CZ20023665A3 - Zkrácená syntéza derivátů 3,3-diarylpropylaminu - Google Patents

Zkrácená syntéza derivátů 3,3-diarylpropylaminu Download PDF

Info

Publication number
CZ20023665A3
CZ20023665A3 CZ20023665A CZ20023665A CZ20023665A3 CZ 20023665 A3 CZ20023665 A3 CZ 20023665A3 CZ 20023665 A CZ20023665 A CZ 20023665A CZ 20023665 A CZ20023665 A CZ 20023665A CZ 20023665 A3 CZ20023665 A3 CZ 20023665A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
phenyl
acid
compound
carboxylic acid
Prior art date
Application number
CZ20023665A
Other languages
English (en)
Inventor
Claus Meese
Original Assignee
Schwarz Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schwarz Pharma Ag filed Critical Schwarz Pharma Ag
Publication of CZ20023665A3 publication Critical patent/CZ20023665A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/20—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 hydrogenated in the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/66—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with quaternised amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C07D453/04—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems having a quinolyl-4, a substituted quinolyl-4 or a alkylenedioxy-quinolyl-4 radical linked through only one carbon atom, attached in position 2, e.g. quinine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oblast techniky
Zkrácená syntéza derivátů 3,3-diarylpropylaminu
Vynález se týká způsobu výroby derivátů 3,3-diarylpropylaminů obecného vzorce I a stéricky vysoce čistých, stabilních meziproduktů, jakož i jejich použití k výrobě farmaceutických kompozic.
Ώ
Vzorec 1
Zejména se týká vynález způsobu k výrobě sloučeniny vzorce II
HO.
Vzorec II jakož i farmaceuticky cenný meziproduktů.
Dosavadní stav techniky
Z pat. U.S. P 5,559,269 je znám způsob výroby sloučeniny vzorce II. Tento způsob zahrnuje 11 kroků až do získání této sloučeniny. Získání R-enantiomeru probíhá přitom dělením racemátu s chirální kyselinou ve stupni způsobu 5.
• * · · * · • · • · ·· ···
Z PCT/EP99/03212 = WO 99/58478 je znám způsob výroby sloučeniny vzorce II, který zahrnuje 12 postupových kroků.
Potom probíhá dělení racemátu pomocí chirální báze ve stupni způsobu 2.
Oba způsoby mají ty nevýhody, že jsou na základě svého vysokého počtu kroků způsobu ve vedení syntézy velmi nákladné a nevedou k uspokojivým výsledkům.
Podstata vynálezu
Úkolem tohoto vynálezu je proto zamezit předem zmíněným nevýhodám.
Překvapivě byl tento úkol řešen tím, že je k dispozici způsob, který obsahuje jen ještě 6 kroků způsobu, v němž potřebné dělení racemátu probíhá již ve stupni 1 daného způsobu a ten vykazuje v patentových nárocích uvedené znaky.
K výrobě 3,3-diarylpropylaminů výše zmíněného obecného vzorce I se ze 4-hydroxybenzoové kyseliny nebo jejich nižších alkyl esterů (PHB-esterů; para-hydroxyesterů benzoové kyseliny), přednostně jejich methylesterů podle vzorce 1, vychází
RO2C
OH vzorec 1 • · · · · · ·· • · • · ·· které jsou se skořicovou kyselinou transformovány na sloučeninu obecného vzorce 2
kde
R má význam vodíku, přímého nebo rozvětveného Ci-C6-alkylu, přednostně methyl nebo isopropyl. Zvláštním vedením reakce může být podle způsobu vycházeje ze 4-hydroxyesterů benzoové kyseliny získána přímá, krystalická kyselina podle vzorce 2a jako reakční produkt.
Vzorec 2a
Reakce probíhá zatepla a za katalýzy. Upřednostněným rozpouštědlem ke octová kyselina. Jako katalyzátory se osvědčily protonové k\yseliny jako sírová kyselina a příznivé teploty leží mezi 50°C a 117°C, přednostně 100°C. Sloučeniny vzorce 2a jsou za uvedených reakčních podmínek získány jako krystalické pevné látky v přibližném výtěžku 70-78 % a v dobré čistotě (> 90 %). Čistota se dále zvyšuje rekrystalizací např. z 2-butanonu, octové kyseliny nebo N-methlypyrrolidin-2-onu.
• · ·· • · ·· ··· · ··
S anorganickými nebo organickými bázemi jsou získávány krystalické soli. Chirální organické báze dodávají diastereomerní soli, v nichž je vždy jeden enatiomer obohacen. Jestliže terciární, chirální amin používá cinchonidin, je krystalická sůl podle vzorce 2b získána v čistotě 90 %, v níž převažuje přes 95 % R-enantiomer jako kyselá komponenta.
Další rekrystalizací je získána zvýšená optická čistota 99 %.
Soli, v nichž jsou tvořeny základní komponenty z jiných chirálních aminů, nevedou oproti tomu k žádnému podstatnémi optickému obohacení.
Volná kyselina podle sloučeniny vzorce 3 se izoluje okyselením vodných roztoků nebo suspenzí a extrakcí vhodným rozpouštědlem. Podle vynálezu se předonstně používá ethylacetát.
Vzorec 3 (R)
Čistá sloučenina o vzorci 3 je stabilní a krystalická. Další rekrytsalizace vede k vysoké chemické a optické čistotě přes 99 %.
Pravotočivá sloučenina o vzorci 3 se po aktivaci převádí na ester obecného vzorce 4, v němž R má význam přímého nebo rozvětveného Ci-C6-alkylu, přednostně methylu nebo isopropylu.
Vzorec 4
Podle vynálezu se reakce s thionychloridem nebo oxalylchloridem provádí přes mezistupeň kyselého chloridu, na nějž navazuje v přítomnosti vhodné váze vznik esterů s alkoholy typu R-OH, v nichž má R význam lineární nebo rozvětvený CiC6 -alky1, přednostně methyl nebo isopropyl.
Získané estry laktonového typu vypadají jako stabilní, bezbarvé, krystalické látky.
Další aspekt vynálezu je cílené využití rozdílné reaktivity karboxylových skupin laktonového kruhu a arometického esteru vůči hydridovým reagenciím.
Tak probíhá při působení těchto reagencií na sloučeniny o vzorci 4, přednostně diisobutylaluminiumhydrid nebo lithium-tri-tertbutoxy aluminiumhydrid, rycle výlučná redukce laktonu na laktoly o vzorci 5 (příkladně: R = methyl nebo isopropyl).
• ·
Dalším aspektem tohoto vynálezu je, že za vhodných reakčních podmínek ze sloučeniny o vzorci 3 vzniká kyselý laktol o vzorci 5a, když se s ekvivalentním přebytkem redukuje na hydrido činidlo.
····
OH
Vzorec 5a
Tyto laktoly o vzorcích 5 a 5a jsou vhodnými substráty pro reduktivní aminaci s primárními, sekundárními nebo terciárními aminy a vedou ke sloučeninám obecného vzorce I. Ve vzorci I mají R' a R společné nebo různé významy vodíku, přímného nebo rozvětveného Ci-Ce-alkylu, přednostně methylu nebo isopropylu. R má v tom již předem zmíněný význam. Osvědčil-li se systém vodíkový plyn/ušlechtilý kov, upřednostňuje se paladium. Mohou být použity rovněž transferhydrace (amoniumformiát/ušlechtilý kov) nebo redukce s hydridovými reagenciemi (např. kyanoborhydrid).
Aminy vzorce I se dají získávat jak jako neutrální sloučeniny tak jako soli, přednostně jako hydrochloridy, v krystalické formě.
• · ·· ··· ···
Dalším aspektem vynálezu je redukce karboxyskupiny sloučenin vzorce I na hydroxybenzylalkoholy struktury, jak je reprodukována ve vzorci II. Jako redukční prostředek se hodí diboran, borhydrid, aluminiumhydrid, diisobutylaluminiumhydrid nebo přednostně lithiumaluminiumhydrid. Sloučenina podle
vzorce II se získá, jestliže R' a R'' isopropyl. společně týž význam, a tc
v
H(\ Λλχ Η*Ί
rlí
Vzorec II
V analogii k výrobnímu postupu uvedenému v dokumentu
PCT/EP99/03212 = WO 99/58478, který byl adaptován zde jsoucí řešení úkolu podle tohoto vynálezu, se jako volná báze získá pravotočivý enantiomer sloučeniny vzorce II. Podle následujících příkladů provedení pospaného výrobního pochodu pro sloučeninu vzorce II se získá pravotočivý enantiomer. Ten má R-konfigureci. Hydroxybenzylalkohol vzorce II tvoří řadu stabilních krystalických solí, přičemž vyzvednout lze hydrochloridy, formiáty a hydrogenfumaráty.
Zejména soli hydrogenfumarátu se hodí překvapivě k chemicky elegantnímu čištění hydroxybenzylalkoholu.
Podle způsobu podle vynálezu se vyrábějí zejména následující sloučeniny:
♦ · ·· ·· • · • * • · • * « ·♦ ·· • · · • · ··* ♦ · · · · • · « · • · · · (R,S)-4-fenyl-2-chromanon,6-karbonová kyselina cinchonidionová sůl ®-4-fenyl-2-chromanon-6-karbonové kyseliny ®-4-fenyl-2-chromanon-6-karbonová kyselina (R,S)-4-fenyl-2-chromanon-6-karbonylchlorid ®-4-fenyl-2-2-chromanon-6karbonylchlorid methylester (R,S)-2-oxo-4-fenylchroman-2-karbonové kyseliny methylester ®-2-oxo-4-fenylchroman-2-karbonové kyseliny isopropylester (R,S)-2-oxo-4-fenylchroman-2-karbonové kyseliny isopropylester ®-2-oxo-4-fenylchroman-2-karbnové kyseliny methylester (4S,4S)-2(R,S)-hydroxy-4-fenylchroman6-karbonové kyseliny methylester (4R)-2-(R,S)-hydroxy-4-fenylchroman-6-karbonové kyseliny isopropylester (4R,4S)-2-(R,S)hydroxy-4-fenylchroman-6karbonové kyseliny isopropylester (4R)-2-(R,S)-hydroxy-4-fenylchroman-6karbnonové kyseliny (4S,4S)-2-(R,S)-hydorxy-4-fenylchroman-6-karbonová kyselina (4R)-2-(R,S)-hydroxy-4-fenylchroman-6-karbonová kyselina báze a hydrochlorid methylesteru (R,S)-3-(3-diisopropylaminol-fenyl-propyl)-4-hydroxybenzoové kyseliny báze a hydrochlorid methylesteru ®-(-)-3-(-diisoprpylamino-1fenyl-propyl)-4hydroxybenzoové kyseliny báze a hydrochlorid ®-(-)-3-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxybenzoové kyseliny (R,S)-2-(3-riisopropylamino-l-fenyl-propyl-4-hydroxymethylfenol ·» · * • · 444
44 44 «4 4 4«
4 4 ·
4 4 4 4
4 4 4
444 44 4444 báze, formiát a hydrogenfumarátová sůl ®-(+)-2(3)diisopropylamino-l-fenyl-propyl)-4-hydroxymethylfenolu Uvedené sloučeniny byly získány, jak je zobrazeno v přehledu dále uvedeného schéma A:
MsOjC
HjSO^AcOH
O 1. Cinchonidine salt 2b
7^7- HO,C
Formula 3
(l-BuO),AHU
Ol j-OH
Formula 5a: R = H Formula 5: R = Me, /-Pr
UAHJ
I] IR) Formula II
i.scya, í ROH NB, .0^0 _ ΓΎΪ (FBuO)^IHU R°jC'^sí!íJ^h
Formula 4
Diagram A • · • · ·« ·· • · · • · · ·· • · · • » · ·· ·· • · ·· • « « ♦ • · • ·· ···«
Vynález je blíže vysvětlen podle následujících charakterizačních způsobů a příkladů provedení:
I) Charakterizační postup
Všechny popsané sloučeniny byly úplně charakterizovány a/nebo l3C NMR spektroskopií (přístrojem: Bruker DPX 200).Uvedené chemické posuny pro 13C-NMR spektra (50 Mhz, hodnoty ppm) se vztahují na rozpouštědla CDCI3 (77,10 ppm), CD3OD (49,00 ppm) nebo hexadeuterio-dimethylsulhoxid (DMSO-d6, 39.70 ppm). NMR data (200 Mhz, ppm) jsou vztaženy na interní tetramethylsilan (0.00 ppm).
Určení čistoty enantiomeru
a) Pomocí HPLC:
Dělení byla prováděna na sloupci z Daicelu (Chiralpak AD, 250x4.6 mm), eluent je m-heptan/ethanol/trifluoroctová kyselina (92.5/7.5Ú0.1 ibj. %, průtok je 1 ml/min, deteguje se přes UV (250 nm). Typické retenční časy, např. pro enantiomery (R,S)-1 jsou 18,é, event. 19,5 min.
b) Pomocí kapilární elektroforézy (CE):
Dělení jsou prováděna v přístroji typu Beckman-Coulter MDQ na 60 cm(ID: 75 μπι) kapilárách, při poli 500 V/cm v pufru lOOmM/lOOnM trispufr-kyselině borité, pH 8,5 v přítomnosti 3 % hmotn./obj. hydroxypropyl-P-cyklodextrionvém modifieru. Detekce se provádí nad UV při 200 nM. Typické retenční časy enantiomerů, např. ty vznikající alkalickou hydrolýzou (R,S) dikyselinou, jsou 6.6event. 6.8 min.
• · • · ·· ·· • · · • * ♦
• · · · • ·» ··«·
Optické otáčivosti byly zjištěny při 589,3 nm a teplotě místnosti na polarimetru Perkin Elmer typu 241.
Popsané body tání (b.t.) jsou nekorigovány a byly snímány na Mettlerově přístroji FP 1, v jednotlivých případech také diferenciální termickou analýzou (DTA).
IČ spektra byla snímána na spektrometru Perkin-Elmer FTIR série 1610 s rozlišením 4 cm'1.
Plynová chromatografie-hmotová spektroskopie (GC-MS): Spektra (hodnoty m/z a relativní intenzita (%)) byla snímána na triple hmotovém spektrometru v pozitivním (P-Cl) nebo negativním (N-Cl) chemcickém ionizačním režimu pomocí methanu nebo amoniaku jako reakčním plynu. Hydroxylické sloučeniny byly analyzovány jako trimethylsilyetherderi váty. Spojené kapalná chromatografie a hmotová spektrometrie (LCMS): jsou zpravovány waters integrity systém, thermobeam mass detector (El, 70 eV), m/z hodnoty a relativní intenzita.
Elementární ananlýzy byly vypracovávány u firmy Pascher.
II) Příklady provedení
1. (R,S)4-fenyl-2-chromanon-6-karbonová kyselina (Vzorec 2a) .0
99
I 9 9 » 9 9 99 • 9 99 99 • 9 99 9 · 9 · 9 9 ·
9 9·· ·
9 9 · 9 •99 999 ·· ····
Směs ze skořicové kyseliny (100 g, 0,68 mol), methylesteru-4hydroxybenzoové kyseliny (108 g, 0,71 mol) a octové kyseliny (80 ml) se zahřeje na 100°C. Výsledný čirý roztok se pak za míchání reaguje s 80 ml 9 6%-ní kyseliny sírové. Po 2 hodinách nstává vznik krystalů. Při stejné teplotě se míchá dalších 16 hodin, ochladí se na teplotu místnosti a zředí s 500 ml vody. Vypladlá krystalová hmota se odfiltruje, promyje s diethyletherem a suší ve vakuu.
Surový výtěžek: 142 g (78 % teorie), béžové krystaly.
B.t. 246°C.
‘H-NMR (DMSO-d6): 3.18 (d, 2H, J = 6.6 Hz; CH2), 4.62 (t,
1H, J = 6.6 Hz, CH), 7.14-7.43 (m, 6H), 7.62 (s, 1H), 7.90 (d, 1H, J = 8.6 Hz).
13C-NMR (DMSO-de): 35.93, 39.26, 1 17.20, 126.81, 127.13,
127.65, 127,70, 129.24, 129.95, 130.25, 140.91, 154.80,
166.66, 167.30.
Strukturní analýza:
Titrace s vodným 0,lN-NaOH v dioxan/vodě na fenolftalein udává ekvivalent karbonovou kyselinu/mol. V kapilární elektroforéze ukazuje elektroferogram hlavní pík (>-90 %) pro jednoduše nabitý anion, po alkalické hydrolýze tento pík zmizel a nastoupil nový, stejný intenzivní pík s retenční dobou, která odpovídá dianionu. Methanolický roztok kyseliny se smíchá s přebytkem triethylaminu a ponechá se několik dní při teplotě místnosti. Chromatograficky v tenké vrstvě se dokáže, že edukt se přeměnil na nový produkt. Produkt ukáže v NMR-spektrech methylesterovou resonanci.
• · • 4 • ·
«· ····
Tak se jedná u (R,S)-la o monobázický kyselý lakton a ne o přímou fenolickou dikyselinu.
2. Cinchonidino vá sůl ®-4-fenyl-2-chromanon-6-karbonové kyseliny (Vzorec 2b
Sůl (R/S)-4-feny l-2-chromanon-6-karbonová kyselina (2,28 g, 8,5 mmol) a 2,36 g (8mmol) cinchonidinu se rozpustí ve 40 ml vroucího 2-butanonu. Míchá se 18 hodin při teplotě místnosti, odfiltrují se vypadlé krystaly a suší se ve vakuu.
Výtěžek: 2.13 g bleděžlutých krystalů cinchonidinové soli ®-4-fenyl-2-chromanon-6-karbonové kyseliny (90 % teorie, e.e. 90% (HPLC)). Rekrystalizace z téhož rozpouštědla dodá krystalickou sůl s 99.3 = e.e. o teplotě tání 197,5°C.
13C-NMR (CDC13)/CD3OD). 18.17, 24.39, 26.90, 36.86,
37.21, 40.53, 43.32, 54.12, 60.03, 66.23, 1 16.51,
118.60,
122.70,124.73, 127.29, 127.41, 128.07, 129.01, 129.31,
129.78, 130.09, 133.02, 137.70, 140.35, 147.20, 149.57,
153.37, 167.64, 172.87.
[a]D 20 = -3 8.7 (c = 1.0, MeOH).
44 *
4 4 ··
4 4 44 · · 4 4 4 4
4 4 4 ·
44 444
4 4 4
4 4 ♦
4 4 4 4
4 4 4
444 44 4444 ®-4-fenyl-2-chromanon-6-karbonová kyselina (Vzorec 3)
Míchaná suspenze soli 2 v ethylacetátu se při teplotě místnosti přesazuje s nadbytečnou vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Po jedné hodině se oddělí organická fáze, promyje vodou a usuší nad síranem sodným. Po filtraci se suchá část zúží a krystalický zbytek se zrekrystalizuje z 2butanonu/cyklohexanu. Získány jsou bezbarvé krystaly v téměř kvantitativním výtěžku (99,2 %).
B.t. 224.9°C 13C-NMR (CDCI3/CD3OD): 36.43, 40.19, 1 16.92, 125.54,
126.96, 127.10, 127.57, 128.98, 130.29, 130.59, 139.64,
154.71, 167.28, 167.50.
[a]D 20 = + 45.7 (c = 1.0, MeOH)
4. Karbonylchloridy (R,S)-4-fenyl2-chromanon-6-karbonylchlorid
Směs (R/S)-4-fenyl-2-chromanon-6-karbonové kyseliny (21,5 g, 0,08 mol) se přesadí v 80 ml toluenu s 4 kapkami pyridinu a pak 17,7 m (0,24 mol) thionylchloridu. Po 30 minutách míchání při teplotě místnosti se 2 hodiny zahřívá na 90-100°C, ochladí a na • · «· ·· • · • » ··· • 9 9 • · · · ·· «· • ♦ · · · • · · »♦ · ·· ·*«· rotační odparce odpaří na suchou část. Olejový zbytek se zachytí v toluenu a na rotační odparce znovu zahustí. Nakonec zůstane (R/S)-4-fenyí-2-chromanon-6-karbonylchlorid jako bleděžlutý olej v kvantitativním výtěžku.
'H-nmr (CDC13): 3.07 (m, 2H, CH2), 4,41 (t, 1H, j = 6.7 Hz, CH), 7.11-7.40 (m, 6H, aryl-H), 7.59 (d, 1H, J = 2 Hz, aryl-H), 8.08 (dd, 1 H, J = 2/6.5 Hz, aryl-H).
13C-NMR (CDC13): 36.43, 40.51, 1 18.00, 127.34, 128.23, 129.05, 129.49, 129.56, 132.10, 132.69, 139.12, 165.88, 167.03.
b (R )-4-fenyl-2-chromanon-6-karbonylchlorid
Stejným způsobem se (R )-4-fenyl-2-chromanon-6-karbonová kyselina převede na titulní sloučeninu, bleděžlutý olej.
5. Estery karbonových kyselin
a) methyl ester (R,S)-2-oxo4-fenylchroman-2-karbonové kyseliny
Roztok chloridu (R/S)-4-fenyl-2-chromanon-6-karbnonové kyseliny (22.9 g, 0,08 mol) v absolutní tetrahydrofuranu (100 ml) se při 0°C za míchání přesadí s 3 g (0,094 mol) methanolu a 16 ml (0,12 mol) triethylaminu ve 20 ml THF. Po 18 míchání při teplotě místnosti se provede filtrace a
4« ·» * * · • » · »4 • * * · • * 4» 4*
4« · · · ♦ · • 4 · · · « · · · · · • · · · · • 44 ··· *· ···· ·· ·· filtrát se zahustí dosucha. Zbytek dodá po rekrystalizaci z vroucího diethyletheru 13.7 g methylesteru (R,S)-2-oxo4-fenylchroman-2-karbonové kyseliny ve formě bezbarvých krystalů.
B.t. 97-99°C.
13C-NMR (CDCls): 36.70, 40.55, 52.19, 1 17.29, 125.78,
126.67, 127.35, 127.88, 129.29, 130.23,
130.54,139.79,155.03, 166.00, 166.60.
b) methylester (R )-2-oxo-4fenylchroman-2-karbonové kyseliny
Přeměna chloridu (R )-4-fenyl-2-chromanon-6-karbonové kyseliny, jak je popsáno pro racemát, vede ke krystalickému methylesteru (R )-2-oxo-4-fenylchroman-2karbonové kyselině.
c) isopropylester karbonové kyseliny (R,S)-2-oxo-4-fenylchroman-2-
Isopropylester-(R,S)-2-oxo-4fenylchroman-2-kabronové kyseliny se vyrobí stejným způsobem, jako pro methlyester, bleděbéžové krystaly, bod tání 85,9 °C.
·· »*· · * • 9 ··· • · ·
Λ 9 9 9
9 »· 13C-NMR (CDC13): 21.93, 36.88, 40.65, 68.72,
125.58, 127.35, 127.53, 127.91, 129.32, 130.30,
139.94, 154.95, 165.09, 166.72.
117.25,
130.51,
d) isopropylester (R )-2-oxo-4-fenylchroman-2-karbonové kyseliny
Stejným způsobem se transformuje chlorid (R )-4-fenyl-2chromanon-6-karbnonové kyseliny na sloučeniny vzporce 4.
6. Estery 2-hydroxy-4-fenylchroman-6-karbonové kyseliny
a) methylester (4S,4S)-2-(R,S)-hydroxy-4-fenylchroman-6karbonové kyseliny
Roztok 11,7 g (0,042 mol) (R,S)-2-oxo-4-fenylcchroman-2karbonové kyseliny v 60 ml absolutního THF se při 0 °C za míchání po kapkách nechá reagovat s roztokem lithium-tritert-butoxyaluminiumhydridu (11,6 g, 0,046 mol) ve 40 ml THF.Po dvou hodinách se násada nalije na 100 ml vody. Vodná fáze se několikrát extrahuje ethylacetátem, spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší nad síranem sodným a ve vakuu zahustí do sucha. Zůstanou 11,1 g (95 % teorie) methylesteru (4R,4S)-2-(R, S)-hydroxy-4fenylchroman-6-karbnové kyseliny jako bezbarvý olej.
*1 • · *«· • * • ·>· • · « · · «» ·♦ • · t • · · • · · * • · · • ·· ···· 13C-NMR (CDCI3), směs diastereoisomerů 36.94, 38.36, 41.05, 5 1.91, 91.75, 94.8 1, 124.95, 125.27, 127.03, 127.24, 128.39,
b) methylester • * «<» <
(cca 1:5) : 36.15,
117.13, 122.88,
128.72, 128.88,
143.13, 143.63,
-(4R)-2-(R,S)-hydroxy-4-fenylchromankyseliny-6-karbonové
Stejným způsobem se transformuje methylester (R )-4fenyl-2-chromanon-kyseliny 6-karbonové na titulní sloučeninu.
c) isopropylester-(4R,4S)-2-(R,S)hydroxy-4-fenylchromankyseliny-6-karbonové
Stejným způsobem transformuje isopropyl-(R, S)-4-fenyl-2chromanon-kyseliny-6-karbonové na titulní sloučeninu.
d) isopropylester (4R)-2-(R,S)-hydroxy-4-fenylchromankyseliny-6-karbonové
Stejným způsobem reaguje isopropyleester (R )-4-fenyl-2chromanon-kyseliny-6-karbonové.
7. 2-hy droxy-4-fenylchroman-6-karbono vé kyseliny ·
• · · · ·
a) (4R,4S)-2-(R,S)-hydroxy-4-fenylchroman-6karbnová kyselina
Stejným způsobem se transformuje (R, S)-4-feny 1-2 chromanon-6-karbonová kyselina na titulní sloučeninu.
8. Methylester 3-(3-diisopropylamino-1 -fenyl-propyl)-4 hydroxybenzoové kyseliny
a) báze a hydrochlorid methylesteru (R,S)-3-(3 diisopropylamino - l-fenyl-propyl)-4hydroxybenzoové kyseliny
Roztok 11,1 g (0,039 mol) methylesteru (4R,4S)-2-(R,S)hydroxy-4-fenylchroman-6-karbonové kyseliny a 21 ml (0,15 mol) diisopropylaminu ve 100 ml methanolu se smíchá s 0,4 g paladiovým uhelným katalyzátorem (10% Pd) a při teplotě místnosti a tlaku 4 bar se hydrogenuje. Po propláchnutí aparatury dusíkem se směs filtruje, filtrát se zahustí dosucha a zachytí v diethyletheru. Čirý, bezbarvý roztok se ochladí na 5 °C a propláchne se lehkým proudem suchého chlorovodíkového plynu. Vypadlé bezbarvé • · · · • · ·· • · · · • · · ·· ·· ·· ·· ·· krystaly hydrochloridu methylesteru (R,S)-3-(3diisopropylamino-l-fenyl-propyl)-4-hydroxybenzoové kyseliny se odfiltrují a usuší ve vakuu (10,9 g, 69 % teorie).
B.t. 1 16,4 °C.
13C-NMR (DMS0-d6(: 16.5 1, 1 8.1 1, 1 8.78, 3 1.53, 41.30,
45.81, 51.83, 54.14, 115.60, 120.43, 16.62, 128.01, 128.61, 129.25, 129.53, 130.01, 143.04, 159.77, 166.30.
Volná báze se získá zamícháním ethylacetátové suspenze hydrochloridu s přebytečným vodným roztokem uhličitanu sodného. Organická fáze se promyje vodou, usuší nad síranem sodným, zflitruje a zahustí dosucha (výtěžek kvantitativní).
b) methylester (R )-(-)-3-(3-diisopropylamino-1-fenylpropy 1)-4-4-hydroxybenzoové kyseliny
Stejným způsobem, jak je popsáno pro racemát, se z methylesteru (4R)-2-(R,S)hydroxy-4-fenylchroman-6karbonové kyseliny vyrobí opticky aktivní methylester (R )-(-)-3- (3- diisopropylamino-l-fenyl-propyl-4hydroxybenzoové kyseliny v čistotě 99,6 % (HPLC).
B.t. 143.7 °C (DSC: 144.7 °C) [a]D 20 = -26.6 (c = 0.93, EtOH) • · 13C-NMR (CDCIs): 18.74, 19.62, 33.12, 39.68, 42.36,
48.64, 5 1.42, 1 17.99, 120.32, 126.32, 128.30, 128.85,
129.39, 130.26, 132.21, 144.06, 162.43, 167.35.
MS (El, 70 eV): 369 (M + , 3 %), 354 (13 %), 265 (3 %), 237 (5 %), 209 (5 %), 18 1 (5 %), 152 (4 %), 126 (8 %), 114 (100 %).
9. (R )-(-)-3-(3-diisopropylamino-l-fenyl-propyl)-4-hydroxybenzoová kyselina
Vyrobeno z (4R)-2-(R,S)-hydroxy-4-fenylchroman-6karbonové kyseliny, jak popsáno výše.
Hydrochlorid:
Vyrobeno z báze (R )-(-)-3-(3-diisopropylamino-1-fenylpropyl)4-hy droxybenzoové kyseliny a chlorovodíkového plynu v ethylacetátu, rekrystalizace z vroucí vody.
B.t.: 260.7 °C [cc]D 20 = - 22.8 (c = +, MeOH).
·· 13C-NMR (DMSO-dí): 16.57, 18.12, 3 1.68, 41.26, 45.89, 54.19? 115.43, 121.59, 124.99, 126.63, 128.09, 128.65,
129.47, 129.83, 143.17, 159.41, 167.44.
Vypočteno pro C22H30CINO3 (mol. hmotnost 391.94): C 67.42 %, H 7.72 %, Cl 9.05 %, N 3.57 %, O 12.25 %; nalezeno C 65.63 %, H 7.68 %, Cl 8.54 %, N 3.68 %, O 12.05 %.
10. (R,S)-2-(3-diisopropylamino-l-fenyl-propyl)-4hydroxymethylfenol
Roztok 9,1 g (24,6 mmol) methylesteru (R,S)-3-(3diisopropylamino-1 fenyl-propyl)-4-hydroxybenzoové kyseliny v 50 ml THF se při O °C pomalu a za míchání nakape do suspenze lithiumaluminiumhydridu (0,94 g, 24,7 mmol). Po dvouhodinovém míchání se zahřeje na teplotu místnosti a další 2 hodiny se míchá dále. Násada se ochladí (0 °C) a dále se po kapkách přimíchá 1 ml vody a 1 ml 10%-ního vodného roztoku hydrogenuhličitansodného. Po filtraci a promytí filtračního zbytku s THF se spojené organické fáze zahustí dosucha. Zbývající viskózní, bleděžlutý olej (7,8 g) se zachytí v ethylacetátu a roztok se promyje 10%-ním vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po sušení (nad síranem sodným), filtraci, zahuštění se zbytek s trochou ethylacetátu rekrystalizuje a po sušení ve vakuu se získá 5 g (59 % teorie) • · (R,S)-2-3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4hydroxymethylfenolu ve formě bleděbéžových krystalů.
B.t. 112.2 °C.
13C-NMR (CDCla): 19.57, 19.95, 33.34, 39.55, 42.13, 48.01,
65.34, 118.50, 126.27, 126.54, 127.50, 128.37, 128.54, 132.61, 132.77, 144.56, 155.46.
11. (R )-( + )-2-(3-diisopropylamino-1-fenyl-propyl)-4~ hydroxymethyl-fenol (vzorec II)
Vyrobeno z methylesteru (R )-(-)-3-(3-diisopropylamino-1fenyl-propyl)4-hydroxybenzoové kyseliny, jak je popsáno výše.
Bezbarvé krystaly, b.t. 102.3 °C(z ethylacetátu).
[α]ϋ2θ = + 21.3 (c = 1.0, EtOH).
• 9 ·· ♦ · · • · « • · · · • · » • · ··· ·
K roztoku (R )-2-(3-diisoprpylamino-1 -fenyl-propyl)4hydroxy methylfenolu v 7,5 g acetonitrilu se přidá při teplotě místnosti 138,1 mg (3,0 mmol) mravenčí kyseliny. Přitom vypadlý olej se zahřátím uvede do roztoku. Stání přes noc uvede ke vzniku pevných, bezbarvých krystalů, jež jsou odsáty a vysušeny (výtěžek: téměř kvantitativní), čistota (HPLC): 97.7 %.
B.t. 151.8 °C [<x]d2° = -7.3 (c = 1, voda).
13C-NMR (DMSO-d6): 19.16, 19.27, 34.21, 41.06, 44.46, 50.78, 63.16, 1 14.96, 125.72, 126.00, 126.3 1, 128.08, 128.30, 130.14, 132.96, 144.73, 153.74, 164.98.
13. Hydrogenfumarátová sůl
Vzorec 6
K roztoku (R )-2-(3-diisopropylamino-1 -fenyl-propyl)-4hydroxymethylfenolu (2,94 g, 8,61 mmol) ve 25 ml acetonu se při teplotě místnosti přidá roztok 1.0 g (8.61 mmol) fumarové kyseliny ve 100 ml acetonu. Přitom spontánně vypadlá bezbarvá krystalická sůl se ještě 30 minut míchá při teplotě místnosti, odsaje a ve vakuu vysuší.
Výtěžek: 3,94 g (100 % teorie).
·· * · a · ·« • « · • · · • · • · • 4 · · • · * · • · • ·· · · tt ·· * » a
9 9 • · · • · » • · · · · ·
B.t. 216.1 °C
Rozpustnosti při teplotě místnosti (mg/ml). < 0.2 v ethylacetátu, 2-butanonu, dichlormethanu; > 50 v methanolu; cca 10 ve vodě.
13C-NMR (CDjOD): 17.97, 33.68, 43.19, 47.72, 56.3 1, 65.05,
116.29, 127.58, 128.04, 128.46, 129.13, 129.53, 130.55, 133.73,
36.29, 144.37, 155.41, 1 71.38.

Claims (1)

  1. PATENTOVÉ • · · · • 44
    NÁROKY
    9^ • 4 ··
    1) Způsob výroby 3,3-diarylpropylaminů obecného vzorce I
    Vzorec I kde R má význam vodíku, přímého nebo rozvětveného Ci-Cealkylu, přednostně methylu nebo isopropylu, R' nebo R mohou být stejné nebo různé a mohou mít význam přímého nebo rozvětveného C1-C6, přednostně methylu nebo isopropylu, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce 1
    ROgC'
    OH
    Vzorec 1 kde R je vodík, přímý nebo rozvětvený Ci-C6-alkyl, přednostně methyl nebo isopropyl, kondenzuje se skořicovou kyselinou na sloučeninu obecného vzorce 2a .O
    Vzorec 2a
    4« • ·· « ·♦ 4· ·· * · 4 • · 4 · • •44 · • · · 4
    4 ··· ·· 4 44 4 a pak s terciárním chirálním aminem na sloučeninu obecného vzorce 2b
    Sůl
    Vzorec 2b a nato je okyselením v krystalické formě isolována sloučenina o vzorci 3 (R ) která přes mezistupeň kyselého chloridu za dále vedoucího vzniku esteru s alkoholy typu R-OH, kde R znamená přímý nebo rozvětvený Ci-Có-alkyl, přednostně methyl nebo isopropyl, reaguje dále na sloučeninu o vzorci 4 (R ) a v dalším reakčním kroku pomocí diisobutylaluminiumhydridu z^
    X
    94 9« • · o • 9 9 99 • *9 9 · • 9 9 · • 9 99 nebo lithium-tri-tert-butoxyaluminiumhydridu je na Iaktoly vzorce 5
CZ20023665A 2000-06-14 2001-06-11 Zkrácená syntéza derivátů 3,3-diarylpropylaminu CZ20023665A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10028443A DE10028443C1 (de) 2000-06-14 2000-06-14 Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen, (R,S)- und (R)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäure sowie (R)-4-Phenyl-2-chromanon-carbonsäure-cinchonidinsalz und deren Verwendung zur Herstellung eines rechtsdrehenden Hydroxybenzylalkohols und von pharmazeutischen Zusammensetzungen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20023665A3 true CZ20023665A3 (cs) 2003-02-12

Family

ID=7645152

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023665A CZ20023665A3 (cs) 2000-06-14 2001-06-11 Zkrácená syntéza derivátů 3,3-diarylpropylaminu

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6809214B2 (cs)
EP (1) EP1289929B1 (cs)
JP (2) JP4002180B2 (cs)
KR (1) KR100580568B1 (cs)
CN (1) CN1234679C (cs)
AT (1) ATE368640T1 (cs)
AU (2) AU2001269063B2 (cs)
BR (1) BR0111266A (cs)
CA (1) CA2412047C (cs)
CZ (1) CZ20023665A3 (cs)
DE (2) DE10028443C1 (cs)
ES (1) ES2290153T3 (cs)
HU (1) HUP0204563A3 (cs)
IL (2) IL151595A0 (cs)
IS (1) IS6534A (cs)
MX (1) MXPA02009643A (cs)
NO (1) NO20025967D0 (cs)
NZ (1) NZ521265A (cs)
PL (1) PL360845A1 (cs)
RU (1) RU2270188C2 (cs)
SK (1) SK142003A3 (cs)
WO (1) WO2001096279A1 (cs)
ZA (1) ZA200207204B (cs)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0957073A1 (en) 1998-05-12 1999-11-17 Schwarz Pharma Ag Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
DE10315917A1 (de) * 2003-04-08 2004-11-18 Schwarz Pharma Ag Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern
WO2005012227A2 (en) * 2003-08-05 2005-02-10 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparation of 2-(3-diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-hydroxymethyl-phenol, a metabolite of tolterodine
JP4513535B2 (ja) * 2004-12-03 2010-07-28 住友化学株式会社 トルテロジンの製造方法
WO2006074479A1 (en) * 2005-01-10 2006-07-13 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Process for preparing tolterodine tartrate
US8344176B2 (en) * 2006-05-31 2013-01-01 Schwarz Pharma Ltd. Synthesis of substituted hydroxymethyl phenols
US7982058B2 (en) * 2006-06-12 2011-07-19 Ucb Pharma Gmbh Chiral intermediate, process for producing the same and its use in the manufacture of tolterodine, fesoterodine, or the active metabolite thereof
EP2281801B1 (en) * 2009-07-27 2014-01-08 Crystal Pharma, S.A.U. Process for obtaining 3,3-diphenylpropylamines
IT1396373B1 (it) * 2009-10-29 2012-11-19 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di fesoterodina.
EP2364966A1 (en) 2010-03-09 2011-09-14 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for preparation of 3-(2-hydroxy-5-substituted phenyl)-3-phenylpropylamines, intermediates for making hydroxytolterodine
WO2011141932A2 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Intas Pharmaceuticals Limited Process for preparation of phenolic monoesters of hydroxymethyl phenols
IT1401451B1 (it) 2010-06-10 2013-07-26 Chemi Spa Nuovo processo di preparazione di 2-idrossi-4-fenil-3,4-diidro-2h-cromen-6-il-metanolo e (r)-2-[3-(diisopropilammino)-1-fenilpropil]-4-(idrossimetil)fenolo.
WO2011158257A1 (en) * 2010-06-18 2011-12-22 Panacea Biotec Ltd Preparation process of fesoterodine and intermediates
IT1403094B1 (it) 2010-12-09 2013-10-04 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di fesoterodina o un suo sale
US9422228B2 (en) 2012-05-04 2016-08-23 Crystal Pharma, S.A.U. Process for the preparation of optically pure fesoterodine derivatives
US9315450B2 (en) 2012-06-14 2016-04-19 Ratiopharm Gmbh Desfesoterodine salts
ITMI20121232A1 (it) 2012-07-16 2014-01-17 Cambrex Profarmaco Milano Srl Procedimento per la preparazione di 2-(3-n,n-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-idrossimetil-fenolo e suoi derivati
CN103193747A (zh) * 2013-04-18 2013-07-10 中国药科大学 一种富马酸弗斯特罗定中间体的制备方法
WO2017137955A1 (en) 2016-02-14 2017-08-17 Celestis Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Novel (r) and rac 3-(2-(allyloxy)-5-methylphenyl)-n,n-diisopropyl-3- phenylpropan-1-amine and its use for synthesis of (r) and rac-2-(3- (diisopropylamino)-1-phenylpropyl)-4-(hydroxymethyl)phenol

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8800207D0 (sv) * 1988-01-22 1988-01-22 Kabivitrum Ab Nya aminer, deras anvendning och framstellning
SE9203318D0 (sv) * 1992-11-06 1992-11-06 Kabi Pharmacia Ab Novel 3,3-diphenylpropylamines, their use and preparation
KR20000057548A (ko) * 1996-12-13 2000-09-25 알프레드 엘. 미첼슨 광학적 전송물질 및 결합재
SE9701144D0 (sv) * 1997-03-27 1997-03-27 Pharmacia & Upjohn Ab Novel compounds, their use and preparation
JP3913329B2 (ja) * 1997-09-11 2007-05-09 株式会社クラレ （±）−クロマンカルボン酸の光学分割法
EP0957073A1 (en) * 1998-05-12 1999-11-17 Schwarz Pharma Ag Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
DE29923134U1 (de) * 1999-11-16 2000-06-29 Schwarz Pharma Ag, 40789 Monheim Stabile Salze neuartiger Derviate von 3,3-Diphenylpropylaminen

Also Published As

Publication number Publication date
DE50112793D1 (de) 2007-09-13
CN1234679C (zh) 2006-01-04
CN1429197A (zh) 2003-07-09
NZ521265A (en) 2004-06-25
ZA200207204B (en) 2003-05-23
IL151595A0 (en) 2003-04-10
PL360845A1 (en) 2004-09-20
US20030212292A1 (en) 2003-11-13
IS6534A (is) 2002-08-30
BR0111266A (pt) 2003-12-16
SK142003A3 (en) 2003-04-01
CA2412047A1 (en) 2001-12-20
EP1289929B1 (de) 2007-08-01
EP1289929A1 (de) 2003-03-12
NO20025967L (no) 2002-12-12
DE10028443C1 (de) 2002-05-29
KR20020093870A (ko) 2002-12-16
NO20025967D0 (no) 2002-12-12
US6809214B2 (en) 2004-10-26
RU2270188C2 (ru) 2006-02-20
CA2412047C (en) 2008-09-09
WO2001096279A1 (de) 2001-12-20
JP2004503520A (ja) 2004-02-05
AU2001269063B2 (en) 2005-03-24
KR100580568B1 (ko) 2006-05-16
JP2007231024A (ja) 2007-09-13
MXPA02009643A (es) 2003-03-10
HK1050518A1 (en) 2003-06-27
IL151595A (en) 2007-03-08
HUP0204563A2 (en) 2003-05-28
JP4002180B2 (ja) 2007-10-31
AU6906301A (en) 2001-12-24
ES2290153T3 (es) 2008-02-16
HUP0204563A3 (en) 2004-12-28
ATE368640T1 (de) 2007-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20023665A3 (cs) Zkrácená syntéza derivátů 3,3-diarylpropylaminu
JP7398436B2 (ja) メチル６－（２，４－ジクロロフェニル）－５－［４－［（３ｓ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル］オキシフェニル］－８，９－ジヒドロ－７ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－カルボキシレートの塩およびその製造方法
EA018376B1 (ru) Новые хиральные промежуточные продукты, способ их получения и их применение в производстве толтеродина, фезотеродина или их активных метаболитов
WO2006132424A1 (ja) ４（３ｈ）－キナゾリノン誘導体の製造方法
JP2006525294A (ja) ４−ヒドロキシイソロイシン及びその誘導体の製造方法
CN1642937A (zh) 制备手性1,4－二取代哌嗪的方法
CN111269211B (zh) 一种苯并噻吩衍生物的制备方法
US5322944A (en) Process for the synthesis of enantiomers of 3-aminochroman compounds
KR101686087B1 (ko) 광학 활성을 갖는 인돌린 유도체 또는 이의 염의 신규 제조 방법
KR960008243B1 (ko) 헤테로사이클릭 화합물
JP4829418B2 (ja) 光学活性なハロヒドリン誘導体およびその使用方法
WO2010068049A2 (en) Process for preparing (r)-(+)-lansoprazole and intermediate used therein
WO2001014327A1 (en) 3-oxopropane-1-sulphonic acids and sulphonates
KR100355756B1 (ko) Ｓ－오플로삭신의 제조방법
JP2641879B2 (ja) 光学活性を有するヒダントイン誘導体の製法
JP2002533325A (ja) アリールピペリジンカルビノール中間体および誘導体の製造方法
JPH0782267A (ja) １，４−ベンゾオキサジン誘導体
HK1050518B (en) Shortened synthesis of 3,3-diarylpropylamine derivatives
PL207979B1 (pl) Nowy związek, pochodna alkoholoaminy i jej optycznie czynne enancjomery
JPH0427979B2 (cs)
KR20030063905A (ko) 피페리딘 유도체의 제조방법