CN1479714A - 旋光性胺衍生物及其合成方法 - Google Patents

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Abstract

将容易获得的廉价的天然α－氨基酸转化为由结构式(1)表示的化合物，然后对该化合物用结构式(2)表示的有机金属试剂进行能够处理，得到结构式(3)表示的旋光性5－羟基噁唑烷，再对其用酸处理得到由结构式(4)表示的旋光性氨基酮。将该产物通过如还原反应转化为结构式(5)或(6)表示的旋光性氨基醇。(见式Ⅰ)，上述过程可提供结构式(5)或(6)表示的旋光性氨基醇，其作为生产医药或杀虫剂的有用中间体可以以容易获得的廉价的天然α－氨基酸作为原料，无需进行外消旋化即可立体选择性地和稳定地获得较高光学纯度的产品，且生产费用较低。本发明也提供了作为上产上述产品的重要中间体的结构式(3)表示的旋光性5—羟基噁唑烷和结构式(4)表示的旋光性氨基酮，以及它们的制备方法。

Description

旋光性胺衍生物及其合成方法
技术领域
本发明涉及制备如赤式-(1R，2S)-p-羟基去甲麻黄碱的旋光性氨基醇衍生物的制备过程，这些衍生物通常被用作医药上的生产中间体、农用试剂等。本发明也涉及作为上述的旋光性胺衍生物或多种其它的旋光性胺衍生物生产过程中的重要中间体的旋光性5-羟基噁唑烷衍生物及其制备过程。例如，本发明中的旋光性5-羟基噁唑烷衍生物作为吡咯抗菌试剂的中间体是非常有用的。由通式(1)、(3)或(4)定义的具有连接有R1和胺取代基的不对称碳原子的化合物代表R-或S-构型，而不是R和S型的外消旋混合物。由通式(5)或(6)定义的具有两个相邻的连接有氨基和羟基取代基的不对称碳原子的化合物代表R-或S-构型，而不是R和S型的外消旋混合物。
背景技术
最近，在包括医药和农用试剂在内的许多应用领域中越来越多地需要旋光性化合物。对于工业应用来讲，迫切需要一种方便和廉价的生产过程来制备旋光性材料。
下面是三种根据以前的技术来制备与本发明相关的旋光性氨基醇衍生物的制备方法。
[1]通过化学合成的方法获得期望化合物的外消旋化合物，然后对其进行光学离析，例如通过非对映体盐得到期望的旋光性化合物的方法。
[2]使用化学或生物学上的非对称合成技术从光学钝性材料中制得旋光性化合物的方法。
[3]使用所谓的“手性元法”，在防止外消旋作用的条件下从旋光性材料开始制备得到旋光性化合物的方法。
对于[1]中所述的“通过化学合成的方法获得期望化合物的外消旋化合物，然后对其进行光学离析，例如通过非对映体盐得到期望的旋光性化合物的方法”的一个例子就是根据以前的技术制备本发明的旋光性氨基醇衍生物类别中的(1R，2S)-p-羟基去甲麻黄碱的方法，在该方法中，在首次化学合成出具有期望结构的消旋物后，使用旋光性羧酸如D-酒石酸对其进行光学离析(J.Med.Chem.，1977，20，7，978)。
然而，只要是使用基于光学离析的制备方法，除非回收对映体并且对其进行如外消旋作用的特殊处理，否则理论上是不可能将产率提高到50％以上的。此外，在进行光学离析过程中需用到的旋光性羧酸和其它化合物通常是昂贵的，并且如重结晶这样的过程常常要重复好几次。换句话说，光学离析过程需要昂贵的溶解试剂以及多步操作，因此是工业上的高费用的制备过程。
对于[2]中所述的“使用化学或生物学上的非对称合成技术从光学钝性材料中制得旋光性化合物的方法”的生产过程已经得到显著的改进。例如，已有人提到基于包括使用非对称还原催化剂或其它试剂进行化学合成的非对称合成技术(J.Am.Chem.Soc.，1980，102，7932)以及基于使用酶或其它试剂的生物技术合成的非对称合成技术(日本专利公开号62-29998)。不幸的是，在实际生产中却显著地包含了对每种基质的专一性，从而使得该生产方法不能够应用于所有的生产。此外，当需要使用昂贵的非对称催化剂时，生产过程就不能够始终廉价地进行。实际上，对于作为本发明中的期望化合物的旋光性氨基醇衍生物来说，还没有基于上述化学的或生物技术的，在工业上具有合理性的制备过程。
对于[3]中所述的“使用所谓的“手性元法”，在防止外消旋作用的条件下从旋光性材料开始制备得到旋光性化合物的方法”来说，还有许多问题有待解决；例如，到目前为止控制外消旋作用仍然很困难，此外，实际生产需要多个步骤。对于作为本发明期望化合物的氨基醇衍生物来说，到目前为止还没有能够在工业上完全令人满意的生产方法的报道。
对于生产旋光性氨基醇衍生物的现有技术来说，唯有生产过程从工业的角度上讲是困难的并且需要相当高的费用。因此，迫切需要一种新的、廉价的和更加方便的生产方法的产生。
此外，在制备作为本发明的重要的中间产品的旋光性5-羟基噁唑烷衍生物过程中只有下面的过程[4]到[6]在背景技术中是已知的。
[4]一种将(4S)-N-(乙氧基羰基)-4-(2-苯乙基)-5-噁唑烷酮与4-氯-3-甲氧基苯基溴化镁(WO 95/09155)进行反应的方法。
[5]一种将5-噁唑烷酮衍生物与卤甲基锂(WO 00/53571)进行反应的方法。
[6]一种将5-噁唑烷酮衍生物与(三氟甲基)三甲基硅烷(J.Org.Chem.1998，63(15)，5179)进行反应的方法。
在上面的[4]中，作为原材料的化合物为一种特殊合成的、非天然的、与氨基酸相关的化合物，其在侧链上具有苯乙基基团。因此，该化合物需通过多个步骤制备获得并且通常很难获得这种化合物。此外，从生产费用的角度来讲该化合物不是一种廉价的材料并且在生产过程中还存在原材料供应的严重问题。并且，在上面的[4]中，作为单-生产的例子，该过程局限于以在噁唑烷酮环的5位上具有4-氯-3-甲氧苯基基团作为主要结构的化合物，并且该产物仅被用于有限的生产药物的原材料(Sch39166)。不能将在上面的[4]中描述的制备过程的例子称为常用的生产过程，而且，被广泛使用的旋光性5-羟基噁唑烷衍生物的制备过程已经完全确定。
就上述的[5]或[6]中描述的化合物而言，特殊的官能团如卤代烷基(例如氯甲基)和三氟甲基在噁唑烷的5位进行反应作为主结构，但是对于医药和农业试剂的中间产物广泛有用的芳基或杂环并不包括在内。
尽管在许多领域如药学和农业领域中对具有芳基和杂环的旋光性氨基醇衍生物的需求不断增加，但是在以前的技术中还没有找到常规的生产方法来生产作为重要的中间产物、并且在5位上具有芳基或杂环的旋光性5-羟基噁唑烷衍生物。
作为已知的用于制备与本发明相关的旋光性氨基酮的现有技术中，有一种已知的方法使用了将N保护的氨基酸上的羧基转变为酰基氯的方法，然后再将该酰基氯进行傅瑞德尔-克拉夫慈(Friedel-Crafts)反应(J.Am.Chem.Soc.，1981，103，6157)。然而，使用傅瑞德尔-克拉夫慈(Friedel-Crafts)反应的酰基化反应并不认为是常规的制备方法，这是因为反应引起外消旋化，以至于反应受到被酰基化的结构的限制以及有时不能够将生成的氨基酮分离出来。因此，就需要有一个工业上实际可行的生产方法。
发明内容
本发明的目的之一就是提供用于制备通式(5)表示的旋光性氨基醇衍生物的立体选择性方法，所述旋光性氨基醇衍生物是使用“来源广泛并且廉价的天然的α-氨基酸”作为无外消旋作用的起始原料制得的对于医药或农业试剂的生产有用的中间体。本发明的另一个目的就是提供制备具有足够光学纯度并且在工业上具备较低生产费用的大量稳定的化合物的技术。本发明的另一个目的就是提供由通式(3)表示的新型的旋光性5-羟基噁唑烷衍生物以及由通式(4)表示的新型的氨基酮衍生物来作为生产除上述化合物以外的上述旋光性氨基醇衍生物或多种旋光性胺衍生物的重要的中间产物，以及提供与之相对应的新型的制备方法。
为获得上述的目标，本发明的发明者们在进行深入研究后，发现了可以从廉价并且易于获得的原材料制备作为医药或农业试剂的重要的生产中间体的由通式(5)表示的旋光性氨基醇衍生物的方法。具体地说，本发明的发明者们最新发现了一种通过简短的途径来立体选择性地制备化合物并且同时防止了外消旋化的方法。该方法使用了“可以较低的价格大量工业化获得的天然α-L-氨基酸”以及“可以较低的价格大量工业化获得的天然α-D-氨基酸”，通过对α-L-氨基酸进行外消旋化和光学离析或者选择性同化(日本专利公开许可号63-198997)，以作为起始原料。
换句话说，本发明的发明者们发现了工业上非常有用的新的旋光性氨基醇衍生物的制备方法，可以大批量地稳定地进行生产，可在较低的生产费用下并获得较高的光学纯度。
此外，本发明的发明者们还发现一种新型的由通式(3)表示的新颖的旋光性5-羟基噁唑烷衍生物，在噁唑烷环的5位上具有芳基或杂环，并作为制备旋光性氨基醇衍生物的重要中间体，以及相对应的新颖的制备过程；和由通式(4)表示的新颖的氨基酮衍生物以及制备过程。
基于上述内容完成了本发明。
本发明包括以下实施例：
(I)一种制备旋光性氨基醇衍生物的方法，其中将由通式(1)表示的旋光性5-噁唑烷酮衍生物：
其中，R1表示在天然α-氨基酸中的未保护的或选择地保护的侧链；R2表示选择性取代的烷基、选择性取代的芳基或选择性取代的芳烷基；与由通式(2)表示的有机金属试剂进行反应：
                 R3-M         (2)
其中R3表示选择性取代的芳基或选择性取代的杂环；M表示从Li、MgX、ZnX、TiX3以及CuX中选出的一种；X表示卤素原子；形成由通式(3)表示的旋光性5-羟基噁唑烷衍生物：
Figure A0182050000152
其中R1、R2、R3的含义与上面定义的一样；然后将得到的5-羟基噁唑烷衍生物在酸性条件下进行处理得到由通式(4)表示的旋光性氨基酮衍生物：
其中R1和R3的含义与上面定义的一样；R4表示作为保护基团的氢或选择性取代的烷氧基羰基、选择性取代的芳氧基羰基或选择性取代的芳烷基氧基羰基；然后将得到的氨基酮衍生物用还原剂处理或用金属催化剂进行催化加氢从而立体选择性地得到由通式(5)表示的旋光性氨基醇衍生物：
其中R1、R3、R4的含义与上面定义的一样；条件是通式(1)表示的旋光性5-噁唑烷酮衍生物上的与4位的不对称碳原子和由氮原子代表的取代基相邻接的R1的构型在这些反应中都没有发生变化，并且由通式(5)表示的旋光性氨基醇衍生物中的氨基和羟基之间的相对构型为赤式构型。
(II)一种制备氨基醇衍生物的方法，其中由通式(1)表示的旋光性5-噁唑烷酮衍生物：
其中，R1表示在天然α-氨基酸中的未保护的或选择地保护的侧链；R2表示可选择性取代的烷基、选择性取代的芳基或选择性取代的芳烷基；与由通式(2)表示的有机金属试剂进行反应：
               R3-M        (2)
其中R3表示选择性取代的芳基或选择性取代的杂环；M表示从Li、MgX、ZnX、TiX3以及CuX中选出的一种；X表示卤素原子；形成由通式(3)表示的旋光性5-羟基噁唑烷衍生物：
其中R1、R2、R3的含义与上面定义的一样；然后将得到的5-羟基噁唑烷衍生物在酸性条件下进行处理得到由通式(4)表示的旋光性氨基酮衍生物：
其中R1和R3的含义与上面定义的一样；R4表示作为保护基团的氢或选择性取代的烷氧基羰基、选择性取代的芳氧基羰基或选择性取代的芳烷基氧基羰基；然后将得到的氨基酮衍生物用还原剂处理或用金属催化剂进行催化加氢从而立体选择性地得到由通式(5)表示的旋光性氨基醇衍生物：
Figure A0182050000173
其中R1、R3、R4的含义与上面定义的一样；然后，当R4为保护性基团时，将产物中的氨基进行脱保护从而获得由通式(6)表示的旋光性氨基醇衍生物：
Figure A0182050000181
其中R1和R3的含义与上面定义的一样；条件是通式(1)表示的旋光性5-噁唑烷酮衍生物上的与4位的不对称碳原子和由氮原子代表的取代基相邻接的R1的构型在这些反应中都没有发生变化，并且由通式(5)表示的旋光性氨基醇衍生物中的氨基和羟基之间的相对构型为赤式构型。
(III)一种如(I)或(II)所述的制备旋光性氨基醇衍生物的方法，其中R1表示甲基、异丙基、异丁基、苄基、羟甲基、苄氧基甲基、苯硫基甲基、甲硫基甲基、烷氧羰基甲基和烷氧羰基乙基；R2表示苄基、叔丁基、甲基、乙基、异丙基或9-芴甲基。
(IV)一种如(I)或(II)所述的制备旋光性氨基醇衍生物的方法，其中R3由通式(7)表示：
Figure A0182050000182
其中Y表示卤原子；或由通式(8)表示：
其中R5表示氢、选择性取代的烷基、选择性取代的环烷基、选择性取代的芳烷基、选择性取代的苯基、选择性取代的杂环或选择性取代的杂环烷基。
(V)一种如(I)或(II)所述的制备旋光性氨基醇衍生物的方法，其中R1表示甲基；R3由通式(8)表示。
(VI)由通式(3)表示的旋光性5-羟基噁唑烷衍生物：
其中R1表示在天然α-氨基酸中的未保护的或选择地保护的侧链；R2表示选择性取代的烷基、选择性取代的芳基或选择性取代的芳烷基；R3表示选择性取代的芳基或选择性取代的杂环。
(VII)如(VI)所述的旋光性5-羟基噁唑烷衍生物，其中R1表示甲基、异丙基、异丁基、苄基、羟甲基、苄氧基甲基、苯硫基甲基、甲硫基甲基、烷氧羰基甲基和烷氧羰基乙基。
(VIII)如(VI)或(VII)所述的旋光性5-羟基噁唑烷衍生物，其中R2表示苄基、叔丁基、甲基、乙基、异丙基或9-芴甲基。
(IX)如(VIII)所述的旋光性5-羟基噁唑烷衍生物，其中R3由通式(7)表示：
其中Y表示卤原子；或由通式(8)表示：
其中R5表示氢、选择性取代的烷基、选择性取代的环烷基、选择性取代的芳烷基、选择性取代的苯基、选择性取代的杂环或选择性取代的杂环烷基。
(X)如(IX)所述的旋光性5-羟基噁唑烷衍生物，其中R1表示甲基；
(XI)一种制备旋光性5-羟基噁唑烷衍生物的方法，其中由通式(1)表示的旋光性5-噁唑烷酮衍生物：
其中，R1表示在天然α-氨基酸中的未保护的或选择地保护的侧链；R2表示可选择性取代的烷基、选择性取代的芳基或选择性取代的芳烷基；与由通式(2)表示的有机金属试剂进行反应：
               R3-M         (2)
其中R3表示选择性取代的芳基或选择性取代的杂环；M表示从Li、MgX、ZnX、TiX3以及CuX中选出的一种；X表示卤素原子；
形成由通式(3)表示的旋光性5-羟基噁唑烷衍生物：
Figure A0182050000202
其中R1、R2、R3的含义与上面定义的一样。
(XII)如(XI)所述的制备旋光性5-羟基噁唑烷衍生物的方法，
其中R1表示甲基、异丙基、异丁基、苄基、羟甲基、苄氧基甲基、苯硫基甲基、甲硫基甲基、烷氧羰基甲基和烷氧羰基乙基。
(XIII)如(XI)或(XII)所述的制备旋光性5-羟基噁唑烷衍生物的方法，其中R2表示苄基、叔丁基、甲基、乙基、异丙基或9-芴甲基。
(XIV)如(XIII)所述的制备旋光性5-羟基噁唑烷衍生物的方法，其中R3由通式(7)表示：
Figure A0182050000211
其中Y表示卤原子；或由通式(8)表示：
其中R5表示氢、选择性取代的烷基、选择性取代的环烷基、选择性取代的芳烷基、选择性取代的苯基、选择性取代的杂环或选择性取代的杂环烷基。
(XV)如(XIV)所述的制备旋光性5-羟基噁唑烷衍生物的方法，其中R1表示甲基。
(XVI)如(XI)或(XII)所述的制备旋光性5-羟基噁唑烷衍生物的方法，其中通式(2)中的M为MgX，X的定义与上相同。
(XVII)由通式(4a)表示的氨基酮：
其中R1a表示甲基；R4a表示氢、苄氧基羰基、叔丁氧基羰基或9-芴甲氧基羰基；R3a表示4-苄氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，4一二氟苯基、2，4-二氯苯基或3-吲哚基。
(XVII)一种制备氨基酮衍生物的方法，其中由通式(3)表示的5-羟基噁唑烷衍生物：
Figure A0182050000221
其中，R1表示在天然α-氨基酸中的未保护的或选择地保护的侧链；R2表示可选择性取代的烷基、选择性取代的芳基或选择性取代的芳烷基；R3表示选择性取代的芳基或选择性取代的杂环；在酸性条件下进行处理得到由通式(4)表示的旋光性氨基酮衍生物：
其中R1和R3的含义与上面定义的一样；R4表示作为保护基团的氢或选择性取代的烷氧基羰基、选择性取代的芳氧基羰基或选择性取代的芳烷基氧基羰基。
(XIX)由通式(5a)表示的旋光性醇衍生物：
其中R1a表示甲基；R3b表示4-苄氧基苯基；R4b表示苄氧基羰基；并且在氨基与羟基之间的构型为赤式构型。
(XX)一种制备旋光性氨基醇衍生物的方法，其中由通式(4b)表示的旋光性氨基酮衍生物：
Figure A0182050000224
其中R1表示在天然α-氨基酸中的未保护的或选择地保护的侧链；R4表示作为保护基团的氢或选择性取代的烷氧基羰基、选择性取代的芳氧基羰基或选择性取代的芳烷基氧基羰基；R3c由通式(8)表示：
其中R5表示氢、选择性取代的烷基、选择性取代的环烷基、选择性取代的芳烷基、选择性取代的苯基、选择性取代的杂环或选择性取代的杂环烷基；用还原剂处理或用金属催化剂进行催化加氢从而立体选择性地形成由通式(5b)表示的旋光性氨基醇衍生物：
Figure A0182050000232
其中R1、R3c和R4的定义与上面定义的一样；条件是在由通式(4b)表示的旋光性氨基酮衍生物中，与2位不对称碳原子和由氮原子表示的取代基相邻接的R1的构型在这些反应过程中都没有发生变化，并且由通式(5b)表示的旋光性氨基醇衍生物中的氨基和羟基之间的相对构型为赤式构型。
(XXI)一种制备旋光性氨基醇衍生物的方法，其中由通式(4b)表示的旋光性氨基酮衍生物：
其中R1表示在天然α-氨基酸中的未保护的或选择保护的侧链；R4表示作为保护基团的氢或选择性取代的烷氧基羰基、选择性取代的芳氧基羰基或选择性取代的芳烷基氧基羰基；R3c由通式(8)表示：
Figure A0182050000241
其中R5表示氢、选择性取代的烷基、选择性取代的环烷基、选择性取代的芳烷基、选择性取代的苯基、选择性取代的杂环或选择性取代的杂环烷基；用还原剂处理或用金属催化剂进行催化加氢从而立体选择性地形成由通式(5b)表示的旋光性氨基醇衍生物：
其中R1、R3c和R4的定义与上面定义的一样，当R4为保护基团时，将产物中的氨基进行脱保护从而获得由通式(6a)表示的旋光性氨基醇衍生物：
Figure A0182050000243
其中R1和R3c的含义与上面定义的一样；条件是在由通式(4b)表示的旋光性氨基酮衍生物中，与2位不对称碳原子和由氮原子表示的取代基相邻接的R1的构型在这些反应过程中都没有发生变化，并且由通式(6a)表示的旋光性氨基醇衍生物中的氨基和羟基之间的相对构型为赤式构型。
具体实施方式
下面对本发明进行详细描述。这里使用的“在天然α-氨基酸中的未保护的或选择地保护的侧链”是指连接在α-碳，例如丙胺酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、赖氨酸、羟基赖氨酸、精氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、甲硫氨酸、苯基丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸和鸟氨酸上的侧链，例如，为“在天然α-氨基酸中未保护的侧链”。
“选择性保护的侧链”可以是上述任何一种天然α-氨基酸中的α-碳原子上的侧链，其中特定的官能团受到保护基团的保护。该保护基团可能为本领域技术人员通常使用的任何的基团。例如，保护基团可以为在通常的氨基酸制备过程中使用的保护氨基、硫醇基、羟基、酚基或羧基的保护基团。
“选择性取代的烷基”表示位于选择的位置上的取代烷基。烷基的例子包括甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、己基、辛基、癸基或烯丙基。使用的取代基的例子包括羟基、烷氧基如甲氧基，苄氧基和甲氧基乙氧基、苯氧基；硝基、氨基、酰胺、羧基、烷氧基羰基、苯氧基羰基；以及卤素如氟，氯，溴和碘。
“选择性取代的芳基”表示位于选择的位置上的取代芳基。芳基的例子包括苯基、萘基、蒽基、芴基和菲基。使用的取代基的例子包括烷基如甲基、叔丁基和苄基；环烷基如环丙基，环戊基和环己基；苯基；羟基；烷氧基如甲氧基、苄氧基和甲氧基乙氧基；苯氧基；硝基；氨基；酰胺；羧基；烷氧基羰基；苯氧基羰基；以及卤素如氟，氯，溴和碘。
“选择性取代的芳烷基”表示位于选择的位置上的取代芳烷基。芳烷基的例子包括苄基、萘甲基、苯乙基和9-芴甲基。使用的取代基的例子包括烷基如甲基、叔丁基和苄基；环烷基如环丙基，环戊基和环己基；苯基；羟基；烷氧基如甲氧基，苄氧基和甲氧基乙氧基；苯氧基；硝基；氨基；酰胺；羧基；烷氧基羰基；苯氧基羰基；以及卤素如氟，氯，溴和碘。
“选择性取代的杂环”表示位于选择的位置上的取代杂环。杂环的例子包括四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、糠基、噻吩甲基、吡啶基甲基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、咪唑基甲基、吲哚基、吲哚基甲基、异喹啉基、异喹啉基以及噻唑基。使用的取代基的例子包括烷基如甲基、叔丁基和苄基；环烷基如环丙基，环戊基和环己基；苯基；羟基；烷氧基如甲氧基，苄氧基和甲氧基乙氧基；苯氧基；硝基；氨基；酰胺基；羧基；烷氧基羰基；苯氧基羰基；以及卤素如氟，氯，溴和碘。
位于选择的位置上的杂环烷基中的“杂环烷基”表示烷基在一个或多个位置上被杂环取代，并且“杂环烷基”本身也是可以被选择性取代的。杂环、烷基和其取代基的例子可以为上面所描述的“选择性取代的芳烷基”和“选择性取代的杂环”。
“选择性取代的芳氧基羰基”表示在给定的一个或多个的位置上存在的选择性取代的烷氧基羰基。烷氧基羰基的例子包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基、辛氧基羰基、癸氧基羰基和烯丙氧基羰基。使用的取代基的例子包括羟基；烷氧基如甲氧基，苄氧基和甲氧基乙氧基；苯氧基；硝基；氨基；酰胺基；羧基；烷氧基羰基；苯氧基羰基；以及卤素如氟，氯，溴和碘。
“选择性取代的芳氧基羰基”表示在给定的一个或多个的位置上存在的选择性取代的芳氧基羰基。芳氧基羰基的例子包括苯氧基羰基、萘氧基羰基、蒽氧基羰基、芴氧基羰基和菲氧基羰基。使用的取代基的例子包括烷基和芳烷基，如甲基，叔丁基和苄基；源自环丙烷、环戊烷和环己烷的环烷基(例如环丙基、环戊基和环己基)；苯基；羟基；烷氧基如甲氧基，苄氧基和甲氧基乙氧基；苯氧基；硝基；氨基；酰胺基；羧基；烷氧基羰基；苯氧基羰基；以及卤素如氟，氯，溴和碘。
“选择性取代的芳烷基氧基羰基”表示在给定的一个或多个的位置上存在的芳烷基氧基羰基。芳烷基氧基羰基的例子包括苄氧基羰基、萘基甲氧基羰基、苯基乙氧基羰基和9-芴甲氧基羰基。使用的取代基的例子包括烷基和芳烷基；如甲基、叔丁基和苄基；源自环丙烷、环戊烷和环己烷的环烷基(例如环丙基、环戊基和环己基)；苯基；羟基；烷氧基如甲氧基，苄氧基和甲氧基乙氧基；苯氧基；硝基；氨基；酰胺基；羧基；烷氧基羰基；苯氧基羰基；以及卤素如氟，氯，溴和碘。上述每一种选择性取代的基团都可以有一个或多个取代基。当有多个取代基时，每个取代基可以独立地在上面所描述的基团中选择。
“卤素”可以为氟，氯，溴或碘。在通式(7)中的二个“Y”可以相同也可以不同。
“还原剂”表示能够将通式(4)表示的氨基酮衍生物中的酮部分还原为醇部分的试剂，包括甲硼烷还原剂，如甲硼烷-四氢呋喃复合物；硼氢化物试剂如硼氢化钠、硼氢化锌和三甲氧基硼氢化钠；烷基铝试剂如氢化二异丙基铝；氢化铝试剂如氢化锂铝和氢化锂三烷氧基铝；硅烷试剂如三氯硅烷和三乙基硅烷；液氨中的金属钠；和乙醇中的金属镁。
“用金属催化剂进行催化加氢”表示在金属催化剂存在下进行催化加氢使通式(4)表示的氨基酮衍生物中的酮部分被还原为醇部分。金属催化剂的例子包括镍催化剂如兰尼镍(Raney nickel)、催化剂如氧化铂；钯催化剂，如载钯活性炭或铑催化剂如被称为威尔金森(Wilkinson)催化剂的氯化三(三苯基膦)铑。
“赤式构型”是表示二个相邻的不对称碳原子的相对构型的术语。对于通式(5)或(6)表示的化合物，当作为取代基的氨基和羟基位于Ficher投影式中的同一侧时，它们就具有赤式构型。
表1到21中列出了由通式(3)中表示的代表性的旋光性5-羟基噁唑烷衍生物；表22到27列出了由通式(4)表示的代表性的旋光性氨基酮衍生物；表28到39列出了由通式(5)或(6)表示的代表性的旋光性氨基醇衍生物，但本发明并不局限于所列举的这些化合物。在这些表中，Ph表示苯基或亚苯基；Me表示甲基；Boc表示作为保护基团的叔丁氧基羰基。
表1
Figure A0182050000301
表3
表4
Figure A0182050000321
表6
表7
Figure A0182050000342
Figure A0182050000351
表8
Figure A0182050000361
表9
Figure A0182050000371
表10
Figure A0182050000372
表11
Figure A0182050000382
表12
Figure A0182050000401
表13
Figure A0182050000411
表14
Figure A0182050000412
表15
Figure A0182050000422
表16
Figure A0182050000441
表17
Figure A0182050000442
Figure A0182050000451
表18
Figure A0182050000461
表19
Figure A0182050000471
表20
Figure A0182050000472
Figure A0182050000481
表21
表22
Figure A0182050000492
Figure A0182050000501
表23
Figure A0182050000502
Figure A0182050000511
表24
表25
表26
Figure A0182050000532
Figure A0182050000541
表27
表28
Figure A0182050000552
表29
Figure A0182050000562
Figure A0182050000571
表30
表31
表32
Figure A0182050000592
表33
Figure A0182050000602
表34
Figure A0182050000621
表35
Figure A0182050000622
Figure A0182050000631
表36
Figure A0182050000641
表37
Figure A0182050000651
表38
Figure A0182050000652
Figure A0182050000661
表39
下面对本发明的具有代表性的制备过程进行描述。
在本发明的由通式(1)表示的化合物作为原料制备得到由通式(5)或(6)表示的化合物的过程中，“在旋光性5-噁唑烷酮中，与4位的碳原子和由氮原子代表的取代基相邻接的R1的构型在这些反应中都没有发生变化，并且由通式(5)表示的旋光性氨基醇衍生物中的氨基和羟基之间的相对构型为赤式构型”这句话表示的意思可以通过下面的反应式1和2来进行详细描述：反应式1： 反应式2： 具体地，如反应式1所示，由通式(9)表示的S构型的旋光性5-噁唑烷酮衍生物可选择性地得到由通式(12)或(13)表示的具有赤式构型的1R，2S-旋光性氨基醇衍生物。此外，如反应式2所示，由通式(14)表示的R构型的旋光性5-噁唑烷酮衍生物可得到由通式(17)或(18)表示的具有赤式构型的1R，2S-旋光性氨基醇衍生物。
下面将对每一制备步骤进行详细描述。
通式(1)表示的旋光性5-噁唑烷酮衍生物的制备
由通式(1)表示的旋光性5-噁唑烷酮衍生物可根据已知的方法制得，就是将从容易获得并且廉价的α-氨基酸得到的N-氨基甲酸酯保护的化合物与多聚甲醛在催化量的酸存在下进行反应(J.Am.Chem.Soc.，1957，79，5736)。
通式(2)表示的有机金属试剂的制备
由通式(2)表示的有机金属试剂可以很容易地由已知的方法制得；例如，对相应的卤化物进行的金属的氧化加成或用金属试剂进行的金属转移作用。
在有机金属试剂的制备中，对于溶剂没有特别的限制，只要是对反应为惰性溶剂就可以，例如可使用醚类，如四氢呋喃、二乙醚、二噁烷和二甘醇二甲醚；甲苯；二甲苯。在这些溶剂中，优选单独使用四氢呋喃或在考虑到物质的溶解性时使用四氢呋喃与另一种溶剂的混合物。反应温度通常介于-78℃和使用的溶剂的沸点之间。此外，在本发明的制备过程中，使用有机金属试剂，尤其是使用格林雅试剂(Grignard reagent)可以获得很好的结果。
格林雅试剂可以很容易地制得，例如：向分散了镁的溶剂中加入催化剂量的引发剂如1，2-二溴乙烷、溴乙烷和碘引发反应后，向其中滴加入由R3X表示的卤代化合物物，其中X的定义同上。
通式(3)表示的旋光性5-羟基噁唑烷衍生物制备
在由通式(1)表示的旋光性5-噁唑烷酮衍生物与由通式(2)表示的有机金属试剂的反应中，反应溶剂可以为，但并不局限于与制备有机金属试剂中使用的溶剂相同的溶剂或者为对反应不会产生显著影响的混合溶剂。以每摩尔的5-噁唑烷酮衍生物为基准，有机金属试剂的用量优选为但不限于5倍的摩尔数，更加优选为1～2倍的摩尔数。反应温度优选为但不限于环境温度、室温到-78℃之间。在该反应中，对添加旋光性5-噁唑烷酮衍生物和有机金属试剂的顺序没有限制。即，可以将有机金属试剂添加到旋光性5-噁唑烷酮衍生物中，反之亦可。在反应结束后，为了获得旋光性5-羟基噁唑烷衍生物，需要将反应溶剂中过量的有机金属试剂分解掉，分解可以使用如水稀释后的盐酸、稀释的硫酸、乙酸、氯化铵、柠檬酸或硫酸氢钾溶液，然后可以使用常用的分离/提纯技术例如萃取、浓缩、中和、过滤、重结晶和色谱柱法法将产品从所得的混合物中分离出来。
此外，如上所述，将格林雅试剂用作有机金属试剂可以在该反应中获得特别好的结果。当使用格林雅试剂作为有机金属试剂时，包括反应溶剂、反应物用量、反应温度、添加反应物的顺序、反应的进行以及产物的分离和提纯在内的反应条件与使用有机金属试剂时的上述普通制备过程是一样的。
如上述制得的旋光性5-噁唑烷衍生物通常为两种非对映异构体的混合物，这是因为在噁唑烷的5位形成了R构型和S构型。根据情况，可使用高效液相色谱法或核磁共振法来确定非对映异构体的比率。非对映异构体的比率取决于反应条件和产品的性质，并且可得到单独分离的非对映异构体或非对映异构体的混合物。然而，非对映异构体混合物可以通过下面将描述的酸的处理而转变为通式(4)表示的旋光性氨基酮衍生物。因此，从生产费用的角度考虑，没有必要分离作为生产中间体的非对映异构体。通式(4)表示的旋光性氨基酮衍生物的制备
将旋光性5-羟基噁唑烷衍生物转变为通式(4)表示的旋光性氨基酮衍生物的过程通常可以在溶剂中进行。可使用的溶剂的例子包括但并不局限于醇，如甲醇和乙醇；乙腈；四氢呋喃；苯；甲苯；和水。这些溶剂可以单独使用，也可以以给定的混合比率混合使用二种或二种以上。可使用的酸的例子包括但并不局限于无机酸如盐酸、硫酸和高氯酸；有机酸如对甲苯磺酸和甲磺酸；酸性树脂，如安伯来特树脂(Amberlist)IR-120和安伯来特树脂；以及路易斯酸，如三氟化硼和氯化锌。以每摩尔的5-羟基噁唑烷衍生物为基准，使用的酸的量为30倍的摩尔数，优选为1.5～10倍的摩尔数。当使用树脂时，使用量为5～200重量％，优选为10～100重量％。反应温度可在-30℃到溶剂的沸点之间，特别是0℃～100℃。使用常用的分离/提纯技术，例如萃取、浓缩、中和、过滤、重结晶和色谱柱法可以很容易地将氨基酮衍生物从反应混合物中分离出来。通式(4)表示的旋光性氨基醇衍生物的制备
使用还原剂将通式(4)表示的旋光性氨基酮衍生物还原为通式(5)表示的旋光性氨基醇衍生物的过程通常可以在溶剂中进行。可使用的溶剂的例子包括但并不局限于醇，如甲醇、乙醇、2-丙醇、四氢呋喃和水。这些溶剂可以单独使用，也可以以给定的比率混合使用二种或二种以上。
可使用的还原剂的例子包括甲硼烷试剂，如甲硼烷-四氢呋喃复合物；硼氢化物试剂，如硼氢化钠、硼氢化锌和三甲氧基硼氢化钠；烷基铝试剂，如二异丙基氢化铝；氢化铝试剂，如氢化锂铝和氢化锂三烷氧基铝；硅烷试剂，如三氯硅烷和三乙基硅烷；液氨中的金属钠；和乙醇中的金属镁。优选使用的是硼氢化物还原剂如硼氢化钠、硼氢化锌和三甲氧基硼氢化钠。
以每摩尔的被还原物为基准，使用的还原剂的量为10倍的摩尔数。反应温度大致在-78℃到溶剂的沸点之间，优选为-40℃～80℃。
作为可选择的方法，通式(4)表示的氨基酮衍生物可在合适的金属催化剂存在下在合适的溶剂中，在氢气氛围中被催化加氢，得到通式(5)表示的旋光性氨基醇衍生物。氢气的压力但并不局限于环境大气压力到3Mpa，优选为0.3Mpa～1Mpa。任何溶剂只要不对反应产生负影响就可以使用；例如甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇和水。这些溶剂可以单独使用，也可以以给定的比率混合使用二种或二种以上。对于每一份的化合物来讲，使用的溶剂为1到50份(重量/重量)，优选为3到20份。
可使用的金属催化剂的例子包括镍催化剂如兰尼镍；铂催化剂如铂-氧化铝、载铂活性炭和氧化铂；钯催化剂，如钯-氧化铝、载钯活性炭和载氢氧化钯活性炭；钌催化剂，如氧化钌；被称为威尔金森(Wilkinson)催化剂的氯化三(三苯基膦)铑，更加优选的是钯催化剂。反应温度可以是但并不局限于-20℃～200℃，优选为0℃～60℃。
将含有保护氨基的由通式(5)表示的化合物进行合适的脱保护获得由通式(6)表示的自由的胺衍生物的过程可以通过如使用酸或碱的水解来完成。可使用的酸的例子包括但并不局限于无机酸，如盐酸、硫酸和氢溴酸；有机酸如三氟甲磺酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸和乙酸。可使用的碱的例子包括但并不局限于有机碱，如碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化锂和氢氧化钠；以及有机碱如三乙胺、吗啉、氟化四丁铵和氢氧化四乙铵。
如果有必要，可以通过加入合适的酸将获得的由通式(5)或(6)表示的旋光性氨基醇衍生物以自由胺的结晶体或盐而被分离。可通过重结晶提高化合物的非对映纯度或光学纯度。
当获得的化合物为自由胺的晶体时，可以用来进行提纯的任何溶剂都可以用来进行重结晶。可使用的溶剂的例子包括醇如甲醇、乙醇、正丙醇和2-丙醇；酯如乙酸乙酯、乙酸丁酯；卤代溶剂如氯仿和二氯甲烷；醚如1，4-二噁烷和四氢呋喃；水；乙腈；2-丁酮；和甲苯，这些溶剂可单独使用也可以二种或二种以上一起使用。
任何能够形成适于进行提纯的结晶盐的酸都可以用来进行成盐。这种酸的例子包括无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、硫酸和磷酸；以及有机酸如醋酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、甲磺酸以及对甲苯磺酸。
任何能够适于提纯的溶剂都可以用来进行重结晶。这种溶剂的例子包括醇，如甲醇、乙醇、正丙醇和2-丙醇；酯如乙酸乙酯、乙酸丁酯；卤代溶剂如氯仿和二氯甲烷；醚如1，4-二噁烷和四氢呋喃；水；乙腈；2-丁酮；和甲苯，这些溶剂可单独使用也可以二种或二种以上一起使用。
通过重结晶纯化后的盐可以使用普通的方法用碱溶液处理后而被分离成自由胺。实施例
下面将通过但并不局限于以下的参考例以及实施例对本发明进行更为具体的描述。参考例1 (4S)-N-苄氧基羰基-4-甲基-5-噁唑烷酮的制备
Figure A0182050000721
将苄氧基羰基-L-丙胺酸(19.3g)、多聚甲醛(6.56g)和对甲苯磺酸单酐(0.17g)悬浮于甲苯(190mL)中，在回流下将混合物加热并除去反应中生成的水。在反应结束时，将反应混合物冷却到室温，先后使用饱和碳酸氢钠水溶液以及饱和盐水进行洗涤。甲苯溶剂使用无水硫酸钠进行干燥。在减压的条件下蒸发除去溶剂，将得到的晶体过滤后得到如题所示的化合物的白色晶体(19.0g)，产率为93％。熔点：91-93℃1H-NMR(CDCl3，400MHz)δppm：1.54(d，3H，J＝6.4Hz)，4.29-4.31(m，1H)，5.18(s，2H)，5.28-5.29(m，1H)，5.47(br，1H)，7.33-7.41(m，5H)；IR(KBr)νmax 1778，1685cm-1.参考例2 4-苄氧基溴苯的制备
将对溴苯酚(25.0g)和无水碳酸钾(20.0g)悬浮于N，N-二甲基甲酰胺(250mL)中。在室温下向悬浮液中滴加入苄基氯(20.2g)。在95～100℃的下反应1小时后，将反应混合物冷却到室温并加入水(400mL)。用乙酸乙酯萃取后，有机层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压下蒸发除去溶剂，将得到乳白色晶体的如题所示化合物(34.3g)，产率为90％。熔点：55-57℃1H-NMR(CDCl3，400MHz)δppm：5.04(s，2H)，6.83-6.87(m，2H)，7.31-7.43(m，2H).实施例1 (4S)-N-苄氧基羰基-5-(4-苄氧基苯基)-4-甲基-5-羟基噁唑烷的制备(化 合物编号：1001) 格林雅试剂的制备
在氮气氛中向含有镁金属(1.16g)的无水四氢呋喃(20mL)中加入溴乙烷(0.26g)，然后将混合物在室温下搅拌1小时。在回流溶剂条件下，将在参考例2中制得的4-苄氧基溴苯(10.5g)溶于无水四氢呋喃(20mL)中的溶液在1小时内逐滴加入。滴加结束后，还需将混合物在回流条件下再搅拌40分钟来制备格林雅试剂。格林雅反应
将在参考例1中制得的(4S)N-苄氧基羰基-4-甲基-5-噁唑烷酮(7.84g)溶于无水四氢呋喃(40mL)中，并将溶液冷却到-20℃。在氮气氛中将溶液逐滴加入到上面制备的格林雅试剂中并保持内部温度为-20℃。滴加结束后，将混合物在该温度下再搅拌1小时，然后用5％的盐酸水溶液处理。将溶液加热到室温并用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠对有机层进行干燥。在真空条件下对溶液进行浓缩。对残留物用硅胶柱色谱法(洗提液：氯仿)进行提纯，从而获得白色晶体的非对映异构体混合物的如题所示的化合物(9.85g)，产率为71％。熔点：83-86℃1H-NMR(CDCl3，400MHz)测试表明非对映异构体的比率约为2∶1。主要的非对映异构体产物 1H NMR(CDCl3，400MHz)δppm：1.47(d，3H，J＝7.3Hz)，3.81-3.84(m，1H)，4.79-5.07(m，2H)，5.14(s，2H)，5.14(d，1H，J＝8.4Hz)，5.20(d，1H，J＝8.4Hz)，5.87(q，1H，J＝7.3Hz)，7.02(d，2H，J＝8.8Hz)，7.23-7.44(m，10H)，8.01(d，2H，J＝8.8Hz)次要的非对映异构体产物 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δppm：1.49(d，3H，J＝7.3Hz)，3.60-3.70(m，1H)，4.79-5.15(m，4H)，5.13(s，2H)，5.57(q，1H，J＝7.3Hz)，6.91(d，2H，J＝8.8Hz)，7.23-7.44(m，10H)，7.83(d，2H，J＝8.8Hz)IR(纯)νmax 3436，3033，1671，1603，1508cm-1 实施例2 (2S)-2-(苄氧基羰基)氨基-1-(4-苄氧基苯基)-1-丙酮(化合物编号： 22001)
Figure A0182050000741
在甲苯(50mL)中溶入实施例1中制得的(4S)-N-苄氧基羰基-5-(4-苄氧基苯基)-4-甲基-5-羟基噁唑烷(3.8g)。加入安伯来特树脂(300mg)后，将混合物在室温下进行反应。在反应结束后，过滤掉安伯来特树脂，将滤出液在真空下进行浓缩。对残留物用硅胶柱色谱法(洗提液：氯仿)进行提纯，从而获得淡黄色晶体的如题所示的化合物(3.1g)，产率为88％。熔点：89-91℃1H-NMR(CDCl3，400MHz)δppm：1.43(d，3H，J＝6.83Hz)，5.13(s，2H)，5.15(s，2H) 5.28-5.31(m，1H)，5.88(br，1H)，7.03(d，2H，J＝9.0Hz，7.31-7.44(m，10H)，7.96(d，2H，J＝9.0Hz)；IR(KBr)νmax 3374，1712，1690cm-1光学纯度：93％eeHPLC分析条件：色谱柱：Daicel Chiral-PakAD-RH(4.6mmΦ×150mm)；流动相：甲醇流速：0.5mL/min波长：254nm温度：室温tR：(2S构型)；19.8min；
(2R构型)；24.3min；实施例3 (2S)-2-(苄氧基羰基)氨基-1-(4-苄氧基苯基)-1-丙酮的制备(化合 物编号：22001)
Figure A0182050000751
格林雅试剂的制备
在氮气氛中向无水四氢呋喃(15mL)中加入金属镁(1.16g)和溴乙烷(0.05g)，然后将混合物在室温下搅拌30分钟。在回流条件下，将在参考例2中制得的4-苄氧基溴苯(10.92g)溶于无水四氢呋喃(10mL)中得到的溶液在1小时内逐滴加入。滴加结束后，还需将混合物在回流条件下再搅拌30分钟来制备格林雅试剂。格林雅反应
将在参考例1中制得的(4S)-N-苄氧基羰基-4-甲基-5-噁唑烷酮(6.97g)溶于无水四氢呋喃(26mL)中，并将溶液冷却到-20℃。在氮气氛中将溶液逐滴加入到上面制备的格林雅试剂中并保持内部温度为-20℃。滴加结束后，将混合物在该温度下再搅拌1小时。脱甲酰化
向混合物中加入6.5％的盐酸水溶液，反应在35～40℃下搅拌6小时。在分离后去掉水层。然后向有机层中加入5％的盐酸水溶液，并将混合物在45～50℃下搅拌4小时。用甲苯萃取反应混合物并用水洗涤有机层。将溶液在真空下浓缩并加入2-丙醇(70g)，然后将混合物在室温下搅拌6小时。将反应混合物冷却到0～5℃沉淀晶体，然后将该晶体过滤获得淡黄色晶体的如题所示的化合物(8.61g)，产率为80％。熔点：89-91℃1H-NMR(CDCl3，400MHz)δppm：1.43(d，3H，J＝6.8Hz)，5.13(s，2H)，5.15(s，2H)，5.28-5.31(m，1H)，5.88(br，1H)，7.03(d，2H，J＝9.0Hz)，7.31-7.44(m，10H)，7.96(d，2H，J＝9.3Hz)；IR(KBr)νmax 3374，1712，1690cm-1.旋光率：[α]D 24＝+26°(C＝1.00，CHCl3)光学纯度：99％ee(分析条件与实施例2中所描述的一样)实施例4 赤式-(1R，2S)-p-羟基去麻黄碱的制备(化合物编号28001)
Figure A0182050000761
将实施例2或3中制备的(2S)-2-(苄氧基羰基)氨基-1-(4-苄氧基苯基)-1-丙酮(4.8g)、甲醇(100mL)、水(50mL)和5％的Pd/C(含50％的水)(1.0g)的混合物在氢气氛中(0.5Mpa)于20℃以下搅拌28小时。过滤除去催化剂，将滤出液在真空下浓缩，对残留物用2-丙醇洗涤获得白色晶体的如题所示的化合物(1.44g)，产率为70％。熔点：163-165℃1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：0.85(d，3H，J＝6.3Hz)，2.77-2.83(m，1H)，4.17(d，1H，J＝5.3Hz)，4.96(brs，1H)，6.70(d，2H，J＝8.3Hz)，7.09(d，2H，J＝8.3HZ)，8.31(s，1H)；IR(KBr)νmax 3470，1593，1484，1242cm-1.旋光率：[α]D 24＝-18°(C＝0.2，MeOH)赤式∶苏式＝99.5∶0.5HPLC分析条件：
色谱柱：：YMC TMS A-102(6mmΦ×150mm)；
流动相：乙腈∶水＝3∶97(NaH2PO4和Na2HPO4均为10mM，pH6.9)；
探测波波长：275nm
流速：0.5mL/min
柱温：40℃
tR：赤式；6.9min；
    苏式；7.1min；
光学纯度：99％eeHPLC分析条件：
色谱柱：Daicel Crown-Pak CR(-)(4mmΦ×150mm)；
流动相：HClO4溶液(pH3.5)；
探测波波长：275nm
流速：0.1mL/min
柱温度：25℃实施例5 赤式-(1R，2S)-2-(苄氧基羰基)氨基-1-(4-苄氧基苯基)-1 -丙醇的制备(化合物编号：36002)
Figure A0182050000781
将硼氢化钠(0.32g)加入到甲醇(25mL)中，然后将混合物冷却到0～5℃。将实施例2或3中制备得到的(2S)-2-(苄氧基羰基)氨基-1-(4-苄氧基苯基)-1-丙酮(2.00g)加入到上述溶液中，然后将混合物在室温下搅拌。将沉淀得到的晶体过滤并用甲醇洗涤，然后干燥获得白色晶体的如题所示的化合物(1.39g)，产率为69％。熔点：85-91℃1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：0.99(d，3H，J＝6.59Hz)，3.61-3.62(m，1H)，4.46-4.49(m，1H)，4.95(s，2H)，5.07(s，2H)，5.23(m，1H)，6.93(d，2H，J＝7.08)，7.19-7.40(m，10H)，7.44(d，2H，J＝7.08)，8.30(s，1H)；IR(KBr)νmax 3334，1690cm-1.实施例6 赤式-(1R，2S)-p-羟基去麻黄碱的制备(化合物编号：28001)
将实施例5中制备得到的(1R，2S)-2-(苄氧基羰基)氨基-1-(4-苄氧基苯基)-1-丙醇(1.39g)溶于甲醇中，并将溶液在氢气氛中(环境压力)与5％的Pd/C(含50％的水)(0.03g)在室温下搅拌2小时。用过滤的方法除去催化剂后，滤出液在真空下浓缩。对残留物用2-丙醇进行结晶获得白色晶体的如题所示的化合物(0.65g)，产率为75％。熔点：163-165℃1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：0.85(d，3H，J＝6.3Hz)，2.77-2.83(m，1H)，4.17(d，1H，J＝5.3Hz)，4.96(brs，1H)，6.70(d，2H，J＝8.3Hz)，7.09(d，2H，J＝8.3Hz)，8.31(s，1H)；IR(KBr)νmax 3470，1593，1484，1242cm-1.旋光率：[α]D 24＝-18°(C＝0.2，MeOH)赤式∶苏式＝97.5∶2.5(分析条件与实施例4中所描述的一样)；光学纯度：99％ee(分析条件与实施例4中所描述的一样)。参考例3 (4S)-N-叔丁氧基羰基-4-甲基-5-噁唑烷酮的制备
Figure A0182050000791
将叔丁氧基羰基-L-丙胺酸(18.9g)、多聚甲醛(6.70g)和对甲苯磺酸单酐(0.19g)悬浮于甲苯溶剂(250mL)中，将悬浮液进行回流加热并不断除去反应中生成的水。在反应结束后，将混合物冷却到室温，先后使用饱和碳酸氢钠水溶液以及饱和盐水进行洗涤。甲苯溶液使用无水硫酸钠进行干燥。在减压的条件下蒸发除去溶剂，将得到的晶体过滤后得到如题所示的白色晶体化合物(14.2g)，产率为71％。熔点：66-68℃1H-NMR(CDCl3，400MHz)δppm：1.49(s，9H)，1.52(d，2H，J＝7.1Hz)，4.23(br，1H)，5.23(br，1H)，5.41(br，1H)；IR(KBr)νmax 1798，1698cm-1。实施例7 (4S)-5-(4-苄氧基苯基)-N-叔丁氧基羰基-4-甲基-5-羟基 噁唑烷的制备(化合物编号：1015)
Figure A0182050000801
将在参考例3中制得的(4S)-N-叔丁氧基羰基-4-甲基-5-噁唑烷酮(6.64g)溶于无水四氢呋喃(40mL)中，并将溶液冷却到-20℃。在氮气氛中将在实施例1中制备的格林雅试剂逐滴加入到上述溶液中并保持内部温度为-20℃。滴加结束后，将混合物在该温度下搅拌1小时，然后用5％的盐酸溶液进行处理。将溶液加热到室温并用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层。在真空条件下对溶液进行浓缩。对残留物用硅胶柱色谱法(洗提液：氯仿)提纯，获得淡黄色浆液的非对映异构体混合物，即为如题所示的化合物(10.2g)，产率为80％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δppm：1.35-1.38(m，3H)，1.44-1.49(m，9H)，4.90-5.85(m，5H)，6.99-7.03(m，2H)，7.35-7.44(m，5H)，7.80-8.00(m，2H)；IR(KBr)νmax 3422，1683cm-1。参考例4 (4S)-N-苄氧基羰基-4-异丙基-5-噁唑烷酮的制备
Figure A0182050000802
将苄氧基羰基-L-缬氨酸(25.1g)、多聚甲醛(6.70g)和对甲苯磺酸单酐(0.19g)悬浮于甲苯(250mL)中，将悬浮液加热回流并不断除去反应中生成的水。在反应结束后，将反应后的混合物冷却到室温，先后使用饱和碳酸氢钠水溶液以及饱和盐水洗涤。甲苯溶剂用无水硫酸钠干燥。在减压的条件下蒸发除去溶剂，得到如题所示的无色透明的浆液(23.7g)，产率为90％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δppm：1.00(d，3H，J＝6.6Hz)，1.07(d，3H，J＝6.6Hz)，2.30-2.40(m，1H)，4.22(bs，1H)，5.15-5.22(m，3H)，5.56(bs，1H)，7.15-7.40(m，5H)；IR(KBr)νmax 1798，1698cm-1。实施例8 (4S)-5-(4-苄氧基苯基)-N-苄氧基羰基-4-异丙基-5-羟基 噁唑烷的制备(化合物编号：2001)
将在参考例4中制得的(4S)-N-苄氧基羰基-4-异丙基-5-噁唑烷酮(5.20g)溶于无水四氢呋喃(22mL)中，并将溶液冷却到-20℃。在氮气氛中将在实施例1中制备的格林雅试剂逐滴加入到上述溶液中并保持内部温度为-10～20℃。滴加结束后，将混合物在该温度下搅拌1小时，然后用12.5％的盐酸溶液进行处理。将溶液加热到室温并用甲苯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。在真空条件下对溶液进行浓缩。对残留物用硅胶柱色谱法(洗提液：己烷/乙酸乙酯＝2/1)进行提纯，从而获得淡黄色浆液的非对映异构体混合物，即为如题所示的化合物(4.72g)，产率为53％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)表明的非对映异构体的比率为1.9∶1主要的非对映异构体产物 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δppm：0.85(d，3H，J＝6.6Hz)，0.98(d，2H，J＝6.6Hz)，2.29-2.40(m，1H)，3.29(m，1H)，4.79(m，1H)，5.10-5.50(m，6H)，7.02(d，2H，J＝8.7Hz)，7.28-7.45(m，10H)，8.11(d，2H，J＝8.7Hz)；次要的非对映异构体产物 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δppm：0.83(d，3H，J＝6.2Hz)，1.00(d，2H，J＝6.2Hz)，2.29-2.40(m，1H)，3.55(m，1H)，4.79(m，1H)，5.10-5.50(m，6H)，6.81(d，2H，J＝9.0Hz)，7.28-7.45(m，10H)，7.85(d，2H，J＝8.7Hz)；IR(纯)νmax 3422，1683cm-1。实施例9 (2S)-2-(苄氧基羰基)氨基-1-(4-苄氧基苯基)-3-甲基-1 -丁酮的制备(化合物编号：23001)
将在实施例8中制得的(4S)-N-苄氧基苯基-5-(4-苄氧基苯基)-4-异丙基-5-羟基噁唑烷(1.38g)溶于四氢呋喃(4mL)中，并向溶液中加入水(5mL)和浓盐酸(2mL)。将混合物在该室温下搅拌24小时。反应中用甲苯进行稀释并且除去水层。用水洗涤有机层三次。用无水硫酸镁干燥有机层，并在真空下对溶液进行浓缩。对残留物用硅胶柱色谱法(洗提液：己烷/乙酸乙酯＝2/1)进行提纯，从而获得淡黄色晶体的非对映异构体混合物，即为如题所示的化合物(466mg)，产率为36％。熔点：75-77℃1H-NMR(CDCl3，400MHz)δppm：0.76(d，3H，J＝6.8Hz)，1.04(d，3H，J＝6.8Hz)，2.16(m，1H)，5.11(s，1H)，5.14(s，1H)，5.24(dd，1H，J＝8.8，4Hz)，5.70(d，1H，J＝8.8Hz)，7.03(d，2H，J＝8.8HZ)，7.30-7.45(m，10H)，7.96(d，2H，J＝8.8Hz)；IR(纯)νmax 3422，1683cm-1。实施例10 (4S)-N-苄氧基羰基-5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-羟基噁 唑烷的制备(化合物编号：1020) 格林雅试剂的制备
在氮气氛中向无水四氢呋喃(20mL)中加入金属镁(756mg)和溴乙烷(0.1g)，在室温下搅拌混合物1小时。在回流条件下，向混合物中于1小时内逐滴加入溶于无水四氢呋喃(20mL)的溶液中的4-溴代茴香醚(3.76g)。滴加结束后，还需将混合物在回流条件下再搅拌40分钟来制备格林雅试剂。格林雅反应
将在参考例1中制得的(4S)-N-苄氧基羰基-4-甲基-5-噁唑烷酮(7.70g)溶于无水四氢呋喃(30mL)中，并将溶液冷却到-20℃。在氮气氛中向溶液中逐滴加入制得的格林雅试剂，并保持内部温度为-20℃。滴加结束后，将混合物在该温度下搅拌1小时，然后用5％的盐酸溶液进行处理。将溶液加热到室温并用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。在真空条件下浓缩溶液。对残留物用硅胶柱色谱法(洗提液：己烷/乙酸乙酯＝2/1～3/2)进行提纯，获得无色透明浆液的非对映异构体混合物，即为如题所示的化合物(4.56g)，产率为66％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)测试表明非对映异构体的比率为2∶1主要的非对映异构体产物 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δppm：1.47(d，3H，J＝7Hz)，3.70-3.75(m，1H)，3.87(s，3H)，4.80-5.20(m，2H)，5.16(d，1H，J＝12.4Hz)，5.25(d，1H，J＝12.4Hz)，5.88(q，1H，J＝7Hz)，6.95(d，2H，J＝9.0Hz)，7.23-7.36(m，5H)，8.02(d，2H，J＝9.0Hz)；次要的非对映异构体产物 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δppm：1.48(d，3H，J＝7Hz)，3.70-3.75(m，1H)，3.86(s，3H)，4.80-5.20(m，2H)，5.16(d，1H，J＝12.4Hz)，5.25(d，1H，J＝12.4Hz)，5.57(q，1H，J＝7Hz)，6.83(d，2H，J＝8.8Hz)，7.23-7.36(m，5H)，8.83(d，2H，J＝8.8Hz)；IR(纯)νmax 3443，1697，1601cm-1。实施例11 (2S)-2-(苄氧基羰基)氨基-1-(4-甲氧基苯基)1-丙酮的制 备(化合物编号：22020)
Figure A0182050000841
将在实施例10中制备的(4S)-N-苄氧基羰基-5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-羟基噁唑烷(1.72g)溶于四氢呋喃(4mL)中，并向溶液中加入水(5mL)和浓盐酸(2mL)。将混合物在室温下搅拌24小时。反应用甲苯进行稀释并且除去水层，用无水硫酸镁干燥有机层。在减压的条件下对溶液进行浓缩，然后对残留物用硅胶柱色谱法(洗提液：己烷/乙酸乙酯＝3/1)进行提纯，从而获得白色晶体的非对映异构体混合物，即为如题所示的化合物(1.40mg)，产率为89％。熔点：46-48℃1H-NMR(CDCl3，400MHzδppm：1.43(d，3H，J＝6.8Hz)，3.88(s，3H)，5.13(s，2H)，5.30(dq，1H，J＝7.1，6.8Hz)，5.91(d，1H，J＝7.1Hz)，6.96(d，2H，J＝8.8Hz)，7.29-7.37(m，5H)，7.96(d，2H，J＝8.8Hz)；IR(纯)νmax 3458，2958，1714，1676，1597，1527cm-1 实施例12 (4S)-N-苄氧基羰基-5-(2，4-二氟苯基)-4-甲基-5-羟基 噁唑烷的制备(化合物编号：1030) 格林雅试剂的制备
在氮气氛中向无水四氢呋喃(20mL)中加入金属镁(2.56g)和碘(30mg)。然后在室温下向溶液中加入2，4-二氟溴苯溶于无水四氢呋喃(60mL)后制得的溶液的l/5，即一份。在加入后5分钟，从反应温度升高可以判断开始生成格林雅试剂。维持反应温度在45℃以下，在30分钟内逐滴加入剩下溶液的4/5。滴加结束后，还需将混合物在25～40℃下搅拌30分钟来制备格林雅试剂。格林雅反应
将在参考例1中制得的(4S)-N-苄氧基羰基-4-甲基-5-噁唑烷酮(21.2g)溶于无水四氢呋喃(68mL)中，并将溶液冷却到-20℃。在氮气氛中向溶液中逐滴加入制得的格林雅试剂，并保持内部温度为-20℃。滴加结束后，将混合物在该温度下搅拌1小时，然后用5％的盐酸溶液进行处理。将溶液加热到室温并用甲苯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。在真空条件下对溶液进行浓缩。对残留物用硅胶柱色谱法(洗提液：己烷/乙酸乙酯＝2/1)进行提纯，获得淡黄色浆液的非对映异构体混合物，即为如题所示的化合物(21.4g)，产率为68％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δppm：1.52和1.51(2d，3H，J＝6.8Hz)，3.20-3.45(m，1H)，4.30-4.50(m，1H)，4.70-5.45(m，2H)，6.55-6.90(m，2H)，7.30-7.40(m，5H)，7.50-7.90(m，1H)；IR(纯)νmax 3402，1803，1701，1614cm-1 实施例13 (2S)-2-(苄氧基羰基)氨基-1-(2，4-二氟苯基)-1-丙酮的 制备(化合物编号：22030)
将在实施例12中制得的(4S)-N-(苄氧基羰基)氨基-5-(2，4-二氟苯基)-4-甲基-5-羟基噁唑烷(14.0g)溶于四氢呋喃(70mL)中，并向溶液中加入水(50mL)和浓盐酸(20mL)。将混合物在该室温下搅拌24小时。反应混合物用甲苯稀释并且除去水层，有机层用水洗涤三次。用无水硫酸镁干燥有机层。在减压的条件下对溶液进行浓缩，然后对残留物用硅胶柱色谱法(洗提液：己烷/乙酸乙酯＝3/1)进行提纯，获得淡黄色浆液的非对映异构体混合物，即为如题所示的化合物(11.7g)，产率为92％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δppm：1.40(d，3H，J＝7.0Hz)，5.10(s，2H)，5.05-5.20(m，1H)，5.75-5.80(m，1H)，6.88-6.94(m，1H)，6.98-7.02(m，1H)，7.30-7.37(m，5H)，7.95-8.01(m，1H)；IR(纯)νmax 3358，1718，1681，1611，1532cm-1。光学纯度：90％eeHPLC分析条件：色谱柱：Daicel Chiral-PakAD-RH(4.6mmΦ×150mm)；流动相：甲醇流速：0.5mL/min波长：254nm温度：室温tR：(2R构型)；6.5min；
(2S构型)；7.5min；参考例5 (4R)-N-苄氧基羰基-4-甲基-5-噁唑烷酮的制备
将苄氧基羰基-D-丙胺酸(19.3g)、多聚甲醛(6.560g)和对甲苯磺酸单酐(0.17g)悬浮于甲苯(190mL)中，将混合物进行加热回流并不断除去反应中生成的水。在反应结束后，将混合物冷却到室温，先后使用饱和碳酸氢钠水溶液以及饱和盐水进行洗涤。甲苯溶液使用无水硫酸钠进行干燥。在减压的条件下蒸发除去溶剂，过滤沉淀的晶体，得到如题所示的白色晶体化合物(17.4g)，产率为85％。熔点：89-91℃1H-NMR(CDCl3，400MHz)δppm：1.54(d，3H，J＝6.4Hz)，4.29-4.31(m，1H)，5.18(s，2H)，5.28-5.29(m，1H)，5.47(br，1H)，7.33-7.41(m，5H)；IR(KBr)νmax 1778，1685cm-1。实施例14 (4R)-N-苄氧基羰基-5-(4-苄氧基苯基)-4-甲基-5-羟基 噁唑烷的制备(化合物编号：19001)
Figure A0182050000872
将在参考例5中制得的(4R)-N-苄氧基羰基-4-甲基-5-噁唑烷酮(2.61g)如实施例1中进行处理获得白色晶体的非对映异构体混合物，即为如题所示的化合物(9.0g)，产率为65％。熔点：82-86℃1H-NMR(CDCl3，400MHz)测试表明的非对映异构体的比率为2∶1主要的非对映异构体产物 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δppm：1.47(d，3H，J＝7.3Hz)，3.81-3.84(m，1H)，4.79-5.07(m，2H)，5.14(s，2H)，5.14(d，1H，J＝8.4Hz)，5.20(d，1H，J＝8.4Hz)，5.87(q，1H，J＝7.3Hz)，7.02(d，2H，J＝8.8Hz)，7.23-7.44(m，10H)，8.01(d，2H，J＝8.8Hz)；次要的非对映异构体产物 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δppm：1.49(d，3H，J＝7.3Hz)，3.60-3.70(m，1H)，4.79-5.15(m，4H)，5.13(s，2H)，5.57(q，1H，J＝7.3Hz)，6.91(d，2H，J＝8.8Hz)，7.23-7.44(m，10H)，7.83(d，2H，J＝8.8Hz)；IR(纯)νmax 3436，3033，1671，1603，1508cm-1 实施例15 (2R)-2-(苄氧基羰基)氨基-1-(4-苄氧基苯基)-1-丙酮的 制备(化合物编号：25001)
Figure A0182050000881
将在实施例14中制得的(4R)-N-苄氧基羰基-5-(4-苄氧基苯基)-4-甲基-5-羟基噁唑烷(2.1g)如实施例9中进行处理获得淡黄色晶体，即为如题所示的化合物(1.85g)，产率为95％。熔点：88-90℃1H-NMR(CDCl3，400MHz)δppm：1.43(d，3H，J＝6.83Hz)，5.13(s，2H)，5.15(s，2H)，5.28-5.31(m，1H)，5.88(br，1H)，7.03(d，2H，J＝9.0Hz)，7.31-7.44(m，10H)，7.96(d，2H，J＝9.0Hz)；IR(纯)νmax 3374，1712，1690cm-1旋光率：[α]D 24＝-25°(C＝1.00，CHCl3)光学纯度：98％ee(分析条件与实施例3中所描述的一样)实施例16 (4R)-N-苄氧基羰基-5-(2，4-二氟苯基)-4-甲基-5-羟基 噁唑烷的制备(化合物编号：19030) 格林雅试剂的制备
在氮气氛中向无水四氢呋喃(10mL)中加入金属镁(1.28g)和碘(20mg)。然后在室温下使用如实施例12中所述的2，4-二氟溴苯(9.65g)溶于无水四氢呋喃(30mL)的溶液，制备得到格林雅试剂。格林雅反应
将(4R)-N-苄氧基羰基-4-甲基-5-噁唑烷酮(10.6g)溶于无水四氢呋喃(34mL)中。将混合物如实施例12中所述进行处理获得淡黄色浆液的非对映异构体混合物，即为如题所示的化合物(10.7g)，其产率为68％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δppm：1.52和1.51(2d，3H，J＝6.gHz)，3.20-3.45(m，1H)，4.30-4.50(m，1H)，4.70-5.45(m，4H)，6.55-6.90(m，2H)，7.30-7.40(m，5H)，7.50-7.90(m，1H)；IR(纯)νmax 3402，1803，1701，1614cm-1。实施例17 (2R)-2-(苄氧基羰基)氨基-1-(24-二氟苯基)-1-丙酮的 制备(化合物编号：25030)
Figure A0182050000892
将在实施例16中制得的(4R)-2-(苄氧基羰基)氨基-5-(2，4-二氟苯基)-4-甲基-5-羟基恶唑烷(6.98g)溶于四氢呋喃(35mL)中，并向溶液中加入水(25mL)和浓盐酸(10mL)。将混合物如实施例13中所述进行处理获得淡黄色浆液，即为如题所示的化合物(5.87g)，其产率为92％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δppm：1.40(d，3H，J＝7.0Hz)，5.10(s，2H)，5.05-5.20(m，1H)，5.75-5.80(m，1H)，6.88-6.94(m，1H)，6.98-7.02(m，1H)，7.30-7.37(m，5H)，7.95-8.01(m，1H)；IR(纯)νmax 3358，1718，1681，1611，1532cm-1光学纯度：90％ee(分析条件与实施例12中所描述的一样)
根据本发明，用作医药或农业试剂的重要的生产中间体的由通式(5)或(6)表示的旋光性氨基醇衍生物能够大量地稳定地工业化生产，产品具有工业上的足够的光学纯度并且生产的费用较低。本发明也提供作为生产上述旋光性氨基醇衍生物或其它旋光性胺衍生物的重要的中间体的由通式(3)表示的旋光性5-羟基噁唑烷衍生物及相应的常用的制备过程，以及由通式(4)表示的旋光性氨基酮衍生物及其相应的制备过程。该生产技术除应用于上述的旋光性氨基醇衍生物的制备外，还可以用于旋光性胺衍生物的制备，因此是优良的工业技术。

Claims (21)

1.一种制备旋光性氨基醇衍生物的方法，其中将由通式(1)表示的旋光性5-噁唑烷酮衍生物：
其中，R1表示在天然α-氨基酸中的未保护的或选择地保护的侧链；R2表示选择性取代的芳基或选择性取代的芳烷基，与由通式(2)表示的有机金属试剂进行反应：
                    R3-M       (2)
其中R3表示选择性取代的芳基或选择性取代的杂环；M表示从Li、MgX、ZnX、TiX3以及CuX中选出的一种；X表示卤素原子，形成由通式(3)表示的旋光性5-羟基噁唑烷衍生物：
其中R1、R2、R3的含义与上面定义的一样，然后将得到的5-羟基噁唑烷衍生物在酸性条件下进行处理得到由通式(4)表示的旋光性氨基酮衍生物：
Figure A0182050000023
其中R1和R3的含义与上面定义的一样；R4表示作为保护基团的氢或选择性取代的烷氧基羰基、选择性取代的芳氧基羰基或选择性取代的芳烷基氧基羰基，然后将得到的氨基酮衍生物用还原剂处理或用金属催化剂进行催化加氢从而立体选择性地得到由通式(5)表示的旋光性氨基醇衍生物：
Figure A0182050000031
其中R1、R3、R4的含义与上面定义的一样；条件是通式(1)表示的旋光性5-噁唑烷酮衍生物上的与4位的不对称碳原子和由氮原子代表的取代基相邻接的R1的构型在这些反应中都没有发生变化，并且由通式(5)表示的旋光性氨基醇衍生物中的氨基和羟基之间的相对构型为赤式构型。
2.一种制备氨基醇衍生物的方法，其中由通式(1)表示的旋光性5-噁唑烷酮衍生物：
其中，R1表示在天然α-氨基酸中的未保护的或选择地保护的侧链；R2表示可选择性取代的烷基、选择性取代的芳基或选择性取代的芳烷基，与由通式(2)表示的有机金属试剂进行反应：
                 R3-M         (2)
其中R3表示选择性取代的芳基或选择性取代的杂环；M表示从Li、MgX、ZnX、TiX3以及CuX中选出的一种；X表示卤素原子，形成由通式(3)表示的旋光性5-羟基噁唑烷衍生物：
其中R1、R2、R3的含义与上面定义的一样；然后将得到的5-羟基噁唑烷衍生物在酸性条件下进行处理得到由通式(4)表示的旋光性氨基酮衍生物：
其中R1和R3的含义与上面定义的一样；R4表示作为保护基团的氢或选择性取代的烷氧基羰基、选择性取代的芳氧基羰基或选择性取代的芳烷基氧基羰基，然后将得到的氨基酮衍生物用还原剂处理或用金属催化剂进行催化加氢从而立体选择性地得到由通式(5)表示的旋光性氨基醇衍生物：
其中R1、R3、R4的含义与上面定义的一样；然后，当R4为保护性基团时，将产物中的氨基进行脱保护从而获得由通式(6)表示的旋光性氨基醇衍生物：
Figure A0182050000043
其中R1和R3的含义与上面定义的一样；条件是通式(1)表示的旋光性5-噁唑烷酮衍生物上的与4位的不对称碳原子和由氮原子代表的取代基相邻接的R1的构型在这些反应中都没有发生变化，并且由通式(5)表示的旋光性氨基醇衍生物中的氨基和羟基之间的相对构型为赤式构型。
3.如权利要求1或2中所述的制备旋光性氨基醇衍生物的方法，其中R1表示甲基、异丙基、异丁基、苄基、羟甲基、苄氧基甲基、苯硫基甲基、甲硫基甲基、烷氧羰基甲基和烷氧羰基乙基；R2表示苄基、叔丁基、甲基、乙基、异丙基或9-芴甲基。
4.如权利要求1或2中所述的制备旋光性氨基醇衍生物的方法，其中R3由通式(7)表示：其中Y表示卤原子；或由通式(8)表示：
Figure A0182050000052
其中R5表示氢、选择性取代的烷基、选择性取代的环烷基、选择性取代的芳烷基、选择性取代的苯基、选择性取代的杂环或选择性取代的杂环烷基。
5.如权利要求1或2中所述的制备旋光性氨基醇衍生物的方法，其中R1表示甲基；R3由通式(8)表示。
6.由通式(3)表示的旋光性5-羟基噁唑烷衍生物：
其中R1表示在天然α-氨基酸中的未保护的或选择地保护的侧链；R2表示选择性取代的烷基、选择性取代的芳基或选择性取代的芳烷基；R3表示选择性取代的芳基或选择性取代的杂环。
7.如权利要求6所述的旋光性5-羟基噁唑烷衍生物，其中R1表示甲基、异丙基、异丁基、苄基、羟甲基、苄氧基甲基、苯硫基甲基、甲硫基甲基、烷氧羰基甲基和烷氧羰基乙基。
8.如权利要求6或7中所述的旋光性5-羟基噁唑烷衍生物，其中R2表示苄基、叔丁基、甲基、乙基、异丙基或9-芴甲基。
9.如权利要求8所述的旋光性5-羟基噁唑烷衍生物，其中R3由通式(7)表示：其中Y表示卤原子；或由通式(8)表示：其中R5表示氢、选择性取代的烷基、选择性取代的环烷基、选择性取代的芳烷基、选择性取代的苯基、选择性取代的杂环或选择性取代的杂环烷基。
10.如权利要求9所述的旋光性5-羟基噁唑烷衍生物，其中R1表示甲基；
11.一种制备旋光性5-羟基噁唑烷衍生物的方法，其中由通式(1)表示的旋光性5-噁唑烷酮衍生物：
Figure A0182050000062
其中，R1表示在天然α-氨基酸中的未保护的或选择地保护的侧链；R2表示可选择性取代的烷基、选择性取代的芳基或选择性取代的芳烷基，与由通式(2)表示的有机金属试剂进行反应：
                  R3-M        (2)
其中R3表示选择性取代的芳基或选择性取代的杂环；M表示从Li、MgX、ZnX、TiX3以及CuX中选出的一种；X表示卤素原子，形成由通式(3)表示的旋光性5-羟基噁唑烷衍生物：
其中R1、R2、R3的含义与上面定义的一样。
12.如权利要求11中所述的制备旋光性5-羟基噁唑烷衍生物的方法，其中R1表示甲基、异丙基、异丁基、苄基、羟甲基、苄氧基甲基、苯硫基甲基、甲硫基甲基、烷氧羰基甲基和烷氧羰基乙基。
13.如权利要求11或12所述的制备旋光性5-羟基噁唑烷衍生物的方法，其中R2表示苄基、叔丁基、甲基、乙基、异丙基或9-芴甲基。
14.如权利要求13所述的制备旋光性5-羟基噁唑烷衍生物的方法，其中R3由通式(7)表示：
Figure A0182050000071
其中Y表示卤原子；或由通式(8)表示：
Figure A0182050000072
其中R5表示氢、选择性取代的烷基、选择性取代的环烷基、选择性取代的芳烷基、选择性取代的苯基、选择性取代的杂环或选择性取代的杂环烷基。
15.如权利要求14所述的制备旋光性5-羟基噁唑烷衍生物的方法，其中R1表示甲基。
16.如权利要求11或12所述的制备旋光性5-羟基噁唑烷衍生物的方法，其中通式(2)中的M为MgX，X的定义与上相同。
17.由通式(4a)表示的氨基酮衍生物：
Figure A0182050000073
其中R1a表示甲基；R4a表示氢、苄氧基羰基、叔丁氧基羰基或9-芴甲氧基羰基；R3a表示4-苄氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基或3-吲哚基。
18.一种制备氨基酮衍生物的方法，其中由通式(3)表示的5-羟基噁唑烷衍生物：
其中，R1表示在天然α-氨基酸中的未保护的或选择地保护的侧链；R2表示可选择性取代的烷基、选择性取代的芳基或选择性取代的芳烷基；R3表示选择性取代的芳基或选择性取代的杂环，在酸性条件下进行处理得到由通式(4)表示的旋光性氨基酮衍生物：
其中R1和R3的含义与上面定义的一样；R4表示作为保护基团的氢或选择性取代的烷氧基羰基、选择性取代的芳氧基羰基或选择性取代的芳烷基氧基羰基。
19.由通式(5a)表示的旋光性醇衍生物：
其中R1a表示甲基；R3b表示4-苄氧基苯基；R4b表示苄氧基羰基；并且在氨基与羟基之间的构型为赤式构型。
20.一种制备旋光性氨基醇衍生物的方法，其中由通式(4b)表示的旋光性氨基酮衍生物：
Figure A0182050000084
其中R1表示在天然α-氨基酸中的未保护的或选择地保护的侧链；R4表示作为保护基团的氢或选择性取代的烷氧基羰基、选择性取代的芳氧基羰基或选择性取代的芳烷基氧基羰基；R3c由通式(8)表示：
Figure A0182050000091
其中R5表示氢、选择性取代的烷基、选择性取代的环烷基、选择性取代的芳烷基、选择性取代的苯基、选择性取代的杂环或选择性取代的杂环烷基；用还原剂处理或用金属催化剂进行催化加氢从而立体选择性地形成由通式(5b)表示的旋光性氨基醇衍生物：
其中R1、R3c和R4的定义与上面定义的一样；条件是在由通式(4b)表示的旋光性氨基酮衍生物中，与2位不对称碳原子和由氮原子表示的取代基相邻接的R1的构型在这些反应过程中都没有发生变化，并且由通式(5b)表示的旋光性氨基醇衍生物中的氨基和羟基之间的相对构型为赤式构型。
21.一种制备旋光性氨基醇衍生物的方法，其中由通式(4b)表示的旋光性氨基酮衍生物：
其中R1表示在天然α-氨基酸中的未保护的或选择保护的侧链；R4表示作为保护基团的氢或选择性取代的烷氧基羰基、选择性取代的芳氧基羰基或选择性取代的芳烷基氧基羰基；R3c由通式(8)表示：
Figure A0182050000094
其中R5表示氢、选择性取代的烷基、选择性取代的环烷基、选择性取代的芳烷基、选择性取代的苯基、选择性取代的杂环或选择性取代的杂环烷基；用还原剂处理或用金属催化剂进行催化加氢从而立体选择性地形成由通式(5b)表示的旋光性氨基醇衍生物：
Figure A0182050000101
其中R1、R3c和R4的定义与上面定义的一样，并且，当R4为保护基团时，将产物中的氨基进行脱保护从而获得由通式(6a)表示的旋光性氨基醇衍生物：
其中R1和R3c的含义与上面定义的一样；条件是在由通式(4b)表示的旋光性氨基酮衍生物中，与2位不对称碳原子和由氮原子表示的取代基相邻接的R1的构型在这些反应过程中都没有发生变化，并且由通式(6a)表示的旋光性氨基醇衍生物中的氨基和羟基之间的相对构型为赤式构型。
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