CN1082046C - 2－(2－羟甲基苯基)乙酰胺衍生物的制备方法及其制备用中间体 - Google Patents

2－(2－羟甲基苯基)乙酰胺衍生物的制备方法及其制备用中间体 Download PDF

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Abstract

生产式(I)化合物的方法。其中R1和R2可以相同或不同，可以是氢或烷基，R是氢或烷基，该方法包括脱除式(II)所示的化合物中的羟基保护基(P)：其中P是羟基的保护基，～表示一种E-异构体、Z-异构体或混合物，其它符号的定义同上；及生产化合物(I)的中间体。

Description

2-(2-羟甲基苯基)乙酰胺衍生物的制备方法及其制备用中间体
                   发明领域
本发明涉及2-(2-羟甲基苯基)乙酰胺衍生物，特别是2-(2-羟甲基苯基)-2-烷氧基(或羟基)亚氨基乙酰胺的制备方法，这类化合物是生产可用作农用杀真菌剂的烷氧基亚氨基乙酰胺化合物的中间体。本发明也涉及制备2-(2-羟甲基苯基)乙酰胺衍生物的中间体。
                 发明背景
2-(2-羟甲基苯基)-2-烷氧基(或羟基)亚氨基乙酰胺是生产可用作农用杀真菌剂的烷氧基亚氨基乙酰胺衍生物的重要中间体(参见JP-A3-246268和JP-A4-182461)。下列生产该中间体的方法是已知的：包括使2-(2-卤甲基苯基)-2-烷氧基亚氨基乙酸酯与金属乙酸盐反应，接着再与胺反应的方法(JP-A3-246268)，和包括将2-(2-卤甲基苯基)-2-烷氧基亚氨基乙酰胺中的卤甲基基团转变成羟甲基基团的方法(JP-A5-097768)。
然而，在这些方法中仍然存在改进的余地。
本发明的目的是提供一种生产2-(2-羟甲基苯基)-2-烷氧基(或羟基)亚氨基乙酰胺的工业上先进的方法。
本发明的另一个目的是提供用于生产2-(2-羟甲基苯基)-2-烷氧基(或羟基)亚氨基乙酰胺的中间体。
                        发明公开
为达到上述目的，本发明的发明者进行了广泛深入的研究。结果发现2-(2-羟甲基苯基)-2-烷氧基(或羟基)亚氨基乙酰胺可以通过使相应的化合物(即其中羟甲基中的羟基受到保护)脱保护的方法制得。于是完成了本发明。
本发明涉及制备式(I)化合物的方法：
Figure C9519766900071
其中R1和R2可以相同或不同，可为氢或烷基，R是氢或烷基，该方法包括脱除式(II)化合物中羟基的保护基(P)：
Figure C9519766900072
其中P是羟基的保护基，～表示E-异构体、Z-异构体或其混合物，其他符号的定义同上。
在一个优选的方面，本发明涉及制备式(I-2)化合物的方法。
Figure C9519766900073
其中R3是烷基，其他符号的定义同上，该方法包括消除式(II-1)化合物中羟基的保护基(P)：
Figure C9519766900081
其中各符号的定义同上，以得到式(I-1)的化合物：
Figure C9519766900082
其中各符号的定义同上，然后使式(I-1)化合物烷基化。
在本发明中，式(II)化合物可通过使式(IV)化合物：
Figure C9519766900083
(其中各符号的定义同上)与式III化合物反应来制备：
       NH2OR                      (III)其中R的定义同上。
本发明也提供式(II′)的化合物：
Figure C9519766900091
其中R1和R2可以相同或不同，可为氢或烷基，R是氢或烷基，P2是芳烷基、三烷基甲硅烷基、三芳烷基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基、烷氧基烷基、烷氧烷氧基烷基、烷硫烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基或芳烷氧基烷基，～代表E-异构体、Z-异构体或其混合物；和式(IV′)的化合物：其中各符号的定义同上(式(II′)和(IV′)的化合物分别包括在前面式(II)和(IV)中)。
上面式子中R、R1、R2和R3所代表的烷基包括例如含1-8个碳原子，优选含1-6个碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基、叔丁基等。特别优选甲基。
P和P2所代表的羟基保护基包括例如常用的羟基保护基，如醚型保护基、缩醛型保护基等，可参阅T.W.格林的《有机合成中的保护基》，第1-113页，约翰·威利父子出版公司(1981)；C.B.瑞斯的《有机化学中的保护基》，J.F.麦克奥美编，第95-143页，Plenum出版社(1973)，等。
醚型保护基包括例如烷基(例如C1-6烷基，优选C1-4烷基，如甲基、乙基、丙基、叔丁基等)、链烯基(例如C2-6链烯基，优选C2-4链烯基，如烯丙基等)、芳烷基(例如取代或未取代的C6-10芳基-C1-4烷基，如苄基、对甲氧基苄基、三苯甲基等)、三烷基甲硅烷基(例如三(C1-6烷基)甲硅烷基，如三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等)、烷基二芳基甲硅烷基(例如(C1-6烷基)二(C6-10芳基)甲硅烷基，如叔丁基二苯基甲硅烷基等)、三芳烷基甲硅烷基基团(例如三苄基甲硅烷基等)，等。
缩醛型保护基包括例如烷氧基烷基(例如C1-4烷氧基-C1-4烷基，如甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基等)、烷氧基烷氧基烷基(例如C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-C1-4烷基，如甲氧基乙氧基甲基等)、烷硫基烷基(例如C1-4烷硫基-C1-4烷基，如甲硫基甲基等)、四氢吡喃基(例如四氢吡喃-2-基、4-甲氧基四氢吡喃-4-基等)、四氢噻喃基(例如四氢噻喃-2-基等)、四氢呋喃基(例如四氢呋喃-2-基等)、四氢噻吩基(例如四氢噻吩-2-基等)、芳烷氧基烷基(例如苄氧甲基等)，等。
优选的是，这类保护基可通过酸处理而消除，特别是可通过酸处理消除，且在合成格氏试剂(例如下面将要叙述的化合物(VIII))条件下或碱性条件下是稳定的。这类保护基的优选例子包括芳烷基(例如三苯甲基等)、三烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基等)、三芳烷基甲硅烷基(例如三苄基甲硅烷基等)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基等)、四氢吡喃基(例如四氢吡喃-2-基等)、四氢噻喃基(例如四氢噻喃-2-基等)、四氢呋喃基(例如四氢呋喃-2-基等)、四氢噻吩基(例如四氢噻吩-2-基等)，等。特别优选四氢吡喃-2-基、1-乙氧基乙基和四氢呋喃-2-基。
下面描述的式(II)和式(II-1)及式(II-2)的化合物以E-或Z-异构体形式存在。这类化合物包括E-或Z-异构体及其混合物，除非另有指明。在上面式子中这些构型用波纹线～表示。
通式(I)、(I-1)、(I-2)和(II-1)的化合物可以呈盐形式。这种盐的例子包括碱金属盐(例如钠盐、钾盐、锂盐等)，等。
式(I)化合物的优选例子包括其中R是氢原子或甲基，R1和R2是氢原子的式(I)化合物，以及其中R是氢原子或甲基，R1和R2中任何一个是氢原子而另一个是甲基的式(I)化合物。
本发明方法的优选实施方案如下。
所述的式(I)化合物(以下有时简写为化合物(I)；其它化合物也按同样方式简写)包括其中R是氢原子的式(I-1)化合物和其中R是烷基的式(I-2)化合物。化合物(I-1)可按照方案1制备，化合物(I-2)可按照方案3或4制备。
方案1
Figure C9519766900111
式中各符号的定义同上
即，化合物(I-1)可通过脱除化合物(II-1)中的羟基保护基(P)而制得。
在该反应中，羟基保护基被消除，同时进行异构化，变成E-异构体。因此，不需要单独的异构化步骤来变成E-异构体，而且可以以高产率和高纯度得到化合物(I-1)。
该反应可按传统的受保护羟基的脱保护法进行，例如可按下列文献中所述方法进行：
T.W.格林的《有机合成中的保护基》，第1-113页，约翰·威利父子出版公司(1981)；C.B.瑞斯的《有机化学中的保护基》，J.F.麦克奥美编，第95-143页，Plenum出版社(1973)，等。
例如，当羟基保护基是烷基(例如叔丁基等)、链烯基(例如烯丙基等)、芳烷基(例如三苯甲基等)、三烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基等)、烷基二芳基甲硅烷基(例如叔丁基二苯基甲硅烷基等)、三芳基甲硅烷基(例如三苄基甲硅烷基等)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基等)、烷氧基烷氧基烷基(例如甲氧基乙氧基甲基等)、烷硫基烷基(例如甲硫基甲基等)、四氢吡喃基(例如四氢吡喃-2-基、4-甲氧基四氢吡喃-4-基等)、四氢噻喃基(例如四氢噻喃-2-基等)、四氢呋喃基(例如四氢呋喃-2-基等)、四氢噻吩基(例如四氢噻吩-2-基等)，或芳烷氧基烷基(例如苄氧甲基等)时，该脱保护反应可通过用酸处理化合物(II-1)来完成。
通常可使用的酸包括，例如，无机酸，如氢卤酸(例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸等)、卤化氢(例如氯化氢、溴化氢、碘化氢等)、硼酸、磷酸、硫酸等；磺酸(例如脂族磺酸，如三氟甲磺酸，和芳族磺酸，如甲苯磺酸等)；羧酸(例如乙酸、三氟乙酸等)；硅胶；路易斯酸〔例如卤化铝(三氯化铝等)、氯化锌、四氯化钛等〕。可从这些酸中选择一种或多种。
酸的用量为痕量至1当量。或者，羧酸可用作溶剂。
可以使用的溶剂包括，例如，烃类(例如苯、甲苯、二甲苯等)、卤代烃(例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等)、醚类(例如四氢呋喃、二噁烷等)、醇类(例如甲醇、乙醇等)、腈类(例如乙腈等)、和水等，以及上述的混合溶剂。反应温度是-80-150℃，优选-10-80℃。反应时间是1分钟至3小时，优选5分钟至1小时。
当保护基是取代的甲硅烷基时，该保护基也可以在碱性条件(例如含氢氧化钠/水的乙醇，等)下或者在氟化物阴离子(例如n-Bu4N·F、C5H5N·HF等)存在下脱除。
由于这样所得到的化合物(I-1)具有较高的E-异构体/Z-异构体比例，其中所需要的E-异构体占优势，所以该化合物可在下一步骤中用作反应混合物或粗产物，或者，如有必要的话，可先用传统方法(例如柱色谱法、重结晶等)提纯。
可用作该反应原料的化合物(II-1)优选按下面方案2制备。
方案2
Figure C9519766900121
式中各符号的定义同上。
即，化合物(II-1)可通过使化合物(IV)与羟胺和/或其盐在适当的溶剂中进行反应来制备。
以化合物(IV)为基准，羟胺的用量为1-4当量，优选1-3当量。
羟胺盐包括，例如，与无机酸如盐酸、硫酸等形成的盐。当使用羟胺盐时，该盐要用碱中和，以便不会脱除羟基保护基。可以使用的碱包括，例如金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾等)、金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾等)、金属醇盐(例如甲醇钠、乙醇钠等)、胺类(例如吡啶等)，等。以羟胺盐为基准，碱的用量是1-3当量，优选1-2当量。
可以使用的溶剂包括，例如烃类(例如苯、甲苯、二甲苯等)、卤代烃(例如氯仿、1，2-二氟乙烷等)、醚类(例如四氢呋喃、二噁烷等)、醇类(例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等)和水等，以及上述的混合溶剂。
反应温度是0-150℃，优选20-100℃。反应时间通常约为15分钟至24小时。
这样制得的化合物(II-1)可在下一步骤中用作反应混合物或粗产物，或者事先用传统方法(例如柱色谱法、重结晶等)将其提纯。
化合物(I-2)可按下述方案3制备。
方案3式中各符号的定义如上所述。
即，化合物(I-2)可通过使化合物(I-1)在碱的存在下，在适当的溶剂中与烷基化试剂反应，使化合物(I-1)烷基化来制备。
烷基化试剂包括，例如硫酸二烷基酯(例如硫酸二(C1-6烷基)酯，如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯等)、烷基卤化物(例如C1-6烷基卤化物，如甲基氯、甲基溴、甲基碘等)，等。按每摩尔化合物(I-1)计，烷基化试剂的用量是1-10摩尔，优选1-1.5摩尔。
溶剂包括，例如酮类(例如丙酮、甲乙酮等)、醚类(例如四氢呋喃、二噁烷等)、烃类(例如甲苯、苯、己烷、环己烷等)、卤代烃(例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等)、醇类(例如甲醇、乙醇等)和水等，以及这些溶剂的混合物。
碱包括，例如金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾等)、金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等)、金属氢化物(例如氢化钠、氢化锂等)，等。按每摩尔化合物(I-1)计，碱的用量为1-10摩尔，优选1-2摩尔。
如有必要，该反应可在相转移催化剂存在下进行。相转移催化剂包括，例如季铵盐〔例如卤化四烷基铵(例如氯化四丁铵、溴化四丁铵等)、四烷基铵的硫酸氢盐(例如四丁铵硫酸氢盐等)，等〕、胺类(例如三(3，6-二氧杂庚基)胺等)，等。按每摩尔化合物(I-1)计，相转移催化剂的用量是0.01-1摩尔，优选0.01-0.2摩尔。
反应温度通常是-20-100℃，优选0-50℃，反应时间通常为1-24小时。
这样制得的化合物(I-2)可在下一步骤中用作反应混合物或粗产物，或者事先用传统方法(例如柱色谱法、重结晶等)提纯。
或者，化合物(I-2)可按下述方案4制备。
方案4
Figure C9519766900141
式中各符号的定义同上。
即，化合物(I-2)可以通过脱除化合物(II-2)中的羟基保护基(P)来制备。
在该反应中，羟基保护基被脱除，同时进行异构化，成为E-异构体。因此，不需要单独的异构化成E-异构体的步骤，从而可以以高产率和高纯度制得化合物(I-2)。
该反应可在与方案1反应的条件相同的反应条件下进行。
这样制得的化合物(I-2)可在下一步骤中用作反应混合物或粗产物，或者事先用传统方法(例如柱色谱法、重结晶等)提纯。
可用作方案4反应原料的化合物(II-2)可优选按下述方案5进行制备。
方案5
Figure C9519766900151
式中各符号的定义同上。
即，化合物(II-2)可通过使化合物(IV)与化合物(III-1)和/或其盐反应来制备。化合物(III-1)的盐包括与方案2中羟胺的盐相同的那些盐。
该反应的反应条件与方案2的反应条件相同。
这样制得的化合物(II-2)可在下一步骤中用作反应混合物或粗产物，或者事先用传统方法(例如柱色谱法、重结晶等)提纯。
可用作方案2或5的原料的化合物(IV)可优选按下述方案6进行制备。
方案6式中L是卤原子或烷氧基，其它符号的定义同上。
即，化合物(IV)可通过使化合物(VI)与化合物(V)反应来制备。
L代表的卤原子包括氟、氯、溴和碘。特别优选氯和溴。
L代表的烷氧基包括含有1-6个碳原子的烷氧基，优选1-4个碳原子的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基等。
化合物(V)可以滴加到化合物(VI)中，无需用溶剂将其稀释，或者也可事先用适当的溶剂将其稀释。另一种方法是将气态的化合物(V)导入到化合物(VI)中。
以化合物(VI)为基准计，化合物(V)的用量是1-10当量，优选1-5当量。当化合物(VI)是α-酮酰卤时，以化合物(VI)为基准计，化合物(V)的用量优选为2-6当量。
当用分离的α-酮酸酯作为化合物(VI)时，可用适当的溶剂将其稀释。溶剂包括，例如烃类(例如苯、甲苯、二甲苯等)、卤代烃(例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等)、醚类(例如四氢呋喃、二噁烷等)、醇类(例如甲醇、乙醇等)和水等，以及这些溶剂的混合物。
化合物(V)可在-75-50℃，优选-60-30℃，在5分钟至2小时内，优选在15分钟至1小时内滴加或导入。然后在-50-100℃，优选-30-60℃进行反应1分钟至5小时，优选10分钟至2小时，以制得化合物(IV)。
这样制得的化合物(IV)可在下一步骤中用作反应混合物或粗产物，或者事先用传统方法(例如柱色谱法、重结晶等)提纯。
可用作方案6反应原料的化合物(VI)可优选按下述方案7进行制备。方案7
Figure C9519766900171
式中X是卤原子，其它符号的定义同上。
即，化合物(VI)可通过使化合物(VIII)与化合物(VII)反应来制备。
X代表的卤原子包括氟、氯、溴和碘。特别优选氯、溴和碘。
通常将化合物(VIII)的溶液滴加到化合物(VII)在适当的溶剂中的溶液中。以化合物(VIII)为基准计，化合物(VII)的用量为1-4当量，优选1-2当量。
滴加操作在-100-50℃，优选-70-30℃进行5分钟至2小时，优选15分钟至1小时，然后在-100-50℃，优选-80-30℃进行反应5分钟至2小时，优选15分钟至1小时。
溶剂包括醚类，如四氢呋喃(THF)、二乙基醚、二丁基醚等；和烃类，如甲苯。
化合物(VII)的例子包括草酰卤，如草酰氯、草酰溴等；草酸酯类，如草酸二甲酯、草酸二乙酯等；烷基草酰氯，如甲基草酰氯、乙基草酰氯等。
或者，化合物(VII)，无论是不经稀释的，还是用适当溶剂稀释的，都可以滴加到化合物(VIII)中进行反应。溶剂和反应条件可以和上述的相同。
当这样制得的化合物(VI)是一种α-酮酰卤时，可在下一步骤中用作反应混合物。当该化合物是一种α-酮酸酯时，则可在下一步骤中用作反应混合物或粗产物，或者事先用传统方法(例如柱色谱法、重结晶法等)将其提纯。
或者，当化合物(VI)是一种α-酮酸酯时，可用其中MgX由Li置换了的化合物(VIII)作为原料，并与化合物(VII)反应。
包括在上面化合物(VI)中的通式(VI′)的化合物：
Figure C9519766900181
(式中各符号的定义同上)是一种新化合物，因而也包括在本发明中。
L优选烷氧基。
可用作方案7反应原料的化合物(VIII)可优选按下述方案8制备。
方案8式中各符号的定义同上。
即，化合物(VIII)可通过使化合物(IX)在适当溶剂中与镁反应来制备。
以化合物(IX)为基准计，通常用1-4当量，优选1-2当量的镁与化合物(IX)反应。
可使用的溶剂包括醚类，如无水THF、二乙基醚、二丁基醚等。这些溶剂可以单独使用，或与其它溶剂，如烃类(例如甲苯等)、胺类(例如三乙胺等)等一起作为混合物使用。
反应温度是室温至150℃，优选40-100℃。反应时间是10分钟至48小时，优选30分钟至6小时。
如有必要可用少量的碘、二溴乙烷、乙基溴等作为反应的活化剂、活化剂的用量是0.001-0.4当量，优选0.005-0.2当量。
其中MgX由Li置换了化合物(VIII)可通使化合物(IX)与金属锂或烷基锂(例如正丁基锂等)反应来制备。
这样制得的化合物(VIII)可在下一步骤中用作反应混合物或粗产物。
可用作方案8反应原料的化合物(IX)可优选按方案9制备。
方案9
Figure C9519766900191
式中各符号的定义同上。
即，化合物(IX)可通过用适当的保护基来保护可从市场上购得的化合物(X)中的羟基的方法来制备。
羟基可用传统的羟基保护方法保护，例如可参阅T.W.格林的《有机合成中的保护基》，第1-113页，约翰·威利父子出版公司(1981)；C.B.瑞斯的《有机化学中的保护基》，J.F.麦克奥美编，第95-143页，Plenum出版社(1973)，等。
例如，用四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、1-乙氧基乙基或1-甲基-1-甲氧基乙基保护的化合物(IX)可通过使相应的烯烃与化合物(X)在酸催化剂存在下在适当溶剂中，或没有溶剂的条件下进行反应来制备。
相应的烯烃分别是3，4-二氢-2H-吡喃、2，3-二氢-4H-thiin、二氢呋喃、二氢噻吩、乙基乙烯基醚和2-甲氧基丙烯。这些化合物可从商业渠道得到，或可按已知方法制备。
以化合物(X)为基准计，烯烃的用量是1-3当量，优选1-2当量。
酸催化剂包括，例如氯化氢、氧氯化磷、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐、蒙脱石、硫酸双(三甲基)酯、乙酸、聚乙烯基对甲苯磺酸吡啶鎓、三氟乙酸、三氟化硼合乙醚(BF3·OEt2)、酸性离子交换树脂等。
当使用溶剂时，可以使用非醇溶剂。溶剂的例子包括烃类(例如苯、甲苯、二甲苯等)、卤代烃(例如氯仿、二氯甲烷等)、醚类(例如二乙醚、四氢呋喃、二噁烷等)、酯类(例如乙酸乙酯等)和N，N-二甲基甲酰胺等，以及这些溶剂的混合物。
反应温度是-30-100℃，优选0-60℃。
反应时间通常为约15分钟-24小时。
甲硅烷基醚化合物(IX)可通过使化合物(X)与适当的甲硅烷基化试剂反应制得。通常使用氯硅烷作为甲硅烷基化试剂，并在碱存在下在适当的溶剂中使其与化合物(X)反应。
氯硅烷可从商业渠道得到，或者可按已知方法制备。
以化合物(X)为基准计，氯硅烷的用量为1-5当量，优选1-2当量。可以使用的碱包括有机碱(例如N，N-二甲基苯胺、吡啶、三乙胺、咪唑等)、金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾等)、金属氢化物、(例如氢化钠、氢化钾等)、金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钠、碳酸氢钾等)，等。碱的用量是1当量或更多，优选1-2当量。
可以使用的溶剂包括烃类(例如己烷、苯、甲苯、二甲苯等)、卤代烃(例如氯仿、二氯甲烷等)、醚类(例如二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷等)、酮类(例如丙酮、甲乙酮等)、腈类(例如乙腈等)、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等，以及这些的混合溶剂。
反应温度是-20-100℃，优选0-60℃。
反应时间是5分钟-30小时，优选30分钟-15小时。
用甲氧基甲基或三苯甲基保护的化合物(IX)和上面用四氢呋喃基或1-乙氧基乙基保护的化合物(IX)可通过使相应的卤化物在碱的存在下与化合物(X)反应来制备。
相应的卤化物分别是卤甲基甲基醚、三苯甲基卤、2-卤四氢呋喃和1-卤乙基醚。这些化合物可从商业渠道得到或可按已知方法制备。
作为卤化物，可以使用氯化物或溴化物。
卤化物的用量、碱和溶剂的种类，以及反应条件等与上述氯硅烷和化合物(X)之间的反应所采用的那些相同。
上述用甲氧基甲基保护的化合物(IX)也可以通过使化合物(X)与二甲氧基甲烷在适当催化剂(例如五氧化二磷等)的存在下进行反应制得。
可以使用的溶剂和反应条件与上述烯烃和化合物(X)之间的反应所采用的那些相同。
这样制得的化合物(IX)可在下一步骤中用作粗产物，或事先用传统方法(例如柱色谱法、重结晶等)将其提纯。
包括在上面化合物(IX)中的式(IX′)化合物：
Figure C9519766900211
式中X是卤原子，P1是芳烷基、三芳烷基甲硅烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、烷硫烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基或芳烷氧基烷基，是新化合物，因而也包括在本发明中。P1代表的各基团的例子与P代表的基团相同。
方案3和4反应中所得到的化合物(I-2)，例如按照下面方案10(JP-A3-246268，JP-A4-182461)，可方便地转化成具有强杀真菌活性、可用作农用杀真菌剂的烷氧基亚氨基乙酰胺化合物(XI)。可见化合物(I-2)作为生产(农药)的中间体是重要的。
方案10
Figure C9519766900212
其中A是任选取代的苯基或任选取代的杂环基，X1的定义与X相同，其它符号的定义同上。
即，化合物(I-2)按照JP-A3-246268或JP-A4-182461的方法与化合物(XII)反应，生成化合物(XI)。
A代表的苯基包括取代的或未取代的苯基。A代表的杂环基包括，例如，含有至少1个选自氮、氧和硫成环杂原子的杂环基，如吡啶基、嘧啶基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、喹啉基等。若这些基团带有取代基，则优选的取代基的例子包括甲基、三氟甲基、三氯甲基、氟、氯、甲氧基等。
实例
下列实例和参考例进一步详细说明本发明，但不限制本发明的范围。
实例1
1-溴-2-(1-乙氧基乙基)氧甲基苯的制备
将对甲苯磺酸吡啶鎓盐(0.50g，0.002mol)加入到由2-溴苄基醇(18.70g，0.1mol)、二氯甲烷(150ml)和乙基乙烯基醚(14.42g，0.2mol)组成的冰冷却下的混合溶液中，然后在室温下将该混合物搅拌3小时。反应完毕后，加入半饱和碳酸氢钠水溶液(300ml)，所得混合物用二氯甲烷(100ml)萃取2次。萃取物用无水硫酸镁干燥，经减压浓缩后得到1-溴-2-(1-乙氧基乙基)氧甲基苯(25.44g，产率98.2％)，呈无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.22(3H，t，J＝7.3)，1.41(3H，t，J＝5.5)，3.49-3.77(2H，m)，4.59(1H，d，J＝12.8)，4.70(1H，d，J＝12.8)，4.87(1H，q，J＝5.5)，7.11-7.55(4H，m).
实例2
1-溴-2-(2-四氢吡喃氧甲基)苯的制备
将对甲苯磺酸吡啶鎓盐(0.30g，0.0012mol)加入到2-溴苄基醇(25g，0.134mol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液中，然后在室温下搅拌该混合物。向该混合物中加入3，4-二氢-2H-吡喃(16.86g，0.20mol)。所形成的混合物在室温下搅拌2小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)。混合物用二氯甲烷(200ml)萃取。混合物用无水硫酸镁干燥后，将溶剂蒸发掉得到所需的化合物1-溴-2-(2-四氢吡喃氧甲基)苯(36.00g，产率99.3％)，呈油状物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.45-1.80(6H，m)，3.45-
3.55(1H，m)，3.80-3.90(1H，m)，4.52(1H，d，J＝15.0)，4.80(1H，m)，
4.90(1H，d，J＝15.0)，7.16(1H，t，J＝7.3)，7.31(1H，t，J＝7.3)，
7.51(1H，d，J＝7.3)，7.54(1H，d，J＝7.3).
实例3
2-〔2-{(1-乙氧基乙基)氧甲基}苯基]2-氧代乙酸乙酯的制备
1-溴-2-(1-乙氧基乙基)氧甲基苯(3.11g，0.012mol)和无水THF(10ml)的混合溶液在50-60℃于25分钟内滴加到通过在氮气流中将无水THF(2ml)和乙基溴(0.2ml)加入到镁(0.44g，0.018mol)中而制备的溶液中。滴加完毕后，混合物在50-60℃搅拌1小时，然后冷却至室温。冷却后，将该混合物在15分钟内滴加到由草酸乙酯(2.63g，0.018mol)和无水THF(30ml)组成的低于-50℃的混合溶液中。然后在-50℃--60℃将该混合物搅拌1小时。反应完毕后，加入水(200ml)，混合物用乙醚(200ml)萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所形成的残留物用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷)提纯，得到无色油状的2-〔2-{(1-乙氧基乙基)氧甲基}苯基]2-氧代乙酸乙酯(2.30g，产率：68.4％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.19(3H，t，J＝7.3)，1.36(3H，d，J＝5.5)，1.41(3H，t，J＝7.3)，3.47-3.68(2H，m)，4.42(2H，q，J＝7.3)，4.78-5.01(3H，m)，7.32-7.71(4H，m).
实例4
2-氧代-2-〔2-(2-四氢吡喃氧甲基)苯基〕乙酸乙酯的制备
在氮气氛围下将镁(2.67g，0.11mol)和溴乙烷(0.2ml)加入到1-溴-2-(2-四氢吡喃氧甲基)苯(27.11g，0.10mol)和THF(50ml)的混合溶液中。该混合物在室温下搅拌1小时，以制备格氏试剂。该格氏试剂滴加到由草酸二乙酯(29.23g，0.20mol)和THF(100ml)组成的冷却至-78℃的混合溶液中。混合物在-78℃搅拌1小时，加入水(150ml)，所得混合物用乙醚(200ml)萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。形成的残留物用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷)提纯，得到无色油状物的2-氧代-2-〔2-(2-四氢吡喃氧甲基)苯基〕乙酸乙酯(22.60g，产率77.3％)。
  1H-NMR(CDCl3)δppm：1.38(3H，t，J＝7.0)，1.40-1.85(6H，m)，3.50-3.60(1H，m)，3.80-3.90(1H，m)，4.32-4.40(2H，m)，4.69(1H，m)，4.85(1H，d，J＝14.6)，5.09(1H，d，J＝14.6)，7.43(1H，t，J＝7.3)，7.58-7.70(3H，m).
实例5
2-〔2-{(1-乙氧基乙基)氧甲基}苯基〕-N-甲基-2-氧代乙酰胺的制备。
将40％甲胺-甲醇溶液(1.63g，0.021mol)加入到由2-〔2-{(1-乙氧基乙基)氧甲基}苯基]2-氧代乙酸乙酯(1.96g，0.007mol)和THF(7ml)组成的冰冷却下的混合溶液中。混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后加入水(100ml)，然后用二氯甲烷(80ml)萃取该混合物2次。萃取物用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。所形成的残留物用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷)提纯，得到无色油状的2-〔2-{(1-乙氧基乙基)氧甲基}苯基〕-N-甲基-2-氧代乙酰胺(1.35g，产率72.7％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.17(3H，t，J＝7.3)，1.29(3H，d，J＝4.9)，2.96(3H，d，J＝5.5)，3.41-3.63(2H，m)，4.70-4.92(3H，m)，7.04(1H，brs)，7.33-7.84(4H，m).
实例6
2-〔2-{(1-乙氧基乙基)氧甲基}苯基〕-N-甲基-2-氧代乙酰胺的制备
1-溴-2-(1-乙氧基乙基)氧甲基苯(7.77g，0.03mol)和无水THF(27ml)的混合溶液在50-60℃于30分钟内滴加到通过在氮气流中将无水THF(3ml)和乙基溴(0.2ml)加入到镁(1.09g，0.045mol)中而制备的溶液中。滴加完毕后，混合物在50-60℃搅拌1小时，然后冷却至室温。冷却后，将该混合物在15分钟内滴加到由草酸乙酯(6.58g，0.045mol)和无水THF(50ml)组成的低于-60℃的混合溶液中。然后在-60--70℃将该混合物搅拌1小时。将40％甲胺-甲醇溶液(11.65g，0.15mol)加入到反应混合物中，混合物的温度在1小时内从-50℃升至室温。反应完毕后，加水(500ml)，混合物先用乙醚(300ml)萃取，接着用二氯甲烷(300ml)萃取。将萃取物合并，用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。所形成的残留物用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷)提纯，得到无色油状的2-〔2-{(1-乙氧基乙基)氧甲基}苯基〕-N-甲基-2-氧代乙酰胺(3.83g，产率48.1％)。
实例7
N-甲基-2-氧代-2-〔2-(2-四氢吡喃基氧甲基)苯基〕乙酰胺的制备
40％甲胺-甲醇溶液(2.65g，0.0341mol)加入到2-氧代-2-〔2-(2-四氢吡喃氧甲基)苯基〕乙酸乙酯(2.00g，0.0068mol)和甲醇(20ml)的混合溶液中。混合物在室温搅拌2小时。反应完毕后，将混合物在减压下进行浓缩。所形成的残留物用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷)提纯，得到油状的N-甲基-2-氧代-2-〔2-(2-四氢吡喃基氧甲基)苯基〕乙酰胺(1.30g，产率69.0)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.49-1.80(6H，m)，2.96(3H，d，J＝4.9)，3.4 7-3.52(1H，m)，3.77-3.86(1H，m)，4.62(1H，t，J＝3.1)，4.76(1H，d，J＝13.4)，4.98(1H，d，J＝13.4)，7.06(1H，brs)，7.34-7.80(4H，m).
实例8
N-甲基-2-氧代-2-〔2-(2-四氢吡喃基氧甲基)苯基〕乙酰胺的制备
1-溴-2-(2-四氢吡喃氧甲基)苯(2.71g，0.01mol)和THF(8ml)的混合溶液在50-60℃于20分钟内滴加到通过在氮气流中将无水THF(2ml)和乙基溴(0.1ml)加入到镁(0.36g，0.015mol)中而制得的溶液中。滴加完毕后，将混合物在50-60℃搅拌1小时，然后冷却至室温。冷却后将该混合物在15分钟内滴加到由草酰氯(1.90g，0.015mol)和无水THF(30ml)组成的低于-50℃的混合溶液中。然后将该混合物在-60--70℃搅拌40分钟。将40％甲胺-甲醇溶液(4.66g，0.06mol)加入到反应混合物中，并将该混合物在-20--10℃搅拌30分钟。反应完毕后，加入水(150ml)，混合物用乙醚(150ml)萃取。萃取物用饱和盐水洗涤、用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。所形成的残留物用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷)提纯，得到无色油状的N-甲基-2-氧代-2-〔2-(2-四氢吡喃基氧甲基)苯基〕乙酰胺(1.18g，产率42.5％)。
实例9
N-甲基-2-氧代-2-〔2-(2-四氢吡喃基氧甲基)苯基〕乙酰胺的制备
1-溴-2-(2-四氢吡喃氧甲基)苯(2.71g，0.01mol)和THF(8ml)的混合溶液在50-60℃于20分钟内滴加到通过在氮气流中将无水THF(2ml)和乙基溴(0.1ml)加入到镁(0.36g，0.015mol)中而制得的溶液中。滴加完毕后，将混合物在50-60℃搅拌1小时，然后冷却至室温。冷却后将该混合物在10分钟内滴加到由草酸乙酯(2.19g，0.015mol)和无水THF(20ml)组成的低于-60℃的混合溶液中。然后将该混合物在-60--70℃搅拌1小时。将40％甲胺-甲醇溶液(3.88g，0.05mol)加入到反应混合物中，混合物的温度在1小时内从-50℃升至室温。反应完毕后，加入水(200ml)，混合物用乙醚(200ml)萃取。萃取物用饱和盐水洗涤、用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。所形成的残留物用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷)提纯，得到无色油状的N-甲基-2-氧代-2-〔2-(2-四氢吡喃基氧甲基)苯基〕乙酰胺(1.21g，产率43.6％)。
实例10
2-〔2-{(1-乙氧基乙基)氧甲基}苯基〕-2-羟基亚氨基-N-甲基乙酰胺的制备
甲醇(4ml)和50％羟胺水溶液(0.4g，0.006mol)加入到2-〔2-{(1-乙氧基乙基)氧甲基}苯基〕-N-甲基-2-氧代乙酰胺(0.53g，0.002mol)中。混合物在回流下搅拌5小时。反应完成后加入水(100ml)，然后用二氯甲烷(50ml)萃取该混合物2次。萃取物用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。所形成的残留物用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷)提纯，得到2-〔2-{(1-乙氧基乙基)氧甲基}苯基〕-2-羟基亚氨基-N-甲基乙酰胺(异构体A：0.21g(产率37.5％)，呈无色油状；异构体B：0.14g(产率25.0％)，呈无色结晶)。异构体A：
    1H-NMR(CDCl3)δppm：1.67(3H，t，J＝7.3)，1.30(3H，d，J＝5.5)，2.82(3H，d，J＝5.5)，3.42-3.63(2H，m)，4.54(1H，d，J＝11.6)，4.66(1H，d，J＝11.6)，4.73(1H，q，J＝5.5)，6.00(1H，brs)，7.30-7.49(4H，m).异构体B：mp85-87℃
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.16(3H，t，J＝7.3)，1.28(3H，d，J＝4.9)，2.90(3H，d，J＝4.9)，3.44-3.61(2H，m)，4.44(1H，d，J＝12.8)，4.58(1H，d，J＝12.8)，4.71(1H，q，J＝5.5)，6.72(1H，brs)，7.187.51(4H，m)，8.30(1H，brs).
实例11
2-〔2-{(1-乙氧基乙基)氧甲基}苯基〕-2-甲氧基亚氨基-N-甲基乙酰胺的制备
甲氧基胺盐酸盐(0.50g，0.006mol)溶解于甲醇(6ml)中，28％甲醇钠-甲醇溶液(1.45g，0.0075mol)加入到所得溶液中，得到一种悬浮液。2-〔2-{(1-乙氧基乙基)氧甲基}苯基〕-N-甲基-2-氧代乙酰胺(0.80g，0.003mol)和甲醇(3ml)的混合溶液加入到该悬浮液中，混合物在回流下搅拌1小时。反应完毕后加入半饱和食盐水(150ml)，混合物用二氯甲烷(100ml)萃取2次。萃取物用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。所形成的残留物用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷)提纯，得到无色油状的2-〔2-{(1-乙氧基乙基)氧甲基}苯基〕-2-甲氧基亚氨基-N-甲基乙酰胺的E/Z混合物(0.82g，产率92.8％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.18(1.20)(3H，t，J＝7.3)，
1.28(1.33)(3H，d，J＝5.5)，2.87(2.91)(3H，d，J＝4.9)，3.41-
6.64(2H，m)，3.95(4.00)(3H，s)，4.36-4.83(3H，m)，6.76(7.01)
(1H，brs)，7.14-7.49(4H，m).
实例12
2-甲氧基亚氨基-N-甲基-2-〔2-(2-四氢吡喃基氧甲基)苯基〕乙酰胺的制备
甲氧基胺盐酸盐(0.33g，0.004mol)溶解于甲醇(4ml)中，吡啶(0.47g，0.006mol)加入到所得的溶液中。往该混合物中加入N-甲基-2-氧代-2-〔2-(2-四氢吡喃基氧甲基)苯基〕乙酰胺(0.55g，0.002mol)和甲醇(2ml)的混合溶液。该混合物在回流下搅拌2小时。反应完毕后，加入半饱和食盐水(100ml)，混合物用二氯甲烷(80ml)萃取2次。萃取物用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。所形成的残留物用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷)提纯，得到无色油状的2-甲氧基亚氨基-N-甲基-2-〔2-(2-四氢吡喃基氧甲基)苯基〕乙酰胺的E/Z混合物(0.37g，产率60.4％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.43-1.90(6H，m)，2.87(2.91)(3H，d，J＝4.9)，3.44-3.60(1H，m)，3.78-3.91(1H，m)，3.94(4.01)(3H，s)，4.36-4.94(3H，m)，6.75(7.00)(1H，brs)，7.15-7.48(4H，m).
实例13
2-(2-羟甲基苯基)-2-甲氧基亚氨基-N-甲基乙酰胺的制备
羟胺盐酸盐(0.28g，0.004mol)溶解于甲醇(4ml)中，加入28％甲醇钠-甲醇溶液(0.96g，0.005mol)，得到一种悬浮液。往该悬浮液中加入2-〔2-{(1-乙氧基乙基)氧甲基}苯基〕2-氧代乙酸乙酯(0.53g，0.002mol)和甲醇(2ml)的混合溶液。混合物在回流下搅拌2小时。反应完毕后加入半饱和食盐水(150ml)，混合物用二氯甲烷(100ml)萃取2次。萃取物用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，得到2-〔2-{(1-乙氧基乙基)氧甲基}苯基〕-2-羟基亚氨基-N-甲基乙酰胺的粗产物。甲醇(4ml)和对甲苯磺酸吡啶鎓盐(0.05g，0.0002mol)加入到这样制得的粗产物中，混合物在回流下搅拌30分钟。反应完毕后，将混合物浓缩，残留物中加入丙酮(4ml)。然后在冰冷却下加入碳酸钾(0.41g，0.003mol)和硫酸二甲酯(0.30g，0.0024mol)，混合物在室温下搅拌过夜。反应完毕后，滤出不溶物，滤液在减压下浓缩。残留物用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷)提纯，得到无色油状的2-(2-羟甲基苯基)-2-甲氧基亚氨基-N-甲基乙酰胺(0.24g，产率54.0％，100％E)。取其一部分用乙酸乙酯/正己烷进行重结晶，得到结晶体(mp107-108℃)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：2.95(3H，d，J＝4.9)，3.13(1H，tJ＝6.1)，3.96(1H，s)，4.40(2H，d，J＝6.1)，6.95(1H，brs)，7.11-7.55(4H，m).
实例14
2-(2-羟甲基苯基)-2-甲氧基亚氨基-N-甲基乙酰胺的制备
甲醇(4ml)和对甲苯磺酸吡啶鎓盐(0.04g，0.00017mol)加入到2-〔2-{(1-乙氧基乙基)氧甲基}苯基〕-2-甲氧基亚氨基-N-甲基乙酰胺的E/Z混合物(0.50g，0.0017mol)中，所得混合物在回流下搅拌2小时。反应完毕后加入半饱和食盐水(100ml)，混合物用二氯甲烷(50ml)萃取2次。萃取物用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。所形成的残留物用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷)提纯，得到无色油状的2-(2-羟甲基苯基)-2-甲氧基亚氨基-N-甲基乙酰胺(0.34g，产率：90.0％)，E/Z＝96/4。
实例15
2-(2-羟甲基苯基)-2-甲氧基亚氨基-N-甲基乙酰胺的制备
甲醇(2ml)和36％盐酸水溶液(0.01g，0.0001ml)加入到2-甲氧基亚氨基-N-甲基-2-〔2-(2-四氢吡喃基氧甲基)苯基〕乙酰胺的E/Z混合物(0.31g，0.001mol)中，混合物在室温下搅拌30分钟。反应完毕后加入半饱和食盐水(80ml)，混合物用二氯甲烷(50ml)萃取2次。萃取物用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。所形成的残留物用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷)提纯，得到无色结晶状的2-(2-羟甲基苯基)-2-甲氧基亚氨基-N-甲基乙酰胺(0.2 1g，产率94.6％，E/Z＝97/3)。
实例16
2-(2-羟甲基苯基)-2-甲氧基亚氨基-N-甲基乙酰胺的制备
将甲氧基胺盐酸盐(0.22g，0.0026mol)溶解于甲醇(2ml)中，然后在该溶液中加入28％甲醇钠-甲醇溶液(0.58g，0.003mol)，得到一种悬浮液。往该悬浮液中加入2-〔2-{(1-乙氧基乙基)氧甲基}苯基〕-N-甲基-2-氧代乙酰胺(0.53g，0.002mol)和甲醇(2ml)的混合溶液。混合物在回流下搅拌3小时，然后冷却至室温。冷却后，加入对甲苯磺酸-水合物(0.19g，0.001mol)，混合物在室温下搅拌1小时。反应完毕后加入半饱和食盐水(80ml)，混合物用二氯甲烷(50ml)萃取2次。萃取物用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。所形成的残留物用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷)提纯，得到无色结晶状的2-(2-羟甲基苯基)-2-甲氧基亚氨基-N-甲基乙酰胺(0.37g，产率83.2％，E/Z＝97/3)。
实例17
N-甲基-2-氧代-2-〔2-(2-四氢吡喃基氧甲基)苯基〕乙酰胺的制备
对甲苯磺酸吡啶鎓盐(6.70g，0.027mol)和3，4-二氢-2H-吡喃(97.6ml，1.067mol)加入到2-溴苄基醇(100.9g，0.539mol)在二氯甲烷(500ml)中的溶液中，所得混合物在室温搅拌70小时。反应完毕后，混合物用水(200ml)洗涤2次。有机相用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，得到一种油(152.11g)。
这样制得的粗1-溴-2-(2-四氢吡喃氧甲基)苯和无水THF(100ml)的混合溶液在氮气流中在50-55℃于45分钟内滴加到通过将无水THF(50ml)和乙基溴(1ml)加入到镁(16.8g，0.70)中所制备的溶液中。反应完毕后，加入无水THF(200ml)中。混合物在55℃搅拌30分钟，然后冷却至室温。冷却后，混合物在1小时内滴加到由草酸乙酯(118.6g，0.80mol)和无水THF(400ml)的-65--70℃的混合溶液中，所形成的混合物在-78℃搅拌1小时。加入水(300ml)和氯化铵的饱和水溶液(80ml)，混合物再搅拌。然后，将有机层和水层彼此分离。水层用乙醚(500ml)萃取。将有机层合并，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩，得到一种油(214.7g)。
40％甲胺-甲醇溶液(167.4g，2.156mol)加入到这样制得的原料粗α-氧代-2-(2-四氢吡喃氧甲基)苯基乙酸乙酯和甲醇(100ml)的混合溶液中，混合物在室温下搅拌40分钟。反应完毕后，将混合物减压浓缩。往所形成的残留物中加苯(300ml)，滤出不溶物质，滤液在减压下浓缩。所形成的残留物用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷)提纯，得到油状的N-甲基-2-氧代-2-〔2-(2-四氢吡喃基氧甲基)苯基〕乙酰胺(114.8g，产率76.8％)。
实例18
2-〔2-{(1-乙氧基乙基)氧甲基}苯基〕-N-甲基-2-氧代乙酰胺的制备
1-溴-2-(1-乙氧基乙基)氧甲基苯(25.92g，0.1mol)和无水THF(90ml)的混合溶液在50-55℃于40分钟内滴加到通过在氮流中将无水THF(10ml)和乙基溴(0.2ml)加入到镁(3.65g，0.15mol)中而制得的溶液中。滴加完毕后，混合物在50-55℃搅拌1小时，然后冷却至室温。冷却后，将该混合物在1小时内滴加到由草酸乙酯(21.92g，0.15mol)和无水THF(100ml)组成的-70--65℃的混合溶液中。然后在-75--70℃将该混合物搅拌1小时。反应完毕后，慢慢加入水(200ml)和饱和氯化铵水溶液(100ml)，所得混合物用乙醚(300ml)萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所形成的残留物溶解于甲醇(100ml)中，在冰冷却下加入40％甲胺(23.30g，0.3mol)水溶液。混合物在室温下搅拌2小时。反应完毕后加水(300ml)，在减压下蒸掉一部分甲醇，残留物用乙酸乙酯(300ml)萃取。萃取物用饱和食盐水(300ml)洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。所形成的残留物用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷)提纯，得到无水油状的2-〔2-{(1-乙氧基乙基)氧甲基}苯基〕-N-甲基-2-氧代乙酰胺(19.11g，产率72.0％)。
实例19
2-(2-羟甲基苯基)-2-甲氧基亚氨基-N-甲基乙酰胺的制备
甲氧基胺盐酸盐(7.52g，0.09mol)溶解于甲醇(60ml)中，在冰冷却下往该溶液中加入28％甲醇钠-甲醇溶液(19.68g，0.102mol)，得到一种悬浮液。将2-〔2-{(1-乙氧基乙基)氧甲基}苯基〕-N-甲基-2-氧代乙酰胺(15.92g，0.06mol)在甲醇(60ml)中的溶液加入到该悬浮液中。混合物在回流下搅拌2小时。反应完毕后，在减压下蒸出约一半甲醇，加水(400ml)，混合物用二氯甲烷(200ml)萃取2次。萃取物用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。所形成的残留物溶解在甲醇(30ml)中，在冰冷却下加入36％盐酸水溶液(0.61g，0.006mol)，然后将该溶液搅拌0.5小时。反应完毕后，加入水370ml和饱和碳酸氢钠(30ml)，所得混合物用二氯甲烷(200ml)萃取2次。萃取物用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩，得到无色结晶状粗2-(2-羟甲基苯基)-2-甲氧基亚氨基-N-甲基乙酰胺(12.98g，产率97.3％，E/Z＝96/4)。
参考例1
(E)-2-〔2-(5-氯-3-三氟甲基吡啶-2-基氧甲基)苯基〕-2-甲氧基亚氨基-N-甲基乙酰胺的合成
2-(2-羟甲基苯基)-2-甲氧基亚氨基-N-甲基乙酰胺(300ml)溶解于THF(5ml)中，加入40％氢化钠(65mg)。混合物搅拌10分钟。加入2，5-二氯-3-三氟甲基吡啶(350mg)，该混合物在室温搅拌12小时。混合物用1N盐酸中和，用乙酸乙酯萃取。所得到的有机层用硫酸镁干燥，在减压下进行溶剂蒸发。所形成的残留物用硅胶柱色谱法提纯，得到标题化合物(398mg，产率74％)
m.p.105-106℃
1H-NMR(CDCl3)δppm：2.94(3H，d，J＝5.1Hz)，3.96(3H，s)，5.23(2H，s)，6.82(1H，brs)，7.21(1H，dd，J＝7.3，1.7Hz)，7.36(1H，td，J＝7.3，1.7Hz)，7.42(1H，td，J＝7.3，1.7Hz)，7.58(1H，dd，J＝7.3，1.7Hz)，7.81(1H，dd，J＝2.4，0.7Hz)，8.16(1H，dd，J＝2.4，0.7Hz).
本发明提供一种生产2-(2-羟甲基苯基)-2-烷氧基(或羟基)亚氨基乙酰胺衍生物的经济上和工业上都有利的方法，这类衍生物可用作生产可用作农用杀真菌剂的烷氧基亚氨基乙酰胺化合物的中间体，本发明也涉及本方法中所用的中间体。
可用作农用杀真菌剂的烷氧基亚氨基乙酰胺可从化合物(I)用几个步骤制得。由于其E-异构体比其Z-异构体具有更强的杀真菌活性，所以最好是制备呈E-异构体形式的化合物(I)。在本发明的方法中，在脱除羟基保护基的同时进行着转变成E-异构体的异构化反应。因此，该方法只用几个步骤就可以以高产率和高纯度制得化合物(I)的E-异构体，而不需要任何单独的异构化成E-异构体的步骤。因此本方法对于工业生产极为有利。

Claims (13)

1.生产式(I)化合物的方法。
Figure C9519766900021
其中R1和R2可以相同或不同，可以是氢或烷基，R是氢或烷基，该方法包括脱除式(II)所示的化合物中的羟基保护基(P)：其中P是羟基的保护基，～表示一种E-异构体、Z-异构体或其混合物，其它符号的定义同上。
2.生产式(I-2)化合物的方法：其中R3是烷基，其它符号的定义同权利要求1，该方法包括脱除式(II-1)化合物中羟基的保护基，
Figure C9519766900031
(其中各符号的定义同权利要求1)得到一种式(I-1)化合物：其中各符号的定义同上，然后使式(I-1)化合物烷基化。
3.按照权利要求1或2的方法，其中羟基的保护基(P)通过酸处理除去。
4.按照权利要求1或2的方法，其中P是可通过酸处理除去的一个保护基。
5.按照权利要求1或2的方法，其中P是可通过酸处理除去，且在合成格氏试剂条件下或在碱性条件下是稳定的一个保护基。
6.按照权利要求1或2的方法，其中P是烷基、链烷基、芳烷基、三烷基甲硅烷基、三芳烷基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基、烷氧基烷基、烷氧烷氧基烷基、烷硫烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基或芳烷氧基烷基。
7.按照权利要求6的方法，其中P是三苯甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基或四氢噻吩基。
8.按照权利要求7的方法，其中P是1-乙氧基乙基、四氢吡喃基或四氢呋喃基。
9.按照权利要求1的方法，其中式(II)化合物是通过使式(IV)化合物式中各符号的定义按权利要求1，与式(III)化合物反应而制得的：
                   NH2OR      (III)式中R定义按权利要求1。
10.按照权利要求2的方法，其中式(II-1)化合物是通过使式(IV)化合物与羟胺反应而制得的。
11.按照权利要求9或10的方法，其中式(IV)化合物是通过使式(VI)化合物：
Figure C9519766900042
式中L是卤原子或烷氧基，其它符号按权利要求1定义，与式(V)化合物反应而制得的：
               HNR1R2              (V)式中各符号按权利要求1定义。
12.按照权利要求11的方法，其中式(VI)化合物是按如下方法制得的：使式(IX)化合物：
Figure C9519766900051
式中X是卤原子，其它符号按权利要求1定义，与镁反应得到式(VIII)化合物：
Figure C9519766900052
式中X的定义同上，其它符号的定义同权利要求1，然后使式(VIII)化合物与式(VII)化合物反应：
                 (COL)2          (VII)式中L是卤原子或烷氧基。
13.式(II′)的化合物：
Figure C9519766900053
其中R1和R2可以相同或不同，可为氢或烷基，R是氢或烷基，P2是芳烷基、三烷基甲硅烷基、三芳烷基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基、烷氧基烷基、烷氧烷氧基烷基、烷硫烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基或芳烷氧基烷基，～代表E-异构体、Z-异构体或其混合物。
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