CN1184216C - 制备5－氧代－7－氧杂双环[4.1.0]庚－3－烯－3－羧酸酯的方法 - Google Patents

制备5－氧代－7－氧杂双环[4.1.0]庚－3－烯－3－羧酸酯的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种如上述流程图(1)所示的方法，采用该方法可工业化有利地生产5-氧代-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯(X)[其中X是卤素；R1和R3分别是(取代的)烷基，(取代的)环烷基，(取代的)链烯基，(取代的)芳基，或(取代的)芳烷基；R2是羟基保护基团；而A是有机磺酰基]。

Description

制备5-氧代-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯的方法
技术领域
本发明涉及5-氧代-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯的制备方法。本发明所得的5-氧代-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯，例如(1β，5α，6β)-5-(1-乙基丙氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯，可用作GS4104的合成中间体，GS4104的分子式如下：
Figure C0081787900091
GS4104是正在开发的作为预防或治疗流感新药剂的一种化合物(以后一般称为抗流感药)，其作用基础为GS4104通过抑制存在于流感病毒表面的神经氨酸苷酶而防止病毒生长。[参见Journal of Organic Chemistry(J.Org.Chem.)，vol.63，p.4545(1998)；Organic Process Research& Development，vol.3，p.266(1999)]。
背景技术
作为5-氧代-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯，例如(1β，5α，6β)-5-(1-乙基丙氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯的常规合成方法，已知的合成方法中有用莽草酸作为原材料[参见Journal of Organic Chemistry(J.Org.Chem.)，vol.63，p.4545(1998)；Organic Process Research & Development，vol.3，p.266(1999)；WO99/14185；WO 98/07685]，和用奎尼酸作为原材料[参见Organic ProcessResearch & Development，vol.3，p.266(1999)]等。
以莽草酸和奎尼酸为原材料制备(1β，5α，6β)-5-(1-乙基丙氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯的常规合成方法产量小而且贵。众所周知，流感经常会变成世界范围的流行病，而抗流感药则需要既经济又能大量供应。从工业观点考虑，上述制备方法作为正在开发为抗流感药的GS4104的中间体的生产方法不是必定有利的，而需要一种能够经济地大量生产的合成方法。
发明内容
因此，本发明的一个目的是提供一种经济的，有利工业化的，高效的大量生产可用作为正在开发为抗流感药的GS4104的合成中间体的5-氧代-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯，例如(1β，5α，6β)-5-(1-乙基丙氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯的制备方法。
根据本发明，上述目标可以通过提供如下途径来实现。
(1)制备分子式(X)的5-氧代-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯的方法，
其中R1和R3是独立的任选具有取代基的烷基，任选具有取代基的环烷基，任选具有取代基的链烯基，任选具有取代基的芳基，或任选具有取代基的芳烷基[以后简称为5-氧代-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯(X)]，该方法包括：
分子式(I)的2-卤代-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-5，3-羰内酯和碱的反应：
其中X是卤素原子[以后简称卤代内酯(I)]，产生的化合物和任选具有取代基的卤代烷基，任选具有取代基的卤代环烷基，任选具有取代基的卤代链烯基，任选具有取代基的卤代芳基，或任选具有取代基的卤代芳烷基反应，以生成分子式(III)的2，3-环氧-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酯：
Figure C0081787900112
其中R1如上所定义[以后简称环氧酯(III)]，所得环氧酯(III)和碱反应生成分子式(IV)的5-羟基-7-氧杂双环[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯：
Figure C0081787900113
其中R1如上所定义[以后简称氧杂双环庚-2-烯(IV)]，保护所得氧杂双环庚-2-烯(IV)的羟基，得到分子式(V)的5-氧代-7-氧杂双环[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯：
其中R1如上所定义，而R2为羟基保护基团[以后简称氧杂双环庚-2-烯(V)]，所得氧杂双环庚-2-烯(V)在路易斯酸存在下和分子式(VI)的醇反应：
                     R3OH    (VI)
其中R3如上所定义[以后简称醇(VI)]，生成分子式(VII)的4-羟基-3，5-二氧代-1-环己烯-1-羧酸酯：
Figure C0081787900121
其中R1，R2和R3如上所定义[以后简称环己烯酯(VII)]，所得环己烯酯(VII)在碱存在下和磺酰化试剂反应，生成分子式(VIII)的3，5-二氧代-4-磺酰氧-1-环己烯-1-羧酸酯：
Figure C0081787900122
其中R1，R2和R3如上所定义，而A为有机磺酰基[以后简称环己烯酯(VIII)]，从所得的环己烯酯(VIII)中除去R2得到分子式(IX)的5-羟基-3-氧代-4-磺酰氧-1-环己烯-1-羧酸酯：
其中A，R1和R3如上所定义[以后简称羟基酯(IX)]，以及所得羟基酯(IX)和碱的反应，
(2)5-氧代-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯(X)的制备方法，该方法包括：卤代内酯(I)和碱反应生成分子式(II)的2，3-环氧-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸：
[以后简称为环氧羧酸(II)]，所得环氧羧酸(II)和酯化剂反应生成环氧酯(III)，所得环氧酯(III)和碱反应生成氧杂双环庚-2-烯(IV)，保护所得氧杂双环庚-2-烯(IV)的羟基，生成氧杂双环庚-2-烯(V)，所得氧杂双环庚-2-烯(V)在路易斯酸存在下和醇(VI)反应生成环己烯酯(VII)，所得环己烯酯(VII)在碱存在下和磺酰化试剂反应生成环己烯酯(VIII)，从所得环己烯酯(VIII)中除去R2生成羟基酯(IX)，以及所得羟基酯(IX)和碱的反应，
(3)环氧羧酸(II)的制备方法，该方法包括卤代内酯(I)和碱的反应，
(4)分子式(III-1)的2，3-环氧-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酯制备方法：
Figure C0081787900132
其中R1如上所定义，或分子式(III-2)的2，3-环氧-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酯的制备方法：
其中R1如上所定义，该方法包括分子式(II-1)
Figure C0081787900134
或分子式(II-2)的2，3-环氧-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸
和酯化剂的反应，
(5)环氧酯(III)的制备方法，该方法包括卤代内酯(I)和碱的反应，以及产生的化合物和任选具有取代基的卤代烷基，任选具有取代基的卤代环烷基，任选具有取代基的卤代链烯基，任选具有取代基的卤代芳基，或任选具有取代基的卤代芳烷基的反应，
(6)氧杂双环庚-2-烯(IV)的制备方法，该方法包括环氧酯(III)和碱的反应，
(7)环己烯酯(VII)的制备方法，该方法包括保护氧杂双环庚-2-烯(IV)的羟基生成氧杂双环庚-2-烯(V)，以及所得氧杂双环庚-2-烯(V)在路易斯酸存在下和醇(VI)的反应，
(8)环己烯酯(VII)的制备方法，该方法包括氧杂双环庚-2-烯(V)在路易斯酸存在下和醇(VI)的反应，
(9)5-氧代-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯(X)的制备方法，该方法包括环己烯酯(VII)在碱存在下和磺酰化试剂反应生成环己烯酯(VIII)，以及从所得环己烯酯(VIII)中除去R2生成羟基酯(IX)，以及所得羟基酯(IX)和碱的反应，
(10)5-氧代-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯(X)的制备方法，该方法包括从环己烯酯(VIII)中除去R2生成羟基酯(IX)，以及所得羟基酯(IX)和碱的反应，
(11)5-氧代-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯(X)的制备方法，该方法包括羟基酯(IX)和碱的反应，
(12)分子式(XI-1)的内-2，3-环氧-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-内-5-羧酸衍生物：
Figure C0081787900151
其中R4为氢原子，任选具有取代基的烷基，任选具有取代基的环烷基，任选具有取代基的链烯基，任选具有取代基的芳基，任选具有取代基的芳烷基或能够和羧酸成盐的金属，或者分子式(XI-2)的内-2，3-环氧-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-内-5-羧酸衍生物：
Figure C0081787900152
其中R4如上所定义，以及
(13)分子式(XII-1)的3，4，5-三氧代-1-环己烯-1-羧酸衍生物：
其中R1和R3如上所定义，而R5和R6为独立的氢原子，任选具有取代基的烷基，任选具有取代基的环烷基，任选具有取代基的链烯基，任选具有取代基的芳基，任选具有取代基的芳烷基，羟基保护基团或有机磺酰基，或者分子式(XII-2)的3，4，5-三氧代-1-环己烯-1-羧酸衍生物：
其中R1，R3，R5和R6如上所定义。
上述各式中由R1，R3，R4，R5和R6表示的烷基，以及下面将要提及的分子式(XIII)中的R7是优选含1～10个碳原子，更优选含1～6个碳原子的直链或支链烷基。其实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，戊基，己基等。这些烷基可以有取代基，取代基的实例包括优选含1～10个碳原子，更优选含1～6个碳原子的烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基等；卤素原子，如氟原子，氯原子，溴原子等；氰基；硝基等。
上述各式中由R1，R3，R4，R5和R6表示的环烷基，以及下面将要提及的分子式(XIII)中的R7是优选含3～8个碳原子的环烷基，其实例为环戊基，环己基，环辛基等。由R1，R3，R4，R5，R6和R7表示的芳基是优选含6～10个碳原子的芳基，其实例为苯基，萘基等。  由R1，R3，R5，R6和R7表示的芳烷基其烷基部分是优选含1～6个碳原子的烷基，而芳基部分含1～3个上面所定义的芳基。其实例包括苄基，二苯甲基，三苯甲基，苯乙基等。这些环烷基，芳基和芳烷基可以有取代基，取代基的实例包括优选含1～6个碳原子的烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基等；优选含1～6个碳原子的烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基等；卤素原子，如氟原子，氯原子，溴原子等；氰基；硝基等。由R1，R3，R4，R5，R6和R7表示的链烯基是优选含2～10个碳原子，更优选含2～6个碳原子的直链和支链烯基。其实例包括烯丙基，异丙烯基，2-甲基烯丙基等。这些链烯基可以有取代基，其取代基实例包括优选含1～6个碳原子的烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基等；卤素原子，如氟原子，氯原子，溴原子等；氰基；硝基等。
上述各式中由R2，R5，和R6表示的羟基保护基没有特别限定，只要它能广泛用于保护羟基即可，其实例有酰基，例如甲酰基，乙酰基，氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，甲氧乙酰基，三苯基甲氧乙酰基，丙酰基，丁酰基，苯甲酰基等；三取代的甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，异丙基二甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基等；芳烷基，例如苄基，2，4，6-三甲基苄基，对甲氧苄基，3，5-二甲氧苄基，对硝基苄基，邻硝基苄基，邻氯苄基，对氯苄基，邻溴苄基，对溴苄基，2，4-二氯苄基，对氰苄基，间氯对酰氧基苄基，9-蒽甲基，二苯基甲基，苯基(邻硝基苯基)甲基，二(2-吡啶基)甲基，4-吡啶基甲基，三苯基甲基等；等等。
上述各式中由R4表示的能够和羧酸成盐的金属没有特别限定，只要它是和羧酸成盐的金属即可，其实例有碱金属，例如锂，钠，钾等；碱土金属，例如镁，钙等；过渡金属，例如铁，镍，钯，铜等；等等。
对上述各式中用A，R5和R6表示的有机磺酰基没有任何特别限定，只要它是与有机基团键合的磺酰基即可，其实例有任选具有取代基的烷磺酰基，任选具有取代基的芳磺酰基，任选具有取代基的芳烷磺酰基等。烷磺酰基的烷基部分是优选含1～6个碳原子的烷基。芳磺酰基的芳基部分是，例如，苯基。芳烷磺酰基的芳基部分是，例如，苯基，其烷基部分是优选含1～6个碳原子的烷基。烷磺酰基可以有取代基，取代基的实例包括烷氧基(优选含1～6个碳原子的烷氧基)，卤原子，氰基，硝基等。芳磺酰基和芳烷磺酰基可以在其芳环上有取代基，取代基的实例包括烷基(优选含1～6个碳原子的烷基)，烷氧基(优选含1～6个碳原子的烷氧基)，卤原子，氰基，硝基等。由A，R5和R6表示的有机磺酰基的实例有甲磺酰基，乙磺酰基，苯磺酰基，甲苯磺酰基，对甲氧基苯磺酰基，2，4，6-三甲基苯磺酰基，苄磺酰基，对甲基苄磺酰基，三氟甲烷磺酰基等。
对上述各式中由X表示的卤素原子的实例有碘原子，溴原子，氯原子和氟原子。
如下方案中显示了本发明5-氧代-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯(X)的制备方法。
其中R1，R2，R3和A如上所定义。
下面对每步进行解释。
(a)：卤代内酯(I)和碱反应生成环氧羧酸(II)的步骤
碱的实例包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾等。其中，优选氢氧化钾。每摩尔卤代内酯(I)所用碱的数量优选为2～100摩尔，更优选2～20摩尔。
该反应优选在溶剂中进行。所用溶剂没有特别限定，只要它对反应没有副作用即可。其实例包括水，醇类，例如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，叔丁醇等；非质子极性溶剂，例如乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，1，3-二甲基-2-咪唑啉酮等；醇和非质子极性溶剂的混合物，水和非质子极性溶剂的混合物等。所用溶剂的数量没有任何特别的限制，但一般优选为内酯(I)重量的1～100倍，更优选1～50倍。
反应温度优选为-20℃～150℃，更优选10℃～100℃。尽管反应时间根据内酯(I)、碱和溶剂的种类和数量而变化，但一般为1～12小时。
反应是这样进行的，例如，将碱溶于溶剂，调节溶液至特定温度，向该溶液中加入内酯(I)并搅拌混合物。
这样获得的环氧羧酸(II)可以用通常用来分离和纯化有机化合物的方法来分离和纯化。例如，将反应混合物倒入诸如盐酸、硫酸等的水溶液中，用诸如二氯甲烷等的卤代烃，诸如乙醚、二异丙醚等的醚，诸如乙酸甲酯、乙酸乙酯等的酯等提取，将提取物浓缩，所得浓缩物用硅胶柱层析等方法提纯。
(b)：环氧羧酸(II)和酯化剂反应生成环氧酯(III)的步骤
酯化剂是能够在环氧酯(III)中形成-CO2R1的试剂，如原甲酸烷基酯，例如原甲酸甲酯，原甲酸乙酯，原甲酸丙酯，原甲酸丁酯等；原甲酸环烷基酯，例如原甲酸环丙酯，原甲酸环己酯等；原甲酸链烯基酯，例如原甲酸烯丙酯等；原甲酸芳基酯，例如原甲酸苯酯等；原甲酸芳烷基酯，例如原甲酸苄酯等；原乙酸烷基酯，例如原乙酸甲酯，原乙酸乙酯，原乙酸丙酯，原乙酸丁酯等；原乙酸环烷基酯，例如原乙酸环丙酯，原乙酸环己酯等；原乙酸链烯酯，例如原乙酸烯丙酯等；原乙酸芳基酯，例如原乙酸苯酯等；原乙酸芳烷基酯，例如原乙酸苄酯等，等等。这些酯化剂可以有取代基，例如上述的关于R1的各个基团。每摩尔环氧羧酸(II)所用的酯化剂的数量优选为1～20摩尔，更优选为1～10摩尔。
反应可以在溶剂存在或不存在下进行。对所用溶剂没有任何特别限制，只要它对反应没有副作用即可。溶剂实例包括脂肪烃，如辛烷，癸烷等；芳香烃，如苯，甲苯，二甲苯，1，3，5-三甲基苯等；醚类，如二异丙醚，二噁烷等；等等。当使用溶剂时，其用量没有任何特别限制。一般优选为环氧羧酸(II)重量的1～10倍，更优选1～3倍。
反应温度优选为80℃～180℃，更优选120℃～160℃。尽管反应时间根据环氧羧酸(II)、酯化剂和溶剂的种类和数量而变化，但一般为1～6小时。
反应是这样进行的，例如，将环氧羧酸(II)、酯化剂和溶剂(如果必需的话)混合，并在给定温度下搅拌该混合物。
这样获得的环氧酯(III)可以用通常采用的分离和纯化有机化合物的方法来分离和纯化。例如，将反应混合物倒入水中，用脂肪烃，如己烷，庚烷，辛烷等，卤代烃，如二氯甲烷等，醚类，如乙醚、二异丙醚等，等等提取，将提取物浓缩，所得浓缩物用蒸馏、硅胶柱层析等方法提纯。
(c)：卤代内酯(I)和碱反应，然后和作为烷基化试剂的任选具有取代 基的卤代烷基，任选具有取代基的卤代环烷基，任选具有取代基的卤代 链烯基，任选具有取代基的卤代芳基，或任选具有取代基的卤代芳烷基 反应生成环氧酯(III)的步骤
该步中，卤代内酯(I)在反应区和碱反应形成环氧羧酸(II)，生成的环氧羧酸(II)在一个釜中不用分离即可进行下一步反应来产生环氧酯(III)。
碱的实例包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾等。其中，优选氢氧化钾。每摩尔卤代内酯(I)所用碱的数量优选为2～100摩尔，更优选2～20摩尔。
烷基化试剂是能够在环氧酯(III)中形成-CO2R1的试剂，其实例有卤代烷基，例如甲基碘，乙基碘，丁基碘，辛基碘，甲基溴，乙基溴，丁基溴，辛基溴，甲基氯，乙基氯，丁基氯，辛基氯等；卤代环烷基，例如环丙基碘，环戊基碘，环己基碘，环丙基溴，环戊基溴，环己基溴，环丙基氯，环戊基氯，环己基氯等；卤代链烯基，例如烯丙基碘，烯丙基溴，烯丙基氯等；卤代芳基，例如苯基碘，苯基溴，苯基氯等；卤代芳烷基，例如苄基碘，苄基溴，苄基氯等；等等。这些烷基化试剂可以有取代基，如关于上述R1各个基团的解释。每摩尔卤代内酯(I)所用的上述卤代烷基，卤代环烷基，卤代链烯基，卤代芳基或卤代芳烷基的数量优选为1～20摩尔，更优选为1～10摩尔。
该反应优选在溶剂中进行。所用溶剂没有任何特别限定，只要它对反应没有副作用即可。其实例包括水，醇类，例如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，叔丁醇等；非质子极性溶剂，例如乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，1，3-二甲基-2-咪唑啉酮等；醇和非质子极性溶剂的混合物，水和非质子极性溶剂的混合物等。所用溶剂的数量没有特别的限制，但一般优选为内酯(I)重量的1～100倍，更优选1～50倍。
反应温度优选为-20℃～150℃，更优选10℃～80℃。尽管反应时间根据内酯(I)、碱、上述卤代烷基，卤代环烷基，卤代链烯基，卤代芳基或卤代芳烷基和溶剂的种类和数量而变化，但一般为1～12小时。
反应是这样进行的，例如，将碱溶于溶剂并调节溶液至特定温度，向该溶液中加入内酯(I)以在反应区生成环氧羧酸(II)，然后加入上述的卤代烷基，卤代环烷基，卤代链烯基，卤代芳基或卤代芳烷基，随后搅拌。
这样获得的环氧酯(III)可以用通常用来分离和纯化有机化合物的方法来分离和纯化。例如，将反应混合物倒入水中，用脂肪烃，如己烷，庚烷，辛烷等，卤代烃，如二氯甲烷等，醚类，如乙醚、二异丙醚等，酯类，如乙酸甲酯，乙酸乙酯等，等等提取，将提取物浓缩，所得浓缩物用蒸馏、硅胶柱层析等方法提纯。
(d)：环氧酯(III)和碱反应生成氧杂双环庚-2-烯(IV)的步骤
碱的实例包括碱金属醇盐，例如甲醇钠，甲醇钾，乙醇钠，乙醇钾，叔丁醇钠，叔丁醇钾等；碱金属有机碱，例如叔丁基锂，二(三甲基甲硅烷基)氨基锂，二(三甲基甲硅烷基)氨基钠，二(三甲基甲硅烷基)氨基钾，六甲基二硅氮烷锂等。其中二(三甲基甲硅烷基)氨基锂和六甲基二硅氮烷锂是特别优选的。每摩尔环氧酯(III)所用的碱量优选为1～20摩尔，更优选为1～5摩尔。
该反应优选在溶剂中进行。所用溶剂没有任何特别限定，只要它对反应没有副作用即可。其实例包括脂肪烃，例如己烷，庚烷，辛烷等；芳香烃，如苯，甲苯，二甲苯，1，3，5-三甲基苯等；醚类，如乙醚，二异丙醚，四氢呋喃，二噁烷等，等等。当使用溶剂时，对溶剂的用量没有任何特别的限制，但一般优选为环氧酯(III)重量的1～100倍，更优选1～30倍。
反应温度优选为-100℃～25℃，更优选-70℃～0℃。尽管反应时间根据环氧酯(III)、碱和溶剂的种类和数量而变化，但一般为0.5～10小时。
反应是这样进行的，例如，将碱溶于溶剂，调节溶液至特定温度，向该溶液中加入环氧酯(III)并搅拌混合物。
这样获得的氧杂双环庚-2-烯(IV)可以用通常用来分离和纯化有机化合物的方法来分离和纯化。例如，将反应混合物倒入水中，用脂肪烃，如己烷等，芳香烃，如甲苯等，卤代烃，如二氯甲烷等，醚类，如乙醚、二异丙醚等，等等提取，将提取物浓缩，所得浓缩物用蒸馏、硅胶柱层析等方法提纯。
(e)：保护氧杂双环庚-2-烯(IV)的羟基生成氧杂双环庚-2-烯(V)的 步骤
作为羟基保护基，可以使用通常用于保护羟基的保护基。这些保护基中，特别优选的是那些在反应条件下稳定的，在这些条件下在下述步骤(f)中生成环己烯酯(VII)、在步骤(g)中生成环己烯酯(VIII)，并能够在下述除去保护基的步骤(h)中被迅速除去，而不影响羟基酯(IX)的其它部分。羟基保护基的实例包括酰基，例如甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基，丙酰基，丁酰基，苯甲酰基等。其中，特别优选乙酰基。这些羟基保护基可以用已知的方法引入(T.W.Green，“Protective Groups inOrganic Synthesis，”John-Wiley & Sons，New York，1981，pp 10-72)。
该反应优选在溶剂中进行。所用溶剂没有任何特别限定，只要它对反应没有副作用即可。其实例包括脂肪烃，例如己烷，庚烷，辛烷等；芳香烃，如苯，甲苯，二甲苯，1，3，5-三甲基苯等；醚类，如乙醚，二异丙醚，四氢呋喃，二噁烷等，等等。溶剂的用量没有任何特别的限制，但一般优选为氧杂双环庚-2-烯(IV)重量的1～100倍，更优选1～10倍。
例如，乙酰基可以通过如下反应引入，在1～10摩尔，优选1～3摩尔的碱(相对于每摩尔氧杂双环庚-2-烯(IV))存在下，所用的碱如胺，例如三乙基胺，吡啶，可力丁，二甲基吡啶，4-二甲基氨基吡啶等；碱金属氢化物，例如氢化钠，氢化钾等；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠，碳酸钾等，每摩尔氧杂双环庚-2-烯(IV)和1～10摩尔，优选1～3摩尔的乙酸酐反应。在这种情况下，上述步骤(d)和这一步的反应也可以用环氧酯(III)取代氧杂双环庚-2-烯(IV)作为原材料在一相进行。
这样获得的氧杂双环庚-2-烯(V)可以用通常用来分离和纯化有机化合物的方法来分离和纯化。例如，将反应混合物倒入水中，用脂肪烃，如己烷等，芳香烃，如甲苯等，卤代烃，如二氯甲烷等，醚类，如乙醚、二异丙醚等，等等提取，将提取物浓缩，所得浓缩物用蒸馏、硅胶柱层析等方法提纯。
(f)：氧杂双环庚-2-烯(V)在路易斯酸存在下和醇(VI)反应生成环己 烯酯(VII)的步骤
醇(VI)可以形成环己烯酯(VII)中的-OR3，其实例有一级或二级烷基醇，例如甲醇，乙醇，1-丙醇，1-辛醇，异丙醇，2-丁醇，2-戊醇，3-戊醇等；环烷基醇，例如二级醇，例如环戊醇，环己醇等；链烯醇，例如烯丙基醇等；芳基醇，例如苯酚，萘酚等；芳烷基醇，例如苄基醇等。这些醇可以有取代基，例如上述关于R3各个基团所说明的取代基。其中，从合成(1β，5α，6β)-5-(1-乙基丙氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯的观点出发，该化合物为GS4104的合成中间体，特别优选使用3-戊醇作为醇(VI)。每摩尔氧杂双环庚-2-烯(V)所用的醇(VI)量优选为1～200摩尔，更优选1～100摩尔。
路易斯酸的实例包括醚合三氟化硼，氯化铝，氯化锌，碘化锌，四氯化钛等。每摩尔氧杂双环庚-2-烯(V)所用路易斯酸的数量优选为0.1～30摩尔，更优选1～10摩尔。
反应可以在溶剂存在或不存在下进行。对所用溶剂没有任何特别限制，只要它对反应没有副作用即可。溶剂实例包括脂肪烃，如己烷，庚烷，辛烷等；芳香烃，如苯，甲苯，二甲苯，1，3，5-三甲基苯等；醚类，如乙醚，二异丙醚，四氢呋喃，二噁烷等；卤代烃，如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等，等等。当使用溶剂时，对其用量没有任何特别限制。一般优选为氧杂双环庚-2-烯(V)重量的1～100倍，更优选1～10倍。
反应温度优选为0℃～100℃，更优选10℃～80℃。尽管反应时间根据氧杂双环庚-2-烯(V)、醇(VI)、路易斯酸和溶剂的种类和数量而变化，一般为0.5～10小时。
反应是这样进行的，例如，将氧杂双环庚-2-烯(V)、醇(VI)、路易斯酸和溶剂(如果必需的话)混合，并在给定温度下搅拌该混合物。
这样获得的环己烯酯(VII)可以用通常采用的分离和纯化有机化合物的方法来分离和纯化。例如，将反应混合物倒入水中，用脂肪烃，如己烷等，芳香烃，如甲苯等，卤代烃，如二氯甲烷等，醚类，如乙醚、二异丙醚等，等等提取，将提取物浓缩，所得浓缩物用蒸馏、硅胶柱层析等方法提纯。
(g)：环己烯酯(VII)存碱存存下和磺酰化试剂反应生成环己烯酯(VIII) 的步骤
碱的实例包括三级胺，例如三甲胺，三乙胺，三丙胺，三丁胺，三辛胺，吡啶，可力丁，二甲基吡啶等；碱金属氢化物，例如氢化钠，氢化钾等；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠，碳酸钾等；等等。其中，优选三乙胺，吡啶和二甲基吡啶。每摩尔环己烯酯(VII)碱的用量优选1～10摩尔，更优选1～5摩尔。
磺酰化试剂的实例包括有机磺酰卤化物，例如任选具有取代基的烷基磺酰卤化物，如甲基磺酰氯，甲基磺酰氟，乙基磺酰氯，乙基磺酰溴，三氟甲基磺酰氯等；任选具有取代基的芳基磺酰卤化物，如苯磺酰氯，苯磺酰溴，苯磺酰氟，甲苯磺酰氯，甲苯磺酰溴，甲苯磺酰氟，对甲氧基苯磺酰氯，2，4，6-三甲基苯磺酰氯等；任选具有取代基的芳烷基磺酰卤化物，如苯甲基磺酰氯，对甲基苯甲基磺酰氯等；有机磺酸酐，例如任选具有取代基的烷基磺酸酐，如甲磺酸酐，三氟甲磺酐等；任选具有取代基的芳基磺酸酐，如对甲苯磺酸酐等；任选具有取代基的芳烷基磺酸酐，如苯甲基磺酸酐等；等等。每摩尔环己烯酯(VII)的磺酰化试剂用量优选为1～10摩尔，更优选的是1～5摩尔。
该反应优选在溶剂中进行。所用溶剂没有任何特别限定，只要它对反应没有副作用即可。其实例包括脂肪烃，例如己烷，庚烷，辛烷等；芳香烃，如苯，甲苯，二甲苯，1，3，5-三甲基苯等；醚类，如乙醚，二异丙醚，四氢呋喃，二噁烷等；卤代烃，如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；等等。溶剂用量没有任何特别的限制，但一般优选为环己烯酯(VII)重量的1～100倍，更优选1～10倍。
反应温度优选为-20℃～50℃，更优选10℃～30℃。尽管反应时间根据环己烯酯(VII)、碱、磺酰化试剂和溶剂的种类和数量而变化，但一般为0.5～10小时。
反应是这样进行的，例如，将环己烯酯(VII)和碱溶于溶剂，调节溶液至特定温度，向该溶液中加入磺酰化试剂并搅拌混合物。
这样获得的环己烯酯(VIII)可以用通常用来分离和纯化有机化合物的方法来分离和纯化。例如，将反应混合物倒入水中，用脂肪烃，如己烷等；芳香烃，如甲苯等；卤代烃，如二氯甲烷等；醚类，如乙醚、二异丙醚等；等等提取，将提取物浓缩，所得浓缩物用蒸馏、硅胶柱层析等方法提纯。
(h)：从环己烯酯(VIII)中除去R 2 生成羟基酯(IX)的步骤
R2表示的羟基保护基可以用已知的方法(T.W.Green，“ProtectiveGroups in Organic Synthesis，”John-Wiley & Sons，New York，1981，pp 10-72)从环己烯酯(VIII)中除去。
反应优选在溶剂中进行。所用溶剂没有任何特别限定，只要它对反应没有副作用即可。溶剂实例包括脂肪烃，例如己烷，庚烷，辛烷等；芳香烃，如苯，甲苯，二甲苯，1，3，5-三甲基苯等；醇类，如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，叔丁醇等；醚类，如乙醚，二异丙醚，四氢呋喃，二噁烷等；等等。溶剂的用量没有任何特别的限制，一般优选为环己烯酯(VIII)重量的1～100倍，更优选1～10倍。
这样获得的羟基酯(IX)可以用通常用来分离和纯化有机化合物的方法来分离和纯化。例如，将反应混合物倒入水中，用脂肪烃，如己烷等；芳香烃，如甲苯等；卤代烃，如二氯甲烷等；醚类，如乙醚、二异丙醚等；等等提取，将提取物浓缩，所得浓缩物用蒸馏、硅胶柱层析等方法提纯。
当R2表示的羟基保护基是诸如乙酰基之类的酰基时，可以用醇例如甲醇、乙醇等作为溶剂，用碱金属碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾等作为碱，来除去保护基。在这种情况下，下述步骤(i)中羟基酯(IX)和碱的反应是同时进行的，因而用一相反应即可生成5-氧代-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯(X)。
(i)：羟基酯(IX)和碱反应生成5-氧代-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3- 羧酸酯(X)的步骤
碱的实例包括三级胺，例如三甲胺，三乙胺，三丙胺，三丁胺，三辛胺，吡啶，可力丁，二甲基吡啶等；碱金属氢化物，例如氢化钠，氢化钾等；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠，碳酸钾等；等等。每摩尔羟基酯(IX)碱的用量优选1～10摩尔，更优选1～5摩尔。
该反应优选在溶剂中进行。所用溶剂没有任何特别限定，只要它对反应没有副作用即可。溶剂实例包括脂肪烃，例如己烷，庚烷，辛烷等；芳香烃，如苯，甲苯，二甲苯，1，3，5-三甲基苯等；醇类，如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，叔丁醇等；醚类，如乙醚，二异丙醚，四氢呋喃，二噁烷等；等等。溶剂用量没有任何特别的限制，但一般优选为羟基酯(IX)重量的1～100倍，更优选1～10倍。
反应温度优选为-20℃～50℃，更优选10℃～30℃。尽管反应时间根据羟基酯(IX)、碱和溶剂的种类和数量而变化，但一般为0.5～10小时。
反应是这样进行的，例如，将羟基酯(IX)溶于溶剂，调节溶液至特定温度，向该溶液中加入碱并搅拌混合物。
这样获得的5-氧代-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯(X)可以用通常用来分离和纯化有机化合物的方法来分离和纯化。例如，将反应混合物倒入水中，用脂肪烃，如己烷等；芳香烃，如甲苯等；卤代烃，如二氯甲烷等；醚类，如乙醚、二异丙醚等；等等提取，将提取物浓缩，所得浓缩物用蒸馏、硅胶柱层析等方法提纯。
作为本发明原材料的卤代内酯(I)可以用下述参考例1-4中的方法制备，其中呋喃和分子式(XIII)的丙烯酸酯在诸如碘化锌，氯化锌，四氯化钛等的路易斯酸存在下，进行Diels-Alder反应[参见TetrahedronLetters，vol.23，p.5299(1982)]：
其中R7是任选具有取代基的烷基，任选具有取代基的环烷基，任选具有取代基的链烯基，任选具有取代基的芳基，或任选具有取代基的芳烷基，所得化合物和强碱，例如氢氧化钠，氢氧化钾等反应后转化为羧酸，该羧酸随后在碱例如碳酸氢钠、碳酸氢钾等存在下，和卤素例如碘、溴等反应[参见Journal of the Chemical Society，Chemical Communications(J.Chem.Soc.Chem.Commun.)，p.406(1992)]。
根据Journal of Organic Chemistry(J.Org.Chem.)，vol.63，p.4545(1998)中所公开的方法，GS4104可以由通过本发明的方法获得的5-氧代-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯(X)，例如(1β，5α，6β)-5-(1-乙基丙氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯来合成。
根据本发明的方法，分子式(XI-1)的内-2，3-环氧-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-内-5-羧酸衍生物：
Figure C0081787900281
其中R4为氢原子，任选具有取代基的烷基，任选具有取代基的环烷基，任选具有取代基的链烯基，任选具有取代基的芳基，任选具有取代基的芳烷基或能够和形成羧酸盐的金属，或者分子式(XI-2)的内-2，3-环氧-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-内-5-羧酸衍生物：
Figure C0081787900282
其中R4如上所定义，是重要的中间体。分子式为(XI-1)或(XI-2)的化合物当R4为氢原子时，分别成为分子式为(II-1)或(II-2)的化合物，而当R4为R1时，分别成为分子式为(III-1)或(III-2)的化合物。
本发明的方法中，分子式(XII-1)的3，4，5-三氧代-1-环己烯-1-羧酸衍生物：
Figure C0081787900283
其中R1和R3为独立的任选具有取代基的烷基，任选具有取代基的环烷基，任选具有取代基的链烯基，任选具有取代基的芳基，或任选具有取代基的芳烷基，而R5和R6为独立的氢原子，任选具有取代基的烷基，任选具有取代基的环烷基，任选具有取代基的链烯基，任选具有取代基的芳基，任选具有取代基的芳烷基，羟基保护基团或有机磺酰基，或者分子式(XII-2)的3，4，5-三氧代-1-环己烯-1-羧酸衍生物：
其中R1，R3，R5和R6如上所定义，也是重要的中间体。这里所用的分子式为(XII-1)或(XII-2)的化合物，当R5为R2且R6为氢原子时，分别对应于与结构式(XII-1)或(XII-2)构象相同的环己烯酯(VII)；当R5为R2且R6为A时，对应于与结构式(XII-1)或(XII-2)构象相同的环己烯酯(VIII)；而当R5为氢原子且R6为A时，对应于与结构式(XII-1)或(XII-2)构象相同的羟基酯(IX)。
实施例
采用下列实施例对本发明进行更详细的描述，但这些实施例不构成对本发明的限制。
参考例1：  7-氧杂双环[2 2.1]庚-2-烯-内-5-羧酸甲酯的合成
将丙烯酸甲酯(9.0ml，100mmol)加到呋喃(10ml，142mmol)中，混合物冷却至-10℃。在-10℃下，用45分钟时间向该溶液中滴加四氯化钛的二氯甲烷溶液(40ml，1mol/l，40mmol)，并在-10℃下搅拌混合物2小时。将反应混合物缓慢加到预冷的饱和碳酸氢钠水溶液中，搅拌混合物30分钟。滤去沉淀的杂质，并分离有机层和水层。水层用二氯甲烷(50ml)提取两次。合并有机层，并用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶10)得到7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-烯-内-5-羧酸甲酯(5.95g，38.6mmol，产率38.6％)和7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-烯-外-5-羧酸甲酯(2.55g，16.6mmol，产率16.6％)。所得的内型和外型的比率为7∶3。
1H-NMR(250MHz)：
内型：δ＝6.46-6.43(1H，m)，6.25-6.22(1H，m)，5.18-5.16(1H，m)，5.03-5.01(1H，m)，3.65(3H，s)，3.18-3.05(1H，m)，2.18-2.02(1H，m)，1.68-1.52(1H，m)
外型：δ＝6.42-6.32(2H，m)，5.19(1H，s)，5.08(1H，d，J＝4.5Hz)，3.73(3H，s)，2.50-2.40(1H，m)，2.25-2.15(1H，m)，1.63-1.55(1H，m)
参考例2：  7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-烯-内-5-羧酸的合成
将根据参考例1方法制备的7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-烯-内-5-羧酸甲酯(50.5g，328mmol)冷却至5℃，并用15分钟时间滴加氢氧化钠(20.3g，507mmol)在蒸馏水(182ml)中的水溶液。在滴加完后，用30分钟时间将反应混合物加热至室温，并室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入6N盐酸(140ml)调节至pH＜1，并用氯仿(100ml)提取混合物4次。合并有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)得到目标产物(40.2g，287mmol，产率87.5％)。
1H-NMR(250MHz)：δ＝7.12-7.03(1H，m)，6.31-6.18(2H，m)，4.45-4.32(1H，m)，4.23(2H，q，J＝7.2Hz)，3.00-2.85(1H，m)，2.71-2.54(1H，m)，1.58(1H，s)，1.31(3H，t，J＝7.2Hz)
参考例3：  外-2-碘代-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-内-5，3-羰内酯的合成
将参考例2所得的7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-烯-内-5-羧酸(1.40g，10.0mmol)、碘(5.1g，20mmol)和碘化钠(15g，0.1mol)溶于5％碳酸氢钠水溶液(20ml)中，室温下搅拌该混合物12小时。向反应混合物中加入10％硫代硫酸钠水溶液直至红色消失。反应混合物用二氯甲烷提取，饱和盐水(20ml)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，残余物经重结晶纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶10)得到目标产物(2.47g，9.26mmol，产率92.6％)。
IR(纯)：3020，1795，1448，1348，1321，1215，1184，1024cm-1 1H-NMR(250MHz)：δ＝5.39(1H，t，J＝4.5Hz)，5.13(1H，d，J＝4.5Hz)，4.82(1H，d，J＝4.5Hz)，3.94(1H，s)，2.80-2.75(1H，m)，2.22-2.16(2H，m)
EIMS m/z：266(M+)，139[(M-I)+]，127，111，83
HRMS C7H7O3I(M+)计算值：265.9440
实测m/z＝265.9445
参考例4：  外-2-溴-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-内-5，3-羰内酯的合成
将参考例2所得的7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-烯-内-5-羧酸(5.00g，35.7mmol)溶于水(32g)，少量逐步加入碳酸氢钠(3.00g，35.7mmol)，同时注意泡沫形成情况。待泡沫消失后，用5分钟时间滴加溴(5.70g，35.7mmol)，并室温下搅拌混合物2小时。反应混合物用乙酸乙酯提取，硫代硫酸钠饱和水溶液(100ml)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，残余物经重结晶(乙酸乙酯)纯化，得到目标产物(7.00g，32.0mmol，产率89.6％)。
1H-NMR(270MHz)：δ＝5.43(1H，t，J＝5.0Hz)，4.97(1H，d，J＝5.0Hz)，4.78(1H，d，J＝5.0Hz)，3.94(1H，s)，2.81-2.75(1H，m)，2.08-2.37(2H，m)
实施例1：  内-2，3-环氧-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-内-5-羧酸的合成
将氢氧化钾(0.63g，11.22mmol)溶于甲醇(2.5ml)和N，N-二甲基甲酰胺(17.5ml)的混合液中。向该溶液中加入参考例3中所得的外-2-碘代-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-内-5，3-羰内酯(0.5g，1.87mmol)，并在室温下搅拌混合物2.5小时。向反应混合物中加入3％盐酸水溶液(15ml)中和反应液。混合物用二氯甲烷提取，有机层用饱和盐水(20ml)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)，得到目标产物(0.292g，1.86mmol，产率99.7％)。
IR(纯)：3020，2974，2627，1707，1421，1304，1248，1215 cm-1 1H-NMR(250MHz)：δ＝9.40-8.10(1H，bs)，4.72-4.69(1H，m)，4.55-4.52(1H，m)，4.15-4.13(1H，m)，4.06-4.03(1H，m)，3.02-2.94(1H，m)，2.13-1.92(1H，m)
EIMS m/z：156(M+)，139，127，110，99
HRMS C7H8O4(M+)计算值：156.0423，
实测m/z＝156.0421
实施例2：  内-2，3-环氧-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-内-5-羧酸的合成
将氢氧化钾(1.55g，23.9mmol)溶于水(3.5g)，向该溶液中加入参考例4所得的外-2-溴代-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-内-5，3-羰内酯(2.5g，11.4mmol)。80℃下搅拌混合物3小时。向反应混合物中加入0.5M硫酸水溶液(14ml)酸化反应混合物。混合物用乙酸乙酯提取，有机层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)，得到目标产物(1.64g，10.5mmol，产率92.1％)。
IR(纯)：3020，2974，2627，1707，1421，1304，1248，1215cm-1
1H-NMR(250MHz)：δ＝9.40-8.10(1H，bs)，4.72-4.69(1H，m)，4.55-4.52(1H，m)，4.15-4.13(1H，m)，4.06-4.03(1H，m)，3.02-2.94(1H，m)，2.13-1.92(1H，m)
EIMS m/z：156(M+)，139，127，110，99
HRMS C7H8O4(M+)计算值：156.0423，
实测m/z＝156.0421
实施例3：内-2，3-环氧-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-内-5-羧酸乙酯的合成
向实施例1所得的内-2，3-环氧-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-内-5-羧酸(0.146g，0.932mmol)中加入原乙酸三乙酯(0.76g，4.66mmol)，140℃下搅拌混合物3小时。将反应混合物浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)，得到目标产物(0.171g，0.927mmol，产率99.4％)。
IR(纯)：2982，1732，1450，1369，1334，1298，1219，1041cm-1
1H-NMR(250MHz)：δ＝4.70-4.68(1H，m)，4.52-4.50(1H，m)，4.20(2H，q，J＝7.2Hz)，4.12-4.09(1H，m)，4.03-4.00(1H，m)，2.95-2.82(1H，m)，2.11-1.96(1H，m)，1.29(3H，t，J＝7.2Hz)
EIMS m/z：184(M+)，166，155，139，127，110，99
HRMS C9H12O4(M+)计算值：184.0736，
实测m/z＝184.0736
实施例4：内-2，3-环氧-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-内-5-羧酸乙酯的合成
将氢氧化钾(0.37g，5.61mmol)溶于甲醇(2.5ml)和N，N-二甲基甲酰胺(17.5ml)的混合液中。加入参考例3所得的外-2-碘代-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-内-5，3-羰内酯(0.5g，1.87mmol)，室温下搅拌混合物3小时。蒸馏除去甲醇，并向反应混合物中加入乙基碘(0.96g，6.17mmol)。室温下搅拌混合物6小时。向反应混合物中加入1N盐酸水溶液(50ml)，并用乙酸乙酯(20ml)提取混合物8次。有机层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)，得到目标产物(0.33g，1.79mmol，产率95.9％)。IR(纯)：2982，1732，1450，1369，1334，1298，1219，1041cm-1
1H-NMR(250MHz)：δ＝4.70-4.68(1H，m)，4.52-4.50(1H，m)，4.20(2H，q，J＝7.2Hz)，4.12-4.09(1H，m)，4.03-4.00(1H，m)，2.95-2.82(1H，m)，2.11-1.96(1H，m)，1.29(3H，t，J＝7.2Hz)
EIMS m/z：184(M+)，166，155，139，127，110，99
HRMS C9H12O4(M+)计算值：184.0736，
实测m/z＝184.0736
实施例5：  (1α，5α，6α)-5-羟基-7-氧杂双环[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸乙酯 的合成
向六甲基二硅氮烷锂的四氢呋喃溶液(0.32ml，1.0mol/l，0.32mmol)中加入四氢呋喃(1ml)，并将混合液冷却至-78℃。向其中滴加实施例3中所得的内-2，3-环氧-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-内-5-羧酸乙酯(53mg，0.287mmol)的四氢呋喃溶液(1ml)。滴加完后，-10℃下搅拌混合液1小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(5ml)，并用二氯甲烷提取混合液。有机层用饱和盐水(5ml)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)，得到目标产物(51.7mg，0.28mmol，产率97.5％)。
IR(纯)：3445，2984，2935，1712，1645，1417，1386，1367，1263，1207cm-1
1H-NMR(250MHz)：δ＝7.16-7.13(1H，m)，4.57-4.55(1H，m)，4.21(2H，q，J＝7.2Hz)，3.59-3.58(1H，m)，3.50-3.47(1H，m)，2.86-2.79(1H，m)，2.37-2.22(1H，m)，1.30(3H，t，J＝7.2Hz)
EIMS m/z：166[(M-H2O)+]，155，138，121，110，97
HRMS C9H10O3[(M-H2O)+]计算值：166.0630
实测m/z＝166.0645
实施例6：  (1α，5α，6α)-5-乙酰氧基-7-氧杂双环[4.1.0]庚-2-烯-3-羧 酸乙酯的合成
将实施例5中所得的(1α，5α，6α)-5-羟基-7-氧杂双环[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸乙酯(15mg，0.081mmol)溶于二氯甲烷(0.5ml)，并加入乙酸酐(12.4mg，0.122mmol)，三乙胺(12.4mg，0.122mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1mg，0.008mmol)。室温下搅拌混合液30分钟。反应完成后，蒸馏除去溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)，得到目标产物(15.6mg，0.069mmol，产率85.1％)。
IR(纯)：2984，1738，1714，1649，1425，1369，1261，1205，1097，1028cm-1
1H-NMR(250MHz)：δ＝7.18-7.12(1H，m)，5.67-5.60(1H，m)，4.21(2H，q，J＝7.2Hz)，3.63-3.60(1H，m)，3.52-3.49(1H，m)，2.76-2.85(1H，m)，2.41-2.29(1H，m)，2.04(3H，s)，1.31(3H，t，J＝7.2Hz)
实施例7：  (1α，5α，6α)-5-乙酰氧基-7-氧杂双环[4.1.0]庚-2-烯-3-羧 酸乙酯的合成
将1.0mol/l的六甲基二硅氮烷锂的四氢呋喃溶液(11ml，11mmol)冷却至-30°℃。向其中滴加实施例3中所得的内-2，3-环氧-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-内-5-羧酸乙酯(1.84g，10mmol)的四氢呋喃溶液(5ml)。滴加完后，-30℃下搅拌混合物1小时。向反应混合物中加入乙酸酐(1.328g，13mmol)，并将混合物加热到室温，搅拌3小时。室温下向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(30ml)，并用乙酸乙酯(50ml)提取混合物。有机层用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)，得到目标产物(1.808mg，0.80mmol，产率80.0％)。
IR(纯)：2984，1738，1714，1649，1425，1369，1261，1205，1097，1028cm-1
1H-NMR(250MHz)：δ＝7.18-7.12(1H，m)，5.67-5.60(1H，m)，4.21(2H，q，J＝7.2Hz)，3.63-3.60(1H，m)，3.52-3.49(1H，m)，2.76-2.85(1H，m)，2.41-2.29(1H，m)，2.04(3H，s)，1.31(3H，t，J＝7.2Hz)
实施例8：  (3α，4β，5α)-3-(1-乙基丙氧基)-4-羟基-5-乙酰氧基-1-环己 烯-1-羧酸乙酯的合成
将实施例7中所得的(1α，5α，6α)-5-乙酰氧基-7-氧杂双环[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸乙酯(91mg，0.40mmol)溶于3-戊醇(1.35ml)，并在室温下向其中加入三氟化硼-乙醚复合物(63mg，0.44mmol)。室温下搅拌混合物1.5小时，并向其中加入饱和碳酸氢钠(5ml)。反应混合物用二氯甲烷提取，饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)，得到目标产物(102mg，0.325mmol，产率81.2％)。
IR(纯)：3508，2966，2937，2878，1718，1657，1464，1369，1236，1082，1037cm-1
1H-NMR(250MHz)：δ＝6.77-6.75(1H，m)，5.07-4.96(1H，m)，4.21(2H，q，J＝7.2Hz)，4.13-4.05(1H，m)，3.83-3.75(1H，m)，3.52-3.45(1H，m)，3.01-2.90(1H，m)，2.35-2.21(1H，m)，2.12(3H，s)，1.61-1.55(4H，m)，1.31(3H，t，J＝7.2Hz)，0.97-0.91(6H，m)
EIMS m/z：314(M+)，272，254，227，212，185，139，111，96
HRMS C16H26O6(M+)计算值：314.1729，
实测m/z＝314.1727
实施例9：  (3α，4β，5α)-3-(1-乙基丙氧基)-4-甲磺酰氧基-5-乙酰氧基-1- 环己烯-1-羧酸乙酯的合成
将实施例8中所得的(3α，4β，5α)-3-(1-乙基丙氧基)-4-羟基-5-乙酰氧基-1-环己烯-1-羧酸乙酯(11mg，0.034mmol)溶于二氯甲烷(0.1ml)，向其中加入三乙胺(5mg，0.051mmol)。室温下搅拌混合物5分钟。将反应混合物冷却至0℃，并向其中加入甲磺酰氯(6mg，0.051mmol)。室温下搅拌混合物1小时。反应混合物用二氯甲烷(20ml)稀释，用饱和碳酸氢钠(20ml)和饱和盐水(10ml)洗涤混合物，并用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)，得到目标产物(13mg，0.033mmol，产率97.3％)。
IR(纯)：2968，2941，2879，1751，1718，1657，1464，1358，1238，1178，1060cm-1
1H-NMR(250MHz)：δ＝6.77-6.75(1H，m)，5.21-5.11(1H，m)，4.81-4.72(1H，m)，4.34-4.28(1H，m)，4.21(2H，q，J＝7.2Hz)，3.48-3.38(1H，m)，3.08(3H，s)，2.98-2.90(1H，m)，2.50-2.38(1H，m)，1.61-1.55(4H，m)，1.31(3H，t，J＝7.2Hz)，0.96-0.88(6H，m)
EIMS m/z：392(M+)，363[(M-CH2CH3)+]，305[(M-OC5H10)+]，263，245，217，199，184，173
HRMS C17H28O8S(M+)计算值：392.1505，
实测m/z＝392.1508
实施例10：  (1β，5α，6β)-5-(1-乙基丙氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3- 烯-3-羧酸乙酯的合成
将实施例9中所得的(3α，4β，5α)-3-(1-乙基丙氧基)-4-甲磺酰氧基-5-乙酰氧基-1-环己烯-1-羧酸乙酯(34mg，0.086mmol)溶于乙醇(3ml)，室温下加入碳酸钾(60mg，0.043mmol)。室温下搅拌混合物3小时，并加入饱和氯化铵水溶液(5ml)。用二氯甲烷提取混合物。有机层用饱和盐水(5ml)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)，得到目标产物(21.7mg，0.085mmol，产率98.5％)。
IR(纯)：1712，1290，1253，1217，1091，1070，1051cm-1
1H-NMR(250MHz)：δ＝6.75-6.72(1H，m)，4.39-4.37(1H，m)，4.21(2H，q，J＝7.2Hz)，3.51-3.45(3H，m)，3.09-3.00(1H，m)，2.45-2.36(1H，m)，1.62-1.54(4H，m)，1.31(3H，t，J＝7.2Hz)，1.01-0.93(6H，m)
EIMS m/z：236[(M-H2O)+]，225，209，191，167，151，138，121，110
HRMS C14H20O3[(M-H2O)+]计算值：236.1413
实测m/z＝236.1422
工业应用性
根据本发明，可以经济地，有利工业化地，高效地大量制备可用作正在开发的抗流感药GS4104合成中间体的5-氧代-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯，例如(1β，5α，6β)-5-(1-乙基丙氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯。在本发明方法中作为原材料的卤代内酯(I)可以由经济的原材料合成。因此，根据本发明的方法，可以从经济的原材料制备5-氧代-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯，而不使用昂贵的原材料。本发明的方法适用于工业化大规模生产5-氧代-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯。
本申请是以日本专利申请No.11-371400为基础的，其内容结合在此作为参考。

Claims (3)

1.分子式(X)的5-氧代-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯的制备方法：
其中R1和R3独立地为任选具有取代基的含1～10个碳原子的烷基，所述取代基选自含有1～10个碳原子的烷氧基，卤素原子，氰基和硝基；任选具有取代基的含3～8个碳原子的环烷基，所述取代基选自含有1～6个碳原子的烷基，含有1～6个碳原子的烷氧基，卤素原子，氰基和硝基；任选具有取代基的含2～10个碳原子的链烯基，所述取代基选自含有1～6个碳原子的烷氧基，卤素原子，氰基和硝基；任选具有取代基的含6～10个碳原子的芳基，所述取代基选自含有1～6个碳原子的烷基，含有1～6个碳原子的烷氧基，卤素原子，氰基和硝基；或芳烷基，其中烷基部分是含1～6个碳原子的烷基，而芳基部分含1～3个含有6～10个碳原子的芳基，所述芳基部分任选具有取代基，所述取代基选自含有1～6个碳原子的烷基，含有1～6个碳原子的烷氧基，卤素原子，氰基和硝基，该方法包括：
分子式(I)的2-卤代-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-5，3-羰内酯和碱反应：
Figure C008178790002C2
其中X是卤素原子，
产生的化合物和下列基团反应：卤代烷基，其中烷基部分是任选具有取代基的含1～10个碳原子的烷基，所述取代基选自含有1～10个碳原子的烷氧基，卤素原子，氰基和硝基；卤代环烷基，其中环烷基部分是任选具有取代基的含3～8个碳原子的环烷基，所述取代基选自含有1～6个碳原子的烷基，含有1～6个碳原子的烷氧基，卤素原子，氰基和硝基；卤代链烯基，其中链烯基部分是任选具有取代基的含2～10个碳原子的链烯基，所述取代基选自含有1～6个碳原子的烷氧基，卤素原子，氰基和硝基；卤代芳基，其中芳基部分是任选具有取代基的含6～10个碳原子的芳基，所述取代基选自含有1～6个碳原子的烷基，含有1～6个碳原子的烷氧基，卤素原子，氰基和硝基；或卤代芳烷基，其中芳烷基部分是其中烷基部分是含1～6个碳原子的烷基、而芳基部分含1～3个含有6～10个碳原子的芳基的芳烷基，所述芳基部分任选具有取代基，所述取代基选自含有1～6个碳原子的烷基，含有1～6个碳原子的烷氧基，卤素原子，氰基和硝基，以生成分子式(III)的2，3-环氧-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酯：
其中R1如上所定义，
所得2，3-环氧-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酯和碱反应，生成分子式(IV)的5-羟基-7-氧杂双环[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯：
其中R1如上所定义，
保护所得5-羟基-7-氧杂双环[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯的羟基，得到分子式(V)的5-氧代-7-氧杂双环[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯：
Figure C008178790003C3
其中R1如上所定义，而R2为选自酰基，三取代的甲硅烷基和芳烷基的羟基保护基团，
所得5-氧代-7-氧杂双环[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯在路易斯酸存在下和分子式(VI)的醇反应：
R3OH          (VI)
其中R3如上所定义，生成分子式(VII)的4-羟基-3，5-二氧代-1-环己烯-1-羧酸酯：
Figure C008178790004C1
其中R1，R2和R3如上所定义，
所得4-羟基-3，5-二氧代-1-环己烯-1-羧酸酯在碱存在下和磺酰化试剂反应，生成分子式(VIII)的3，5-二氧代-4-磺酰氧-1-环己烯-1-羧酸酯：
Figure C008178790004C2
其中R1，R2和R3如上所定义，而A为选自烷磺酰基，芳磺酰基，芳烷磺酰基的有机磺酰基，其中烷基部分是含1～6个碳原子的烷基，而芳基部分是苯基，所述烷磺酰基任选具有取代基，所述取代基选自含1～6个碳原子的烷氧基，卤原子，氰基和硝基；所述芳磺酰基和芳烷磺酰基任选在其芳环上具有取代基，所述取代基选自含1～6个碳原子的烷基，含1～6个碳原子的烷氧基，卤原子，氰基，硝基，
从所得的3，5-二氧代-4-磺酰氧-1-环己烯-1-羧酸酯中除去R2，得到分子式(IX)的5-羟基-3-氧代-4-磺酰氧-1-环己烯-1-羧酸酯：
Figure C008178790004C3
其中A，R1和R3如上所定义，以及
所得5-羟基-3-氧代-4-磺酰氧-1-环己烯-1-羧酸酯和碱的反应。
2.分子式(X)的5-氧代-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯的制备方法：
Figure C008178790005C1
其中R1和R3独立地为任选具有取代基的含1～10个碳原子的烷基，所述取代基选自含有1～10个碳原子的烷氧基，卤素原子，氰基和硝基；任选具有取代基的含3～8个碳原子的环烷基，所述取代基选自含有1～6个碳原子的烷基，含有1～6个碳原子的烷氧基，卤素原子，氰基和硝基；任选具有取代基的含2～10个碳原子的链烯基，所述取代基选自含有1～6个碳原子的烷氧基，卤素原子，氰基和硝基；任选具有取代基的含6～10个碳原子的芳基，所述取代基选自含有1～6个碳原子的烷基，含有1～6个碳原子的烷氧基，卤素原子，氰基和硝基；或芳烷基，其中烷基部分是含1～6个碳原子的烷基，而芳基部分含1～3个含有6～10个碳原子的芳基，所述芳基部分任选具有取代基，所述取代基选自含有1～6个碳原子的烷基，含有1～6个碳原子的烷氧基，卤素原子，氰基和硝基，该方法包括：
分子式(I)的2-卤代-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-5，3-羰内酯和碱反应：
其中X是卤素原子，生成分子式(II)的2，3-环氧-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸：
Figure C008178790005C3
所得2，3-环氧-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸和酯化剂反应，生成分子式(III)的2，3-环氧-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酯：
Figure C008178790006C1
其中R1如上所定义，
所得2，3-环氧-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酯和碱反应，生成分子式(IV)的5-羟基-7-氧杂双环[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯：
Figure C008178790006C2
其中R1如上所定义，
保护所得5-羟基-7-氧杂双环[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯的羟基，得到分子式(V)的5-氧代-7-氧杂双环[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯：
其中R1如上所定义，而R2为选自酰基，三取代的甲硅烷基和芳烷基的羟基保护基团，
所得5-氧代-7-氧杂双环[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯在路易斯酸存在下和分子式(VI)的醇反应：
R3OH      (VI)
其中R3如上所定义，生成分子式(VII)的4-羟基-3，5-二氧代-1-环己烯-1-羧酸酯：
Figure C008178790006C4
其中R1，R2和R3如上所定义，
所得4-羟基-3，5-二氧代-1-环己烯-1-羧酸酯在碱存在下和磺酰化试剂反应，生成分子式(VIII)的3，5-二氧代-4-磺酰氧-1-环己烯-1-羧酸酯：
其中R1，R2和R3如上所定义，而A为选自烷磺酰基，芳磺酰基，芳烷磺酰基的有机磺酰基，其中烷基部分是含1～6个碳原子的烷基，而芳基部分是苯基，所述烷磺酰基任选具有取代基，所述取代基选自含1～6个碳原子的烷氧基，卤原子，氰基和硝基；所述芳磺酰基和芳烷磺酰基任选在其芳环上具有取代基，所述取代基选自含1～6个碳原子的烷基，含1～6个碳原子的烷氧基，卤原子，氰基和硝基，
从所得的3，5-二氧代-4-磺酰氧-1-环己烯-1-羧酸酯中除去R2，得到分子式(IX)的5-羟基-3-氧代-4-磺酰氧-1-环己烯-1-羧酸酯：
Figure C008178790007C2
其中A，R1和R3如上所定义，以及
所得5-羟基-3-氧代-4-磺酰氧-1-环己烯-1-羧酸酯和碱的反应。
3.分子式(III)的2，3-环氧-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酯的制备方法：
Figure C008178790007C3
其中R1是任选具有取代基的含1～10个碳原子的烷基，所述取代基选自含有1～10个碳原子的烷氧基，卤素原子，氰基和硝基；任选具有取代基的含3～8个碳原子的环烷基，所述取代基选自含有1～6个碳原子的烷基，含有1～6个碳原子的烷氧基，卤素原子，氰基和硝基；任选具有取代基的含2～10个碳原子的链烯基，所述取代基选自含有1～6个碳原子的烷氧基，卤素原子，氰基和硝基；任选具有取代基的含6～10个碳原子的芳基，所述取代基选自含有1～6个碳原子的烷基，含有1～6个碳原子的烷氧基，卤素原子，氰基和硝基；或芳烷基，其中烷基部分是含1～6个碳原子的烷基，而芳基部分含1～3个含有6～10个碳原子的芳基，所述芳基部分任选具有取代基，所述取代基选自含有1～6个碳原子的烷基，含有1～6个碳原子的烷氧基，卤素原子，氰基和硝基，该方法包括分子式(I)的2-卤代-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-5，3-羰内酯和碱的反应：
其中X是卤素原子，以及
所得化合物和下列基团反应：卤代烷基，其中烷基部分是任选具有取代基的含1～10个碳原子的烷基，所述取代基选自含有1～10个碳原子的烷氧基，卤素原子，氰基和硝基；卤代环烷基，其中环烷基部分是任选具有取代基的含3～8个碳原子的环烷基，所述取代基选自含有1～6个碳原子的烷基，含有1～6个碳原子的烷氧基，卤素原子，氰基和硝基；卤代链烯基，其中链烯基部分是任选具有取代基的含2～10个碳原子的链烯基，所述取代基选自含有1～6个碳原子的烷氧基，卤素原子，氰基和硝基；卤代芳基，其中芳基部分是任选具有取代基的含6～10个碳原子的芳基，所述取代基选自含有1～6个碳原子的烷基，含有1～6个碳原子的烷氧基，卤素原子，氰基和硝基；或卤代芳烷基，其中芳烷基部分是其中烷基部分是含1～6个碳原子的烷基、而芳基部分含1～3个含有6～10个碳原子的芳基的芳烷基，所述芳基部分任选具有取代基，所述取代基选自含有1～6个碳原子的烷基，含有1～6个碳原子的烷氧基，卤素原子，氰基和硝基。
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