CN1234679C - 3,3－二芳基丙基胺衍生物的简化合成法 - Google Patents
3,3－二芳基丙基胺衍生物的简化合成法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1234679C CN1234679C CNB018095259A CN01809525A CN1234679C CN 1234679 C CN1234679 C CN 1234679C CN B018095259 A CNB018095259 A CN B018095259A CN 01809525 A CN01809525 A CN 01809525A CN 1234679 C CN1234679 C CN 1234679C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- phenyl
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
- C07D311/20—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 hydrogenated in the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/66—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with quaternised amino groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
- C07D453/04—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems having a quinolyl-4, a substituted quinolyl-4 or a alkylenedioxy-quinolyl-4 radical linked through only one carbon atom, attached in position 2, e.g. quinine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明涉及一种生产通式(I)3，3-二芳基丙基胺衍生物和立体高纯的稳定中间体的方法及其用于生产药物组合物的用途。
Description
本发明涉及一种生产通式I 3，3-二芳基丙基胺衍生物和立体高纯的稳定中间体的方法及其用于生产药物组合物的用途。
式I
特别地，本发明涉及一种生产式II化合物和可药用中间体的方法。
式II
U.S.P 5,559,269介绍了一种生产式II化合物的方法。用该方法制备该化合物共需包括11个工艺步骤。其中，在步骤5通过用手性酸拆分外消旋体得到R对映体。
由PCT/EP99/03212＝WO 99/58478介绍了另一种生产式II化合物的方法，该方法包括12个工艺步骤。根据该方法，在工艺步骤2用手性碱拆分外消旋体。
上述两个方法由于在合成过程中包括大量的工艺步骤，所以都具有过于复杂的缺点，并且达到的产率也不能令人满意。
因此本发明的目的是避免上述缺点。
令人惊奇地是，该目的已经通过本发明提供的仅包括6个步骤的方法达到，在该方法中，必要的外消旋体的拆分早在第一步就已发生，并且该方法具有权利要求书提到特征。
为生产上文提到的通式I 3，3-二芳基丙基胺，使用4-羟基苯甲酸或它的低级烷基酯(PHB酯；对羟基苯甲酸酯)，优选它的如式1的甲基酯作为起始化合物，
式1
该化合物通过与肉桂酸反应形成通式2化合物
式2
其中
R代表氢、直链或支链C1-C6烷基，优选甲基或异丙基。通过以特定方式进行反应，以4-羟基苯甲酸酯为起始原料，依照本方法可以直接得到游离的、如式2a的晶体酸作为反应产物。
式2a
反应在升高温度、催化作用下进行。优选溶剂是乙酸。例如硫酸的质子酸已被证实适合作为催化剂，适宜温度为50-170℃，优选100℃。在上述条件下，式2a化合物以纯度良好的(＞90％)结晶固体形式获得，产率约70-78％。通过再结晶，例如从2-丁酮、乙酸或N-甲基吡咯烷-2-酮再结晶，可进一步提高纯度。
用无机或有机碱可得到晶体盐。手性有机碱产生非对映盐，在每种非对映盐中都明显富集一种对映体。如果使用手性叔胺辛可尼定，得到纯度90％的如式2b的晶体盐，在其中R对映体作为主要酸成分含量超过95％。通过进一步的再结晶，光学纯度可提高到99％旋光产率。
盐 式2b
另一方面，其中的碱成分由其它手性胺形成的盐确实没有产生任何明显的光浓度。
通过酸化水溶液或悬浮液并用适当的溶剂萃取可分离出如式3化合物的游离酸。根据本发明，优选使用乙酸乙酯。
式3
纯的式3化合物是稳定的晶体。进一步再结晶产生高于99％的化学和光学纯度。
活化后，如式3的右旋性化合物转化为如通式4的酯，其中R代表直链或支链C1-C6烷基，优选甲基或异丙基。
根据本发明，经过与亚硫酰氯或草酰氯反应生成酰基氯的中间步骤，随后在适当碱存在下，与R-OH类型的醇反应生成酯，其中的R为线性或支链C1-C6烷基，优选甲基或异丙基。
得到的内酯型的酯为稳定形态的、无色晶体物质。
本发明的另一特征是有目的地利用内酯环和芳香酯中的羧基对氢化物试剂的不同活性。
这样，当这些试剂作用于式4化合物，优选二异丁基氢化铝或三-叔丁氧基氢化铝锂时，内酯几乎全部还原为式5内半缩醛(例如R＝甲基或异丁基)。
式5
本发明的另外一个特征是：在适当的反应条件下，当使用当量过量氢化物试剂进行还原时由式3化合物形成如式5a的酸性内半缩醛。
式5a
这些如式5和5a的内半缩醛是使用伯、仲、叔胺还原氨基化并且生成通式I化合物的合适底物。在通式I中，R’和R”可以相同或不同，代表氢、直链或支链C1-C6烷基，优选甲基或异丙基。R具有上面已经提到的意义。已经证实氢气/贵金属体系(优选钯)比较合适。也可以用氢化物试剂(如氢硼化氰)进行还原或转移氢化(甲酸铵/贵金属)。
式I
式I胺可以晶体形式的中性化合物和盐两种形式获得，优选盐酸盐。
本发明的另一个特征是将式I化合物的羧基还原形成如式II所示结构的羟基苄基醇。乙硼烷、氢化硼、氢化铝、二异丁基氢化铝或优选氢化铝锂适合用作还原剂。当式I中的R’和R”都为异丙基时得到式II化合物。
式II
与文件PCT/EP99/03212＝WO99/58478中提到的生产方法相似(可参考该方法解决本发明问题)，以游离碱形式获得了式II化合物的右旋性对映体。依照借助下面实施例描述的生产式II化合物的方法，获得右旋性对映体。它具有R结构。式II羟基苄基醇形成了一系列稳定的晶体盐，值得特别提到的有盐酸盐、甲酸盐和富马酸氢盐。
特别是对于羟基苄基醇的化学精提纯，富马酸氢盐具有高度适用性。
利用本发明方法尤其可以生产下列化合物：
(R，S)-4-苯基-2-苯并二氢吡喃-4-酮-6-甲酸
(R)-4-苯基-2-苯并二氢吡喃-4-酮-6-甲酸辛可尼定盐
(R)-4-苯基-2-苯并二氢吡喃-4-酮-6-甲酸
(R，S)-4-苯基-2-苯并二氢吡喃-4-酮-6-甲酰氯
(R)-4-苯基-2-苯并二氢吡喃-4-酮-6-甲酰氯
(R，S)-2-氧代-4-苯基苯并二氢吡喃-2-甲酸甲酯
(R)-2-氧代-4-苯基苯并二氢吡喃-2-甲酸甲酯
(R，S)-2-氧代-4-苯基苯并二氢吡喃-2-甲酸异丙酯
(R)-2-氧代-4-苯基苯并二氢吡喃-2-甲酸异丙酯
(4R，4S)-2-(R，S)-羟基-4-苯基苯并二氢吡喃-6-甲酸甲酯
(4R)-2-(R，S)-羟基-4-苯基苯并二氢吡喃-6-甲酸甲酯
(4R，4S)-2-(R，S)-羟基-4-苯基苯并二氢吡喃-6-甲酸异丙酯
(4R)-2-(R，S)-羟基-4-苯基苯并二氢吡喃-6-甲酸异丙酯
(4R，4S)-2-(R，S)-羟基-4-苯基苯并二氢吡喃-6-甲酸
(4R)-2-(R，S)-羟基-4-苯基苯并二氢吡喃-6-甲酸
(R，S)-3-(3-二异丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羟基苯甲酸甲酯-碱和盐酸盐
(R)-(-)-3-(3-二异丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羟基苯甲酸甲酯-碱和盐酸盐
(R)-(-)-3-(3-二异丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羟基苯甲酸-碱和盐酸盐
(R，S)-2-(3-二异丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羟基甲基酚
(R)-(+)-2-(3-二异丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羟基甲基酚碱、甲酸盐和富马酸氢盐
上面提到的化合物按照下面图A显示的合成路线获得：
借助下面的表征方法和实施例，对本发明作详细说明：
I)表征方法
所描述的所有化合物完全用1H和/或13C NMR谱(设备：BrukerDPX200)表征。13C NMR谱(50MHz，ppm值)引用的化学位移参照溶剂CDCl3(77.10ppm)，CD3OD(49.00ppm)或六氘二甲基亚砜(DMSO-d6，39.70ppm)。1H NMR数据(200MHz，ppm)以内部四甲基硅烷为基准(0.00ppm)。
对映体纯度的测定
a)通过HPLC
分离过程在Daicel塔(Chiralpak AD，250×4.6mm)中进行，洗脱剂为正庚烷/乙醇/三氟乙酸(92.5/7.5/0.1％ v/v)，流速是1毫升/分钟，用UV(250nm)探测。典型停留时间，例如(R，S)-1对映体为18.0和19.5分钟。
b)通过毛细管电泳(CE)：
在60cm长的毛细管内(ID：75μm)，场强为500V/cm的由100mM/100nM的三羟甲基氨基甲烷缓冲液/硼酸组成的缓冲液中，pH8.5，在3％w/v羟基丙基-β-环糊精改性剂存在下，用MDQ型Beckman-Coulter装置进行分离。在200nm用UV探测。对映体的典型停留时间，例如由(R，S)-1碱解形成的二酸，为6.6和6.8分钟。
在589.3nm和环境温度下用241型Perkin Elmer旋光计测量旋光性。
所描述的熔点(mp)是未加修正的，用Mettler FP1装置记录，并且还在各种情况下进行差热分析(DSC)。
使用Perkin-Elmer FTIR 1610系列光谱仪，以4cm-1的分辨率记录IR光谱。
气相色谱质谱分析(GC-MS)：以甲烷或氨为反应气体，使用Finnigan TSQ700 Triple质谱仪以正(P-Cl)或负(N-Cl)化学电离的模式记录质谱(质荷比和相对强度)。将羟基化合物作为三甲基硅醚的衍生物进行分析。偶合液体色谱-质谱(LC-MS)：Waters IntegritySystem，Thermabeam质量探测仪(Mass Detector)(El，70Ev)，记
录质荷比和相对强度。
通过Pascher进行元素分析。
II实施例
1.(R，S)-4-苯基-2-苯并二氢吡喃-4-酮-6-甲酸
(式2a)
将肉桂酸(100g，0.68mol)、4-羟基苯甲酸甲酯(108g，0.71mol)和乙酸(80ml)混合物加热到100℃。然后在搅拌的同时向得到的透明溶液加入80ml浓度96％的硫酸。2小时后，开始形成晶体。在相同的温度下连续搅拌16小时，然后冷却到环境温度并用500ml水稀释。过滤出沉淀的晶体，用二乙醚洗涤，真空干燥。
粗产量：142g(78％理论值)，淡米黄色晶体。
熔点(Mp)：246℃。
1H-NMR(DMSO-d6)：3.18(d，2H，J＝6.6Hz，CH2)，4.62(t，1H，J＝6.6Hz，CH)，7.14-7.43(m，6H)，7.62(s，1H)，7.90(d，1H，J＝8.6Hz)。
13C-NMR(DMSO-d6)：35.93，39.26，117.20，126.81，127.13，127.65，127.70，129.24，129.95，130.25，140.91，154.80，166.66，167.30。
结构证明：
以酚酞为指示剂，用0.1N的NaOH在二噁烷/水中的溶液滴定得到1当量羧酸/mol。在毛细管电泳分析中，电泳图显示一个反映一价阴离子的主峰(＞90％)。碱解后，该峰消失，出现一个强度相同、停留时间与二价阴离子相对应的新蜂。向该酸的甲醇溶液中加入过量的三乙基胺，然后在环境温度下放置数天。通过薄层色谱探测到离析物已经转化为新的产物。该产物在NMR谱显示甲基酯共振。
因此，(R，S)-1a是单碱酸内酯，而不是开链酚二酸。
2.(R)-4-苯基-2-苯并二氢吡喃-4-酮-6-甲酸辛可尼定盐
(式2a)
盐
将(R/S)-4-苯基-2-苯并二氢吡喃-4-酮-6-甲酸(2.28g，8.5mmol)和2.36g(8mmol)辛可尼定溶解于40ml沸腾的2-丁酮中。在环境温度下搅拌18小时，然后过滤出沉淀晶体并真空干燥。
产量：2.13g淡黄色的(R)-4-苯基-2-苯并二氢吡喃-4-酮-6-甲酸的辛可尼定盐晶体(90％理论值，旋光产率90％(HPLC))。经过在相同溶剂中的再结晶得到具有99.3％旋光产率和197.5℃熔点的晶体盐。
13C-NMR(CDCl3/CD3OD)：18.17，24.39，26.90，36.86，37.21，40.53，43.32，54.12，60.03，66.23，116.51，118.60，122.70，124.73，127.29，127.41，128.07，129.01，129.31，129.78，130.09，133.02，137.70，140.35，147.20，149.57，153.37，167.64，172.87。
[α]D 20＝-38.7(c＝1.0，MeOH)。
3.(R)-4-苯基-2-苯并二氢吡喃-4-酮-6-甲酸
(式3)
环境温度下，在搅拌的同时向盐2的乙酸乙酯悬浮液中加入过量的盐酸水溶液。1个小时后分离有机相，用水冲洗并在硫酸钠上干燥。过滤后，蒸发干燥，将晶体残余物从2-丁酮/环己烷中再结晶。几乎以定量产率(旋光产率99.2％)获得无色晶体。
熔点(Mp)：224.9℃
13C-NMR(CDCl3/CD3OD)：36.43，40.19，116.92，125.54，126.96，127.10，127.57，128.98，130.29，130.59，139.64，154.71，167.28，167.50。
[α]D 20＝+45.7(c＝1.0，MeOH)
4.碳酰氯
a)(R/S)-4-苯基-2-苯并二氢吡喃-4-酮-6-甲酰氯
向(R/S)-4-苯基-2-苯并二氢吡喃-4-酮-6-甲酸(21.5g，0.08ml)于80ml甲苯的混合物中先滴入4滴吡啶，然后加入17.7ml(0.24mol)亚硫酰氯。在环境温度下搅拌30分钟后，将混合物加热到90-100℃并保持2小时，然后冷却并在旋转蒸发器内蒸发干燥。用甲苯吸收油状残余物，然后再进行真空干燥。以定量产率得到淡黄色油状的(R/S)-4-苯基-2-苯并二氢吡喃-4-酮-6-甲酰氯。
1H-NMR(CDCl3)：3.07(m，2H，CH2)4.41(t，1H，J＝6.7Hz，CH)，7.11-7.40(m，6H，芳基H)，7.59(d，1H，J＝2Hz，芳基H)，8.08(dd，1H，J＝2/6.5Hz，芳基H)。
13C-NMR(CDCl3)：36.43，40.51，118.00，127.34，128.23，129.05，129.49，129.56，132.10，132.69，139.12，165.88，167.03。
b)(R)-4-苯基-2-苯并二氢吡喃-4-酮-6-甲酰氯
按照相同的方式，(R)-4-苯基-2-苯并二氢吡喃-4-酮-6-甲酸被转换为淡黄色油状的标题化合物
5.羧酸酯
a)(R，S)-2-氧代-4-苯基苯并二氢吡喃-2-甲酸甲酯
在0℃、搅拌作用下，将3g(0.094mol)甲醇和溶于20mlTHF的16ml(0.12mol)三乙胺加入(R/S)-4-苯基-2-苯并二氢吡喃-4-酮-6-甲酰氯(22.9g，0.08mol)溶于无水四氢呋喃(100mol)的溶液中。在环境温度搅拌18小时后，过滤并蒸发干燥滤液。经过从沸腾的二乙酯再结晶后，残余物产生13.7g(65％理论)无色晶体状的(R，S)-2-氧代-4-苯基苯并二氢吡喃-2-甲酸甲酯。
熔点(Mp)：97-99℃。
13C-NMR(CDCl3)：36.70，40.55，52.19，117.29，125.78，126.67，127.35，127.88，129.29，130.23，130.54，139.79，155.03，166.00，166.60。
b)(R)-2-氧代-4-苯基苯并二氢吡喃-2-羧酸甲酯
按照所述的外消旋盐的反应方式反应后，(R)-4-苯基-2-苯并二氢吡喃-4-酮-6-甲酰氯生成(R)-2-氧代-4-苯基苯并二氢吡喃-2-甲酸甲酯晶体。
c)(R，S)-2-氧代-4-苯基苯并二氢吡喃-2-甲酸异丙酯
按照与所述制备甲基酯相同的方法，得到淡米黄色晶体状的(R，S)-2-氧代-4-苯基苯并二氢吡喃-2-甲酸异丙酯，熔点85.9℃。
13C-NMR(CDCl3)：21.93，36.88，40.65，68.72，117.25，125.58，127.35，127.53，127.91，129.32，130.30，130.51，139.94，154.95，165.09，166.72。
d)(R)-2-氧代-4-苯基苯并二氢吡喃-2-甲酸异丙酯
(R)-4-苯基-2-苯并二氢吡喃-4-酮-6-甲酰氯以相同的方式转化为式4化合物。
6.2-羟基-4-苯基苯并二氢吡喃6-甲酸酯
a)(4R，4S)-2-(R，S)-羟基-4-苯基苯并二氢吡喃-6-甲酸甲酯
在0℃、搅拌作用下，将溶于40mlTHF的-三-叔丁氧基氢化铝锂(11.6g，0.046mol)溶液滴加入11.7g(0.042mol)(R，S)-2-氧代-4-苯基苯并二氢吡喃-2-甲酸甲酯溶于60ml无水THF的溶液中。2小时后将混合物到入100ml水中。用乙酸乙酯萃取水相数次并用水冲洗合并有机相，在硫酸钠上干燥，并真空下蒸发干燥，得到11.1g(95％理论)无色油状的(4R，4S)-2-(R，S)-羟基-4-苯基苯并二氢吡喃-6-甲酸甲酯。
13C-NMR(CDCl3)：非对映异构体混合物(大约1∶5)：36.15，36.94，38.36，41.05，51.91，91.75，94.81，117.13，122.88，124.95，125.27，127.03，127.24，128.39，128.72，128.88，129.00，129.73，129.93，131.59，131.77，143.13，143.63，156.33，166.98。
b)(4R)-2-(R，S)-羟基-4-苯基苯并二氢吡喃-6-甲酸甲酯
按照相同的方式，(R)-4-苯基-2-苯并二氢吡喃-4-酮-6-甲酸甲酯转化为标题所称的化合物。
c)(4R，4S)-2-(R，S)-羟基-4-苯基苯并二氢吡喃-6-甲酸异丙酯
按照相同的方式，(R，S)-4-苯基-2-苯并二氢吡喃-4-酮-6-甲酸异丙酯转化为标题所称的化合物。
d)(4R)-2-(R，S)-羟基-4-苯基苯并二氢吡喃-6-甲酸异丙酯
按照相同的方式，(R)-4-苯基-2-苯并二氢吡喃-4-酮-6-甲酸异丙酯转化为标题所称的化合物。
7.2-羟基-4-苯基苯并二氢吡喃-6-甲酸
a)(4R，4S)-2-(R，S)-羟基-4-苯基苯并二氢吡喃-6-甲酸
按照相同的方式，(R，S)-4-苯基-2-苯并二氢吡喃-4-酮-6-甲酸转化为标题所称的化合物。
b)(4R)-2-(R，S)-羟基-4-苯基苯并二氢吡喃-6-甲酸
按照相同的方式，(R)-4-苯基-2-苯并二氢吡喃-4-酮-6-甲酸转化为标题所称的化合物。
8.3-(3-二异丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羟基苯甲酸甲酯
a)(R，S)-3-(3-二异丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羟基苯甲酸甲酯-碱和盐酸盐
将0.4g钯碳催化剂(10％Pd)加入11.1g(0.039mol)(4R，4S)-2-(R，S)-羟基-4-苯基苯并二氢吡喃-6-甲酸甲酯和21ml(0.15mol)二异丙基胺溶于100ml甲醇的溶液中，在环境温度和4巴压力下氢化。用氮气冲刷装置后，过滤混合物，蒸发干燥滤液并用二乙醚吸收。将透明、无色液体冷却到5℃，通入干燥轻质氯化氢气流。将沉淀下来的(R，S)-3-(3-二异丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羟基苯甲酸甲酯盐酸盐无色晶体滤除并进行真空干燥(10.9g，69％理论)。
熔点(Mp)：116.4℃
13C-NMR(DMSO-d6)：16.51，18.11，18.78，31.53，41.30，45.81，51.83，54.14，115.60，120.43，126.62，128.01，128.61，129.25，129.53，130.01，143.04，159.77，166.30。
通过搅拌盐酸盐的乙酸乙酯悬浮液与过量的碳酸钠水溶液得到游离碱。用水冲洗有机相，然后在硫酸钠上干燥、过滤，最后蒸发干燥(定量产率)。
b)(R)-(-)-3-(3-二异丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羟基苯甲酸甲酯
依照与所述制备外消旋盐相同的方法，由(4R)-2-(R，S)-羟基-4-苯基苯并二氢吡喃-6-甲酸甲酯制得光学活性的(R)-(-)-3-(3-二异丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羟基苯甲酸甲酯，纯度为99.6％(HPLC)。
熔点(Mp)：143.7℃(DSC：144.7℃)
[α]D 20＝-26.6(c＝0.93，EtOH)。
13C-NMR(CDCl3)：18.74，19.62，33.12，39.68，42.36，48.64，51.42，117.99，120.32，126.23，128.30，128.85，129.39，130.26，132.21，144.06，162.43，167.35。
MS(El，70eV)：369(M+，3％)，354(13％)，265(3％)，237(5％)，209(5％)，181(5％)，152(4％)，126(8％)，114(100％)。
9.(R)-(-)-3-(二异丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羟基苯甲酸
如上所述，由(4R)-2-(R，S)-羟基-4-苯基苯并二氢吡喃-6-羧酸制备。盐酸盐：
以碱(R)-(-)-3-(3-二异丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羟基苯甲酸和乙酸乙酯中的HCl气体为原料，通过从沸水中再结晶制备。
熔点(Mp)：260.7℃
[α]D 20＝-28.8(c＝1，MeOH)
13C-NMR(DMSO-d6)：16.57，18.12，31.68，41.26，45.89，54.19，115.43，121.59，124.99，126.63，128.09，128.65，129.47，129.83，143.17，159.41，167.44。
C22H30ClNO3(摩尔重量391.94)的计算值：C 67.42％，H 7.72％，Cl 9.05％，N 3.57％，O 12.25％；实验值：C 65.63％，H 7.68％，Cl 8.54％，N 3.68％，O 12.05％。
10.(R，S)-2-(3-二异丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羟基甲基苯酚
在0℃、搅拌作用下，将9.1g(24.6mmol)(R，S)-3-(3-二异丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羟基苯甲酸甲酯溶于50mlTHF的溶液慢慢滴入氢化铝锂悬浮液中(0.94g，24.7mmol)。搅拌2小时后，加热到环境温度并接着搅拌2小时。冷却混合物(0℃)，然后连续滴加1ml水和1ml10％的碳酸氢钠水溶液。过滤后，用THF清洗过滤残余物，蒸发干燥合并有机相。剩余的粘稠的淡黄色油(7.8g)用乙酸乙酯吸收并用10％的碳酸氢钠水溶液清洗所得溶液。干燥后(硫酸钠)，过滤和蒸发，残留物从少量的乙酸乙酯再结晶。真空干燥后，得到5g(59％理论)、淡米黄色(R，S)-2-(3-二异丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羟基甲基苯酚晶体。
熔点(Mp)：112.2℃
13C-NMR(CDCl3)：19.57，19.95，33.34，39.55，42.13，48.01，65.34，118.50，126.27，126.54，127.50，128.37，128.54，132.61，132.77，144.56，155.46。
11.(R)-(+)-2-(3-二异丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羟基甲基苯酚
(式11)
按照上述方法，由(R)-(-)-3-(二异丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羟基苯甲酸甲酯制备。
无色晶体，熔点(mp)102.3℃(从乙酸乙酯)。
[α]D 20＝+21.3(c＝1.0，EtOH)。
12.甲酸盐
在环境温度下，将138.1mg(3.0mmol)甲酸加入溶于7.5g乙腈的(R)-2-(3-二异丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羟基甲基苯酚(1.02g，3.0mmol)溶液中。通过加热使沉淀的油变为溶液。过夜静置后形成粗的、无色晶体，该晶体经吸取干燥(产率：几乎定量)，纯度(HPLC)：97.7％。
熔点(Mp)：151.8℃
[α]D 20＝-7.3(c＝1.0，水)
13C-NMR(DMSO-d6)：19.16，19.27，34.21，41.06，44.46，50.78，63.16，114.96，125.72，126.00，126.31，128.08，128.30，130.14，132.96，144.73，153.74，164.98。
13.富马酸氢盐
HO2C-反-(CH)2-CO2
式6
在环境温度下，将1.0g(8.61mmol)富马酸溶于100ml丙酮的溶液加入溶于25ml丙酮的(R)-2-(3-二异丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羟基甲基苯酚(2.94g，8.61mmol)溶液中。在环境温度下对自然沉淀的无色晶体再搅拌30分钟，吸干并真空干燥。
产量：3.94g(100％理论)
熔点(Mp)：216.1℃
环境温度下的溶解度(mg/ml)：在乙酸乙酯、2-丁酮、二氯甲烷中，＜0.2；在甲醇中，＞50；在水中约10。
13C-NMR(CD3OD)：17.97，33.68，43.19，47.72，56.31，65.05，116.29，127.58，128.04，128.46，129.13，129.53，130.55，133.73，136.29，144.37，155.41，171.3。
Claims (11)
1.一种生产通式I 3，3-二芳基丙基胺的方法，
其中
R代表氢、直链或支链C1-C6烷基；R’和R”可以相同或不同，代表直链或支链C1-C6烷基，特征在于通式1化合物
式1
其中的R代表氢、直链或支链C1-C6烷基，与肉桂酸缩合形成通式2化合物
然后与手性叔胺反应形成通式2b化合物
式2b
盐
然后，通过酸化分离出结晶形式的式3化合物
式3
该化合物通过酰氯中间步骤和连续与R-OH类型的醇形成酯转化为式4化合物，这里的R代表直链或支链C1-C6烷基
式4
然后在下一步反应中，用二异丁基氢化铝或三-叔丁氧基氢化铝锂氢化形成式5内半缩醛
最后，用伯、仲或叔胺还原氨基化形成通式I化合物
其中
R代表氢、直链或支链C1-C6烷基；R’和R”可以相同或不同，代表直链或支链C1-C6烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，特征在于在适当碱存在下，先经过与亚硫酰氯或草酰氯进行反应生成酰基氯的中间步骤，然后与R-OH类型的醇反应，其中R具有权利要求1给定的意义，使式3化合物转化为式4化合物。
3.根据权利要求1所述的方法，特征在于使用1当量过量的氢化物试剂，由式3化合物起始直接还原为式5a化合物。
4.根据权利要求1-3所述的方法，特征在于其中R’和R”为异丙基的式I化合物的羧基被还原得到式II化合物。
5.根据权利要求1-3所述的方法，特征在于其中直链或支链C1-C6烷基为甲基或异丙基。
6.式2a化合物。
7.式2b化合物
盐
8.式3化合物
(R) 式3
9.使用根据权利要求6-8所述化合物生产式II右旋性羟基苄醇和适当盐的中间体的用途。
10.式6化合物
式6
11.使用按照权利要求10制备的化合物生产用于治疗失禁症的药物组合物的用途。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10028443.4 | 2000-06-14 | ||
| DE10028443A DE10028443C1 (de) | 2000-06-14 | 2000-06-14 | Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen, (R,S)- und (R)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäure sowie (R)-4-Phenyl-2-chromanon-carbonsäure-cinchonidinsalz und deren Verwendung zur Herstellung eines rechtsdrehenden Hydroxybenzylalkohols und von pharmazeutischen Zusammensetzungen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1429197A CN1429197A (zh) | 2003-07-09 |
| CN1234679C true CN1234679C (zh) | 2006-01-04 |
Family
ID=7645152
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB018095259A Expired - Fee Related CN1234679C (zh) | 2000-06-14 | 2001-06-11 | 3,3－二芳基丙基胺衍生物的简化合成法 |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6809214B2 (zh) |
| EP (1) | EP1289929B1 (zh) |
| JP (2) | JP4002180B2 (zh) |
| KR (1) | KR100580568B1 (zh) |
| CN (1) | CN1234679C (zh) |
| AT (1) | ATE368640T1 (zh) |
| AU (2) | AU6906301A (zh) |
| BR (1) | BR0111266A (zh) |
| CA (1) | CA2412047C (zh) |
| CZ (1) | CZ20023665A3 (zh) |
| DE (2) | DE10028443C1 (zh) |
| ES (1) | ES2290153T3 (zh) |
| HK (1) | HK1050518A1 (zh) |
| HU (1) | HUP0204563A3 (zh) |
| IL (2) | IL151595A0 (zh) |
| IS (1) | IS6534A (zh) |
| MX (1) | MXPA02009643A (zh) |
| NO (1) | NO20025967D0 (zh) |
| NZ (1) | NZ521265A (zh) |
| PL (1) | PL360845A1 (zh) |
| RU (1) | RU2270188C2 (zh) |
| SK (1) | SK142003A3 (zh) |
| WO (1) | WO2001096279A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA200207204B (zh) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0957073A1 (en) * | 1998-05-12 | 1999-11-17 | Schwarz Pharma Ag | Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines |
| DE10315917A1 (de) * | 2003-04-08 | 2004-11-18 | Schwarz Pharma Ag | Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern |
| WO2005012227A2 (en) * | 2003-08-05 | 2005-02-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for preparation of 2-(3-diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-hydroxymethyl-phenol, a metabolite of tolterodine |
| JP4513535B2 (ja) * | 2004-12-03 | 2010-07-28 | 住友化学株式会社 | トルテロジンの製造方法 |
| TW200637804A (en) * | 2005-01-10 | 2006-11-01 | Teva Pharma | Substantially pure tolterodine tartrate and process for preparing thereof |
| CN101454273B (zh) * | 2006-05-31 | 2013-08-21 | 施瓦茨制药有限公司 | 取代的羟甲基苯酚的合成方法 |
| KR101488740B1 (ko) | 2006-06-12 | 2015-02-03 | 유씨비 파마 게엠베하 | 새로운 키랄 중간체, 그 키랄 중간체의 제조방법 및 톨테로딘, 페소테로딘 또는 그 활성대사물질의 제조에서 그키랄 중간체의 사용 |
| ES2456866T3 (es) * | 2009-07-27 | 2014-04-23 | Crystal Pharma, S.A.U. | Procedimiento para la obtención de 3,3-difenilpropilaminas |
| IT1396373B1 (it) | 2009-10-29 | 2012-11-19 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di fesoterodina. |
| EP2364966A1 (en) | 2010-03-09 | 2011-09-14 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for preparation of 3-(2-hydroxy-5-substituted phenyl)-3-phenylpropylamines, intermediates for making hydroxytolterodine |
| US20110282094A1 (en) | 2010-05-11 | 2011-11-17 | Intas Pharmaceuticals Limited | Process for preparation of phenolic monoesters of hydroxymethyl phenols |
| IT1401451B1 (it) | 2010-06-10 | 2013-07-26 | Chemi Spa | Nuovo processo di preparazione di 2-idrossi-4-fenil-3,4-diidro-2h-cromen-6-il-metanolo e (r)-2-[3-(diisopropilammino)-1-fenilpropil]-4-(idrossimetil)fenolo. |
| WO2011158257A1 (en) * | 2010-06-18 | 2011-12-22 | Panacea Biotec Ltd | Preparation process of fesoterodine and intermediates |
| IT1403094B1 (it) | 2010-12-09 | 2013-10-04 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di fesoterodina o un suo sale |
| US9422228B2 (en) | 2012-05-04 | 2016-08-23 | Crystal Pharma, S.A.U. | Process for the preparation of optically pure fesoterodine derivatives |
| CA2875342C (en) | 2012-06-14 | 2017-06-13 | Ratiopharm Gmbh | Desfesoterodine salts |
| ITMI20121232A1 (it) | 2012-07-16 | 2014-01-17 | Cambrex Profarmaco Milano Srl | Procedimento per la preparazione di 2-(3-n,n-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-idrossimetil-fenolo e suoi derivati |
| CN103193747A (zh) * | 2013-04-18 | 2013-07-10 | 中国药科大学 | 一种富马酸弗斯特罗定中间体的制备方法 |
| WO2017137955A1 (en) | 2016-02-14 | 2017-08-17 | Celestis Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Novel (r) and rac 3-(2-(allyloxy)-5-methylphenyl)-n,n-diisopropyl-3- phenylpropan-1-amine and its use for synthesis of (r) and rac-2-(3- (diisopropylamino)-1-phenylpropyl)-4-(hydroxymethyl)phenol |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8800207D0 (sv) * | 1988-01-22 | 1988-01-22 | Kabivitrum Ab | Nya aminer, deras anvendning och framstellning |
| SE9203318D0 (sv) * | 1992-11-06 | 1992-11-06 | Kabi Pharmacia Ab | Novel 3,3-diphenylpropylamines, their use and preparation |
| KR20000057548A (ko) * | 1996-12-13 | 2000-09-25 | 알프레드 엘. 미첼슨 | 광학적 전송물질 및 결합재 |
| SE9701144D0 (sv) * | 1997-03-27 | 1997-03-27 | Pharmacia & Upjohn Ab | Novel compounds, their use and preparation |
| JP3913329B2 (ja) * | 1997-09-11 | 2007-05-09 | 株式会社クラレ | （±）−クロマンカルボン酸の光学分割法 |
| EP0957073A1 (en) * | 1998-05-12 | 1999-11-17 | Schwarz Pharma Ag | Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines |
| DE19955190A1 (de) * | 1999-11-16 | 2001-06-21 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Stabile Salze neuartiger Derivate von 3,3-Diphenylpropylaminen |
-
2000
- 2000-06-14 DE DE10028443A patent/DE10028443C1/de not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-06-11 DE DE50112793T patent/DE50112793D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-11 KR KR1020027013004A patent/KR100580568B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-06-11 JP JP2002510423A patent/JP4002180B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-11 US US10/297,778 patent/US6809214B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-11 CA CA002412047A patent/CA2412047C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-11 CN CNB018095259A patent/CN1234679C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-11 SK SK14-2003A patent/SK142003A3/sk unknown
- 2001-06-11 PL PL36084501A patent/PL360845A1/xx unknown
- 2001-06-11 IL IL15159501A patent/IL151595A0/xx active IP Right Grant
- 2001-06-11 BR BR0111266-0A patent/BR0111266A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-06-11 HU HU0204563A patent/HUP0204563A3/hu unknown
- 2001-06-11 CZ CZ20023665A patent/CZ20023665A3/cs unknown
- 2001-06-11 AU AU6906301A patent/AU6906301A/xx active Pending
- 2001-06-11 NZ NZ521265A patent/NZ521265A/en unknown
- 2001-06-11 MX MXPA02009643A patent/MXPA02009643A/es active IP Right Grant
- 2001-06-11 ES ES01947355T patent/ES2290153T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-11 AT AT01947355T patent/ATE368640T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-06-11 EP EP01947355A patent/EP1289929B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-11 WO PCT/EP2001/006577 patent/WO2001096279A1/de active IP Right Grant
- 2001-06-11 RU RU2002132900/04A patent/RU2270188C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-06-11 AU AU2001269063A patent/AU2001269063B2/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-08-30 IS IS6534A patent/IS6534A/is unknown
- 2002-09-04 IL IL151595A patent/IL151595A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-09-09 ZA ZA200207204A patent/ZA200207204B/en unknown
- 2002-12-12 NO NO20025967A patent/NO20025967D0/no not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-04-14 HK HK03102705A patent/HK1050518A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-06-05 JP JP2007149492A patent/JP2007231024A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1234679C (zh) | 3,3－二芳基丙基胺衍生物的简化合成法 | |
| CN1215045C (zh) | 3,3－二苯基丙胺类化合物的新衍生物的稳定盐 | |
| CN1198805C (zh) | 制备光学活性的半酯的方法 | |
| CN1102829A (zh) | 紫杉酚、紫杉酚类似物及其中间体的合成及它的组合物 | |
| CN1029960C (zh) | 具有神经保护作用的苯并二氢吡喃醇衍生物的制备方法 | |
| CN1914202A (zh) | 1－(2s,3s)－2－二苯甲基－n－(5－叔丁基－2－甲氧基苄基)奎宁环－3－胺的制备方法 | |
| CN101068782A (zh) | 合成4－(3－磺酰基苯基)－哌啶类的方法 | |
| CN1119321C (zh) | 手性β－氨基酸的不对称合成 | |
| CN1308332C (zh) | 芳基醚的制备方法 | |
| CN1229347C (zh) | 制备哌啶衍生物非索非那定的方法 | |
| CN1099032A (zh) | 苯并噁嗪衍生物，其制备方法及其药用 | |
| CN1370151A (zh) | 2－氨基－4－(4－氟苯基)－6－烷基嘧啶－5－羧酸酯的制备方法 | |
| CN1218941C (zh) | 乙磺酰哌啶衍生物的制备方法 | |
| CN1343662A (zh) | 4－取代－1h－吲哚－3－乙醛酰胺的制备方法 | |
| CN1178934C (zh) | 苯并呋喃衍生物 | |
| CN100344617C (zh) | 一种四氮唑类化合物的化学合成方法 | |
| CN1413212A (zh) | 制备6－甲基－2－(4－甲基－苯基)－咪唑并[1,2－a]嘧啶－3－(N,N－二甲基－乙酰胺)和中间体的方法 | |
| CN1759100A (zh) | 一种制备4－氨甲基－3－烷氧基亚氨基吡咯烷甲磺酸的新方法 | |
| CN1479714A (zh) | 旋光性胺衍生物及其合成方法 | |
| CN1765893A (zh) | 制备芳基乙醇二胺的中间体化合物的制备方法 | |
| CN1946708A (zh) | 苯并氧硫烷的合成方法和中间体 | |
| CN1139571C (zh) | 制备高苯丙氨酸衍生物的方法 | |
| CN1146554C (zh) | 非甾体抗雌激素的对映体选择性合成 | |
| CN1735588A (zh) | 由d－和l－天冬氨酸合成(r)和(s)－氨基肉碱及其衍生物 | |
| CN1244565C (zh) | 对于制备二芳基甲基哌嗪衍生物的新不对称方法和新不对称二芳基甲胺中间体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20060104 |