,7 millimól) 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát külön lombikban keverjük nitrogénréteg alatt. A frissen készített fenil-magnézium-bromid-oldatot (0,74 M) élénk keverés közben hozzáadjuk hat, egyenként 14,3 ml-es adagban, 15 perces időközökben. A sötét szuszpenziót 14 órát keverjük szobahőmérsékleten. Az elegyet beleöntjük 250 ml telített ammónium-klorid-oldatba, és a szerves réteget elválasztjuk. A vizes réteget kétszer 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket kétszer 200 ml vízzel, majd 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószer lepárlása után a maradékot (4,54 g) szilícium-dioxid fölött kromatografáljuk (petroléter :etil-acetát=l: 1), így 1,94 g (49%) cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 102-106 °C. [a]2[7 = +35° (c= 1,025%, kloroformban).
IR-spektrum (kálium-bromid-pasztillában): 3421, 1740, 1736, 1718, 1695, 1685, 1677, 1653, 1599 cm-*.
*H-NMR-spektrum (deutero-kloroformban): delta=9,94 (s, 1H); 9,78 (d, 1H, J=6,2 Hz); 8,08 (d, 2H, J=7,2 Hz); 7,76-7,59 (m, 3H); 6,76 (s, 1H); 5,48-5,43 (m, 1H); 4,12 (q, 2H); 1,47 (d, 3H, J=6,8 Hz); 1,22 (t, 3H, J=7,2 Hz).
Tömegspektrum (FAB) M+1=374,1, 358, 329, 302, 268,252, 223.
Elemanalízis a C17Hi9N5O5 összegképlet alapján:
C (%) H (%) N (%) számított 54,64; 5,09; 18,75;
talált 54,78; 5,11; 18,71.
5. lépés - (-)-(S)-(5-Amino-l,2-dihidro-2-metil-3-fenilpirido[3,4-b]pirazin-7-il)-karbaminsav-etil-észter-izetionátsó előállítása
A 4. lépésben kapott vegyület 1,67 g-jának (4,5 millimól) 100 ml abszolút etanollal készített oldatát 350 kPa (50 psi) nyomáson hidrogénezzük 0,5 g Raneynikkel fölött 1,5 órát. A katalizátort eltávolítjuk és az oldószert lepároljuk, így 1,36 g (93%) (-)-(S)-(5-aminol,2-dihidro-2-metil-3-fenil-pirido[3,4-b]pirazin-7-il)karbaminsav-etil-észtert kapunk sárga hab alakjában. HPLC: 94%.
Királis HPLC: 94%, és 3,8% R-enantiomer. IR-spektrum (kálium-bromid-pasztillában): 3407, 3397, 3391, 3374, 2975, 1733,1724,1719,1701,1611, 1578, 1558, 1539, 1533, 1497, 1446, 1410, 1220 cm-*. *H-NMR-spektrum (deutero-kloroformban): delta = 8,05 (széles s, 1H); 7,94-7,91 (m, 2H); 7,46-7,41 (m, 3H); 6,72 (s, 1H); 5,19 (széles s, 2H); 4,85-4,77 (m, 1H); 4,50 (s, 1H); 4,22 (q, 2H); 2,57 (széles s, 1H); 1,33-1,25 (m, 6H).
Tömegspektrum (Cl): M+1=326.
A fenti szabad bázis 0,47 g-jának (1,4 millimól) 20 ml metanollal készített oldatához argonatmoszférában hozzáadjuk izetionsav metanolos oldatának 9 ml-ét (0,153 n, 1,37 millimól). Tiszta oldatot kapunk, amit szűrünk. Az oldószert lepároljuk, és a visszamaradt habot visszafolyatás közben forralva feloldjuk 25 ml acetonitrilben. Az oldatot forrón szűrjük és lassan lehűtjük, így finom sárgásbarna kristályokat kapunk, amelyek tömege szárítás után 0,46 g (74%) mennyiségben.
HPLC: 97%.
Királis HPLC: 97,2%.
Olvadáspont: 164-166 °C.
[α]^ = -394° (0,886% metanolban).
A terméket tovább tisztíthatjuk a szabad bázis szilícium-dioxid fölött végzett kromatografálásával (hexán :etil-acetát=6:4), 99,5%-os kémiai tisztaságig, majd az izetionátsó fent leírt újraképzésével. IR-spektrum (kálium-bromid-pasztillában): 3444, 3435, 3429, 3422, 3306, 3295, 3284, 3270, 3263,3256, 3243, 3227, 3199, 3187, 3164, 3149,1727,1658,1635, 1607,1591,1534, 1448, 1251,1218,1212,1182,1149, 1123,1068,1035, 696 cm-*.
*H-NMR-spektrum (d6-dimetii-szulfoxidban): delta=ll,60 (széles s, 1H); 11,00 (s, 1H); 8,51 (d, 1H, J=2 Hz); 8,17-8,14 (m, 2H); 7,72 (széles s, 2H); 7,49-7,47 (m, 3H); 5,97 (s, 1H); 5,14-5,10 (m, 1H); 4,24 (q, 2H); 4,14 (széles s, 1H); 2,67 (t, 2H, J=6,8 Hz);
HU 219 636 Β
2,68 (t, 2H, J=6,8 Hz); 1,29 (t, 3H, J=7,l Hz); 1,20 (d, 3H, J=6,5 Hz).
Tömegspektrum (FAB) M+ + l=325 (451-127), 310, 296,279, 278, 264,252, 238, 221, 210,194,167. Elemanalízis a Ci7H19N5O2.C2H6SO4 összegképlet alapján:
C (%) H (%) N (%) S (%) számított 50,54; 5,58; 15,51; 7,10;
talált 50,71; 5,67; 15,50; 6,84.
Claims (6)
1. Eljárás (-)-(S)-(5-amino-l,2-dihidro-2-metil-3-fenil-pirido[3,4-b]pirazin-7-il)-karbaminsav-etil-észter és (+)-(R)-(5-amino-l,2-dihidro-2-metil-3-fenil-pirido[3,4-b]pirazin-7-il)-karbaminsav-etil-észter, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy N-védett S-(-)-L-alanint vagy N-védett R(+)-L-alanint egy tercier alifás aminnal és egy klór-hangyasav-(rövid szénláncú alkil)-észterrel kezelünk megfelelő oldószerben, majd N,O-di(rövid szénláncú alkil)hidroxil-amin-hidrokloriddal kezeljük megfelelő oldószerben, -25 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában, majd a kapott (2a)’ vagy (2a)” általános képletű amidről a PG védőcsoportokat eltávolítjuk, és rövid szénláncú alkohol oldószerben, egy tercier alkil-amin jelenlétében 2-amino-3-nitro-4-klór-piridin6-karbaminsav-etil-észterrel reagáltatjuk, és a kapott (la) vagy (Ila) általános képletű karbamátot - ahol a képletben R és R! jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport - megfelelő oldószerben egy fenil-Grignard-reagenssel kezeljük, és a kapott (S)-[6amino-4-/(l-metil-2-oxo-2-fenil-etil)-amino/-5-nitro-2piridinil]-karbaminsav-etil-észtert vagy (R)-[6-amino-4/(l-metil-2-oxo-2-fenil-etil)-amino/-5-nitro-2-piridinil]karbaminsav-etil-észtert ismert módon Raney-nikkellel reduktív gyűrűzárásnak vetjük alá, és kívánt esetben a kapott terméket ismert módon egy gyógyászatilag elfogadható savval reagáltatva gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (S)-[6-amino-4-/(l-metil-2-oxo-2-fenil-etil)-amino/-5-nitro-2-piridinil]-karbaminsav-etil-észtert vagy az (R) -[6-amino-4-/(l-metil-2-oxo-2-fenil-etil)-amino/-5nitro-2-piridinil]-karbaminsav-etil-észtert ecetsavban, Raney-nikkel jelenlétében vetjük alá reduktív gyűrűzárásnak, így a kívánt termék acetátsóját kapjuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (S)-[6-amino-4-/N-(l-metil-2-oxo-2-fenil-etil)amino/-5-nitro-2-piridinil]-karbaminsav-etil-észtert vagy az (R)-[6-amino-4-/N-(l-metil-2-oxo-2-fenil-etil)amino/-5-nitro-2-piridinil]-karbaminsav-etil-észtert etanolban, Raney-nikkel jelenlétében vetjük alá reduktív gyűrűzárásnak, így a kívánt terméket szabad bázis alakjában kapjuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (-)-(S)-(5-amino-l,2-dihidro-2-metil-3-fenil-pirido[3,4-b]pirazin-7-il)-karbaminsav-etil-észter és izetionsav metanolos oldatának ekvimoláris mennyiségeit reagáltatjuk, így a (-)-(S)-(5-amino-l,2-dihidro-2metil-3-fenil-pirido[3,4-b]pirazin-7-il)-karbaminsavetil-észter izetionátsóját kapjuk.
5. (I) vagy (II) általános képletű vegyületek, ahol a képletben R és R[ jelentése egymástól függetlenül rövid szénláncú, 1 -4 szénatomos alkilcsoport.
6. Az 5. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (S) -[6-amino-4-/N-(2-/N-metoxi-N-metil-amino/-l-metil-2-oxo-etil)-amino/-5-nitro-2-piridinil]-karbaminsavetil-észter vagy (R)-[6-amino-4-/N-(2-/N-metoxi-N-metil-amino/-l-metil-2-oxo-etil)-amino/-5-nitro-2-piridinil]-karbaminsav-etil-észter.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US83662492A | 1992-02-13 | 1992-02-13 | |
| PCT/US1993/000467 WO1993016078A1 (en) | 1992-02-13 | 1993-01-19 | PROCESS FOR PREPARING CHIRAL ETHYL (5-AMINO-1,2-DIHYDRO-2-METHYL-3-PHENYLPYRIDO[3,4-b]PYRAZIN-7-YL)CARBAMATE |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9402350D0 HU9402350D0 (en) | 1994-10-28 |
| HUT68185A HUT68185A (en) | 1995-05-29 |
| HU219636B true HU219636B (hu) | 2001-06-28 |
Family
ID=25272357
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9402350A HU219636B (hu) | 1992-02-13 | 1993-01-19 | Új eljárás királis (5-amino-1,2-dihidro-2-metil-3-fenil-pirido[3,4-b]pirazin-7-il)-karbaminsav-etil-észterek előállítására és intermedierek |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5484930A (hu) |
| EP (1) | EP0625980A1 (hu) |
| JP (1) | JP3208142B2 (hu) |
| KR (1) | KR100261403B1 (hu) |
| AU (1) | AU666705B2 (hu) |
| CA (1) | CA2127456A1 (hu) |
| FI (1) | FI104721B (hu) |
| HU (1) | HU219636B (hu) |
| MX (1) | MX9300782A (hu) |
| NO (1) | NO302297B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ249022A (hu) |
| WO (1) | WO1993016078A1 (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104211663B (zh) * | 2014-08-11 | 2017-01-11 | 杭州偶联医药科技有限公司 | 一种(s)-n-甲氧基-甲基-2-(四氢吡咯基)丙酰胺及其制备方法和应用 |
| CN107617194B (zh) | 2016-07-14 | 2020-01-21 | 雷仁贸易有限公司 | 多工蹲立健身器 |
| KR101875338B1 (ko) * | 2017-10-23 | 2018-07-05 | 이현석 | 무릎관절을 보호하는 안전 스쿼트 운동기구 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4743585A (en) * | 1986-11-21 | 1988-05-10 | Warner-Lambert Company | Renin inhibitors |
| US4866059A (en) * | 1988-04-04 | 1989-09-12 | Warner-Lambert Company | '(2S)-(5-amino-1,2-dihydro-2-methyl-3-phenylpyrido(3,4-b)pyrazin-7-yl)-carbamic acid, ethyl ester |
| US5036053A (en) * | 1988-05-27 | 1991-07-30 | Warner-Lambert Company | Diol-containing renin inhibitors |
| US5087634A (en) * | 1990-10-31 | 1992-02-11 | G. D. Searle & Co. | N-substituted imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders |
| US5095017A (en) * | 1991-05-22 | 1992-03-10 | Southern Research Institute | 1,2-dihydropyrido(3,4,-b)pyrazines as fungicides |
-
1993
- 1993-01-19 CA CA002127456A patent/CA2127456A1/en not_active Abandoned
- 1993-01-19 JP JP51407693A patent/JP3208142B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-19 AU AU34790/93A patent/AU666705B2/en not_active Ceased
- 1993-01-19 EP EP93903577A patent/EP0625980A1/en not_active Ceased
- 1993-01-19 KR KR1019940702771A patent/KR100261403B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-01-19 NZ NZ249022A patent/NZ249022A/en unknown
- 1993-01-19 WO PCT/US1993/000467 patent/WO1993016078A1/en not_active Application Discontinuation
- 1993-01-19 HU HU9402350A patent/HU219636B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-02-12 MX MX9300782A patent/MX9300782A/es not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-08-10 FI FI943706A patent/FI104721B/fi active
- 1994-08-10 NO NO942964A patent/NO302297B1/no unknown
-
1995
- 1995-05-19 US US08/444,972 patent/US5484930A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU666705B2 (en) | 1996-02-22 |
| FI943706A (fi) | 1994-08-10 |
| JPH07503956A (ja) | 1995-04-27 |
| FI943706A0 (fi) | 1994-08-10 |
| HU9402350D0 (en) | 1994-10-28 |
| AU3479093A (en) | 1993-09-03 |
| EP0625980A1 (en) | 1994-11-30 |
| NO942964L (no) | 1994-08-10 |
| CA2127456A1 (en) | 1993-08-19 |
| WO1993016078A1 (en) | 1993-08-19 |
| NZ249022A (en) | 1996-06-25 |
| NO942964D0 (no) | 1994-08-10 |
| MX9300782A (es) | 1993-09-01 |
| KR100261403B1 (ko) | 2000-07-01 |
| US5484930A (en) | 1996-01-16 |
| NO302297B1 (no) | 1998-02-16 |
| FI104721B (fi) | 2000-03-31 |
| KR950700295A (ko) | 1995-01-16 |
| HUT68185A (en) | 1995-05-29 |
| JP3208142B2 (ja) | 2001-09-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4170753B2 (ja) | オキサゾリジノン化合物の製造方法 | |
| HU199809B (en) | Process for producing aminomethyl-4,5-dihydroisoxazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US5169952A (en) | Stereoselective production of hydroxyamide compounds from chiral α-amino epoxides | |
| JPH10501803A (ja) | チアゾリジン誘導体、それらの製造及びそれらを含有する薬物 | |
| KR20060126965A (ko) | 활성 아민기 존재하에서 ｏ-카바모일 화합물을 제조하는방법 | |
| TWI438188B (zh) | 用於合成醫藥品之中間化合物的製造方法 | |
| JPH07304770A (ja) | 新規ベンゾアゼピノン誘導体 | |
| PT796245E (pt) | Processo para a preparacao de analogos de amidinofenilpirrolidina-beta-alanina-ureia | |
| Yuste et al. | Synthesis of enantiomerically pure 2-amino alcohols from amino acids mediated by sulfoxides | |
| JP5475864B2 (ja) | ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤及び中間体の改良された製造方法 | |
| HU219636B (hu) | Új eljárás királis (5-amino-1,2-dihidro-2-metil-3-fenil-pirido[3,4-b]pirazin-7-il)-karbaminsav-etil-észterek előállítására és intermedierek | |
| CA2072237A1 (en) | Stereoselective production of hydroxyamide compounds from chiral -amino epoxides | |
| US5420283A (en) | Resolution of (R)-2-benzylsuccinic acid 4-[4-(N-t-butoxycarbonylmethylamino)-piperidine] amide | |
| US5623087A (en) | Method for preparation of optically active diarylalanines | |
| KR100264113B1 (ko) | 키랄 에틸(5-아미노-1,2-디히드로-2-메틸-3-페닐피리도[3,4-ｂ]피라진-7-일)카르바메이트의 제조 방법 | |
| GB2363379A (en) | Processes for the preparation of alpha-aminoketones | |
| JP2006232909A (ja) | 環状オリゴ乳酸 | |
| AU2941200A (en) | 1,3,4-oxadiazole derivatives and process for producing the same | |
| JP2004504405A (ja) | 化学的方法 | |
| JP2001039940A (ja) | α−アミノハロメチルケトン誘導体の製造方法 | |
| JPH01172365A (ja) | 光学活性な３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸塩酸塩およびその製造方法 | |
| US6911544B2 (en) | Process for the preparation of (S,S)-cis-2-phenyl-3-aminopiperidine | |
| JPH09124630A (ja) | カルバミン酸テトラヒドロフリルエステル誘導体の製造方法 | |
| AU7444600A (en) | Pyrimidine derivatives, process for preparing the derivatives and drugs containing the same as the active ingredient | |
| KR101691353B1 (ko) | 보르테조밉의 제조방법 및 그의 신규 중간체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |