KR100261403B1 - 키랄 에틸 (5-아미노-1,2-디히드로-2-메틸-3-페닐피리도(3,4-b)피라진-7-일)카르바메이트의 제조 방법 - Google Patents

키랄 에틸 (5-아미노-1,2-디히드로-2-메틸-3-페닐피리도(3,4-b)피라진-7-일)카르바메이트의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR100261403B1
KR100261403B1 KR1019940702771A KR19940702771A KR100261403B1 KR 100261403 B1 KR100261403 B1 KR 100261403B1 KR 1019940702771 A KR1019940702771 A KR 1019940702771A KR 19940702771 A KR19940702771 A KR 19940702771A KR 100261403 B1 KR100261403 B1 KR 100261403B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
amino
methyl
solution
carbamate
ethyl
Prior art date
Application number
KR1019940702771A
Other languages
English (en)
Other versions
KR950700295A (ko
Inventor
오옴 프래카쉬 고엘
샴 쉬리다 니캄
Original Assignee
로즈 암스트롱
워너-램버트 컴퍼니
크리스틴 에이. 트러트웨인
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 로즈 암스트롱, 워너-램버트 컴퍼니, 크리스틴 에이. 트러트웨인 filed Critical 로즈 암스트롱
Priority to KR1019997012423A priority Critical patent/KR100264113B1/ko
Publication of KR950700295A publication Critical patent/KR950700295A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100261403B1 publication Critical patent/KR100261403B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 키랄 에틸 (5-아미노-1,2-디히드로-2-메틸-3-페닐피리도 [3,4-b] 피라진-7-일)카르바메이트의 신규한 화학적 합성법 및 이러한 화학적 합성에 사용되는 신규 중간체에 관한 것이다.

Description

[발명의 명칭]
키랄 에틸 (5-아미노-1,2-디히드로-2-메틸-3-페닐피리도 [3,4-b]피라진-7-일)카르바메이트의 제조 방법
[발명의 분야]
발명은 키랄 에틸 (5-아미노-1,2-디히드로-2-메틸-3-페닐피리도 [3,4-b]피라진-7-일)카르바메이트의 신규한 화학적 제조 방법 및 이 화학적 합성에 사용되는 신규 중간체에 관한 것이다.
[발명의 배경]
본 발명의 신규한 방법은 1989년 9월 12일자로 허여된 미합중국 특허 제 4,866,059호에 기재된 화합물의 제조 방법에 비해 현저히 개선된 방법으로 이루어져 있다. 본 발명의 방법은 항암제로서 알려진 에틸 (5-아미노-1,2-디히드로-2-메틸-3-페닐피리도 [3,4-b]피라진-7-일)카르바메이트의 (S)-(-)- 및 (R)-(+)- 이성질체의 합성법이다. 본 발명의 방법은 미합중국 특허 제4,866,059호에 기재된 삼산화크롬에 의한 산화 단계를 사용할 필요가 없기 때문에 보다 우수한 공정을 제공한다.
[발명의 요약]
본 발명의 신규 방법을 하기 반응식에 나타낸다.
[반응식 I]
상기 반응식에서, *는 탄소 원자의 배열이 (S)-(-)- 또는 (R)-(+)- 임을 나타내는데 사용된다. 일반식 (5a)로 나타낸 화합물은 신규 화합물이며, 본 발명의 일부이다. 이들 화합물은 하기 일반식 (I) 및 (II)로써 더 상세히 나타낸다.
[발명의 상세한 설명]
상기 반응식 및 일반식 I 및 II에서, R 및 R1은 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬, 즉, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 n-부틸이다. R 및 R1각각은 메틸인 것이 바람직하다. 반응식의 일반식 (1a) 및 (2a)의 화합물에서 PG는 보호기를 나타내며, 카르보벤질옥시(페닐메톡시카르보닐), 벤즈히드릴옥시카르보닐 또는 tert-부톡시카르보닐일 수 있다. 바람직한 보호기는 카르보벤질옥시이다. 일반식 (1a)의 키랄 보호 알라닌은 적절한 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디에틸에테르 중에서 3급 알킬 아민 및 저급 알킬 클로로포르메이트로 처리한 후, 클로로포름 또는 디클로로메탄 중의 디(저급)알킬히드록실아민으로 처리한다. 이 히드록실아민은 R 및 R1각각이 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬기인 일반식 RNHOR1을 갖는다. 이 저급 알킬 클로로포르메이트는 탄소 원자수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 바람직하게는 메틸기를 가질 수 있다. 반응은 -25℃ 내지 + 25℃의 온도, 바람직하게는 -10℃의 온도에서 수행한다. 저급 알킬 3급 아민의 예로는 트리에틸아민 또는 N-메틸피페리딘을 들 수 있으며, 후자가 바람직하다. 생성된 아미드 (2a)는 보호기 (PG)가 카르보벤질옥시 또는 벤즈히드릴옥시카르보닐일 때 예를 들면 목탄 상의 팔라듐의 존재하에 저급 알콜, 예를 들면 메탄올 또는 에탄올, 또는 에테르, 예를 들면 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르 등의 용매 중에서 수소 기체를 사용하여 촉매에 의한 탈벤질화로 탈보호시킨다. 일반식 (2a)의 화합물의 보호기 (PG)가 tert-부톡시카르보닐일 때, 보호기는 예를 들면 트리플루오로아세트산을 사용하여 제거함으로써 화합물 (3a)를 트리플루오로아세트산염으로서 얻는다. 단리 없이, 일반식 (3a)의 화합물을 메탄올 또는 에탄올 등의 저급 알콜 용매 중에서 트리에틸아민 또는 N-메틸피페리딘 등의 tert-알킬아민의 존재하에 에틸 2-아미노-3-니트로-4-클로로피리딘-6-카르바메이트와 반응시킨다. 화합물 (3a)가 아세트산염 또는 트리플루오로아세트산염의 형태일 때, 과량의 tert-알킬아민을 사용한다. 화합물 (5a)로 나타낸 카르바메이트는 문헌 [나훔 (Nahm) 및 바인랩 (Weinrab)의 Tetrahedron Letters 22(39): 제3815-3818페이지 1981년]에 기재된 방법에 따라 0℃ 내지 65℃의 온도, 바람직하게는 0℃의 온도에서 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 또는 디옥산 등의 에테르 용매 중에서 페닐마그네슘 브로마이드, 페닐마그네슘 요오다이드, 또는 페닐리튬 등의 페닐 그리냐르 시약으로 처리한다. 일반식 (6a)로 나타낸 케톤은 아세트산 중에서 라니 니켈의 존재하에 환원 고리화시켜 목적하는 생성물 (7a)를 아세트산염으로서 얻거나, 또는 에탄올 중에서 환원 고리화시켜 유리 염기 (7a)를 얻는다.
본 발명의 가장 바람직한 실시태양을 하기 반응식 II에 나타낸다.
[반응식 II]
상기 반응식 II에서, Cbz는 카르보벤질옥시이고, Ph는 페닐이며, THF는 테트라히드로푸란이고, 모든 반응물은 당업계에서 인식되는 통상적인 의미를 갖는다.
상기 반응식에서, N-카르보벤질옥시알라닌의 R(+)-에난티오머가 S(-)에난티오머에 대해 치환될 때, (7)에 대응하는 R(+)생성물이 얻어진다.
일반식 (7a) 및 (7)로 나타낸 화합물은 1989년 9월 12일자로 허여된 미합중국 특허 제4,866,059호에 기재되어 있다. 이들 화합물은 항암제로서 유용하며, 상기 특허 제4,866,059호에 기재된 방식으로 투여될 수 있다. 미합중국 특허 제4,866,059호에 기재된 화합물의 사용 비율 및 이 화합물을 제형화시키는 방법은 특히, 1열 7행 내지 2열 33행 및 3열 67행 내지 4열 25행에 기재되어 있으며, 본 명세서에 선행 기술 문헌으로서 기재한다.
일반식 (7a) 및 (7)의 화합물의 염은 일반적으로 미합중국 특허 제4,866,059호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 특히 바람직한 염은 이세티온산으로 형성한 염이며, 이에 대한 상세한 설명은 하기 특정 실시예에서 설명한다.
상술한 바와 같이, 일반식 (I) 및 (II)로 나타낸 화합물은 신규 화합물이며, 일반식 (7a) 및 (7)의 화합물 제조에 있어서 중요한 중간체이다. 일반식 (I) 및 (II)의 가장 바람직한 화합물은 R 및 R1이 각각 메틸인 화합물, 즉 에틸 (S)-[6-아미노-4-[[2-(메톡시메틸아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]아미노]-5-니트로-2-피리디닐]카르바메이트 또는 에틸 (R)-[6-아미노-4-[[2-(메톡시메틸아미노)-1-메틸-2-옥소에틸] 아미노]-5-니트로-2-피리디닐]카르바메이트 화합물이다.
하기 실시예로써 본 발명을 더 상세히 설명한다.
[실시예 1]
[에틸 (+)-(R)-(5-아미노-1,2-디히드로-2-메틸-3-페닐피리도[3,4-b]피라진-7-일)카르바메이트 이세티오네이트의 제조]
[단계 1]
[페닐메틸 (R)-[2-메톡시메틸아미노-1-메틸-2옥소에틸]카르바메이트의 제조]
디클로로메탄 600 ml 중의 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 102.4 g의 교반 현탁액 (1.05 M)을 N2분위기하에 -10℃로 냉각시키고, N-메틸피페리딘 109.1 g (1.10 M)을 첨가하여 투명한 용액을 제조하였다. 별개의 플라스크에서 THF 600 ml에 N-[(페닐메톡시)카르보닐]-D-알라닌 223.2 g (1M)을 용해시켰다. 투명한 용액에, N2블랭킷하에 디클로로메탄 2 L 및 N-메틸피페리딘 109.1 g (1.1M)을 첨가하였다. 이 용액을 격렬히 교반시키면서 0℃로 냉각시키고, 메틸 클로로포르메이트 99.2 g (81.1 ml, 1.05 M)을 한꺼번에 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃ 내지-10℃에서 10 분 동안 교반시키고, 미리 제조한 저온 N,O-디메틸히드록실아민 용액을 카뉼라를 통해 이 혼합물에 옮겼다. 이 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반시키고, 추가로 외부 냉각 없이 12 시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 0℃로 다시 냉각시키고, 저온 HCl (0.5 N) 1 L, NaHCO3포화 용액 1 L씩으로 2회, NaCl 포화 용액 1 L로 추출하고, MgSO4로 건조시켰다. 고 진공 (0.2 mm)하에서 용액을 증발시켜 백색 고상물을 얻어 상기 표제 화합물 228.3 g (86%)을 얻었다.
융점 82℃ 내지 84℃;
IR (KBr): 3288, 1720, 1656, 1616, 1540 cm-1.1H-NMR (d6-DMSO): 7.60 (d, 1H, J=7.6 Hz); 7.36-7.30 (m, 5H); 5.01 (s, 2H); 4.51-4.42 (m, 1H); 3.73 (s, 3H); 3.10 (s, 3H); 1.17 (d, 3H, J=7.1 Hz).
질량 분석(FAB): M+1 = 267, 223, 206, 178, 159, 139, 119, 91.
C13H18N2O4에 대한 원소 분석치:
이론치: C, 58.64; H, 6.76; N, 10.51
실측치: C, 58.70; H, 6.99; N, 10.35.
[단계 2]
[(R) 2-아미노-N-메톡시-N-메틸-프로판아미드의 제조]
무수 EtOH 1.2 L 중의 단계 1에서 얻은 화합물 120 g의 용액 (0.45M)을 50 psi (3.40 기압) 하에 20% Pd/C 5 g 상에서 수소첨가반응시켰다. 촉매를 제거하고, 용액을 증발시켜 무색 점성 유상물 102 g (100%)을 얻었다. 이 유상물을 고 진공하에 유지시키고, 추가의 정제 처리 없이 사용하였다.
[단계 3]
[에틸 (R)-[6-아미노-4-[[2-(메톡시메틸아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]아미노]-5-니트로-2-피리디닐]카르바메이트의 제조]
무수 에탄올 1.8 L 중의 단계 2에서 얻은 화합물 102 g (0.45 M)의 교반 용액에 트리에틸아민 60.6 g (83.2 ml, 0.6 M) 및 에틸 2-아미노-3-니트로-4-클로로피리딘-6-카르바메이트 126 g (0.48 M)을 첨가하였다. 이 혼합물을 N2하에 환류 온도에서 24 시간 동안 가열하고, 증발시켜 얻은 잔류물을 EtOAc 2 L에 용해시켰다. 이 EtOAc 용액을 H2O 2 L로 추출하였다. 수성층을 EtOAc 1 L로 다시 추출하였다. 합한 EtOAc층을 H2O 500 mL씩으로 2회, 포화 NaCl 1 L로 추출하고, MgSO4로 건조시켰다. 혼합물을 증발시켜 얻은 잔류물 152 g을 SiO2상에서 석유 에테르:AtOAc (70:30 내지 50:50)을 용출제로 사용하여 크로마토그래피시켜 상기 표제 화합물 135 g (84%)을 얻었다. 융점 95℃-97℃;
질량 분석(CI): M+1 = 357, 341, 327, 311, 296, 280, 268.
C13H20N6O6에 대한 원소 분석치:
이론치: C, 43.82; H, 5.66; N, 23.58
실측치: C, 43.58; H, 5.76; N, 23.07.
[단계 4]
[에틸 (R)-[6-아미노-4-[(1-메틸-2-옥소-2-페닐에틸)아미노]-5-니트로-2-피리디닐]카르바메이트의 제조]
디에틸 에테르 3 L 중의 PhMgBr 1.9 M 용액을 마그네슘 부스러기 46.2 g (1.9 M), 브로모벤젠 298.3 g (200 ml, 1.9 M) 및 I22.14 g으로부터 갓 제조하였다. 암색 용액을 N2하에 유지시켰다. 별개의 플라스크에서 무수 THF 3 L 중의 단계 3에서 얻은 화합물 130 g 의 용액 (0.365 M)을 N2하에 0℃로 교반시키면서 냉각시켰다. 갓 제조한 PhMgBr의 용액을 격렬히 교반시키면서 0℃에서 카뉼라를 통해 서서히 첨가하였다. 암색 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 NH4Cl 포화 용액 2 L에 부어 켄칭시키고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc 2 L로 추출하였다. 합한 EtOAc층을 H2O 1 L씩으로 4회, NaCl 포화 용액 1 L로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물 180 g을 SiO2상에서 석유 에테르:EtOAc (7:3 내지 1:1)을 용출제로 사용하여 크로마토그래피시켜 상기 표제 화합물 62.5 g (46%)을 얻었다. 융점 95℃-97'C. 90℃에서 연화됨.
1H-NMR(CDCl3): δ 10.04 (d, 1H, J=6.1 Hz); 8.04 (d, 2H, J=7.2 Hz); 7.68-7.51 (m, 3H); 6.86 (S, 1H); 5.31-5.19 (m, 1H); 4.23 (q, 2H); 1.61 (d, 3H, J=7 Hz); 1.32 (t, 3H, J=7.1 Hz).
MS (CI) M+1 = 374, 358, 326, 324, 310, 278, 268.
[단계 5]
[에틸 (+)-(R)-(5-아미노-1,2-디히드로-2-메틸-3-페닐피리도[3,4,b]피라진-7-일)카르바메이트 이세티오네이트의 제조]
무수 EtOH 1 L 중의 (6a) 52 g의 용액 (0.139 M)을 RaNi 10 g 상에서 50 psi (3.40 기압) 하에 36 시간 동안 수소첨가반응시켰다. 촉매를 제거하고, 용매를 증발시켜 갈색 발포체 48.9 g을 얻었다. 이 발포체를 SiO2상에서 석유 에테르:EtOAc (1:1)를 용출제로 사용하여 크로마토그래피시켜 황색 고상물로서 에틸 (+)-(R)-(5-아미노-1,2-디히드로-2-메틸-3-페닐피리도[3,4-b]피라진-7-일)카르바메이트 25.7 g (56%)을 얻었다. 융점 148℃-151℃ (120℃에서 연화됨).
질량 분석(CI): M+1 = 326, 325, 310, 280, 264, 251, 238.
C17H19N5O2에 대한 원소 분석치:
이론치: C, 62.76; H, 5.89; N, 21.52.
실측치: C, 63.07; H, 5.95; N, 19.59.
메탄올 200 ml중의 위에서 얻은 카르바메이트 18.95 g의 용액 (58.2 mM)의 용액에 교반하에 이세티온산의 메탄올 용액 0.168 N (329 ml, 55.3 mM)을 첨가하였다. 1 시간 후, 용매를 증발시키고, 나머지 암색 발포체를 아르곤 분위기하에 약간 가온시키면서 아세토니트릴 440 ml에 용해시켰다. 용액을 여과시키고, 실온에 정치시켜 미세한 황갈색 결정 15.7 g (56%)을 얻었다. HPLC: 96%. 7a 이세티온산염 13.5 g (29.9 mM)을 환류 온도에서 아스코르브산 0.7 g의 존재하에 아세토니트릴 700 ml 중에 재용해시킴으로써 추가로 정제시켰다. 용액을 고온 상태로 여과시키고, 서서히 냉각시켜 미세한 황갈색 결정질 생성물 9.7 g을 얻었다. 융점 164-167℃.
IR (KBr): 3434, 3420, 3295, 3285, 3273, 3192, 3186, 3173, 3162, 3158, 3148, 2980, 1727, 1662, 1635, 1607, 1591, 1572, 1533, 1467, 1448, 1250, 1222, 1215, 1182, 1148, 1124, 1068, 1035, 696 cm-1.1H-NMR (d6-DMSO): δ 11.62 (bs, 1H); 11.05 (bs, 1H); 8.49 (bs, 1H); 8.16-8.14 (m, 2H); 7.71 (bs, 2H); 7.49-7.47 (m, 3H); 5.92 (s, 1H); 5.15-5.08 (m, 1H); 4.24 (q, 2H, J=7 Hz); 3.63 (t, 2H, J=6.7 Hz); 2.62 (t, 2H, J=6.7 Hz); 1.29 (t, 3H, J=7.1 Hz); 1.15 (d, 3H, 6.5 Hz).
질량 분석(FAB). M++1 = 325 (451-127 =); 310, 277, 264, 251, 238, 223, 202, 194, 167, 155, 133, 104, 91, 84, 77, 66, 65, 51, 45.
C17H19N5O2·C2H6SO4에 대한 원소 분석치:
이론치: C, 50.54; H, 5.58; N, 15.51; S, 7.10.
실측치: C, 50.52; H, 5.46; N, 15.58; S, 6.97.
[실시예 2]
[에틸 (-)-(S)-(5-아미노-1,2-디히드로-2-메틸-3-페닐피리도[3,4,b]피라진-7-일)카르바메이트 이세티오네이트의 제조]
[단계 1]
[페닐메틸 (S)-[2-메톡시메틸아미노-1-메틸-2-옥소에틸]카르바메이트의 제조]
디클로로메탄 100 ml 중의 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 10.73 g의 교반 현탁액 (110 mM)을 N2분위기하에 0℃로 냉각시키고, N-메틸피페리딘 12 g (14.7 mL, 121 mM)을 첨가하여 투명한 용액을 제조하였다. 별개의 플라스크에서 N-[(페닐메톡시)카르보닐]-L-알라닌 24.5 g (110 mM)을 THF 100 ml에 용해 시켰다. 투명한 용액에, N2블랭킷하에 디클로로메탄 200 ml 및 N-메틸피페리딘 12 g (14.7 ml, 121 mM)을 첨가하였다. 이 용액을 격렬히 교반시키면서 -10℃ 내지 -15℃로 냉각시키고, 메틸 클로로포르메이트 10.4 g (8.5 ml, 110 mM)을 한꺼번에 첨가하였다. 이 혼합물을 -10℃ 내지 -15℃에서 10 분 동안 교반시키고, 0℃에서 미리 제조한 N,O-디메틸히드록실아민 용액을 카뉼라를 통해 이 혼합물에 옮겼다. 이 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반시키고, 추가로 냉각 없이 16 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 200 ml로 희석시키고, 0℃로 냉각시키고, HCl (0.1 N) 200 ml씩으로 2회, NaHCO3포화 용액 100 ml씩으로 2회, NaCl 포화 용액 200 ml로 추출하고, MgSO4로 건조시켰다. 고 진공 (0.02 mm)하에서 용액을 증발시켜 얻은 고상물을 얻어 백색 고상물로서 표제 화합물 26.4 g (90%)을 얻었다. 융점 86℃ 내지 88℃;
질량 분석(EI) M+1: 267, 223, 207, 206, 178, 151, 134, 107, 92, 91.
C13H18N2O4에 대한 원소 분석치:
이론치: C, 58.64; H, 6.81; N, 10.52.
실측치: C, 58.58; H, 6.83; N, 10.42,
[단계 2]
[(S)-2-아미노-N-메톡시-N-메틸 프로판아미드의 제조]
CH3OH 75 ml 중의 단계 1에서 얻은 화합물 5.4 g의 용액 (20.3 mM)을 50 psi (3.40 기압) 하에 20% Pd/C 0.5 g 상에서 1.5 시간 동안 수소첨가반응시켰다. 촉매를 제거하고, 용액을 증발시켜 무색 점성 유상물 4.6 g (100%)을 얻었다. 이 유상물을 고 진공하에 유지시키고, 추가의 정제 처리 없이 사용하였다.
[단계 3]
[에틸 (S)-[6-아미노-4-[(2-(메톡시메틸아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]아미노]-5-니트로-2-피리디닐]카르바메이트의 제조]
무수 에탄올 100 ml 중의 단계 2에서 얻은 화합물 4.6 g (20 M)의 교반 용액에 트리에틸아민 2.5 g (3.45 ml, 25 mM) 및 에틸 2-아미노-3-니트로-4-클로로피리딘-6-카르바메이트 5.5 g (21 mM)을 첨가하였다. 이 혼합물을 N2하에 환류 온도에서 19 시간 동안 가열하고, 증발시켜 얻은 잔류물을 EtOAc 100 ml에 용해시켰다. 이 EtOAc 용액을 H2O 50 ml씩으로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 혼합물을 증발시켜 얻은 잔류물 8.5 g을 SiO2상에서 석유 에테르:EtOAc (3:2 내지 2:3)을 용출제로 사용하여 크로마토그래피시켜 상기 표제 화합물 6 g (70%)을 얻었다. 융점 85℃-92℃;
질량 분석(CI), M+1: 357, 356, 341, 323, 311, 280, 269, 268, 252, 223, 222.
C13H20N6O6에 대한 원소 분석치:
이론치: C, 43.82; H, 5.66; N, 23.58.
실측치: C, 43.62; H, 5.49; N, 23.02.
[단계 4]
[에틸 (S)-[6-아미노-4-[(1-메틸-2-옥소-2-페닐에틸)아미노]-5-니트로-2-피리디닐]카르바메이트의 제조]
에테르 중의 페닐 마그네슘 브로마이드 0.74M 용액을 디에틸 에테르 1 L 중에서 마그네슘 부스러기 26.7 g (1.1 M), 브로모벤젠 157 g (105.3 ml, 1 M)으로부터 갓 제조하였다. 혼합물을 N2하에 여과시켜 미반응한 마그네슘을 제거하였다. 일정량의 용액을 지시약으로서 페난트롤린을 사용하여 sec-부탄올에 대해 적정시켜 몰농도를 측정하였다 (0.74 M), (J Organometallic Cllem, 1967;9:165 참조). 별개의 플라스크에서 무수 THF 200 ml 중의 단계 3에서 얻은 화합물 3.8 g 의 용액 (10.7 mM)을 N2하에 실온에서 교반시켰다. PhMgBr의 용액 (0.74 M)을 격렬히 교반시키면서 15분 간격으로 6 부로 (6 x 14.3 ml) 첨가하였다. 암색 현탁액을 실온에서 14 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 NH4Cl 포화 용액 250 ml에 붓고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc 200 ml씩으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 H2O 200 ml씩으로 2회, 포화 NaCl 100 ml로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물 4.54 g을 SiO2상에서 석유 에테르:EtOAC (1:1)를 용출제로 사용하여 크로마토그래피시켜 상기 표제 화합물 1.94 g (49%)을 얻었다. 융점 102℃-106℃;
질량 분석(FAB): M+1= 374.1, 358, 329, 302, 268, 252, 223.
C17H19N5O5에 대한 원소 분석치:
이론치: C, 54.64; H, 5.09; N, 8.75
실측치: C, 54.78; H, 5.11; N, 18.71.
[단계 5]
[에틸 (-)-(S)-(5-아미노-1,2-디히드로-2-메틸-3-페닐피리도[3,4,b]피라진-7-일)카르바메이트 이세티오네이트의 제조]
무수 EtOH 100 ml 중의 단계 4에서 얻은 화합물 1.67 g의 용액 (4.5 mM)을 RaNi 0.5 g 상에서 50 psi (3.40 기압) 하에 1.5 시간 동안 수소첨가반응시켰다. 촉매를 제거하고, 용매를 증발시켜 황색 발포체로서 에틸 (-)-(S)-(5-아미노-1,2-디히드로-2-메틸-3-페닐피리도[3,4-b]피라진-7-일)카르바메이트 1.36 g (93%)을 얻었다. HPLC 94%, 키랄 HPLC 95.6%, 및 R-에난티오머 3.8%, IR (KBr): 3407, 3397, 3391, 3374, 2975, 1733, 1724, 1719, 1701, 1611, 1578, 1558, 1539, 1533, 1497, 1446, 1410, 1220 cm-1.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.05 (bs, 1H); 7.94-7.91 (m, 2H); 7.46-7.41 (m, 3H); 6.72 (s, 1H); 5.19 (bs, 2H); 4.85-4.77 (m, 1H); 4.50 (s, 1H); 4.22 (q, 2H); 2.57 (bs, 1H); 1.33-1.25 (m, 6H).
질량 분석(CI): M+1 = 326.
메탄올 20 ml중의 위에서 얻은 유리 염기 0.47 g의 용액 (1.4 mM)에 아르곤 분위기하에 이세티온산의 메탄올 용액 0.153 N (9.0 ml, 1.37 mM)을 첨가하였다. 얻어진 투명한 용액을 여과시켰다. 용매를 증발시키고, 나머지 발포체를 환류 온도에서 아세토니트릴 25 ml에 용해시켰다 용액을 고온 상태로 여과시키고, 서서히 냉각시켜 미세한 황갈색 결정을 얻어 건조시켜 측량한 양이 0.46 g (74%)이었다. HPLC: 97%, 키랄 HPLC 97.2%, 융점 164℃-166℃;(CH3OH 중에서 0.886%), 생성물을 SiO2상에서 헥산:EtOAC (6:4)를 용출제로 사용하여 크로마토그래피시켜 추가로 정제하여 99.5%의 화학적 순도로 유리 염기를 얻고, 상기 이세티온산염을 재형성하였다.
IR (KBr): 3444, 3435, 3429, 3422, 3306, 3295, 3284, 3270, 3263, 3256, 3243, 3227, 3199, 3187, 3164, 3149, 1727, 1658, 1635, 1607, 1591, 1534, 1448, 1251, 1218, 1212, 1182, 1149, 1123, 1068, 1035, 696 cm-1.1H-NMR (DMSO): δ 11.60 (bs, 1H); 11.00 (s, 1H); 8.51 (d, 1H, J=2 Hz); 8.17-8.14 (m, 2H); 7.72 (bs, 2H); 7.49-7.47 (m, 3H); 5.97 (s, 1H); 5.14-5.10 (m, 1H); 4.24 (q, 2H); 4.14 (bs, 1H); 2.67 (t, 2H, J=6.8 Hz); 2.68 (t, 2H, J=6.8 Hz); 1.29 (t, 3H, J=7.1 Hz); 1.20 (d, 3H, J=6.5 Hz).
질량 분석(FAB): M+1 =325 (451-127), 310, 296, 279, 278, 264, 252, 238, 221, 210, 194, 167.
C17H19N5O2·C2H6O4S에 대한 원소 분석치:
이론치: C, 50.54; H, 5.58; N, 15.51; S, 7.10.
실측치: C, 50.71; H, 5.67; N, 15.50; S, 6.84.

Claims (2)

  1. 하기 일반식(I) 또는 (II)의 화합물.
    상기 식중, R 및 R1은 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬기이다.
  2. 제5항에 있어서, 에틸 (S)-[6-아미노-4-[[2-(메톡시메틸아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]아미노]-5-니트로-2-피리딜]카르바메이트 또는 에틸 (R)-[6-아미노-4-[[2-(메톡시메틸아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]아미노]-5-니트로-2-피리디닐]카르바메이트인 화합물.
KR1019940702771A 1992-02-13 1993-01-19 키랄 에틸 (5-아미노-1,2-디히드로-2-메틸-3-페닐피리도(3,4-b)피라진-7-일)카르바메이트의 제조 방법 KR100261403B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019997012423A KR100264113B1 (ko) 1992-02-13 1993-01-19 키랄 에틸(5-아미노-1,2-디히드로-2-메틸-3-페닐피리도[3,4-ｂ]피라진-7-일)카르바메이트의 제조 방법

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83662492A 1992-02-13 1992-02-13
US836.624 1992-02-13
PCT/US1993/000467 WO1993016078A1 (en) 1992-02-13 1993-01-19 PROCESS FOR PREPARING CHIRAL ETHYL (5-AMINO-1,2-DIHYDRO-2-METHYL-3-PHENYLPYRIDO[3,4-b]PYRAZIN-7-YL)CARBAMATE

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR950700295A KR950700295A (ko) 1995-01-16
KR100261403B1 true KR100261403B1 (ko) 2000-07-01

Family

ID=25272357

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019940702771A KR100261403B1 (ko) 1992-02-13 1993-01-19 키랄 에틸 (5-아미노-1,2-디히드로-2-메틸-3-페닐피리도(3,4-b)피라진-7-일)카르바메이트의 제조 방법

Country Status (12)

Country Link
US (1) US5484930A (ko)
EP (1) EP0625980A1 (ko)
JP (1) JP3208142B2 (ko)
KR (1) KR100261403B1 (ko)
AU (1) AU666705B2 (ko)
CA (1) CA2127456A1 (ko)
FI (1) FI104721B (ko)
HU (1) HU219636B (ko)
MX (1) MX9300782A (ko)
NO (1) NO302297B1 (ko)
NZ (1) NZ249022A (ko)
WO (1) WO1993016078A1 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104211663B (zh) * 2014-08-11 2017-01-11 杭州偶联医药科技有限公司 一种(s)-n-甲氧基-甲基-2-(四氢吡咯基)丙酰胺及其制备方法和应用
CN107617194B (zh) 2016-07-14 2020-01-21 雷仁贸易有限公司 多工蹲立健身器
KR101875338B1 (ko) * 2017-10-23 2018-07-05 이현석 무릎관절을 보호하는 안전 스쿼트 운동기구

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4743585A (en) * 1986-11-21 1988-05-10 Warner-Lambert Company Renin inhibitors
US4866059A (en) * 1988-04-04 1989-09-12 Warner-Lambert Company '(2S)-(5-amino-1,2-dihydro-2-methyl-3-phenylpyrido(3,4-b)pyrazin-7-yl)-carbamic acid, ethyl ester
US5036053A (en) * 1988-05-27 1991-07-30 Warner-Lambert Company Diol-containing renin inhibitors
US5087634A (en) * 1990-10-31 1992-02-11 G. D. Searle & Co. N-substituted imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders
US5095017A (en) * 1991-05-22 1992-03-10 Southern Research Institute 1,2-dihydropyrido(3,4,-b)pyrazines as fungicides

Also Published As

Publication number Publication date
FI943706A0 (fi) 1994-08-10
FI943706A (fi) 1994-08-10
NO302297B1 (no) 1998-02-16
NZ249022A (en) 1996-06-25
NO942964L (no) 1994-08-10
HUT68185A (en) 1995-05-29
FI104721B (fi) 2000-03-31
AU3479093A (en) 1993-09-03
CA2127456A1 (en) 1993-08-19
KR950700295A (ko) 1995-01-16
JPH07503956A (ja) 1995-04-27
MX9300782A (es) 1993-09-01
NO942964D0 (no) 1994-08-10
AU666705B2 (en) 1996-02-22
WO1993016078A1 (en) 1993-08-19
JP3208142B2 (ja) 2001-09-10
HU9402350D0 (en) 1994-10-28
HU219636B (hu) 2001-06-28
EP0625980A1 (en) 1994-11-30
US5484930A (en) 1996-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0529842B1 (en) Production of fluoxetine and new intermediates
US20060058548A1 (en) Process of preparing O-carbamoyl compounds in the presence of active amine group
US4581456A (en) Processes for preparing picenadol precursors and novel intermediates thereof
EP1050532A2 (en) Preparation of S,S and R,S amino acid isosteres
EP2189442B1 (en) Process and intermediates for the preparation of aliskiren
KR19990087826A (ko) 7-아미노-2-헵테노에이트 및 이를 이용한 메틸페니데이트의제조방법
JP3173602B2 (ja) エンイン誘導体の新規製造中間体及びその製造法
CZ20023665A3 (cs) Zkrácená syntéza derivátů 3,3-diarylpropylaminu
KR100261403B1 (ko) 키랄 에틸 (5-아미노-1,2-디히드로-2-메틸-3-페닐피리도(3,4-b)피라진-7-일)카르바메이트의 제조 방법
SK283067B6 (sk) Spôsob výroby epoxidu
KR100926844B1 (ko) 스핑고신의 합성을 위한 제조방법
KR100264113B1 (ko) 키랄 에틸(5-아미노-1,2-디히드로-2-메틸-3-페닐피리도[3,4-ｂ]피라진-7-일)카르바메이트의 제조 방법
JPH0246577B2 (ko)
US4031108A (en) 2-Hydroxymethyl-3-benzyloxypyridine-6-epoxyethane
US6372936B1 (en) Optical resolution of aminoisobobutyric acid
US6423845B1 (en) Process and intermediates to a tetrahydro-[1,8]- Naphthyridine
RU2098409C1 (ru) Способ получения (s)-(-)- и (r)-(+)-изомеров сложного этилового эфира (5-амино-1,2-дигидро-2-метил-3-фенилпиридо[3,4-b]пиразин-7-ил)карбамидной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей и промежуточные (s)-(-)9 и r)-(+)-изомеры сложного этилового эфира [6-амино-4-[[2-(алкоксиалкил-амино)-1-метил-2-оксоэтил]амино]-5-нитро-2-пиридинил]карбамидной кислоты
US20050059700A1 (en) Preparation of benzosuberonylpiperidine compounds
KR20050092398A (ko) Ｄ― 및 ｌ―아스파트산으로부터의 （ｒ）및（ｓ）―아미노카르니틴 및 그의 유도체의 합성
KR101691353B1 (ko) 보르테조밉의 제조방법 및 그의 신규 중간체
US5151544A (en) Intermediates in the preparation of chiral spirofluorenehydantoins
EP0612740B1 (en) Methods of producing pantothenic acid derivative and its starting materials for producing the same
JP3594201B2 (ja) 光学活性２−低級アルキルピペラジンの製造方法
JPH09255679A (ja) ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体の製造方法
JPH09124630A (ja) カルバミン酸テトラヒドロフリルエステル誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
A107 Divisional application of patent
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20050630

Year of fee payment: 6

LAPS Lapse due to unpaid annual fee