CN1313857A - 取代的四氢呋喃化合物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明主要包括制备药物活性化合物2－(4－氟苯氧基甲基)－5－(4－N－羟基脲基－1－丁炔基)－四氢呋喃及其前体的新方法。

Description

取代的四氢呋喃化合物的合成方法
本申请要求了1998年7月3日申请的美国临时申请60/091 709的利益，其全文均引入本文供参考。
背景技术
1．发明领域
本发明提供制备2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-N-羟基脲基-1-丁炔基)-四氢呋喃(“化合物1”)及其合成前体的新方法。
2．背景
已认识到白细胞三烯(leukotrienes)是有效的局部间介器，在炎性和变应(allegeric)反应包括关节炎、哮喘、牛皮癣和血栓形成疾病中起重要作用。白细胞三烯通过脂肪氧合酶氧化花生四烯酸生产。更特别地，用5-脂肪氧合酶使花生四烯酸氧化成氢过氧化物5-氢过氧-二十碳四烯酸(5-HPETE)，使之转化成白细胞三烯A4，可再使之转化成白细胞三烯B4、C4或D4。现在已知过敏性反应的慢反应物质是白细胞三烯C4、D4和E4的混合物，它们都是有效的支气管收缩药。
已付出许多努力以确定白细胞三烯生物合成的受体拮抗药或抑制剂，以防止白细胞三烯间介的致病炎性反应或使之最小。
例如，欧洲专利申请No.901171171.0和901170171.0报道了吲哚、苯并呋喃、和苯并噻吩脂肪氧合酶抑制化合物。
各种2,5-二取代的四氢呋喃已表现出明显的生物活性，包括作为脂肪氧合酶抑制剂。参见US5 703 093；5 681 966；5 648 486；5 434151；和5 358 938。
虽然这些化合物是很适用的治疗剂，但目前很少的此类化合物合成方法需要冗长的路线和在较大规模的操作(如生产千克量)中不优选的试剂和草案。
发明概述
我们现已发现制备2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-N-羟基脲基-1-丁炔基)-四氢呋喃及其前体化合物的新方法。本文中有时将2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-N-羟基脲基-1-丁炔基)-四氢呋喃称为“化合物1”。本发明优选方法提供旋光体、特别是以下立体异构体(即2S，5S-反式-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-N-羟基脲基-1-丁炔基)-四氢呋喃)的富对映体混合物形式的化合物1：
Figure A9980983700081
本发明方法使用有利于大规模生产的试剂和合成草案，获得比现有技术途径提高的产率。
本发明第一方面，通过以下方法提供化合物1及其前体：使4-氟苯酚与有反应性C3碳的环氧化物例如在C3位被吸电子基团如卤基(例如表氯醇、表溴醇)、甲磺酰基或甲苯磺酰基(甲磺酸缩水甘油酯和甲苯磺酸缩水甘油酯)取代的缩水甘油基化合物等在碱存在下、优选在或高于约0℃下反应生成环氧基苯基醚(缩水甘油基-4-氟苯基醚)。如需要所述反应的环氧化物可以是旋光的。然后使生成的环氧基苯基醚与活性亚甲基化合物反应生成有5元环的内酯优选γ-内酯。所述活性亚甲基化合物可以是各种试剂。一般优选丙二酸二乙酯和二甲酯，它们提供乙酯或甲酯作为内酯环的取代基，即2-烷氧羰基-(4-氟-苯氧基-甲基)-γ-丁内酯，其中所述烷氧基适合有1至约12个碳原子，更优选1至约6个碳原子，还更优选1至约3个碳，特别优选甲氧基和乙氧基。然后去掉该酯基(例如通过水解和脱羧作用)，所述内酯适当地还原成羟基取代的四氢呋喃，具体地为4-氟苯氧基甲基-羟基四氢呋喃。
使所述羟基四氢呋喃-苯基醚的羟基取代基活化，然后用1-炔试剂取代所述四氢呋喃环的相应位置，使所述羟基四氢呋喃进一步官能化。而且，不使所述羟基部分直接活化，可用卤化物代替该基团，所述卤化物取代的四氢呋喃与苄磺酸试剂反应。
还已发现本发明方法能使所述四氢呋喃的取代以极高的立体选择性进行，例如一种立体异构体比另一种至少高约60％(摩尔)，更典型地一种立体异构体比另一种异构体高约70或75％(摩尔)。
重结晶已得到非常高的旋光纯度，例如约95％(摩尔)、97％(摩尔)、甚至99％(摩尔)或更多的所述单一立体异构体。
另一方面，本发明提供的方法涉及一种双化合物的分裂得到高产率的化合物1。这些方法优选涉及甘露糖醇与链烷酰特别是醛如甲醛缩合形成三亚烷基甘露糖醇如三(C1-10亚烷基)甘露糖醇例如使用甲醛时形成三亚甲基甘露糖醇，然后使之分裂形成2,5-O-亚甲基-甘露糖醇，它有两个伯羟基和两个仲羟基。保持所述伯羟基(例如酯)，然后使仲羟基适当地环化，例如用原甲酸三烷基酯试剂，得到环醚。然后使被保护的伯醇转化成芳醚，然后使所述环醚分裂再次得到仲羟基。再使所述甘露糖醇化合物经氧化分裂得到相应的脂环族二醛，使所述醛基官能化形成双-α,β-不饱和酯。使该化合物的碳-碳双键适当地饱和，所述双化合物分裂，分裂产品环化得到两摩尔当量的4-氟苯氧基-甲基-γ-丁内酯，可如前面所述进一步官能化。
本发明再一方面，提供制备方法，包括意外地在不分离中间产物的情况下一步进行的多重反应得到化合物1。
此外，意外地发现所述一步法是对映选择性的。因而，如果起始试剂(2,3-环氧化物)是旋光性的，则所得化合物1将也是旋光性的。
更特别地，在本发明的此方面中，使有至少6个碳的烷基或亚烷基链的化合物反应，如通过用适合的离去基团取代使1-和6-碳位活化，所述链的2-和3-碳位形成环氧环。所述化合物的链中适合有约6-12个碳。所述1-和6-位的离去基团可以是例如卤基如氯或溴、或酯如烷基或芳基磺酸酯例如甲磺酸酯或其它C1-10烷基磺酸酯、或苯基磺酸酯如甲苯磺酸酯等、或芳烷基酯如苄磺酸酯。优选地，所述1-位被卤代，特别是溴-、碘-或氯-代，所述6-位被酯如被苄磺酰基取代。该化合物与摩尔过量的强碱如烷基锂试剂反应一步得到化合物1。
在本发明的另一方面，优选使用手性合成纤维如甘油醛、甘露糖醇、抗坏血酸等为生产化合物1的所要立体异构体提供立体选择性路线。此路线包括形成取代的二氧戊环，典型地1,3-二氧戊环(特别是(2,2-二甲基)-1,3-二氧戊环)，优选为旋光性的。所述二氧戊环的侧链(优选在4-位)适当地延伸，例如通过一或多个维悌希反应，典型地通过一或两个提供α,β-不饱和部分如α,β-不饱和烷基酯的维悌希反应。然后使所提供的该α,β-不饱和部分环氧化，优选通过共轭链烯烃的不对称氧化提供旋光性环氧化物，它再参与消除反应产生炔丙醇作为所述二氧戊环的环取代基。然后使所述二氧戊环开环(典型地在酸存在下)，所述无环中间体环化形成1-炔-4-羟烷基-取代的(优选1-乙炔基-4-羟甲基-取代的)旋光性四氢呋喃。参见方案Ⅷ至X及后面的相关论述。如前面所述可使所述取代的四氢呋喃进一步官能化提供化合物1。例如，可使所述羟烷基取代基的伯羟基酯化(例如磺酸酯如甲苯磺酸酯)，所述活性碳反应形成芳基取代基，特别是对氟苯基。可使所述炔基取代基延伸提供如上所述羟基脲。
在本发明另一方法中，使用取代的二氧戊环试剂，典型地为1,3-二氧戊环(特别是(2,2-二甲基)-1,3-二氧戊环)，优选为旋光性的。所述二氧戊环有链烷酰侧链，更特别地为丙醛(-CH2CH2C(=O)H)取代基，它在碱(例如烷基锂)存在下适合与1-炔反应提供炔丙醇。所述炔试剂优选为有末端醚基的丁炔化合物，优选有末端芳基或烷芳基醚如可选地取代的1-(4-苯甲醚)-丁炔基。所得取代的二氧戊环在酸存在下可适当地开环生成无环中间产物，然后在碱性条件下环化提供取代的四氢呋喃，可如前面关于方案Ⅷ至Ⅹ所述进一步官能化提供化合物1。参见方案Ⅺ及后面的相关论述。
在本发明另一合成路线中，使用取代的二氧戊环试剂，典型地为1,3-二氧戊环(特别是(2,2-二甲基)-1,3-二氧戊环)，优选为旋光性的。所述二氧戊环有酮炔侧链，优选-CH2CH2C(=O)C≡CR，其中R为可选地取代的烷基(特别是C1-6烷基)、或烷基醚或烷芳基醚如C1-6醚、优选乙基芳基或其它(C)烷芳基醚如-CH2CH2OCH2(苯基或取代的苯基)。然后使酮基还原，优选不对称地如利用手性催化剂，提供炔丙醇，可如前面所述进一步官能化成为化合物1。参见方案Ⅻ及后面的相关论述。
在本发明的另一方面，由无环的酮炔化合物直接(例如没有二氧戊环中间产物)制备炔取代的四氢呋喃。更具体地，适合使用有末端链烯基的酮炔试剂，如-CH2=CHCH2CH2C(=O)C=CR，其中R如上面所定义。然后使末端链烯环氧化，例如通过臭氧分解或其它适合的氧化剂。然后使环氧化的酮炔还原和内部环化，例如在适合的还原剂如硫化甲基二硼存在下，然后如前面所述官能化成为化合物1。
如前面所述，化合物1适用于治疗应用，可用于治疗5-脂肪氧合酶间介的病症或疾病如免疫、变应性和心血管病症和疾病，例如一般的炎症、高血压、骨胳-肌肉病症、骨关节炎、痛风、气喘、肺水肿、成人呼吸窘迫综合症、疼痛、血小板聚集、休克、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、牛皮癣、自体免疫性眼色素层炎、变应性脑脊髓炎、全身性红斑狼疮、急性引起坏死的出血性脑病、自发血小板减少症、多软骨炎、慢性肝炎、自发口炎性腹泻、克罗恩氏病、Graves眼病、初期胆汁性肝硬变、后眼色素层炎、间质肺纤维变性、变应性气喘、和对环境刺激不适应的变应性反应。
通过本发明方法生产的化合物1适合用作合成中间体以制备适用于治疗应用的其它化合物。本发明的其它方面在下文中公开。
发明详述
在以下方案Ⅰ至ⅩⅣ中列举出特别优选的本发明制备方法。仅为举例，在这些方案中描述了特别优选的化合物，应理解各种其它的化合物可以与下面针对所列举化合物所述类似的方式使用。
方案Ⅰ
Figure A9980983700121
方案Ⅰ举例说明本发明优选制备方法，其中芳基氢氧化物2与有反应性C3碳的环氧化物3反应。优选的环氧化物是富对映体的那些环氧化物，如上面所示甲苯磺酸缩水甘油酯3，它与苯酚2缩合，其时间和温度足以使反应完全，得到环氧基芳基醚4。参见后面实施例1部分1所列举的反应条件。试剂2和3典型地在适合的溶剂如二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等中反应。适用于与芳基氢氧化物缩合的富对映体环氧化物可商购或者可容易地通过已知方法制备。例如，参见US4946 974和5 332 843(Sharpless等)关于旋光性缩水甘油衍生物的制备。
然后环氧基芳基醚4与活性亚甲基如丙二酸二乙酯或二甲酯反应形成丁内酯5。然后适当地使5的环外酯分裂，例如与六水合氯化镁反应，得到芳基内酯醚6。参见后面实施例1部分3所列举的反应条件。然后使内酯6还原成羟基-四氢呋喃7。适用的还原剂包括例如DIBAL-H等。参见后面的实施例1部分4。
方案Ⅱ
Figure A9980983700131
方案Ⅲ
Figure A9980983700132
方案Ⅱ和Ⅲ举例说明本发明用于合成化合物1及其前体的其它优选方法。更具体地，优选保护四氢呋喃7的羟基取代基，例如以醚或酯形式。这样，如方案Ⅱ和Ⅲ中所示，可使7的羟基部分与适合的甲硅烷基试剂反应例如生成叔丁基二甲基甲硅烷基醚8，或与酯化试剂例如酐如乙酸酐反应生成乙酰酯11。参见实施例1部分5和实施例2部分1所列举的适合反应条件。
然后在强碱如烷基锂存在下用1-炔处理使被保护的苯基四氢呋喃醚8或11反应形成炔基取代的四氢呋喃9。优选的炔试剂包含被保护的羟基部分如甲硅烷基醚，例如以上方案中所示四氢吡喃基醚。所述炔基试剂偶合成四氢呋喃环之后可容易地使所述羟基去保护，例如用稀酸处理。典型地，所述炔试剂含有伯或仲羟基部分。
方案Ⅳ
Figure A9980983700141
方案Ⅴ
Figure A9980983700142
上面方案Ⅳ和Ⅴ举例说明可提供化合物1及其前体的其它方便路线。在方案Ⅳ中，卤基取代的化合物12可与如前面针对方案Ⅱ和Ⅲ所述炔试剂反应形成9，它可容易地去保护形成化合物10的伯醇。参见后面实施例3所列举的反应条件。
在方案Ⅴ中，羟基四氢呋喃7与亚磺酸试剂缩合形成苯基亚磺酸酯8，它可与前面所述炔试剂反应形成9。用稀酸处理被保护的醇9可容易地形成化合物10。参见后面实施例4。
还已发现使用在苯环的一或多个位置被取代的苯基亚磺酸试剂可获得比所述未取代的苯基亚磺酸试剂更高的产率。特别优选甲苯基亚磺酸包括对甲苯基亚磺酸，但除甲基以外的苯环取代基也适用，包括吸电子和供电子的苯环取代基如一或多个C1-12烷基、更典型地一或多个C1-8烷基或C1-6烷基、C1-12烷氧基或更典型地C1-6烷氧基、氰基、硝基等。一般优选所述苯基试剂的对位取代，但其它苯环位置也可适合地取代。
以下方案Ⅵ举例说明可以高产率提供化合物1及其前体并涉及双化合物分裂的本发明另一优选方法。
方案Ⅵ
Figure A9980983700151
更具体地，如上所示，通过甘露糖醇15与甲醛在酸存在下缩合制备三亚甲基甘露糖醇16。使该不稳定的环分裂，17的所得酯还原成18的伯和仲醇。保护伯醇，例如以烯丙基或芳基磺酸酯形式，形成中间体19。然后通过与原甲酸三烷基酯例如原甲酸三(C1-10烷基)酯如原甲酸三乙酯反应使19的仲羟基官能化形成20。然后使20的被保护伯醇转化成4-氟苯基醚，优选在碱性条件下通过与4-氟苯酚反应形成二-(4-氟苯基)醚21。然后该苯基醚在酸存在下反应使亚甲基醚解离形成化合物22的仲羟基。
然后用适合的试剂如Pb(OAc)4处理使化合物22经历氧化裂解，使所得二醛官能化形成无环的双-(α,β-不饱和)化合物优选双-α,β-不饱和酯23，例如通过与乙酯基亚甲基三苯基膦反应。其它α,β-不饱和基团也适用于所述脂环族化合物，例如有1至约12个碳原子的α,β-不饱和酯、α,β-不饱和酸、和其它迈克尔型受体。然后使23的碳-碳双键饱和，优选通过氢化，在酸存在下使所得化合物分裂和环化形成芳基醚6。在一系统中，使所述饱和化合物在适合的溶剂如醇类，乙醇中回流足够长时间形成6。参见后面实施例5所列举的试剂和反应条件。然后可使化合物6进一步官能化，例如如前面针对方案Ⅱ和Ⅲ所述。
方案Ⅶ
上面方案Ⅶ举例说明提供化合物1及其前体且特征在于在不分离中间产物的情况下一步进行多重反应的本发明另一优选方法。
更具体地，如上所示化合物2与有反应性C3碳的环氧化物24反应形成氟苯基环氧基醚25。如果所述环氧化物24不富含对映体如3，需要时可使所述氟苯基环氧基醚25解析如通过上面方案Ⅵ中所示方法提供旋光性环氧化物醚27和4。参见后面实施例6部分2-4所列举的试剂和反应条件。该方法一般需要用旋光性试剂优选旋光催化剂如Jacobsen’s催化剂由外消旋氟苯基环氧化物25形成旋光性氟苯基二醇醚和氟苯基环氧化物醚26和27。参见E.Jacobsen,“科学(Science)”,277:936-938(1997)。可容易地使旋光性二醇26环化成环氧化物4，例如通过二醇的伯羟基的酯化(例如上面28所列举的磺酸酯)然后在碱性条件(例如NaH)下形成环氧化物。
使烯丙基卤与苯基环氧化物醚适当地反应，适合在Mg、催化量的碘和氰化亚铜存在下，形成芳基/烯烃醚29。适当地保护仲羟基，例如以酯形式、优选以磺酸酯形式，形成30。然后使酯基适当地接枝至末端碳-碳双键上形成α,β-不饱和酯31，该酯还原成醇，典型地用强碱如DIBAL-H处理。
然后使烯烃适当地氧化形成33的环氧基。可如方案Ⅵ中所示并用适合的旋光性试剂如旋光性催化剂或其它试剂进行该氧化以提供旋光性环氧碳(化合物33)。参见实施例6部分9所列举的方法。也可使外消旋环氧化物解析，例如用旋光性填料通过色谱法。然后使缩水甘油基化合物33转化成表卤代醇34。
用摩尔过量、优选至少过量约3摩尔的强碱如烷基锂试剂或氨化钠处理时，表卤代醇34一步转化成炔基四氢呋喃醚35。一般优选BuLi，特别是n-BuLi。
虽然不受理论限制，但相信所述一步反应通过下面所示机理进行，其中Ar为4-氟苯基，Ms为甲磺酰基(-S(O)2CH3):
可根据需要使化合物35的炔基进一步官能化，例如通过在碱存在下与环氧乙烷反应提供单一对映体10。使化合物10进一步官能化以生产化合物1，适合通过化合物10与N,O-二苯氧基羰基羟胺和三苯基膦和偶氮二羧酸二异丙酯反应，然后用NH3处理所得中间产物。
更优选地，通过以下方法由10产生化合物1：使被保护的羟基服(例如下式的化合物：NH2C(O)NHOR，其中R为羟基保护基如对甲氧基苄基-)与取代的醇化合物如方案Ⅱ的10反应，优选在适合的脱水剂如三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)存在下进行反应，形成氨基酯，即下式的部分：-NRC(O)OR1R，其中R如前面所定义，R1为非氢基团如芳基特别是苯基、烷基如C1-10烷基等。然后用氨和路易斯酸如醚合三氟化硼等处理该氨基酯形成化合物1。
方案Ⅷ示出采用多元醇试剂的本发明另一优选制备方法。如下一方案中所示，整个反应是立体选择性的(即不需分离解析步骤)，始于可商购的旋光性甘露糖醇1。其它甘油醛立体异构体也可以与方案Ⅷ中所述相同的方式使用以提供相应的不同立体异构体作为反应产物。
在以下方案Ⅷ至ⅩⅣ中，那些方案论述中的化合物编号关系到具体方案中所示的化合物，化合物1即2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-N-羟基脲基-1-丁炔基)-四氢呋喃除外。
如下面方案Ⅷ所列举的，在碱存在下使手性合成纤维(甘露糖醇)环化成为双-二氧戊环化合物2，然后使之氧化成酮二氧戊环3，与适合的维悌希试剂反应形成α,β-不饱和酯4。除非另有说明，本文所用术语“维悌希反应”或“维悌希型反应”指任何类型的形成链烯烃的反应，典型地涉及内鎓盐中间体如可由膦酸盐和正膦试剂提供。此外，除非另有说明，本文所用术语“酮”、“羰基”或“羧基”等意指包括碳-氧双键(C=O)的任何官能团。
然后可使所述维悌希反应产生的碳-碳双键饱和，例如在适合的催化剂如PtO2存在下氢化，所述酯还原然后氧化形成醛7。所述醛部分的维悌希反应形成α,β-不饱和化合物9，它可还原成醇9，和转化成炔丙基化合物，例如通过环氧化的中间体。更具体地，可使不饱和醇9环氧化成为化合物10，适合用旋光性氧化剂，然后在适合的碱如LDA或其它适合的试剂存在下消去表卤代醇衍生物11形成炔丙基化合物12。使二氧戊环酸性开环形成二醇14，酯化(例如磺酸酯如甲苯磺酸酯)形成取代的四氢呋喃16。可根据需要使所得羟基四氢呋喃官能化，例如使羟基酯化，然后芳基取代，炔基官能化形成化合物1，特别是2S,5S-反式-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-N-羟基脲基-1-丁炔基)-四氢呋喃。一般地参见实施例7所列举的优选反应步骤。
方案Ⅷ
Figure A9980983700201
方案Ⅸ示出提供所述取代的炔基四氢呋喃化合物的另一立体异构体的有关途径。如方案Ⅸ所示，用L-抗坏血酸作为起始试剂提供羟基二氧戊环化合物19，使之氧化；经多重维悌希反应；环氧化；和表卤代醇中间体在碱存在下反应形成炔丙醇中间体，使之转化成旋光性芳基取代的炔基四氢呋喃化合物33和34。参见后面实施例8所列举的优选反应条件。所得四氢呋喃可改性成为化合物1，具体地如前面所述使炔基官能化，特别是2R,5R-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-N-羟基脲基-1-丁炔基)-四氢呋喃。
方案Ⅸ
Figure A9980983700211
应理解通过上面方案Ⅷ和Ⅸ的路线生产的未取代的炔是多用途中间体，可进一步反应提供许多部分，包括在体内或体外应用时可检测的基团。例如，所述未取代的炔可与提供放射性同位素示踪和稳定的各向同性部分例如125I、3H、32P、99Tc、14C、13C、15N等的基团反应，尤其用于机械研究。
以下方案Ⅹ示出与上面方案Ⅷ和Ⅸ相关的另一路线，利用多重维悌希反应提供化合物1的另一立体异构体，具体地为2R,5S-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-N-羟基脲基-1-丁炔基)-四氢呋喃。参见后面实施例9所列举的反应条件。
方案Ⅹ
以下方案Ⅺ举例说明利用二氧戊环中间体7的本发明其它方法。不利用多重维悌希反应，使1-炔与醛试剂7反应，所得二氧戊环35酯化，在酸存在下使二氧戊环开环，然后在碱适合为较弱的碱如K2CO3存在下环化。38环化成旋光性取代四氢呋喃39可以高立体选择性进行。然后使所得四氢呋喃进一步官能化形成2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-N-羟基脲基-1-丁炔基)-四氢呋喃。参见后面实施例10所列举的优选反应条件。
方案Ⅺ
Figure A9980983700231
以下方案Ⅻ示出提供化合物1的另一方便路线，涉及单一维悌希反应。更特别地，使二氧戊环醛试剂与维悌希试剂反应，使所得烯烃饱和如通过氢化，使烷基酯转化成酸57。然后使酸与氯甲酸酯试剂在碱存在下反应，所得中间体与1-(4-甲氧基苯基甲基醚)-丁炔在强碱如烷基锂例如丁基锂存在下反应。然后在适合的手性催化剂如旋光性蒎烯和BBN存在下使酮炔二氧戊环化合物58不对称还原。所得旋光性炔丙醇可如上所述反应形成化合物1，特别是2S,5S-反式-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-N-羟基脲基-1-丁炔基)-四氢呋喃。参见后面实施例11所列举的反应条件。
方案Ⅻ
以下方案ⅩⅢ示出提供2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-N-羟基脲基-1-丁炔基)-四氢呋喃的高效路线。如该方案中所示，用碱优选强碱如烷基锂例如丁基锂处理丁炔试剂52，然后与不饱和酐53反应形成有末端烯基的酮炔化合物54。使烯基氧化例如通过臭氧分解，使酮-环氧化合物55还原和环化，典型地在适合的还原剂如硫化甲基二硼烷存在下。可根据需要使所得羟基四氢呋喃官能化，例如使羟基部分酯化然后芳基取代和炔基官能化，形成2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-N-羟基脲基-1-丁炔基)-四氢呋喃。参见后面实施例12所列举的优选反应条件。
方案ⅩⅢ
Figure A9980983700241
在本发明的另一方面，已发现被活化酯(例如磺酸酯如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯等)环上取代(适合在α-位)的内酯特别是丁内酯如γ-丁内酯可与芳基亲核试剂反应以高产率形成亚甲基芳氧基。更具体地，参考以下方案ⅩⅣ，在氢化物试剂(碱)如氢化钾或更优选氢化钠存在下使化合物60与芳基亲核试剂发生置换反应，产生四氢呋喃芳基醚61。优选的芳基亲核试剂包括有一或多个羟基环取代基的芳基化合物(即芳基羟基化合物)，特别是碳环芳基化合物如苯酚、特别是4-氟苯酚。参见后面实施例13所列举的优选反应条件。已发现此取代反应在不使所述内酯环开环或其它不希望的侵袭的情况下进行。在方案ⅩⅣ中，化合物60的取代基R适合为氢、烷基例如C1-8烷基等；取代基R’适合为本文所定义的芳基，特别是苯基，更优选4-氟苯基。可容易地使化合物60官能化形成化合物1，特别是通过前面针对方案Ⅰ和Ⅱ所述的方法。
方案ⅩⅣ
Figure A9980983700251
如前面所述，化合物1适用于各种治疗应用。该化合物可根据治疗的需要通过各种途径给受治疗者特别是哺乳动物如人类施用。例如该化合物可口服、肠胃外、静脉内、皮内、皮下、或局部给药。
该活性化合物可以药物活性盐的形式给受治疗者施用，例如通过加无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸等或有机酸如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸等形成的盐。如果该化合物上存在足够的酸基也可配制加碱盐。例如适用的加碱盐包括通过添加金属阳离子如锌、钙等形成的盐或通过添加铵、四乙铵等形成的盐。医师可容易地确定对于给定疗法的适合剂量，如通过标准剂量草案。也参见US5 703 093。
通常对于给定的治疗应用优选使用化合物1的旋光或富对映体混合物。本文所用术语“富对映体”典型地意指至少约70％(摩尔)、80％(摩尔)、85％(摩尔)或90％(摩尔)单一立体异构体的化合物混合物，优选含至少约92％(摩尔)、95％(摩尔)、97％(摩尔)、98％(摩尔)、99％(摩尔)或100％(摩尔)所述化合物的单一对映体的化合物混合物。
本文所用术语卤基、卤素等意指氟、氯、溴或碘。术语烷基典型地意指有1至约20个碳原子、更典型地1至约12个碳原子、还更典型地1至约6或8个碳原子的烷基。术语芳烷基意指被烷基特别有1至约6至8个碳的烷基取代的碳环芳基如苯基。
本文所提及的所有文献均引入本文供参考。
以下非限制实施例说明本发明。
实施例1:(2S)(5R)-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-羟基丁炔-1-基)-四氢呋喃的制备(方案Ⅱ；10)
部分1:(S)-缩水甘油基-4-氟苯基醚(方案Ⅰ；4)
在配有磁力搅拌棒、氮气入口和隔膜的100ml两颈圆底烧瓶中，装入氢化钠(60％油分散体，0.742g,0.0185mol)和10ml无水二甲基甲酰胺(DMF)。将反应混合物冷却至0℃，加入4-氟苯酚2(1.9g,0.017mol)的无水DMF(20ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时，冷却至0℃。加入(S)-甲苯磺酸缩水甘油酯3(3.52g,0.015mol)的DMF(10ml)溶液，将反应混合物在室温下搅拌并通过TLC(EtOAc-轻石油醚1∶4,Rf=0.5)监测。4小时后，加冰水(1ml)使反应混合物骤冷，用(2×25ml)乙醚萃取。醚层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，减压下浓缩，得到(S)-缩水甘油基-4-氟苯基醚4，粗产量3.6g。将粗化合物在160-170℃/9mm下蒸馏提纯得到1.98g(76％)纯化产品4,[α]D+4.96°(c2.335,CHCl3)。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ2.68(dd,J=4.5,2.2Hz,1H),2.85(t,J=4.5Hz,1H),3.27(m,1H),3.89(dd,J=15.7,6.7Hz,1H),4.11(dd,J=15.7,4.5Hz,1H),6.74-7.02(m,4H)。
部分2:(4S)-2-乙酯基-(4-氟-苯氧基-甲基)-γ-丁内酯(方案Ⅰ；5)
在配有磁力搅拌棒、氮气入口和隔膜的50ml两颈圆底烧瓶中，装入丙二酸二乙酯的钠盐(由1.8ml/0.0118mol丙二酸二乙酯和0.245g/0.0106mol钠制备)的无水THF(10ml)溶液。将反应混合物冷却至0℃，加入(S)-缩水甘油基-4-氟苯基醚4(1.788g,0.0106mol)的四氢呋喃(THF)(10ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌并通过TLC(EtOAc-轻石油醚1∶3,Rf=0.30)监测。12小时后，在旋转蒸发器(rotavapor)上除去THF。残余物溶解于乙酸乙酯(25ml)中，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在旋转蒸发器上浓缩，得到(4S)-2-乙酯基-(4-氟-苯氧基-甲基)-γ-丁内酯5，粗产量2.816g。将粗产品用EtOAc-轻石油醚(1∶8)在硅胶柱上层析提纯，得到2.10g(70％)纯化产品5,m.p.69-71℃,[α]D+16.95°(c1.51,CHCl3)。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ1.3(m,3H),2.37-2.9(m,2H),3.52-3.8(m,1H),3.95-4.32(m,4H),4.68-4.82(m,1/3H),4.82-4.98(m,2/3H),6.72-7.01(m,4H)。还注意到该粗产品可直接用于下面部分3的脱羧消除。
部分3:(4S)-4-氟苯氧基-甲基-γ-丁内酯(方案Ⅰ；6)
将(4S)-2-乙酯基-(4-氟-苯氧基-甲基)-γ-丁内酯5(2.1g,0.0074mol)和N,N-二甲基乙酰胺(10ml)装入配有搅拌棒和回流冷凝器的25ml圆底烧瓶中。加入MgCl2·6H2O(1.51g,0.0074mol)，将反应混合物在回流下加热4小时，并通过TLC(EtOAc-轻石油1∶2,Rf=0.2)监测。使反应混合物在乙醚和水(各50ml)之间分配。分离出醚层，水洗两遍，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在旋转蒸发器上浓缩，得到(4S)-(4-氟-苯氧基-甲基)-γ-丁内酯6，产量1.40g(90％),m.p.58-59℃,[α]D+23°(c1.99,CHCl3),e.e.92％。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ2.13-2.80(m,4H),4.02(dd,1H,J=4.5,9.0Hz),4.11(dd,1H,J=4.5,9.0Hz),4.80(m,1H),6.75=7.02(m,4H)。
部分4:(2S)-(4-氟苯氧基甲基)-5-羟基四氢呋喃(方案Ⅰ；7)
在配有磁力搅拌棒和氮气入口的火焰干燥的100ml两颈圆底烧瓶中装入3.5g(0.0167mol)(4S)-(4-氟-苯氧基-甲基)-γ-丁内酯6的CH2Cl2(30ml)溶液。将该溶液冷却至-78℃，滴加7.34ml(0.018mol)氢化二异丁基铝(DIBAL-H；2.5M己烷溶液)。将反应混合物在-78℃下搅拌3小时。将反应混合物用甲醇(5ml)和酒石酸钾钠饱和水溶液骤冷。分离有机层，经Na2SO4干燥，在旋转蒸发器上浓缩，得到(2S)-(4-氟苯氧基甲基)-5-羟基四氢呋喃7固体(3.47g)。此粗乳醇在不进一步提纯的情况下用于下一反应(部分5)。
部分5:(2S)-(4-氟苯氧基甲基)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)四氢呋喃(方案Ⅱ；8)
将3.47g(2S)-(4-氟苯氧基甲基)-5-羟基四氢呋喃7的CH2Cl2(30ml)溶液装入配有磁力搅拌棒和氮气入口的100ml圆底烧瓶中。将该溶液在冰水浴中冷却，加入2.18g(0.032mol)咪唑，然后加入3.6g(0.024mol)叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBDMSCl)的CH2Cl2(30ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后该反应用冰水骤冷，分离有机层，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩。残余物用轻石油醚：乙酸乙酯(9∶1)通过柱色谱法提纯，得到(2S)-(4-氟苯氧基甲基)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-四氢呋喃8油(5.1g,95％)。1HNMR(200MHz,CDCl3):δ0.09(s,6H),0.88(s,9H),1.72-2.34(m,4H),3.76-4.08(m,2H),4.28-4.54(m,1H),5.47(s,1/3H),5.54(d,J=4.5Hz,2/3H),6.75-7.0(m,4H)。
部分6:(2S)(5SR)(4-氟苯氧基甲基)-5-(1-丁炔基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-四氢呋喃(方案Ⅱ；9)
向配有磁力搅拌棒、氮气入口和隔膜的火焰干燥的100ml两颈圆底烧瓶中加入5g(0.0154mol)(2S)-(4-氟苯氧基甲基)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-四氢呋喃8的CH2Cl2(25ml)溶液。将溶液冷却至-78℃，滴加2.82ml(0.0184mol)三甲基甲硅烷基溴(TMSBr)。然后将反应混合物在-78℃下搅拌3小时。
在另一配有磁力搅拌棒、氮气入口和隔膜的火焰干燥的50ml两颈圆底烧瓶中加入3.4g(0.0184mol)4-叔丁基-二甲基甲硅烷氧基-1-丁炔的THF(30ml)溶液。将该溶液冷却至-78℃，滴加15.4ml(1.5M己烷溶液；0.023mol)n-BuLi。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时，然后用注射器移至所述TMSBr溶液中。将所述混合溶液在-78℃下搅拌2小时，然后该反应用饱和氯化铵溶液(20ml)骤冷，分离有机层。水层用CH2Cl2萃取，混合有机层经Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩，得到(2S)(5SR)(4-氟苯氧基甲基)-5-(1-丁炔基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-四氢呋喃9浓浆(6.0g；97％)。
部分7:(2S)(5RS)-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-羟基丁炔-1-基)-四氢呋喃(方案Ⅱ；10)
在不进一步提纯的情况下，在50ml单颈圆底烧瓶中使上面部分6中制备的(2S)(5SR)(4-氟苯氧基甲基)-5-(1-丁炔基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-四氢呋喃9溶于25ml甲醇中。将该甲醇溶液在冰水浴中冷却，加入3ml 1％HCl的甲醇溶液。然后将反应混合物在室温下搅拌3小时，用碳酸氢钠饱和水溶液中和。在减压下除去甲醇之后，使所得残余物溶于100ml乙酸乙酯中。有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩。残余物用轻石油醚：乙酸乙酯(1∶1)通过柱色谱法提纯，得到(2S)(5RS)-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-羟基丁炔-1-基)-四氢呋喃10浓浆(4.0g,96％)。1HNMR(200MHz,CDCl3):δ1.76-2.32(m,4H),2.46(dt,2H,J-2.2,6.7Hz),3.69(t,2H,J=6.7Hz),3.89(d,2H,J=4.5Hz),4.41(m,1H),4.70(m,1H),6.73-6.98(m,4H)。
实施例2:(2S)(5RS)-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-羟基丁炔-1-基)-四氢呋喃的制备(方案Ⅲ；10)
部分1:(2S)(5RS)-5-O-乙酰基-2-(4-氟-苯氧基甲基)四氢呋喃(方案Ⅲ；11)
向配有磁力搅拌棒的25ml圆底烧瓶中，加入(2S)(5RS)-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-羟基四氢呋喃7(1.0g,0.0047mol)的CH2Cl2(5ml)溶液。将该溶液在冰浴中冷却，相继加入吡啶(0.8ml)、乙酸酐(0.9ml)和DMAP(催化量)。通过TLC(EtOAc-轻石油醚1∶3,Rf=0.5)监测反应。将反应混合物用CH2Cl2(10ml)稀释，用5％HCl、盐水洗涤，经Na2SO4干燥。在旋转蒸发器上除去溶剂，得到(2S)(5RS)-5-O-乙酰基-2-(4-氟-苯氧基甲基)四氢呋喃11(1.05g,88％)。1HNMR(200MHz,CDCl3):δ1.98,2.05(2s,3H),1.89-2.3(m,4H),3.85-4.09(m,2H),4.36-4.61(m,1H),6.26(s,1/2H),6.33(d,J=4.5Hz,1/2H),6.75-7.01(m,4H)。
部分2:(2S)(5SR)(4-氟苯氧基甲基)-5-(1-丁炔基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-四氢呋喃(方案Ⅲ；9)
向配有磁力搅拌棒、氮气入口和隔膜的火焰干燥的25ml两颈圆底烧瓶中，加入(2S)(5RS)-2-(4-氟-苯氧基甲基)-5-O-乙酰基四氢呋喃11(1.05g,0.004mol)的CH2Cl2(12ml)溶液。将溶液冷却至78℃，滴加TMS-Br(0.65ml,0.0049mol)。将反应混合物在-78℃下搅拌3小时(通过TLC监测，EtOAc-轻石油1∶4,Rf=0.4)。在另一配有磁力搅拌棒、氮气入口和隔膜的火焰干燥的50ml两颈圆底烧瓶中，装入4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-丁炔(0.913g,0.0049mol)的THF(15ml)溶液。将溶液冷却至-78℃，滴加n-BuLi的己烷溶液(1..5M,4.13ml,0.0062mol)。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。利用套管将该溶液移至-78℃的步骤3的反应混合物中。通过TLC(EtOAc-轻石油1∶4,Rf=0.7)监测反应，反应在2小时内结束。将反应混合物用饱和氯化铵溶液(10ml)骤冷。在减压下除THF，用CH2Cl2(2×10ml)萃取，经Na2SO4干燥，浓缩，得到1.7g(2S)(5SR)(4-氟苯氧基甲基)-5-(1-丁炔基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-四氢呋喃9粗产品。
部分3:(2S)(5RS)-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-羟基丁炔-1-基)-四氢呋喃(方案Ⅲ；10)
将上面部分2中制备的粗产品9(1.7g)溶于甲醇(10ml)中，加入1％HCl的甲醇(5ml)溶液。3小时后，用碳酸氢钠饱和水溶液中和反应混合物。在旋转蒸发器上除去甲醇，残余物溶于乙酸乙酯(15ml)中。EtOAc馏分用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在旋转蒸发器上浓缩。得到(2S)(5RS)-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-羟基丁炔-1-基)-四氢呋喃10浓浆(0.957g,88％)。
实施例3:(2S)(5RS)-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-羟基丁炔-1-基)-四氢呋喃的制备(方案Ⅳ；10)
部分1:(2S)(5RS)-5-溴-2-(4-氟-苯氧基甲基)四氢呋喃(方案Ⅳ；12)
由(2S)(5RS)-5-O-乙酰基-2-(4-氟苯氧基甲基)四氢呋喃11(1.06g,0.00417mol)和TMS-Br(0.65ml,0.0049mol)制备(2S)(5RS)-5-溴-2-(4-氟苯氧基甲基)四氢呋喃。
部分2:(2S)(5RS)-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-四氢吡喃酰氧基丁炔-1-基)-四氢呋喃(方案Ⅳ；13)
在配有磁力搅拌棒、氮气入口和隔膜的火焰干燥的50ml两颈RB烧瓶中，装入4-四氢吡喃酰-1-丁炔(0.774g,0.005mol)的THF(10ml)溶液，冷却至-78℃。滴加n-BuLi的己烷溶液(1.5M,4.2ml,0.0063mol)，将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。在-78℃下利用套管将该溶液移至该实施例的部分1的反应混合物中。将反应混合物在-78℃下搅拌2小时，通过TLC(EtOAc-轻石油1∶4,Rf=0.7)监测。将反应混合物用饱和氯化铵溶液骤冷，在旋转蒸发器上除去THF。残余物在CH2Cl2(20ml)和水之间分配，分离有机层，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在旋转蒸发器上浓缩，得到1.73g粗产品。
部分3:(2S)(5RS)-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-羟基丁炔-1-基)-四氢呋喃(方案Ⅳ；10)
使粗产品13(1.73g)溶于MeOH(10ml)中，加入1％HCl的甲醇(5ml)溶液。2.5小时后，将反应混合物用碳酸氢钠饱和水溶液骤冷，在减压下浓缩。残余物溶于EtOAc(20ml)中，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩得到(2S)(5RS)-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-羟基丁炔-1-基)-四氢呋喃10(1.03g,93％)。HPLC分析：Column ODS；流量：1.0ml/min；UV:225nm。流动相60％甲醇水溶液。反：顺比(65∶35)。
实施例4:(2S)(5RS)-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-羟基丁炔-1-基)-四氢呋喃的制备(方案Ⅴ；10)
部分1:(2S)(5RS)-5-苯磺酰基-2-(4-氟-苯氧基甲基)四氢呋喃(方案Ⅴ；14)
在搅拌下向苯亚磺酸钠盐(10.0g,0.061mol)中滴加25％HCl直至固体溶解。将反应混合物用EtOAc萃取(3×100ml)，经硫酸钠干燥，浓缩得到苯磺酸(7.8g,90％)。向配有磁力搅拌棒的100ml圆底烧瓶中，加入苯磺酸(4.61g,0.0324mol)、CaCl2(3.6g,0.0324mol)和无水二氯甲烷(30ml)。将反应混合物冷却至0℃，加入(2S)(5RS)-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-羟基-四氢呋喃(4.6g,0.0216mol)的无水CH2Cl2(20ml)溶液。将反应混合物搅拌3小时，通过TLC(EtOAc-轻石油醚1∶4,Rf=0.25)监测。反应混合物通过硅藻土过滤，用CH2Cl2洗三遍。混合有机层用饱和碳酸钠水溶液、水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂得到粗(2S)(5RS)-5-苯磺酰基-2-(4-氟苯氧基甲基)四氢呋喃14，从氯仿-己烷中结晶得到纯白色固体，产量6.8g(93％),m.p.102℃-104℃。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ1.90-3.0(m,4H),3.85-5.0(m,4H),6.70-7.05(m,4H),7.45-7.72(m,3H),7.77-8.0(m,2H)。
部分2:(2S)(5RS)-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-四氢吡喃酰-1-丁炔)-四氢呋喃(方案Ⅴ；9)
向配有磁力搅拌棒、氮气入口和隔膜的250ml两颈RB烧瓶中，装入格利雅级镁(2.0g,0.0833mol)，将烧瓶及镁一起火焰干燥。将烧瓶冷却至室温，加入无水THF(5ml)，然后加入1,2-二溴乙烷(催化量)使镁活化。经15分钟滴加异丙基溴(8.78g,0.0714mol)的THF(140ml)溶液。将反应混合物搅拌1小时。将溴化异丙基镁导管插入有旋转棒、氮气入口和隔膜的1000ml火焰干燥的两颈圆底烧瓶中。加入4-四氢吡喃酰-1-丁炔(11.0g,0.0714mol)THF(140ml)溶液。将反应混合物搅拌30分钟，在0℃下冷却。加入新制备的ZnBr2的THF溶液(1M,43ml,0.0428mol)。在室温下45分钟后，在室温下加入(2S)(5RS)-5-苯磺酰基-2-(4-氟苯氧基甲基)四氢呋喃(12.0g,0.0357mol)的THF(70ml)溶液，搅拌3小时。(TLC,EtOAc-轻石油1∶4,Rf=0.7)。加入0℃的饱和氯化铵水溶液使反应终止。在旋转蒸发器上除去THF，使反应混合物分配在水和EtOAc之间。EtOAc层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩得到(2S)(5RS)-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-四氢吡喃酰-1-丁炔)-四氢呋喃9，粗产量18.9g。
部分3:(2S)(5RS)-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-羟基丁炔-1-基)-四氢呋喃(方案Ⅴ；10)
在配有磁力搅拌装置的100ml圆底烧瓶中使粗产品9(18.9g)溶于甲醇(60ml)中。加入1％HCl的甲醇(25ml)溶液，将反应混合物在室温下搅拌2小时(TLC,EtOAc-轻石油醚1∶1,Rf=0.4)。将反应混合物用碳酸氢钠饱和水溶液中和，然后在减压下浓缩。残余物用乙酸乙酯萃取，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在旋转蒸发器上浓缩。残余物在热水浴上真空干燥，得到(2S)(5RS)-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-羟基丁炔-1-基)-四氢呋喃10，产量10.9g。HPLC分析：ColumnODS；流量：1.0ml/min；UV:225nm。流动相60％甲醇水溶液。反：顺比(69∶31)。通过放入晶种使10的粗产品从醚-轻石油醚中结晶两遍，得到纯产品(3.3g,35％),m.p.76℃。[α]D-34.26°(c1.36,CHCl3)。HPLC纯度高于95％。
实施例5:(4S)-4-氟苯氧基-甲基)-γ-丁内酯的制备(方案Ⅵ；6)
部分1：三亚甲基D-甘露糖醇(方案Ⅵ；16)
在配有磁力搅拌装置的10L烧瓶中装入D-甘露糖醇(2.0kg,10.98mol)(方案Ⅶ；15)甲醛溶液(35％重，4.4L,51.2mmol)和浓盐酸(4.0L)。使反应混合物在室温保持72小时。滤出固体，水洗，干燥得到2.2kg(91.9％)三亚甲基-D-甘露糖醇16,m.p.228-230℃。[α]D-108(c 2.0,CHCl3)。TLC(硅胶),1∶2，乙酸乙酯：己烷，Rf=0.4。1H NMR(CDCl3):δ3.4-3.75(m,6H),4.18(dd,J=4.0,8.0Hz),4.59(d,2H,J=4.0Hz),4.76(s,2H),5.05(d,2H,J=4.0Hz)。
部分2:1,3,4,6-四-O-乙酰基-2,5-O-亚甲基-D-甘露糖醇(方案Ⅵ；17)
将由7.0L乙酸酐、3.0L乙酸和0.1L浓硫酸制备的冰冷却的乙酰化混合物(10.1L)装入配有磁力搅拌装置的20L圆底烧瓶中。缓慢(45分钟-1小时)加入三亚甲基-D-甘露糖醇16(2.2kg,10.1mol)。3小时后，在剧烈搅拌下将反应混合物倒在冰水上(50-60L)。滤出固体，水洗，干燥，得到2.8kg(78％)17,m.p.126-128℃。[α]D+57.8°(c 3.6,CHCl3)；TLC(硅胶),2∶1，乙酸乙酯：己烷，Rf=0.5。
部分3:2,5-O-亚甲基-D-甘露糖醇(方案Ⅵ；18)
在配有磁力搅拌的25L圆底烧瓶中，将1,3,4,6-四-O-乙酰基-2,5-O-亚甲基-D-甘露糖醇17(2.8kg,7.73mol)加入氯仿(14L)中。将反应混合物冷却至0℃，缓慢加入0.5％NaOMe溶液(6.5L)。将反应混合物搅拌3小时。滤出固体，干燥，得到1.0kg(67％)2,5-O-亚-甲基-D-甘露糖醇18,m.p.172-173℃,[α]D-52°(c 1.18,CHCl3)；TLC(硅胶),1∶4，甲醇∶氯仿，Rf=0.8。1HNMR(D2O):δ3.42(m,2H),3.72(m,4H),3.97(m,2H),4.91(s,2H)。
部分4:1,6-二-O-甲苯磺酰基-2,5-O-亚甲基-D-甘露糖醇(方案Ⅵ；19)
在配有加料漏斗和磁力搅拌装置的3L两颈RB烧瓶中，使2,5-O-亚甲基-D-甘露糖醇18(200g,1.03mol)溶于吡啶(1.2L)中。将反应混合物冷却至0℃，缓慢加入溶解于吡啶(0.8L)中的甲苯磺酰氯(430.9g,2.26mol)，将反应混合物在室温下搅拌12小时。然后在真空下在旋转蒸发器上除去吡啶。在机械搅拌下将浓浆倒在冰水(10L)上。2小时后，滤出固体，水洗，干燥(粗产量400g)，从甲醇中结晶得到260g产品19,m.p.142℃,[α]D-23.39°(c1.7,MeCOMe)；TLC(硅胶),4∶1，乙酸乙酯∶己烷，Rf=0.4。1HNMR(CD3COCD3):δ2.45(s,6H),2.85(s,2H),3.27(m,2H),3.65(m,2H),4.12(dd,2H,J=6.2,10.0Hz),4.45(m,2H),4.46(s,2H),7.38,7.63(Abq,8H,J=8.0Hz)。
部分5:3,4-O-乙氧基亚甲基-2,5-O-亚甲基-1,6-二-O-甲苯磺酰基-D-甘露糖醇(方案Ⅵ,20)
在配有机械搅拌装置的1L圆底烧瓶中，将2,5-O-亚甲基-1,6-二-O-甲苯磺酰基-D-甘露糖醇19(185g,0.368mol)、原甲酸三乙酯(613ml)和PTSA(100mg)在室温下搅拌。搅拌3小时后，加入碳酸钾以中和PTSA。滤出固体，滤液在减压下浓缩，真空干燥，得到206g(100％)产品20,m.p.87-88℃,[α]D+46.02°(c 0.93,CHCl3)；TLC(硅胶),7∶3，己烷∶EtOAc,Rf=0.4。1HNMR(CDCl3):δ1.21(t,3H,J=7.6Hz),2.45(s,6H),3.55(q,2H,J=7.6Hz),3.7-3.85(m,2H),3.97(t,1H,J=8.5Hz),4.08-4.31(m,5H),4.74(s,2H),5.76(s,1H),7.34,7.77(ABq,8H,J=8.5Hz)。
部分6:3,4-O-乙氧基亚甲基-1,6-二-O-对氟苯基-2,5-O-亚甲基-D-甘露糖醇(方案Ⅵ；21)
使4-氟苯酚2(124g,1.107mol)溶于CH3CN(250ml)中，然后加入KOH溶液(62g，在45ml水中，1.107mol)。将反应混合物搅拌15分钟。在另一配有回流冷凝器、防护管和机械搅拌装置的1L两颈圆底烧瓶中分别装入3,4-O-乙氧基亚甲基-2,5-O-亚甲基-1,6-二-O-甲苯磺酰基-D-甘露糖醇20(206g,0.369mol)(以上部分5中制备后无需提纯直接使用)在CH3CN400ml中的溶液。在室温下向此溶液中加入4-氟苯酚的钾盐。将反应混合物在回流下加热6小时，通过TLC监测(硅胶，3∶7，乙酸乙酯∶己烷，Rf=0.7)。将反应混合物在冰水中冷却，滤出固体，用乙酸乙酯(100ml)洗涤，混合的滤液在减压下浓缩。所得残余物溶于乙酸乙酯(800ml)中，有机层用2M NaOH(4×100ml)、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。在减压下浓缩得到3,4-O-乙氧基亚甲基-1,6-二-O-对氟苯基-2,5-O-亚甲基-D-甘露糖醇21(147g,90.9％)。1H NMR(CDCl3):δ1.3(t,3H,J=6.25Hz),3.70(q,2H,J=6.25Hz),4.0-4.45(m,7H),4.56(t,1H,J=9.6Hz),5.19(s,2H),5.97(s,1H),6.89-7.10(m,8H)。
部分7:1,6-二-O-对氟苯基-2,5-O-亚甲基-D-甘露糖醇(方案Ⅵ；22)
在配有机械搅拌装置的1L两颈圆底烧瓶中，在0℃下混合3,4-O-乙氧基亚甲基-1,6-二-O-对氟苯基-2,5-O-亚甲基-D-甘露糖醇21(145g,0.331mol)、四氢呋喃(350ml)和0.1％HCl水溶液(40ml)。使反应混合物达到室温，再搅拌6小时，通过TLC监测(硅胶，1∶1，乙酸乙酯∶己烷，Rf=0.3)。用饱和碳酸氢钠溶液使反应混合物碱化至pH8，滤出固体，将滤液浓缩至干，得到125kg(99％)产品22,m.p.126-127℃,[α]D-34.49°(c 1.148,McCOMe)。1HNMR(CDCl3):δ2.7(s,2H),3.72(m,2H),3.90(m,2H),4.12(m,4H),4.87(s,2H),6.77-7.0(m,8H)。
部分8:4,4’-亚甲基二氧-双[(E)-2-烯-5-对氟苯氧基-戊酸[R]乙酯](方案Ⅵ；23)
在配有磁力搅拌装置和防护管的250ml两颈圆底烧瓶中，装入1,6-二-O-对氟苯基-2,5-O-亚甲基-D-甘露糖醇22(10.0g,0.026mol)的CH2Cl2(100ml)溶液。将溶液冷却至0℃，分批加入Pb(OAc)4(12.8g,0.0288mol)。3小时后，加入乙二醇(1ml)抑制过量的Pb(OAc)4。通过硅藻土过滤反应混合物，滤液相继用水和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩得到二醛浓浆。在配有磁力搅拌装置和氮气入口的250ml两颈圆底烧瓶中使所述粗二醛溶于CH2Cl2(100ml)中。分批加入乙酯基亚甲基三苯基膦(27.3g,0.0785mol)。然后将反应混合物搅拌3小时，浓缩，用85∶15的己烷∶乙酸乙酯为洗脱剂在硅胶色谱上提纯。分离出的馏分在减压下浓缩得到4,4’-亚甲基二氧-双[(E)-2-烯-5-对氟苯氧基戊酸乙酯]23(10.0g,74％)油。1HNMR(CDCl3):δ1.24-1.40(m,6H),3.86-4.30(m,8H),4.70(m,1H),4.84(s,2H),5.70(brs,1H),5.9-6.32(m,4H),6.76-7.02(m,8H)。
部分9:4S-(4-氟苯氧基甲基)-γ-丁内酯(方案Ⅵ；6)
在200ml帕尔氢化烧瓶中取4,4’-亚甲基二氧-双[(E)-2-烯-5-对氟苯氧基戊酸(R)乙酯]23(10.0g,0.0192mol)的甲醇(10ml)溶液。将Pd/C(500mg)加入该溶液中，将混合物在40-50psi下在帕尔装置中摇动6小时，并通过TLC监测。在硅藻土上过滤反应混合物，滤液浓缩，得到4,4’-亚甲基二氧-双[5-对氟苯氧基戊酸(R)乙酯]油(10.0g,100％)。
然后在配有磁力搅拌装置和回流冷凝器的250ml圆底烧瓶中装入4,4’-亚甲基二氧-双[5-对氟苯氧基戊酸(R)乙酯](10.0g,0.019mol)的乙醇(60ml)溶液。向该溶液中加入10％硫酸水溶液(15ml)。将混合物在回流下加热10-12小时，并通过TLC监测(硅胶，1∶1，乙酸乙酯∶己烷，Rf=0.25)。使反应混合物冷却至0℃，用饱和碳酸氢钠溶液中和。将反应混合物在旋转蒸发器上浓缩至干，再溶于乙酸乙酯(100ml)中。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩。残余物通过柱色谱法提纯，得到灰白色晶体4S-(4-氟苯氧基甲基)-γ-丁内酯6(7.0g,87％),m.p.60-61℃,[α]D+25°(c 2.18,CHCl3)。1HNMR(CDCl3):δ2.13-2.80(m,4H),4.02(dd,1H,J=4.5,9.0Hz),4.11(dd,1H,J=4.5,9.0Hz),4.80(m,1H),6.75-7.02(m,4H)。
实施例6:(2S)(5RS)-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-羟基丁炔-1-基)-四氢呋喃的制备(方案Ⅶ；10)
部分1:(±)-1,2-环氧-(4-氟)苯氧基丙烷(方案Ⅶ；25)
在无水丙酮(100ml)中混合对氟苯酚2(5g,44.6mmol)和表氯醇24(16.5g,178.4mmol13)。在10分钟内加入无水K2CO3(24.0g,178.4mmol)，将反应混合物在回流下加热18小时直至通过TLC监测(4∶1己烷∶醚)耗尽对氟苯酚。然后过滤该反应混合物，滤液真空浓缩，得到淡黄色油，蒸出过量的表氯醇，残余物在硅胶上经柱色谱法提纯(2∶8，乙酸乙酯∶己烷)，以定量产率得到(±)-1,2-环氧-(4-氟)苯氧基丙烷25(8.5g)。
部分2:(2R)-3-(4-氟)苯氧基-丙烷-1,2-二醇(方案Ⅶ；26)
如E.Jacobsen，科学(Science),277:936-938(1997)中所述用Jacobsen’s催化剂制备(2R)-3-(4-氟)苯氧基-丙烷-1,2-二醇26。更具体地，将(±)-1,2-环氧-3-(4-氟)苯氧基丙烷25(10g,59.5mmol)和(R,R)-Jacobsen’s催化剂(215mg,0.29mmol)装入50ml圆底烧瓶中，冷却至0℃。然后滴加水(0.6ml,32.7mmol)1小时，在室温下搅拌5小时，通过TLC(1∶1乙酸乙酯∶己烷)监测。加入乙酸乙酯(50ml)，然后加无水硫酸钠(200mg)，搅拌10分钟，过滤，浓缩，得到黑色残余物，为26和27的混合物，在柱色谱上离析得到环氧化物27(4.36g,43％,1∶9乙酸乙酯-己烷)和(2R)-3-(4-氟)苯氧基-丙烷-1,2-二醇26(5.06g,46％,1∶1乙酸乙酯-己烷)。
部分3:(2S)-3-(4-氟)苯氧基-1-甲苯磺酰氧基-丙-2-醇(方案Ⅶ；8)
使(2R)-3-(4-氟)苯氧基-丙烷-1,2-二醇26(5.0g,26.8mmol)和吡啶(4.5ml)在CH2Cl2(60ml)中的混合物冷却至0℃，然后滴加对甲苯磺酰氯(5.0g,26.8mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜(TLC,2∶3乙酸乙酯-己烷)。然后与甲苯共馏除去溶剂，所得残余物通过硅胶柱色谱法(2∶3，乙酸乙酯-己烷)提纯，得到产品28(7.7g,85％)。
部分4:(2R)-1,2-环氧-3-(4-氟)苯氧基丙烷(方案Ⅶ；4)使(2R)-(4-氟)苯氧基-1-甲苯磺酰氧基-丙-2-醇28(5.0g,14.7mmol)在THF和DMF溶剂混合物(100ml,4∶1)中冷却至0℃,滴加NaOH(0.75g,19.2mmol)，然后在室温下搅拌1小时，并通过TLC(20％乙酸乙酯的己烷溶液)监测反应。除去THF，残余物溶于乙醚(50ml)中。将该醚溶液相继用水(3×50ml)、盐水(1×50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩得到(2R)-1,2-环氧-3-(4-氟)苯氧基丙烷4，为无色油(2.53g,95％)。
部分5:(2R)-1-(4-氟)苯氧基己-5-烯-2-醇(方案Ⅶ；29)
在氮气氛下，在配有回流冷凝器和隔膜的50ml两颈圆底烧瓶中取镁(0.89g,36.6mmol)和碘(催化量)。缓慢加入烯丙基溴(3.0g,24.4mmol)的乙醚(10ml)溶液，在室温下搅拌30分钟。然后加入氰化亚铜(22mg)，反应混合物变成深棕色。将反应混合物冷却至-22℃(CCl4/干冰浴)，加入(2R)-1,2-环氧-3-(4-氟)苯氧基丙烷4(2.05g,12.2mmol)的乙醚(25ml)溶液。如TLC(苯)所测定，反应在30分钟内结束。然后加入饱和氯化铵水溶液(4ml)，将混合物搅拌30分钟。滤出有机物，用乙醚(25ml)洗涤。将醚层干燥(硫酸钠)，浓缩得到无色油(2R)-1-(4-氟)苯氧基己-5-烯-2-醇29(2.3g,90％)。
部分6:(2R)-2-苯磺酰氧基-1-(4-氟)苯氧基-5-己烷(方案Ⅶ；30)
使(2R)-(4-氟)苯氧基己-5-烯-2-醇29(7.4g,35.2mmol)、三乙胺(10ml)和4-N,N’-二甲氨基吡啶(DMAP,0.43g，催化)溶于50ml无水CH2Cl2中，在搅拌下在冰浴中冷却。然后滴加苯磺酰氯(5ml,38.7mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌6小时，并通过TLC(苯)监测。然后除去溶剂，残余物倒至短硅胶柱上，用1∶4乙酸乙酯-己烷洗脱，得到(2R)-2-苯磺酰氧基-1-(4-氟)苯氧基-5-己烷30。为无色油(11.3g,92％)。
部分7:(6R,2E)-6-苯磺酰氧基-7-(4-氟)苯氧基-庚-2-烯-1-酸乙酯(方案Ⅶ；31)
使(2R)-2-苯磺酰氧基-1-(4-氟)苯氧基-5-己烷30(11.3g,32.5mmol19)在30ml无水二氯甲烷中冷却至-78℃。然后使O3鼓泡通过该混合物直至蓝色持续(30分钟)。使N2气流通过该混合物吹洗5分钟以除去过量的臭氧。加入二甲硫(13.9ml,325mmol)，将混合物搅拌2小时。将反应混合物用水(2×25ml)和盐水(1×30ml)洗涤，浓缩得到粗产品(10.8g,95％)。加入(2R)-苯磺酰氧基-1-(4-氟)苯氧基-5-戊醛(10.5g,30mmol)，在回流下加热5小时。加入乙氧羰基亚甲基三苯基膦(11.5g,33mmol)，在回流下加热5小时。通过TLC(1∶10，乙酸乙酯-苯)检测反应的完成，除去溶剂，残余物在硅胶上(1∶3，乙酸乙酯-己烷)通过柱色谱法提纯，得到(6R,2E)-6-苯磺酰氧基-7-(4-氟)苯氧基-庚-2-烯-1-酸乙酯31(8.8g,70％)，为无色油。
部分8:(6R,2E)-乙基-6-苯磺酰氧基-7-(4-氟)苯氧基-庚-2-烯-1-醇(方案Ⅶ；32)
在氮气氛下使(6R,2E)-6-苯磺酰氧基-7-(4-氟)苯氧基-庚-2-烯-1-酸乙酯31(3g,7.1mmol)溶于30ml二氯甲烷中，冷却至-78℃。经5分钟滴加DIBAL-H(14.2ml,14.2mmol,1M甲苯溶液)，将该溶液在-78℃下搅拌45分钟。通过TLC(2∶5乙酸乙酯-己烷)监测反应结束时，加入饱和氯化铵水溶液(3ml)，再搅拌30分钟。然后通过硅藻土过滤反应混合物，滤液经无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物通过短硅胶垫过滤，浓缩得到(6R,2E)-乙基-6-苯磺酰氧基-7-(4-氟)苯氧基-庚-2-烯-1-醇32固体(2.2g，产率82％)。
部分9:(2S,3S,6R)-6-苯磺酰氧基-2,3-环氧-7-(4-氟)苯氧基-7-庚-1-醇(方案Ⅶ；33)
在25ml两颈圆底烧瓶中N2气氛下使粉状分子筛4(3g)活化。加入二氯甲烷(15ml)，然后加入四异丙氧基钛(1.62ml,5.47mmol)、(+)-酒石酸二异丙酯(1.07ml,6.56mmol)，在搅拌下使混合物冷却至-20℃。5分钟后，滴加氢过氧化枯烯(2.1ml,10.94mmol,80％枯烯溶液)。将混合物在-20℃下搅拌15分钟，然后加入(6R,2E)-苯磺酰氧基-7-(4-氟)苯氧基-庚-2-烯-1-醇32(2.0g,5.47mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，将反应混合物在-20℃下搅拌2.5小时。通过TLC(1∶1乙酸乙酯-己烷)检测反应的结束，加入1ml-20℃的10％酒石酸水溶液，使反应混合物在30分钟内升至室温。通过硅藻土垫过滤反应混合物，经硫酸钠干燥，浓缩，残余物在硅胶上经柱色谱法(1∶1乙酸乙酯-己烷)，得到(2S,3S,6R)-6-苯磺酰氧基-2,3-环氧-7-(4-氟)苯氧基-7-庚-1-醇33(2.4g,98％)固体。
部分10:(2S,3S,6R)-6-苯磺酰氧基-1-氯-2,3-环氧-7-(4-氟)苯氧基-庚烷(方案Ⅶ；34)
使(2S,3S,6R)-6-苯磺酰氧基-2,3-环氧-7-(4-氟)苯氧基-7-庚-1-醇33(2.25g,5.7mmol)和三苯基膦(1.5g,5.7mmol)溶于CHCl3和CCl4(40ml,1∶1)的溶剂混合物中，加入NaHCO3(0.3g)。使反应混合物回流3小时，通过TLC(2∶5乙酸乙酯-己烷)监测。除去溶剂，残余物在硅胶上通过柱色谱法(1∶4乙酸乙酯-己烷)提纯，得到(2S,3S,6R)-6-苯磺酰氧基-1-氯-2,3-环氧-7-(4-氟)苯氧基-庚烷34(1.5g，产率64％)固体。
部分11:(2S,5S)-5-乙炔基-2-(4-氟)-苯氧基甲基-四氢呋喃(方案Ⅶ；35)
将n-BuLi(7.2ml,7.2mmol)加至-40℃的新蒸馏的二异丙胺(1.12ml,8.6mmol)的无水THF(6ml)溶液中，搅拌15分钟。加入(2S,3S,6R)-6-苯磺酰氧基-1-氯-2,3-环氧-7-(4-氟)苯氧基-庚烷34(1.0g,2.42mmol)的无水THF(8ml)溶液。将反应混合物在-40℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小时。TLC显示起始原料耗尽时，在40℃下用氯化铵水溶液(1ml)终止反应，在真空下除去THF，残余物溶于乙酸乙酯中，过滤，经硫酸钠干燥，浓缩。粗产品在硅胶上经柱色谱法(1∶9乙酸乙酯-己烷)，得到(2S,5S)-5-乙炔基-2-(4-氟)苯氧基甲基-四氢呋喃35(0.32g，产率60％)。
部分12:(2S,5S)-5-(2’-羟乙基)-乙炔基-2-(4-氟)-苯氧基甲基四氢呋喃的制备(方案Ⅶ；10)
向-78℃的(2S,5S)-5-乙炔基-2-(4-氟)苯氧基甲基-四氢呋喃35(0.8g,3.6mmol)的无水THF(15ml)溶液中，加入n-BuLi(5ml,1M己烷溶液)，搅拌15分钟。加入新蒸馏的BF3Et2O(1.4ml,11mmol)，然后加入环氧乙烷(过量，THF溶液)。将反应混合物在-78℃下搅拌至结束(30分钟)。加入饱和氯化铵水溶液，在-78℃下搅拌5分钟，升至室温，除去THF，残余物用醚(2×20ml)萃取，混合的有机层经硫酸钠干燥，浓缩得到残余物。残余物在硅胶上通过柱色谱法(2∶5乙酸乙酯-己烷)提纯，得到(2S,5S)-5-(2’-羟乙基)-乙炔基-2-(4-氟)-苯氧基甲基四氢呋喃10(0.87g，产率90％)白色固体。发现产品10与上面实施例1制备的试样相同(NMR，旋光性，TLC)。
实施例7:(2S)(5RS)-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-羟基丁炔-1-基)-四氢呋喃的制备(方案Ⅷ；10)
此实施例7中化合物编号(一般有下划线)代表上面方案Ⅷ中所示结构的化合物。
部分1:1,2:5,6-二-O-异亚丙基-(D)-甘露糖醇(方案Ⅷ；2)
在室温下用对甲苯磺酸(PTSA；0.5g)处理D-甘露糖醇1(100g,0.549mol)在DMSO(160ml，蒸馏并储存在分子筛上)和二甲氧基丙烷(149ml,1.209mol)的混合物中的溶液，搅拌18小时。用Et3N(3ml)(以抑制PTSA)和水(500ml)处理反应混合物，用己烷(3×200ml)萃取以除去三丙酮化合物(5-7g)。然后将反应混合物用EtOAc(4×500ml)萃取，用氯化钠溶液洗涤。蒸发溶剂得到纯1,2∶5,6-二-O-异亚丙基-(D)-甘露糖醇2(95g，产率66％)固体，m.p.118-120℃(lit.m.p.120-122℃(参见有机合成工艺(Organic Synthesis)1995,72,6))。
部分2:(2E,4S)-4,5-异亚丙基二氧-2-戊烯酸乙酯(方案Ⅷ；4)
使含饱和碳酸氢钠溶液(40ml)的1,2∶5,6-二-O-异亚丙基-(D)-甘露糖醇2(100g,0.38mol)的二氯甲烷(1000ml)溶液冷却至0℃，用NaIO4(123g,0.57mol)处理，在0至20℃下搅拌。2至3小时(TLC分析)后，加入固体硫酸钠(35g)，将反应混合物再搅拌15分钟。将反应混合物过滤，浓缩(低于25℃的浴温)至原体积的一半。
将上述(R)-甘油醛3的CH2Cl2(500ml)溶液冷却至低于10℃，分批用(乙酯基亚甲基)三苯基膦(132g,0.38mol)处理。在室温下搅拌3-4小时后，使溶剂蒸发，残余物用己烷(500ml)处理，溶液通过硅胶滗析。残余液再用10％乙酸乙酯的己烷溶液(4×500ml)处理，通过硅胶滗析。使溶剂蒸发得到(2E,4S)-4,5-异亚丙基二氧-2-戊烯酸乙酯4(105g，产率73％)无色液体。1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.2(t,3H,J 7.1Hz,CH3),1.3,1.35(2s,6H,CH3),3.48(dd,1H,J 6.1Hz,H-5),4.05(q,2H,J 7.1Hz,OCH2),4.25(dd,1H,J 8.0Hz,H-5a),5.3-5.40(m,1H,H-4),5.72(dd,1H,J 2.3,11.0Hz,H-2),6.72(dd,1H,J 6.1,12.2Hz,H-3)。
部分3:(4S)-4,5-异亚丙基二氧-1-戊酸乙酯(方案Ⅷ；5)
将(2E,4S)-4,5-异亚丙基二氧-2-戊烯酸乙酯4(90g,0.45mol)的乙酸乙酯(100ml)溶液用PtO2(0.225g)处理，经氢化直至不再消耗氢(3-4小时)。反应结束后，过滤反应混合物，使溶剂蒸发，得到(4S)-4,5-异亚丙基二氧-1-戊酸乙酯5(90g，产率99％)无色液体。[α]D+4.99(c2.2,CHCl3)；1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.28(t,3H,J 7.1Hz,CH3),1.30,1.45(2s,6H),1.8-1.95(m,2H,H-3),2.38-2.5(m,2H,H-2),3.52(dd,1H,J 7.1Hz,H-5),4.0-4.2(m,4H,H-4,5a,-OCH2)。
部分4:(2S)-1,2-异亚丙基二氧-5-戊醇(方案Ⅷ；6)使LAH(16.9g,0.44mol)的THF(300ml)悬浮液冷却至0℃，滴加(4S)-4,5-异亚丙基二氧-1-戊酸乙酯5(90g,0.44mol)的THF(200ml)溶液处理。然后将反应混合物在室温下搅拌10-12小时，用0℃的硫酸钠饱和溶液(38ml)处理30分钟，通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯(3×200ml)洗涤。混合有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，真空蒸发，得到(2S)-1,2-异亚丙基二氧-5-戊醇6(65.5g，产率92％)无色液体。[α]D+14.18(c2.2,CHCl3)。1HNMR(CDCl3,200MHz):δ1.3,1.4(2 s,6H),1.6-1.8(m,5H,H-3,4,0H),3.5(t,1H,J 8.3Hz,H-1),3.6-3.7(m,2H,H-5),4.0-4.18(m,2H,H-1a,2)；13CNMR(CDCl3,50MHz):δ25.5,26.7,28.9,30.0,62.2,69.3,76.3,108.8；MS:145(M+-15)；HRMS：对C7H13O3(M+-15)计算：145.086469；测得：145.086081。
部分5:(4S)-4,5-异亚丙基二氧-1-戊醛(方案Ⅷ；7)使(2S)-1,2-异亚丙基二氧-5-戊醇6(20g,0.125mol)的DMSO(60ml)的搅拌溶液冷却至0℃，分批用IBX(38.5g,0.137mol)处理，同时保持温度低于0℃，在室温下搅拌4小时。用饱和碳酸氢钠溶液(25ml)处理反应混合物，通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯(3×150ml)洗涤。分层，有机层用水、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)。使溶剂蒸发得到(4S)-4,5-异亚丙基二氧-1-戊醛7(16.1g，产率81％)深黄色液体。[α]D+3.8(c1.0,CHCl3)；1HNMR(CDCl3,200MHz):δ1.3,1.35(2s,6H,CH3),1.6-2.1(m,4H,H-2,3),2.6(t,2H,J2,3 6.2Hz,H-2),3.5(t,2H,J4,56.2Hz,H-5),3.98-4.2(m,2H,H-4,5a),9.8(s,1H,CHO)。
 部分6:(2E,6S)-6,7-异亚丙基二氧庚-2-烯酸乙酯(方案Ⅷ；8)
将(4S)-4,5-异亚丙基二氧-1-戊醛7(24g,0.15mol)的苯(250ml)溶液用(乙酯基亚甲基)三苯基膦(57.8g,0.166mmol)处理，在回流下加热6小时。使溶剂蒸发，残余物用己烷(500ml)处理，通过硅胶滗析。再用10％乙酸乙酯的己烷溶液(3×500ml)处理，溶液通过硅胶过滤。使混合溶剂蒸发，得到(2E,6S)-6,7-异亚丙基二氧-庚-2-烯酸乙酯8(26g，产率76％)浅黄色液体。[α]D+6.9(c1.0,CHCl3)；1HNMR(CDCl3,200MHz):δ1.28(t,3H,J 6.75Hz,CH3),1.32,1.38(2s,6H),1.6-1.8(m,2H,H-5),2.2-2.45(m,2H,H-4),3.5(t,1H,J 6.75Hz,H-7),3.95-4.25(m,4H,H-6,7a,OCH2),5.8(d,1H,J 15.75Hz,H-2),6.82-7.02(dt,1H,J 7.8,15.75Hz,H-3)；MS∶213(M+-15)。
部分7:(2E,6S)-6,7-异亚丙基二氧-庚-2-烯-1-醇(方案Ⅷ；9)
使(2E,6S)-6,7-异亚丙基二氧-庚-2-烯酸乙酯8(15g,65.7mmol)的无水二氯甲烷(80ml)搅拌溶液冷却至-20℃(四氯化碳+干冰浴)，滴加DIBAL-H(66ml,134mmol；2N己烷溶液)处理。搅拌2小时后，使反应混合物升温至0℃，滴加酒石酸钾钠饱和溶液(20ml)处理，再搅拌45分钟。分离出有机层，水层用二氯甲烷(100ml)萃取。混合有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，真空蒸发得到(2E,6S)-6,7-异亚丙基二氧-庚-2-烯-1-醇9(10.8g，产率88％)无色液体。[α]D+12.83(c2.17,CHCl3)；1HNMR(CDCl3,200MHz):δ1.35,1.40(2s,6H),1.4-1.8(m,2H,H-5),2.05-2.3(m,2H,H-4),3.5(t,1H,J 7.95Hz,H-7),3.95-4.2(m,4H,H-1,6,7a),5.65-5.72(m,2H,H-2,3)；13CNMR(CDCl3,50MHz):δ25.60,26.81,28.26,32.96,63.20,69.19,75.38,108.63,129.68,131.47；MS:175(M+-15)；HRMS：对C9H15O3(M+-15)计算：171.102120；测得：171.102318。
部分8:(2S,3S,6S)-2,3-环氧-6,7-异亚丙基二氧-庚-1-醇(方案Ⅷ；10)
方法A(化学计量的)-在氮气氛下向搅拌的冷却(-20℃)的分子筛(4A,4g)在二氯甲烷(15ml)中的悬浮液中，相继加入(+)L-酒石酸二异丙酯(18.1g,77.4mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液、异丙氧基钛(Ⅳ)(19.1ml,64.54mmol)和氢过氧化枯烯(19.6ml,103mmol；80％枯烯溶液)。20分钟后，滴加(2E,6S)-6,7-异亚丙基二氧-庚-2-烯-1-醇9(12g,64.5mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液处理所得混合物，在相同温度下再搅拌3小时。将反应混合物用有氯化钠饱和的10％氢氧化钠溶液(20ml)终止，通过硅藻土过滤。使溶剂蒸发，残余物通过柱色谱法提纯(硅胶，1∶1.5乙酸乙酯-己烷)，得到(2S,3S,6S)-2,3-环氧-6,7-异亚丙基二氧-庚-1-醇10(7.5g，产率57％)无色液体。[α]D-15.06(c3.0,CHCl3)；1HNMR(CDCl3,200MHz):δ1.35,1.4(2s,6H,CH3),1.45-1.85(m,5H,H-4,5,-OH),2.85-3.05(m,2H,H-2,3),3.5(t,1H,J 6.5Hz,H-7),3.65(dd,1H,J 4.08,12.2Hz,H-1),3.9(dd,1H,J 3.06,12.2Hz,H-1a),3.98-4.2(m,2H,H-6,7a)；13CNMR(CDCl3,50MHz):δ25.33,26.31,27.33,29.87,55.34,58.41,61.83,69.12,75.13,100.84。
方法B(催化-10mol％)-在氮气氛下使(+)L-酒石酸二异丙酯(1.5g,6.45mmol)和分子筛(4A,4g)在二氯甲烷(30ml)中的搅拌混合物冷却至-20℃，用异丙氧基钛(Ⅳ)(1.59ml,5.37mmol)处理。20分钟后，加入氢过氧化枯烯(16.3ml,86.0mmol)，然后滴加(2E,6S)-6,7-异亚丙基二氧庚-2-烯-1-醇9(10.0g,53.7mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液。反应在-20℃下进行12小时，如前面所述操作得到(2S,3S,6S)-2,3-环氧-6,7-异亚丙基二氧庚-1-醇10(6.2g，产率58％)液体，其光谱数据与上一化合物相当。
部分8:(2S,3S,6S)-1氯-2,3-环氧-6,7-异亚丙基二氧庚烷(方案Ⅷ；11)
将(2S,3S,6S)-2,3-环氧-6,7-异亚丙基二氧庚-1-醇10(6.0g,29.7mmol)、Ph3P(9.69g,35.6mmol)和NaHCO3(0.8g)在CCl4(30ml)中的搅拌混合物在回流下加热3小时。使溶剂蒸发，所得残余物通过色谱法提纯(硅胶，15％乙酸乙酯-己烷)，得到(2S,3S,6S)-1-氯-2,3-环氧-6,7-异亚丙基二氧庚烷11(6.2g，产率95％)无色液体。[α]D-33.19(c3.0,CHCl3)；1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.35,1.4(2s,6H,CH3),1.6-1.82(m,4H,H-4,5),2.85-3.05(m,2H,H-2,3),3.35-3.7(m,3H,H-1,7),3.2-3.98(m,2H,H-6,7a)；13CNMR(CDCl3,50MHz):δ25.5,26.6,26.8,27.5,29.5,44.4,57.1,58.3,69.1,75.0,108.8。
部分9:(3S,6S)-3-羟基-6,7-异亚丙基二氧-庚-1-炔(方案Ⅷ；12)
向新制备的LDA[由二异丙胺(14.9ml,114.5mmol)和正丁基锂(70ml,109mmol；1.5N己烷溶液)制备]的THF(100ml)溶液中，在-40℃(CH3CN+干冰浴)下加入(2S,3S,6S)-1-氯-2,3-环氧-6,7-异亚丙基二氧庚烷11(6.0g,27.2mmol)的THF(20ml)溶液。3小时后，用氯化铵水溶液终止反应。分离出水层，用乙酸乙酯萃取。将混合有机层干燥(硫酸钠)，蒸发，残余物通过柱色谱法提纯(硅胶，30％乙酸乙酯-己烷)，得到(3S,6S)-3-羟基-6,7-异亚丙基二氧-庚-1-炔12(3.9g，产率94％)黄色液体。[α]D+2.59(c 1.54,CHCl3)；1HNMR(CDCl3,200MHz):δ1.35,1.4(2s,6H),1.6-198(m,4H,H-4,5),2.4(d,1H,J 1.86Hz,H-1),3.5(t,1H,J 6.9Hz,H-7),3.98-4.2(m,2H,H-6,7a),4.4(m,1H,H-3)；13CNMR(CDCl3,50MHz):δ25.62,26.84,29.09,33.85,61.83,69.24,72.92,75.55,84.66,109.01；MS:169(M+-15)；HRMS：对C9H13O3(M+-15)计算：169.086469；测得：169.086063。
部分10:(3S,6S)-3-乙酰氧基-6,7-异亚丙基二氧-庚-1-炔(方案Ⅰ；13)
将0℃的含DMAP(催化的)的(3S,6S)-3-羟基-6,7-异亚丙基二氧-庚-1-炔12(3.9g,25.65mmol)和Et3N(10ml,76.9mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液用Ac2O(3.65ml,38.48mmol)处理，在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用碳酸氢钠饱和水溶液(20ml)处理30分钟，分离有机层。用水(3×20ml)、盐水(25ml)洗涤，干燥(硫酸钠)。使溶剂蒸发，残余物通过柱色谱法提纯(硅胶，20％乙酸乙酯-己烷)，得到(3S,6S)-3-乙酰氧基-6,7-异亚丙基二氧-庚-1-炔13(4.15g，产率83％)浅黄色液体。[α]D-2.55(c1.96,CHCl3)；1HNMR(CDCl3,200MHz):δ1.25,1.35(2s,6H),1.5-1.9(m,4H,H-4,5),2.02(s,3H,-OCH3),2.35(d,1H,J 2.3Hz,H-1),3.45(t,1H,J6.5Hz,H-7),3.9-4.1(m,2H,H-6,7a),5.25-5.4(m,1H,H-3)；13CNMR(CDCl3,50MHz):δ20.54,25.58,26.89,29.71,30.88,63.88,69.12,73.81,75.99,80.80,108.93,169.87。
部分11:(3S,6S)-3-乙酰氧基-6,7-二羟基-庚-1-炔(方案Ⅷ；14)
将(3S,6S)-3-乙酰氧基-6,7-异亚丙基二氧-庚-1-炔13(4.1g)在60％乙醇水溶液(20ml)中的混合物在室温下搅拌12小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液中和，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。使混合有机层蒸发，残余物通过小硅胶垫过滤用1∶1乙酸乙酯-己烷提纯，得到(3S,6S)-3-乙酰氧基-6,7-二羟基-庚-1-炔14(3.1g，产率92％)浅黄色液体。[α]D-49.6(c 0.5,CHCl3)；1HNMR(CDCl3,200MHz):δ1.5-1.65(m,2H,H-4),1.75-2.10(m,2H,H-5),2.10(s,3H,-OAc),2.45(d,1H,J 2.7Hz,H-1),3.38-3.5(m,1H,H-7),3.55-3.78(m,2H,H-6,7a),5.38(dt,1H,J 2.7,5.0Hz,H-3)；13CNMR(CDCl3,50MHz):δ20.87,28.17,30.73,63.57,66.55,71.52,73.91,80.86,170.04。
部分12:(3S,6S)-3-乙酰氧基-6-羟基-7-对甲苯磺酰氧基-庚-1-炔(方案Ⅷ；15)
将含吡啶(3.7ml,46.2mmol)的(3S,6S)-3-乙酰氧基-6,7-二羟基-庚-1-炔14(4.3g,23.1mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液冷却至0℃，用对甲苯磺酰氯(4.4g,23.1mmol)处理，在室温下搅拌5小时。将反应混合物用二氯甲烷(25ml)稀释，用硫酸铜水溶液(2×25ml)洗涤，然后用水(2×25ml)洗涤。使有机层干燥(硫酸钠)，蒸发，通过色谱法(硅胶，15％乙酸乙酯-己烷)提纯；先洗脱出的是(3S,6S)-3-乙酰氧基-6,7-二对甲苯磺酰氧基-庚-1-炔15a(1.14g，产率10％)黄色浆液。1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.48-1.8(m,4H,H-3,4),2.0(s,3H,-OAc),2.31(d,1H,J 2.5Hz,H-7),2.4(s,3H,Ar-CH3),3.94(d,2H,J 4.5Hz,H-1),4.5-4.64(m,1H,H-2),5.06-5.18(m,1H,H-5),7.20-7.3,7.56-7.7(m,4H,Ar-H)。
第二洗脱的是(3S,6S)-3-乙酰氧基-6-羟基-7-对甲苯磺酰氧基-庚-1-炔15(3.77g)黄色浆液。[α]D-28.10(c2.0,CHCl3)；1HNMR(CDCl3,200MHz):δ1.5-1.65(m,2H,H-4),1.7-2.08(m,2H,H-5),2.10(s,3H,OAc),2.43(d,1H,J 1.86Hz,H-1),2.55(s,3H,Ar-CH3),2.60(br.s,1H,0H),3.8-4.05(m,3H,H-6,7,7a),5.35(dt,1H,J 1.3,6.9Hz,H-3),7.35,7.8(2d,4H,J 7.9Hz,Ar-H)；EIMS m/z(相对强度):281(M+1,16),155(60),136(95),109(55),91(100)。
部分13:(2S,5S)-5-乙炔基-2-(羟甲基)-四氢呋喃(方案Ⅷ；16)
将(3S,6S)-3-乙酰氧基-6-羟基-7-对甲苯磺酰氧基-庚-1-炔15(3.67g,10.79mmol)的甲醇(50ml)溶液在室温下用碳酸钾(3.2g,23.7mmol)处理，搅拌3小时。再用氯化铵溶液处理，使甲醇蒸发，残余物用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。有机层用水(2×25ml)、盐水(25ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，蒸发。残余物通过柱色谱法提纯(硅胶，20％乙酸乙酯-己烷)，得到(2S,5S)-5-乙炔基-2-(羟甲基)-四氢呋喃16(1.35g，产率90％)无色液体。[α]D-15.07(c1.26,CHCl3)；1HNMR(CDCl3,200MHz):δ1.9-2.38(m,4H,H-3,4),2.45(d,1H,J 2.1Hz,H-7),3.55(dd,1H,J 6.3,12.75Hz,H-1),3.72(dd,1H,J 3.8,12.75Hz,H-1a),4.0-4.18(m,1H,H-2),4.55-4.65(m,1H,H-5)；13CNMR(CDCl3,50MHz):δ26.6,29.64,64.62,68.33,73.11,80.7,83.92。
 部分14:(2S,5S)-5-乙炔基-2-(对甲苯磺酰氧基甲基)四氢呋喃(方案Ⅷ；17)
 方法A：将含DMAP(10mg)的(2S,5S)-5-乙炔基-2-(羟甲基)-四氢呋喃16(1.3g,10.2mmol)、Et3N(6.7ml,51.5mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液用p-TsCl(2.39g,12.2mmol)处理，在室温下搅拌4小时。使溶剂蒸发，残余物通过柱色谱法(硅胶，20％乙酸乙酯-己烷)提纯，得到(2S,5S)-5-乙炔基-2-(对甲苯磺酰氧基甲基)-四氢呋喃17(2.23g，产率82％)黄色浆液。[α]D-30.86(c1.38,CHCl3)；1HNMR(CDCl3,200MHz):δ1.8-2.25(m,4H,H-3,4),2.35(d,1H,J 2.2Hz,H-7),2.45(s,3H,Ar-CH3),3.95-4.20(m,3H,H-2,1,1a),4.55-4.60(m,1H,H-5),7.32,7.8(2d,4H,J 9.0Hz,Ar-H)。
方法B：将含Et3N(5.8ml,41.39mmol)的(3S,6S)-3-乙酰氧基-6,7-二羟基-庚-1-炔14(3.5g,18.81mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液冷却至0℃，用对甲苯磺酰氯(4.3g,22.5mmol)处理，在室温下搅拌8小时。使溶剂蒸发，残余物通过柱色谱法提纯(硅胶，15％乙酸乙酯-己烷)，得到化合物15和17的混合物(6.7g)。
将上述混合物用碳酸钾(6.4g,46.7mmol)处理，搅拌4小时。再用氯化铵溶液处理反应混合物，使甲醇蒸发，残余物用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。有机层用水(2×25ml)、盐水(25ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，蒸发。残余物通过柱色谱法提纯(硅胶，15％乙酸乙酯-己烷)，先得到(2S,5S)-5-乙炔基-2-(对甲苯磺酰氧基甲基)-四氢呋喃17(1.5g)黄色浆液。
第二洗脱的是(2S,5S)-5-乙炔基-2-(羟甲基)-四氢呋喃16(1.61g)液体。如该实施例的方法A中所述，用p-TsCl(2.65g,14mmol)和Et3N(4.1ml,31.9mmol)使化合物16(1.61g,12.77mmol)进一步甲苯磺酰化，得到17(3.34g，产率88％)黄色浆液。
部分15:(2S,5S)-5-乙炔基-2-(4-氟苯氧基甲基)-四氢呋喃(方案Ⅷ；18)
向搅拌的NaH(0.57g,23.86mmol)在DMF(5ml)中的悬浮液中，加入(2S,5S)-5-乙炔基-2-(对甲苯磺酰氧基甲基)-四氢呋喃17(3.34g,11.92mmol)的DMF(5ml)溶液，随后加入4-氟苯酚(1.74g,11.92mmol)在DMF(5ml)中的溶液在80℃下加热2小时。将反应混合物在室温下冷却,用氯化铵溶液(20ml)处理。用醚(3×40ml)萃取，有机层用水(2×25ml)、盐水(25ml)洗涤，干燥(硫酸钠)。使溶剂蒸发，残余物通过柱色谱法提纯(硅胶，2％乙酸乙酯-己烷)，得到(2S,5S)-5-乙炔基-2-(4-氟苯氧基甲基)-四氢呋喃18(1.55g，产率59.6％)无色液体，其光谱数据与报道的参考值相当。[α]D-15.07(c1.26,CHCl3)；1HNMR(CDCl3,200MHz):δ2.0-2.35(m,4H,H-3,4’),2.45(d,1H,J 2.2Hz,H-7),3.95(dd,1H,J 4.5,9.0Hz,H-1),4.12(dd,1H,J 4.54,9.0Hz,H-1a),4.35(quin,1H,H-2),4.65(m,1H,H-5),6.85-7.05(m,4H,Ar-H)；13CNMR(CDCl3,50MHz):δ28.24,33.1,68.45,72.9,79.9,83.8,71.28,115.43,115.52,115.68,115.89,154.91,159.66；MS:m/z220(M+)；HRMS：对C13H13O2(M+)计算：220.089958；测得：220.089905。
实施例8：由L-甘油醛合成(2R,5R)-5-乙炔基-2-(羟甲基)-四氢呋喃
此实施例8中化合物编号(一般有下划线)代表上面方案Ⅸ中所示结构的化合物。
部分1:(2E,4R)-4,5-异亚丙基二氧-2-戊烯酸乙酯(方案Ⅸ；20)
将含有饱和碳酸氢钠溶液(4.5ml)的(2S,3R)-1,2-O-异亚丙基-丁烷-1,2,3,4-四醇19(11.0g,68.1mmol)的二氯甲烷(120ml)溶液冷却至0℃，用NaIO4(29.1g,136.3mmol)处理，在0至20℃下搅拌。2至3小时(TLC分析)后，加入固体硫酸钠(6g)，将反应混合物再搅拌15分钟。过滤反应混合物，使溶剂蒸发(低于25℃浴温)，得到(S)-甘油醛19a(8.7g，产率98％)无色液体。化合物19按美国化学会志(J.Am.Chem.)Soc.,102,6304(1980)；和有机化学杂志(J.Org.Chem.),53,2598(1988)中所述方法制备。
使(S)-甘油醛19a(15g,115.4mmol)的MeOH(200ml)溶液冷却至0-10℃(冰-盐浴)，分批用(乙酯基亚甲基)三苯基膦(48.1g,138.4mmol)处理。在室温下搅拌9小时后，使溶剂蒸发，所得残余物通过柱色谱法提纯(硅胶，10％EtOAc-己烷)得到(2E,4R)-4,5-异亚丙基二氧-2-戊烯酸乙酯20(23g，产率99％)淡黄色液体。[(α]D-116.3(c 0.71,CHCl3)；1HNMR(CDCl3,200MHz):δ1.2(t,3H,J 6.8Hz,CH3),1.3,1.35(2s,6H,CH3),3.5(dd,1H,J 5.9Hz,H-5),4.07(q,2H,J 6.8Hz,-OCH2),4.27(dd,1H,J 5.9Hz,H-5a),5.32-5.43(m,1H,H-4),5.72(dd,1H,J 2.2,11.3Hz,H-2),6.27(dd,1H,J5.4,11.3Hz,H-3)；13CNMR(CDCl3,50MHz):δ13.0,25.2,26.3,60.1,69.21,73.3,109.4,120.5,149.1,165.3；EIMS m/z(相对强度(relative intensity)):185(M+-15,15),173(6),149(23),125(20),97(45),43(100)；HRMS：对C9H13O4计算(M+-15):145.086469；测得：145.087162。
部分2:(4R)-4,5-异亚丙基二氧-1-戊酸乙酯(方案Ⅸ；21)将(2E,4R)-4,5-异亚丙基二氧-2-戊烯酸乙酯20(23g,115mmol)的EtOAc(50ml)溶液用PtO2(0.100g,mmol)处理，氢化直至不再耗氢(3-4小时)。反应结束后，将反应混合物过滤，浓缩得到(4R)-4,5-异亚丙基二氧-1-戊酸乙酯21(23g，产率99％)无色液体。[α]D-4.0(c2.0,CHCl3)；1HNMR(CDCl3,200 MHz):δ1.25(t,3H,J 6.8Hz,CH3),1.29,1.32(2s,6H,CH3),1.75-1.89(m,2H,H-3),2.3-2.45(m,2H,H-2),3.5(t,1H,J 6.5Hz,H-5),3.92-4.15(m,4H,H-4,5a,-OCH2)；13CNMR(CDCl3,50MHz):δ14.0,25.4,26.8,28.6,30.2,60.1,68.8,74.7,108.7,172.6.EIMSm/z(相对强度):203(M++1,23),173(16.4),143(13.4), 101(100),43(97)；HRMS：对C8H13O4计算(M+-29):173.081384；测得：1173.081619。
部分3:(2R)-1,2-异亚丙基二氧-5-戊醇(方案Ⅸ；22)使LAH(4.93g,130.4mmol)的THF(50ml)悬浮液冷却至0℃，滴入(4R)-4,5-异亚丙基二氧-1-戊酸乙酯21(22g,108.9mmol)的THF(75ml)溶液处理。使反应混合物升至室温，然后搅拌3小时，用硫酸钠饱和溶液(15ml)处理。再搅拌30分钟后，通过硅藻土过滤，用EtOAc(3×75ml)洗涤。混合有机层用氯化钠溶液洗涤，蒸发得到(2R)-1,2-异亚丙基二氧-5-戊醇22(17g，产率97％)无色液体。[α]D-10.3(c 0.75,CHCl3)；1HNMR(CDCl3,200MHz):δ1.35,1.4(2s,6H),1.6-1.75(m,4H,H-3,4),1.92(br.s,1H,0H),3.5(t,1H,J 6.1Hz,H-1),3.6-3.72(m,2H,H-5),3.98-4.16(m,2H,H-la,2)；13CNMR(CDCl3,50MHz):δ25.6,26.8,29.0,30.1,62.4,69.4,75.9,108.8；EIMS m/z(相对强度):145(M+-15,13.4),85(32),72(18),57(13.4),43(100)；HRMS：对C7H13O3计算(M+-15):145.086468；测得：145.087162。
部分4:(4R)-4,5-异亚丙基二氧-1-戊醛(方案Ⅸ；23)
方法A：将(2R)-1,2-异亚丙基二氧-5-戊醇22(17g,106.3mmol)的CH2Cl2(200ml)搅拌溶液分批用PDC(59.9g,159.3mmol)处理，在40℃下搅拌5小时。将反应混合物用乙醚(4×300ml)稀释,通过小硅胶垫滗析。使溶剂蒸发得到(4R)-4,5-异亚丙基二氧-1-戊醛23(15g,产率89％)淡黄色液体。
方法B：使(2R)-1,2-异亚丙基二氧-5-戊醇22(0.800g,5.0mmol)的DMSO(5ml)搅拌溶液冷却至0℃，分批用IBX(1.47g,5.26mmol)处理，同时保持温度低于0℃，在室温下搅拌4小时。将反应混合物用碳酸氢钠饱和溶液处理，通过硅藻土过滤，用EtOAc(3×30ml)洗涤。使两层分离，有机层用水、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)。使溶剂蒸发得到(4R)-4,5-异亚丙基二氧-1-戊醛23(16.2g，产率78％)黄色液体。[α]D+0.3(c 2.0,CHCl3)。
部分5:(2E,6R)-6,7-异亚丙基二氧-庚-2-烯酸乙酯(方案Ⅸ；24)
将(4R)-4,5-异亚丙基二氧-1-戊醛23(15g,94.9mmol)的苯(200ml)溶液用(乙酯基亚甲基)三苯基膦(39.6g,113.8mmol)处理，加热回流6小时。使溶剂蒸发，残余物通过柱色谱法提纯(硅胶，10％EtOAc-己烷)得到(2E,6R)-6,7-异亚丙基二氧-庚-2-烯酸乙酯24(14g，产率65％)淡黄色液体。[α]D-5.4(c 1.2,CHCl3)；1HNMR(CDCl3,200 MHz):δ1.3(t,3H,J 6.8 Hz,CH3),1.34,1.4(2s,6H),1.61-1.7(m,2H,H-6),2.2-2.42(m,2H,H-4),3.5(t,1H,J 6.8Hz,H-7a),3.99-4.26(m,4H,H-6,7,-OCH2),5.82(td,1H,J 2.25,15.75Hz,H-2),6.94(dt,1H,J 6.8,15.75 Hz,H-3)；13CNMR(CDCl3,50MHz):δ14.0,25.4,26.7,28.2,31.9,60.0,69.0,74.9,108.7,121.7,147.7,166.3；EIMS m/z(相对强度):213(M+-15,9),95(40.2),67(25.3),55(53.7),41(100)；HRMS：对C11H17O4计算(M+-15):213.112684；测得：213.112732。
部分6:(2E,6R)-6,7-异亚丙基二氧-庚-2-烯-1-醇(方案Ⅸ；25)
使(2E,6R)-6,7-异亚丙基二氧-庚-2-烯酸乙酯24(13.87g,60.8mmol)的无水CH2Cl2(60ml)搅拌溶液冷却至-20℃(CCl4+干冰浴),滴加DIBAL-H(17.27g,121.6mmol；2.5M己烷溶液)处理。搅拌2小时后，使反应混合物升温至0℃，滴加MeOH(10ml)处理得到明胶饼。将混合物用CH2Cl2(100ml)稀释，搅拌15分钟。滴加酒石酸钠钾溶液(90ml)，再搅拌45分钟。反应混合物通过硅藻土过滤，用CH2Cl2(2×50ml)洗涤。有机层用水(2×100ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，蒸发得到(2E,6R)-6,7-异亚丙基二氧-庚-2-烯-1-醇25(11g，产率98.2％)无色液体。[α]D-13.2(c2.5,CHCl3)；1HNMR(CDCl3,200MHz):δ1.16,1.2(2s,6H,CH3),1.46-1.74(m,2H,H-5),1.79-198(m,1H,-OH),2.02-2.19(m,2H,H-4),3.36-3.78(m,3H,H-6,7),4.02-4.12(m,2H,H-1),5.61-5.71(m,2H,H-2,3)；13CNMR(CDCl3,50MHz):δ25.3,26.5,28.0,32.7,62.8,68.9,75.1,108.3,129.8(2C)；EIMS m/z(相对强度):171(M+-15,35.8),93(22.3),67(37.3),55(26.8),43(100)；HRMS：对C9H15O3计算(M′-15):171.102120；测得：171.102195。
部分7:(2R,3R,6R)-2,3-环氧-6,7-异亚丙基二氧-庚-1-醇(方案Ⅸ；26)
在N2气氛下向搅拌的、冷却(-20℃)的分子筛(4A,1.25g)的CH2Cl2(10ml)悬浮液中，相继加入(-)-D-酒石酸二异丙酯(7.6g,32.4mmol)、异丙氧基钛(Ⅳ)(7.68g,27.02mmol)和氢过氧化枯烯(8.22g,54mmol)。20分钟后，滴加(2E,2R)-6,7-异亚丙基二氧-庚-2-烯-1-醇25(5g,26.88mmol)的CH2Cl2(15ml)溶液处理，再搅拌3小时。将反应混合物用氯化钠饱和的10％氢氧化钠溶液(15ml)终止，通过硅藻土过滤。使溶剂蒸发，残余物通过柱色谱法提纯(硅胶，1∶1乙酸乙酯-己烷)得到(2R,3R,6R)-2,3-环氧-6,7-异亚丙基二氧-庚-1-醇26(4.15g,产率76.4％)无色液体。[α]D+24.3(c0.3,CHCl3)；1HNMR(CDCl3,200 MHz):δ1.32,1.38(2s,6H,CH3),1.58-1.78(m,4H,H-4,5),2.84-3.01(m,2H,H-2,3),3.5(t,1H,J 6.1Hz,H-7),3.6(dd,1H,J 4.7,11.75Hz,H-1),3.85(dd,1H,J 3.29,11.75,H-1a),3.98-4.2(m,2H,H-6,7’)；13CNMR(CDCl3,50 MHz):δ25.5,26.8,27.6,29.6,55.3,58.3,61.6,69.1,75.1,108.8；EIMS M/Z(相对强度):188(M+-15,14.9),144(85),101(47.7),83(95),43(100)；HRMS：对C9H15O4计算(M-15):187.097034；测得：187.096634。
部分8:(2R,3R,6R)-1-氯-2,3-环氧-6,7-异亚丙基二氧-庚烷(方案Ⅸ；27)
将(2R,3R,6R)-2,3-环氧-6,7-异亚丙基二氧-庚-1-醇26(3.8g,18.8mmol)、Ph3P(7.4g,28.3mmol)和碳酸氢钠(0.6g)在四氯化碳(50ml)中的搅拌混合物加热回流3小时。使溶剂蒸发，残余物通过柱色谱法提纯(硅胶，20％乙酸乙酯-己烷)得到(2R,3R,6R)-1-氯-2,3-环氧-6,7-异亚丙基二氧-庚烷27(2.8g，产率67.8％)无色液体。[(α]D+8.16(c 0.7,CHCl3)；1HNMR(CDCl3,200MHz):δ1.31,1.36(2s,6H,CH3),1.63-1.72(m,4H,H-4,5),2.8-2.9(m,1H,H-2),2.91-3.02(m,1H,H-3),3.32-3.68(m,3H,H-1,7),3,95-4.19(m,2H,H-6,7a)；13CNMR(CDCl3,50MHz):δ25.6,26.9,27.6,29.6,44.5,57.0,58.3,69.2,75.1,108.9；EIMS m/z(相对强度):205(M+-15,35.8),145(23),83(61),72(98),43(100)；HRMS：对C9H14ClO3计算(M+-15):205.063147；测得：205.062719。
部分9:(3R,6R)-3-羟-6,7-异亚丙基二氧-庚-1-炔(方案Ⅸ；28)
向新制备的LDA[由二异丙胺(4.6g,45.45mmol)和n-BuLi(2.91g,45.54mmol；1.4N己烷溶液)制备]的THF(10ml)溶液中，在-40℃(CH3CN+干冰浴)下加入(2R,3R,6R)-1-氯-2,3-环氧-6,7-异亚丙基二氧-庚烷27(2.5g,11.36mmol)的THF(20ml)溶液。3小时后，用氯化铵水溶液终止反应，用二氯甲烷(50ml)稀释。分离有机层，用水(3×20ml)、盐水(200ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，蒸发，残余物通过柱色谱法提纯(硅胶，15％乙酸乙酯-己烷)得到(3R,6R)-3-羟-6,7-异亚丙基二氧-庚-1-炔28(2.0g，产率95.2％)淡黄色液体。[(α]D-3.02(c 2.2,CHCl3)；1HNMR(CDCl3,200MHz):δ1.32,1.39(2s,6H,CH3),1.64-1.94(m,4H,H-4,5),2.19-2.21(br.s,1H,OH),2.39(d,1H,J 2.3Hz,H-1),3.5(t,1H,J 5.7Hz,H-7),3.96-4.16(m,2H,H-6,7a),4.34-4.45(m,1H,H-3)；13CNMR(CDCl3,50 MHz):δ25.4,26.6,28.8,33.5,61.3,69.0,72.7,75.3,84.7,108.7；EIMS m/z(相对强度):169(M+-15,22.3),109(20.8),81(37.3),55(35.8),43(100)；HRMS：对C9H13O3计算(M-15):169.086469；测得：169.086140。
部分10:(3R,6R)-3-乙酰氧基-6,7-异亚丙基二氧-庚-1-炔(方案Ⅸ；29)
将0℃的含DMAP(催化量)的羟基-6,7-异亚丙基二氧-庚-1-炔28(1.8g,9.8mmol)和吡啶(3.1g,39.2mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液用Ac2O(1.2g,11.7mmol)处理，在室温下搅拌30分钟。然后用二氯甲烷(50ml)稀释，相继用硫酸铜溶液(3×20ml)、碳酸氢钠饱和水溶液(20ml)、水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，干燥。使溶剂蒸发，残余物通过柱色谱法提纯(硅胶，10％乙酸乙酯-己烷)得到(3R,6R)-3-乙酰氧基-6,7-异亚丙基二氧-庚-1-炔29(2.15g,97.2％)黄色液体。[α]D+37.5(c2.1,CHCl3)；1HNMR(CDCl3,200MHz):δ1.3,1.39(2s,6H,CH3),1.64-2.0(m,2H,H-4,5),2.06(s,3H,CH3),2.4(d,1H,J 2.0Hz,H-1),3.5(t,1H,J 5.7Hz,H-7),3.95-4.13(m,2H,H-6,7a),5.31-5.41(m,1H,H-3)；13CNMR(CDCl3,50MHz):δ20.8,25.5,26.8,28.8,30.7,63.3,69.1,73.7,75.1,80.7,108.9,169.6；EIMS m/z(相对强度):211(M+-15,29.8),169(11.9),91(22.3),72(23),43(100)；HRMS：对C11H15O4计算(M+-15):211.097034；测得：211.095947。
部分11:(3R,6R)-3-乙酰氧基-6,7-二羟-庚-1-炔(方案Ⅸ；30)
将含有催化量的PTSA的(3R,6R)-3-乙酰氧基-6,7-异亚丙基二氧-庚-1-炔29(2g,8.8mmol)的甲醇(150ml)溶液在0℃下搅拌8小时。将反应混合物用碳酸氢钠饱和溶液中和，蒸发除去甲醇，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。使有机层蒸发，残余物用1∶1乙酸乙酯-己烷通过小硅胶垫过滤，得到(3R,6R)-3-乙酰氧基-6,7-二羟-庚-1-炔30(1.2g，产率72.9％)无色浆液。[α]D+83.2(c1.2,CHCl3)；1HNMR(CDCl3,200 MHz):δ1.5-1.7(m,2H,H-4),1.75-2.05(m,2H,H-5),2.14(s,3H,-OAc),2.45(d,2H,H-1),2.57(br.s,1H,OH),3.35-3.5(m,H,H-7),3.57-3.8(m,2H,H-6,7a),5.32-5.47(m,1H,H-3)；CIMS m/z(相对强度):187(M+1,74.6),127(59.7),109(35.8),81(56.7),43(100)；HRMS：对C9H15O4计算(M+1):187.097034；测得：187.096547。
部分12:(3R,6R)-3-乙酰氧基-6-羟-7-对甲苯磺酰氧基-庚-1-炔(方案Ⅸ；31)
使含有吡啶(0.934g,11.82mmol)的(3R,6R)-3-乙酰氧基-6,7-二羟-庚-1-炔30(1.1g,5.9mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液冷却至0℃，用p-TsCl(1.12g,5.91mmol)处理，在室温下搅拌8小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，相继用水(20ml)、硫酸铜溶液(3×20ml)和水(20ml)洗涤。使有机层干燥(硫酸钠)，蒸发，所得残余物通过柱色谱法提纯(硅胶，10％乙酸乙酯-己烷)；第-洗脱的是(3R,6R)-3-乙酰氧基-6,7-二对甲苯磺酰氧基-庚-1-炔3la(0.23g，产率8％)黄色浆液。1HNMR(CDCl3,200 MHz):δ1.5-1.85(m,4H,H-3,4),2.05(s,3H,OAc),2.41-2.52(m,7H,H-7,Ar-CH3),4.0(d,2H,J4.8Hz,H-1),4.58-4.62(m,1H,H-2),5.12-5.26(m,1H,H-5),7.28-7.44,7.64-7.81(m,4H each,Ar-H)。
 第二洗脱的是(3R,6R)-3-乙酰氧基-6-羟-7-对甲苯磺酰氧基-庚-1-炔31(1.1g，产率55％)黄色浆液。[α]D+28.1(c1.0,CHCl3)；1HNMR(CDCl3,200 MHz):δ1.35-1.68(m,3H,H-4,-OH),1.68-2.0(m,2H,H-5),2.08(s,3H,CH3),2.4(d,1H,J 2.4 Hz,H-1),2.46(s,3H,Ar-CH3),3.79-4.06(m,3H,H-6,7),5.35(td,1H,J 4.8,7.2Hz,H-3),7.36(d,2H,J 7.2Hz,Ar-H),7.8(d,2H,J 7.2Hz,Ar-H).FABMSm/z(相对强度):341(M+1,13.8),281(50),155(54.1),133(52.7),109(100).HRMS：对C16H21O6S计算(M+1):341.105885；测得：341.104916。
部分13:(2R,5R)-5-乙炔基-2-(羟甲基)-四氢呋喃(方案Ⅸ；32)
在室温下向(3R,6R)-3-乙酰氧基-6-羟-7-对甲苯磺酰氧基-庚-1-炔31(0.6g,1.76mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入碳酸钾(0.536g,3.88mmol)，将混合物搅拌2小时。用氯化铵溶液处理，使甲醇蒸发，残余物用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。有机层用水(10ml)、盐水(10ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，蒸发。所得残余物通过柱色谱法提纯(硅胶，20％乙酸乙酯-己烷)得到(2R,5R)-5-乙炔基-2-(羟甲基)-四氢呋喃32(0.22g，产率99％)无色液体。[α]D+20.0(c1.0,CHCl3)；1HNMR(CDCl3,200MHz):δ1.89-2.38(m,4H,H-3,4),2.4(br.s,1H,OH),2.46(d,1H,J 2.2 Hz,H-7),3.55(dd,1H,J 4.5,11.25 Hz,H-1),3.72(dd,1H,J 4.0,11.25 Hz,H-la),4.0-4.15(m,1H,H-2),4.52-4.66(m,1H,H-5)；13CNMR(CDCl3,50MHz):δ26.6,29.6,33.6,64.6,68.3,73.0,80.7；EIMS m/z(相对强度):125(M+-1,8),95(74.6),67(100),53(40),41(80)；HRMS：对C7H9O2计算(M-1):125.060255；测得：125.060322。
部分14:(2R,5R)-5-乙炔基-2-(对甲苯磺酰氧甲基)-四氢呋喃(方案Ⅸ；33)
将醇(2R,5R)-5-乙炔基-2-(羟甲基)-四氢呋喃32(0.22g,1.75mmol)的吡啶(0.6ml)溶液用p-TsCl(0.354g,1.86mmol)处理，混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物用二氯甲烷(20ml)稀释，相继用水(10ml)、硫酸铜溶液(2×10ml)、盐水(10ml)洗涤，干燥(硫酸钠)。使溶剂蒸发，残余物通过柱色谱法提纯(硅胶，15％乙酸乙酯-己烷)得到(2R,5R)-5-乙炔基-2-(对甲苯磺酰氧甲基)-四氢呋喃33(0.33g，产率63.9％)黄色浆液。[α]D+10.0(c0.54,CHCl3)；1HNMR(CDCl3,200MHz):δ1.84-2.11(m,4H,H-3,4)2.32(d,1H,J 2.1Hz,H-7),2.45(s,3H,CH3),3.92-4.2(m,3H,H-2,1,1a),4.48-4.58(m,1H,H-5),7.34(d,2H,J 7.6 Hz,Ar-H),7.8(d,2H,J 7.6 Hz,Ar-H)；CIMS m/z(相对强度)：281(M+1,100),109(49.2),117(31.3),81(7.0),43(100)；HRMS：对C14H17O4S计算(M+1)∶281.084756；测得：281.083610。
部分15:(2R,5R)-5-乙炔基-2-(4-氟-苯氧基甲基)-四氢呋喃(方案Ⅸ；34)
向搅拌的NaH(0.032g,1.33mmol)的DMF(3ml)悬浮液中加入(2R,5R)-5-乙炔基-2-(对甲苯磺酰氧甲基)-四氢呋喃33(0.33g,1.1mmol)的DMF(3ml)溶液，在80℃下加热5小时。将反应混合物冷却至室温，用氯化铵溶液处理。用醚(2×10ml)萃取，有机层用水(2×10ml)、盐水(10ml)洗涤，干燥(硫酸钠)。使溶剂蒸发，残余物通过柱色谱法提纯(硅胶，7％乙酸乙酯-己烷)得到(2R,5R)-5-乙炔基-2-(4-氟苯氧基甲基)-四氢呋喃34(0.21g，产率85.7％)无色液体，其光谱数据与报道的参考值一致。[α]D+16.0(c1.0,CHCl3)；1HNMR(CDCl3,200 MHz):δ1.88-2.32(m,4H,H-3,4),2.41(d,1H,J 2.3Hz,H-7),3.9(dd,1H,J 4.6,9.1Hz,H-1),4.06(dd,1H,J 5.9,9.1Hz,H-1a),4.22-4.36(m,1H,H-2),4.58-4.69(m,1H,H-5),6.75-7.02(m,4H,Ar-H)；13CNMR(CDCl3,50 MHz):δ28.2,33.1,68.5,71.2,72.9,76.3,83.7,115.4,115.6,115.8,115.9,154.9,159.6；EIMS m/z(相对强度):220(M+,10.4),125(14.9),95(94),67(100),41(59.7)；HRMS：对C13H13O2F计算(M+):220.089958；测得：220.089497。
实施例9:(2R,5S)-5-乙炔基-2-(羟甲基)-四氢呋喃的制备
此实施例9中化合物编号(一般有下划线)代表上面方案Ⅹ中所示结构的化合物。
部分1:(2S,3S,6R)-2,3-环氧-6,7-异亚丙基二氧-庚-1-醇(方案Ⅹ；43)
在N2气氛下向搅拌的、冷却(-20℃)的分子筛(4A,0.55g)的二氯甲烷(10ml)悬浮液中，相继加入(+)-D-酒石酸二异丙酯(4.0g,17.41mmol)、异丙氧基钛(Ⅳ)(4.12g,14.51mmol)和氢过氧化枯烯(4.4g,29.0mmol)。20分钟后，滴加(2E,6R)-6,7-异亚丙基二氧-庚-2-烯-1-醇25(2.7g,14.51mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液处理所得混合物，再搅拌3小时。反应混合物用氯化钠饱和的10％氢氧化钠溶液(15ml)终止，通过硅藻土过滤。使溶剂蒸发，残余物通过柱色谱法提纯(硅胶，1∶1乙酸乙酯-己烷)得到(2R,3R,6R)-2,3-环氧-6,7-异亚丙基二氧-庚-1-醇43(2.1g，产率72.4％)无色液体。[α]D-26.9(c1.1,CHCl3)；1HNMR(CDCl3,200MHz):δ1.32,1.38(2s,6H,CH3),1.58-1.79(m,4H,H-4,5),2.3-2.52(br.s,1H,OH),2.84-3.0(m,2H,H-2,3),3.5(t,1H,J 6.1Hz,H-7),3.6(dd,1H,J 4.5,12.0 Hz,H-1),3.85(dd,1H,J 3.3,11.2Hz,H-1a),3.98-4.2(m,2H,H-6,7’)。
部分2:(2S,3S,6R)-1-氯-2,3-环氧-6,7-异亚丙基二氧庚烷(方案Ⅹ；44)
将(2S,3S,6R)-2,3-环氧-6,7-异亚丙基二氧庚-1-醇43(1.9g,9.4mmol)、Ph3P(3.7g,14.1mmol)和碳酸氢钠(0.3g)在四氯化碳(25ml)中的搅拌混合物加热回流3小时。使溶剂蒸发，残余物通过柱色谱法提纯(硅胶，20％乙酸乙酯-己烷)，得到(2S,3S,6R)-1-氯-2,3-环氧-6,7-异亚丙基二氧庚烷44(1.5g，产率75％)无色液体。[α]D+12.9(c1.2,CHCl3)；1HNMR(CDCl3,200MHz):δ1.32,1.39(2s,6H,CH3),1.58-1.72(m,4H,H-4,5),2.8-2.9(m,1H,H-2),2.91-3.02(m,1H,H-3),3.32-3.68(m,3H,H-1,7),3.94-4.16(m,2H,H-6,7a)。
部分3:(3S,6R)-3-羟-6,7-异亚丙基二氧-庚-1-炔(方案Ⅹ；45)
向新制备的LDA[由二异丙胺(2.3g,23.6mmol)和n-BuLi(15.7ml,23.6mmol；1.5N己烷溶液)制备]的THF(6ml)溶液中，在-40℃(CH3CN+干冰浴)下加入(2S,3S,6R)-1-氯-2,3-环氧-6,7-异亚丙基二氧-庚烷44(1.5g,5.9mmol)的THF(10ml)溶液。3小时后，用氯化铵水溶液终止反应，用二氯甲烷(25ml)稀释。分离有机层，用水(3×15ml)、盐水(100ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，蒸发，残余物通过柱色谱法提纯(硅胶，15％乙酸乙酯-己烷)得到(3S,6R)-3-羟-6,7-异亚丙基二氧-庚-1-炔45(1.0g，产率83％)淡黄色液体。[α]D-21.0(c1.0,CHCl3)；1HNMR(CDCl3,200 MHz):δ1.34,1.4(2s,6H,CH3),1.64-1.9(m,4H,H-4,5),2.49(d,1H,J 2.3Hz,H-1),2.55-2.7(br.s,1H,OH),3.52(t,1H,J 5.8Hz,H-7),3.98-4.16(m,2H,H-6,7a),4.35-4.49(m,1H,H-3)。
部分4:(3S,6R)-3-乙酰氧基-6,7-异亚丙基二氧-庚-1-炔(方案Ⅹ；46)
将0℃的含DMAP(催化量)的(3S,6R)-3-羟-6,7-异亚丙基二氧-庚-1-炔45(1.0g,5.43mmol)和Et3N(2.74g,27.15mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液用Ac2O(0.665g,6.52mmol)处理，在室温下搅拌30分钟。然后用二氯甲烷(25ml)稀释，相继用水(2×20ml)、盐水(20ml)洗涤，干燥。使溶剂蒸发，残余物通过柱色谱法提纯(硅胶，10％乙酸乙酯-己烷)得到(3S,6R)-3-乙酰氧基-6,7-异亚丙基二氧-庚-1-炔46(1.1g，产率91％)黄色液体。[α]D-56.5(c1.0,CHCl3)；1HNMR(CDCl3,200MHz):δ1.32,1.39(2s,6H,CH3),1.46-2.01(m,2H,H-4,5),2.08(s,3H,CH3),2.41(d,1H,J 2.3Hz,H-1),3.5(t,1H,J 6.9Hz,H-7),3.98-4.14(m,2H,H-6,7a),5.31-5.42(m,1H,H-3)。
部分5:(3S,6R)-3-乙酰氧基-6,7-二羟-庚-1-炔(方案Ⅹ；47)
将(3S,6R)-3-乙酰氧基-6,7-异亚丙基二氧-庚-1-炔46(1.1g,4.86mmol)在60％AcOH水溶液(10ml)中的溶液在室温下搅拌12小时。将反应混合物用碳酸氢钠饱和溶液中和，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。使有机层干燥(硫酸钠)，蒸发，残余物用1∶1乙酸乙酯-己烷通过小硅胶垫过滤，得到(3S,6R)-3-乙酰氧基-6,7-二羟-庚-1-炔47(0.6g,产率66.6％)无色浆液。[α]D-46.3(c1.0,CHCl3)；1HNMR(CDCl3,200MHz):δ1.45-1.7(m,2H,H-4),1.75-2.05(m,2H,H-5),2.09(s,3H,-OAc),2.4(br.s,2H,H-1,OH),3.32-3.5(m,H,H-7),3.52-3.8(m,2H,H-6,7a),5.3-5.44(m,1H,H-3)。
部分6:(3S,6R)-3-乙酰氧基-6-羟-7-对甲苯磺酰氧基-庚-1-炔(方案Ⅹ；48)
使(3S,6R)-3-乙酰氧基-6,7-二羟-庚-1-炔47(0.6g,3.22mmol)和Et3N(0.975g,9.66mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液冷却至0℃，用p-TsCl(0.737g,3.87mmol)处理，在室温下搅拌10小时。反应混合物用二氯甲烷(20ml)稀释，用水(2×15ml)和盐水(20ml)洗涤。使有机层干燥(硫酸钠)，蒸发，所得残余物通过柱色谱法提纯(硅胶，10％乙酸乙酯-己烷)得到(3S,6R)-3-乙酰氧基-6-羟-7-对甲苯磺酰氧基-庚-1-炔48(0.94g，产率89％)无色浆液。[α]D-37.2(c1.3,CHCl3)；1HNMR(CDCl3,200MHz):δ: 1.51-2.0(m,5H,H-4,5,-OH),2.08(s,3H,CH3),2.4(d,1H,J 2.3Hz,H-1),2.48(s,3H,Ar-CH3),3.8-4.06(m,3H,H-6,7),5.35(td,1H,J 4.8,7.2Hz,H-3),7.36(d,2H,J 7.9 Hz,Ar-H),7.8(d,2H,J 7.9Hz,Ar-H)。
部分7:(2R,5S)-5-乙炔基-2-(羟甲基)-四氢呋喃(方案Ⅹ；49)
在室温下向(3S,6R)-3-乙酰氧基-6-羟-7-对甲苯磺酰氧基-庚-1-炔48(0.9g,2.64mmol)的甲醇(15ml)溶液中加入碳酸钾(0.805g,5.83mmol)，将混合物搅拌2小时。用氯化铵溶液处理，使甲醇蒸发，残余物用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。有机层用水(10ml)、盐水(10ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，蒸发。所得残余物通过柱色谱法提纯(硅胶，20％乙酸乙酯-己烷)得到(2R,5S)-5-乙炔基-2-(羟甲基)-四氢呋喃49(0.4g，产率95％)无色液体。[α]D-10.5(c 1.0,CHCl3)；1HNMR(CDCl3,200MHz):δ1.50-2.3(m,4H,H-3,4),2.4(br.s,1H,OH),2.42(d,1H,J 2.2Hz,H-7),3.5(dd,1H,J 4.5,11.3Hz,H-1),3.75(dd,1H,J 3.3,11.35Hz,H-1a),4.16-4.34(m,1H,H-2),4.6-4.74(m,1H,H-5)。
部分8:(2R,5S)-5-乙炔基-2-(对甲苯磺酰氧甲基)-四氢呋喃(方案Ⅹ；50)
将含有DMAP(催化量)的醇(2R,5S)-5-乙炔基-2-(羟甲基)-四氢呋喃49(0.33g,2.6mmol)和Et3N(0.263g,7.8mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液用0℃的p-TsCl(0.499g,2.6mmol)处理，混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物用二氯甲烷(20ml)稀释，相继用水(2×10ml)、盐水(10ml)洗涤，干燥(硫酸钠)。使溶剂蒸发，残余物通过柱色谱法提纯(硅胶，15％乙酸乙酯-己烷)得到(2R,5S)-5-乙炔基-2-(对甲苯磺酰氧甲基)-四氢呋喃50(0.4g，产率55％)无色浆液。[(α]D-7.0(c1.0,CHCl3)；1HNMR(CDCl3,200MHz):δ1.64-2.0(m,4H,H-3,4)2.22(d,1H,J 2.1Hz,H-7),2.35(s,3H,CH3),3.72-4.05(m,3H,H-2,1,1a),4.28-4.48(m,1H,H-5),7.34(d,2H,J 7.6Hz,Ar-H),7.8(d,2H,J 7.6Hz,Ar-H)。
部分9:(2R,5S)-5-乙炔基-2-(4-氟-苯氧基甲基)-四氢呋喃(方案Ⅹ；51)
向搅拌的NaH(0.041g,1.71mmol)的DMF(3ml)悬浮液中加入(2R,5S)-5-乙炔基-2-(对甲苯磺酰氧甲基)-四氢呋喃50(0.32g,1.1mmol)的DMF(3ml)溶液，在80℃下加热3小时。将反应混合物冷却至室温，用氯化铵溶液处理。用己烷(2×10ml)萃取，有机层用水(2×10ml)、盐水(10ml)洗涤，干燥(硫酸钠)。使溶剂蒸发，残余物通过柱色谱法提纯(硅胶，7％乙酸乙酯-己烷)得到(2R,5S)-5-乙炔基-2-(4-氟苯氧基甲基)-四氢呋喃51(0.19g，产率76％)无色液体。[(α]D-21.5(c1.1,CHCl3)；1HNMR(CDCl3,200MHz):δ1.8-2.34(m,4H,H-3,4),2.38(d,1H,J 2.3Hz,H-7),3.81-4.0(m,2H,H-1,1a),4.36-4.51(m,1H,H-2),4.64-4.78(m,2H,H-5),6.75-7.02(m,4H,Ar-H)。
实施例10：由高炔丙醇制备(2S,5R)-5-乙炔基-2-(羟甲基)-四氢呋喃
此实施例10中化合物编号(一般有下划线)代表上面方案Ⅺ中所示结构的化合物。
部分1:(2S,5RS)-5-羟-1,2-异亚丙基二氧-9-对甲氧基苯甲基-壬-6-炔-9-醇(方案Ⅺ；35)
将-78℃的1-对甲氧基苯甲基丁-3-炔-1-醇(1.0g,5.3mmol)的THF(5ml)搅拌溶液用n-BuLi(3.8ml,3.8mmol；1.5N己烷溶液)处理。30分钟后，滴加(4S)-4,5-异亚丙基二氧-1-戊醛7(0.6g,3.8mmol)的THF(5ml)溶液，在相同温度下搅拌1小时。使反应混合物升至室温，用氯化铵水溶液终止。分离水层，用乙酸乙酯反萃取。使混合有机层干燥(硫酸钠)，蒸发，残余物通过柱色谱法提纯(硅胶，乙酸乙酯-己烷)得到(2S,5RS)-5-羟-1,2-异亚丙基二氧-9-对甲氧基苯甲基-壬-6-炔-9-醇35(0.75g，产率57％)淡黄色浆液。[α]D+11.0(c1.0,CHCl3)；1HNMR(CDCl3,200MHz):δ1.35,1.4(2s,6H)1.64-1.85(m,5H,H-3,4,-OH),2.5(dt,1H,J 2.1,8.6Hz,H-8),3.45-3.58(m,3H,H-1,9),3.8(s,3H,-OCH3),3.96-4.15(m,2H,H-1a,2),4.32-4.42(m,1H,H-5),4.46(S,2H,H-10),6.85,7.22(2d,2H each,J 7.5Hz,Ar-H)；FABMS m/z(相对强度):348(12.3),347(39.7),289(26.1),189(100)；HRMS：对C20H27O5计算(M+-1):347.185849；测得：347.185567。
部分2:(2S,5RS)-5-乙酰氧基-1,2-异亚丙基二氧-9-对甲氧基苯甲基-壬-6-炔-9-醇(方案Ⅺ；36)
将0℃的含有DMAP(催化量)的(2S,5RS)-5-羟-1,2-异亚丙基二氧-9-对甲氧基苯甲基-壬-6-炔-9-醇35(0.7g,2.01mmol)和吡啶(0.7ml,8.04mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液用Ac2O(0.23ml,2.4mmol)处理，在环境温度下搅拌30分钟。反应混合物用二氯甲烷(50ml)稀释，相继用硫酸铜溶液(3×20ml)、碳酸氢钠溶液(20ml)、水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，干燥(硫酸钠)。使溶剂蒸发，残余物通过柱色谱法提纯(硅胶，乙酸乙酯-己烷)得到(2S,5RS)-5-乙酰氧基-1,2-异亚丙基二氧-9-对甲氧基苯甲基-壬-6-炔-9-醇36(0.684g，产率87％)淡黄色浆液。[α]D+9.5(c1.0,CHCl3)；1HNMR(CDCl3,200MHz):δ1.36,1.42(2s,6H)1.6-2.0(m,4H,H-3,4),2.1(s,3H,OAc),2.45-2.56(dt,1H,J 2.17,8.2 Hz,H-8),3.45-3.60(m,3H,H-1,9),3.82(s,3H,-OCH3),3.96-4.14(m,2H,H-1a,2),4.48(s,2H,-OCH2),5.32-5.45(m,1H,H-5),6.86,7.25(2d,2H each,J 7.6 Hz,Ar-H)；FABMS m/z(相对强度):413(M+23,4),391(6),337(19),253(10),143(100)。
部分3:(2S,5RS)-5-乙酰氧基-1,2-二羟-9-对甲氧基苯甲基-壬-6-炔-9-醇(方案Ⅺ；37)
将(2S,5RS)-5-乙酰氧基-1,2-异亚丙基二氧-9-对甲氧基苯甲基-壬-6-炔-9-醇36(0.8g)在60％乙醇水溶液(8ml)中在室温下搅拌12小时。反应混合物用碳酸氢钠饱和溶液中和，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。使有机层蒸发，残余物用1∶1乙酸乙酯-己烷通过小硅胶垫过滤，得到(2S,5RS)-5-乙酰氧基-1,2-二羟-9-对甲氧基苯甲基-壬-6-炔-9-醇37(0.6g，产率83.5％)浆液。[α]D+6.5(c1.0,CHCl3)；1HNMR(CDCl3,200MHz):δ1.46-1.65(m,2H,H-4),1.69-2.0(m,2H,H-3),2.09(s,3H,OAc),2.02-2.26(br.s,2H,-OH),2.5(t,2H,H-8),3.3-3.46(m,1H,H-1),3.46-3.78(m,4H,H-1,2,9),3.8(s,1H,-OCH3),4.45(s,2H,-OCH2),5.3-5.42(m,1H,H-5),6.82,7.2(d,4H,J 7.2Hz,Ar-H)；FABMS m/z(相对强度):335(M-15,12.5),215(5.5),183(27.7),154(64.3),107(100).HRMS：对C18H23O6计算(M+-15):335.149464；测得：335.149249。
部分4:(2S,5RS)-5-乙酰氧基-2-羟-9-对甲氧基苯甲基-2-对甲苯磺酰氧基-壬-6-炔-9-醇(方案Ⅺ；38)
将含有吡啶(0.27g,3.42mmol)的(2S,5RS)-5-乙酰氧基-1,2-二羟-9-对甲氧基苯甲基-壬-6-炔-9-醇37(0.6g,1.71mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液冷却至0℃，用p-TsCl(0.327g,1.71mmol)处理，在室温下搅拌4小时。反应混合物用二氯甲烷(15ml)稀释，用水(2×20ml)、碳酸氢钠溶液(2×20ml)、水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，蒸发。残余物通过柱色谱法提纯(硅胶，10％乙酸乙酯-己烷)得到(2S,5RS)-5-乙酰氧基-2-羟-9-对甲氧基苯甲基-2-对甲苯磺酰氧基-壬-6-炔-9-醇38(0.8g，产率92.5％)黄色浆液。1HNMR(CDCl3,200 MHz):δ1.52-1.98(m,4H,H-3,4),1.98(s,3H,OAc),2.41-2.56(m,5H,H-8,Ar-CH3),3.34-3.72 m,2H,H-9),3.8(s,3H,-OCH3),3.94-4.2(m,2H,H-1,2),4.45(s,2H,-OCH2),4.56-4.72(m,1H,H-5),5.26-5.42(m,1H,H-1a),6.82,7.21(2d,2H each,J 7.9Hz,Ar-H),7.26-7.3(m,2H,Ar-H),7.62-7.82(m,2H,Ar-H)。
部分5:(2S,5RS)-2-(羟甲基)-5-(1-对甲氧基苯基亚甲氧基-丁-3-炔-4-基)-四氢呋喃(方案Ⅺ；39)
在室温下向(2S,5RS)-5-乙酰氧基-2-羟-9-对甲氧基苯甲基-2-对甲苯磺酰氧基-壬-6-炔-9-醇38(0.8g,1.58mmol)的甲醇(15ml)溶液中加入碳酸钾(0.482g,3.49mmol)，搅拌4小时。用氯化铵溶液处理，使甲醇蒸发，残余物用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。有机层用水(2×30ml)、盐水(20ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，蒸发。所得残余物通过柱色谱法提纯(硅胶，15％乙酸乙酯-己烷)得到(2S,5RS)-2-(羟甲基)-5-(1-对甲氧基苯基亚甲氧基-丁-3-炔-4-基)-四氢呋喃39(0.45g，产率97.8％)黄色浆液。1HNMR(CDCl3,200MHz):δ1.85-2.12(m,4H,H-3,4),2.4-2.54(m,2H,H-8),3.39-3.59(m,2H,H-9),3.68(dd,2H,J 2.38,11.9Hz,H-1),3.8(s,3H,-OCH3),4.1-4.26(m,1H,H-2),4.44(s,2H,-OCH2),4.58-4.70(m,1H,H-5),6.81,7.2(2d,2H each,J 7.6Hz,Ar-H)。
部分6:(2S,5RS)-5-(1-对甲氧基苯基亚甲氧基-丁-3-炔-4-基)-2-(对甲苯磺酰氧甲基)-四氢呋喃(方案Ⅺ；40)
将(2S,5RS)-2-(羟甲基)-5-(1-对甲氧基苯基亚甲氧基-丁-3-炔-4-基)-四氢呋喃39(0.45g,1.55mmol)和吡啶(0.25ml,3.1mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液用p-TsCl(0.325g,1.70mmol)处理，在室温下搅拌4小时。反应混合物用二氯甲烷(20ml)稀释，相继用硫酸铜溶液(3×20ml)、碳酸氢钠溶液(20ml)、水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，干燥(硫酸钠)。使溶剂蒸发，残余物通过柱色谱法提纯(硅胶，10％乙酸乙酯-己烷)得到(2S,5RS)-5-(1-对甲氧基苯基亚甲氧基-丁-3-炔-4-基)-2-(对甲苯磺酰氧甲基)-四氢呋喃40(0.45g，产率65.3％)黄色浆液。1HNMR(CDCl3,200MHz):δ1.74-2.21(m,4H,H-3,4),2.39-2.49(m,2H,H-8),2.5(s,3H,Ar-CH3),3.5(t,2H,J 8.1Hz,H-9),4.44(s,2H,-OCH2),4.5-4.6(m,1H,H-2),6.82(d,2H,J 7.9Hz,Ar-H),7.16-7.38(m,4H,Ar-H),7.79(d,2H,J 7.9Hz,Ar-H)。
部分7:(2S,5RS)-2-(对氟苯氧基甲基)-5-(1-对甲氧基苯基亚甲氧基-丁-3-炔-4-基)-四氢呋喃(方案Ⅺ；41)
向搅拌的NaH(25.9g,1.08mmol)的DMF(3ml)悬浮液中加入(2S,5RS)-5-(1-对甲氧基苯基亚甲氧基-丁-3-炔-4-基)-2-(对甲苯磺酰氧甲基)-四氢呋喃40(0.4g,0.9mmol)的DMF(3ml)溶液，然后加入4-氟苯酚(0.121g,1.08mmol)的DMF(2ml)溶液，在80℃下加热2小时。将反应混合物冷却至室温，用氯化铵溶液(5ml)处理。用醚(3×15ml)萃取，有机层用水(3×15ml)、盐水(15ml)洗涤，干燥(硫酸钠)。使溶剂蒸发，残余物通过柱色谱法提纯(硅胶，6％乙酸乙酯-己烷)得到(2S,5RS)-2-(对氟苯氧基甲基)-5-(1-对甲氧基苯基亚甲氧基-丁-3-炔-4-基)-四氢呋喃41(0.325g，产率93.9％)无色浆液。1HNMR(CDCl3,200MHz):δ1.82-2.29(m,4H,H-3,4),2.42-2.58(m,2H,H-8),3.45-3.59(m,2H,H-9),3.81(s,3H,-OCH3),3.85-3.96(m,2H,H-1),4.0-4.14(m,1H,H-2),4.66-4.76(m,1H,H-5),6.76-7.0(m,6H,Ar-H),7.18-7.3(m,2H,Ar-H)；FABMS m/z(相对强度):384(18),383(69),369(10),313(20),121(100)；HRMS：对C23H24O4F计算(M+-1):383.165863；测得：383.164866。
部分8:(2S,5RS)-2-(对氟苯氧基甲基)-5-(1-羟-丁-3-炔-4-基)-四氢呋喃(方案Ⅺ；42)
将(2S,5RS)-2-(对氟苯氧基甲基)-5-(1-对甲氧基苯基亚甲氧基-丁-3-炔-4-基)-四氢呋喃41(0.3g,0.78mmol)和DDQ(0.212g,O.937mmol)的混合物在二氯甲烷水溶液(20ml；1∶19)中在室温下搅拌5小时。反应混合物用饱和碳酸钠溶液(10ml)处理，用二氯甲烷(40ml)稀释。分离有机层，用水(3×30ml)、盐水(20ml)洗涤，干燥(硫酸钠)。使溶剂蒸发，得到(2S,5RS)-2-(对氟苯氧基甲基)-5-(1-羟-丁-3-炔-4-基)-四氢呋喃42(0.140g，产率67.9％)液体，其光谱数据与报道(有机工艺及发展(Org Process&Development),3,73-76,1999)的值相似。1HNMR(CDCl3,200MHz):δ1.8-2.34(m,5H,H-6.7,-OH),2.4-2.52(m,2H,H-2),3.6-3.75(m,2H,H-1),3.84-4.0(m,2H,H-9),4.16-4.5(m,1H,H-5),4.5-4.75(m,1H,H-8),6.72-7.0(m,4H,Ar-H)。
实施例11：不对称还原
此实施例1l中化合物编号(一般有下划线)代表上面方案Ⅻ中所示结构的化合物。
部分1:(4S)-4,5-异亚丙基二氧-1-戊酸(方案Ⅻ；57)使(4S)-4,5-异亚丙基二氧-1-戊酸乙酯(5；5g,24.7mmol)的DME(30ml)溶液冷却至0℃，用氢氧化锂(60ml,1N水溶液)处理，在室温下搅拌3小时。反应混合物用乙醇终止(至中性pH)，用乙酸乙酯(3×75ml)萃取。有机层经硫酸钠干燥，使溶剂蒸发得到(4S)-4,5-异亚丙基二氧-1-戊酸57(4.1g，产率95％)无色液体。1HNMR(CDCl3,200MHz):δ1.3,1.35(2s,6H,CH3),1.8-1.95(m,2H,H-3),2.4-2.6(m,2H,H-2),3.55(t,1H,J 6.1Hz,H-5),3.8-4.2(m,2H,H-4,5a)。
部分2∶1,2-异亚丙基二氧-9-对甲氧基苯甲基-5-氧-壬-6-炔-9-醇(方案Ⅻ；59)
A．混合酐的制备(方案Ⅻ；58)：将搅拌的、冷却(-10℃-0℃)的(4S)-4,5-异亚丙基二氧-1-戊酸57(1g,5.74mmol)和新蒸馏的Et3N(0.58g,5.7mmol)的无水醚(5ml)溶液用氯甲酸乙酯(0.62g,5.7mmol)处理。使反应混合物达到室温，搅拌3小时。过滤反应混合物，用醚洗涤。有机层用碳酸氢钠饱和溶液(25ml)、水(25ml)、盐水(20ml)洗涤，干燥(硫酸钠)。在室温真空下使溶剂蒸发得到混合酐58(1g，产率71％)无色浆液。
B．1,2-异亚丙基二氧-9-对甲氧基苯甲基-5-氧-壬-6-炔-9-醇(方案Ⅻ；59)：使1-对甲氧基苯甲基-丁-3-炔-1-醇(0.5g,2.03mmol)的无水THF(5ml)的搅拌溶液冷却至-78℃，滴加n-BuLi(1.35ml,2.03mmol；1.5N己烷溶液)处理。30分钟后，加入酐58(0.5g,2.03mmol)的THF(5ml)溶液，在相同温度下搅拌2小时。将反应混合物用氯化铵水溶液(10ml)终止，用乙酸乙酯(2×25ml)萃取。有机层用盐水(25ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，蒸发，残余物通过柱色谱法提纯(硅胶，8∶1己烷-乙酸乙酯)得到1,2-异亚丙基二氧-9-对甲氧基苯甲基-5-氧-壬-6-炔-9-醇59(0.095g，产率13.5％)无色浆液。1HNMR(CDCl3,200MHz):δ1.32,1.4(2s,6H,CH3),1.75-2.2(m,2H,H-3),2.6-2.8(m,4H,H-4,8),3.45-3.7(m,3H,H-1,9),3.8(s,3H,-OMe),3.8-4.15(m,2H,H-1a,2),4.5(s,2H,-OCH2),6.85,7.25(2d,2H each,J 9.3 Hz,Ar-H)。
部分3:(2S,5RS)-5-羟-1,2-异亚丙基二氧-9-对甲氧基苯甲基-壬-6-炔-9-醇(方案Ⅻ；60)
在N2气氛下将9-BBN(0.087g,0.72mmol)的无水THF(5ml)溶液用α-蒎烯(0.118g,0.86mmol；工业级)处理，加热回流2.5小时。将反应混合物冷却至室温，加入1,2-异亚丙基二氧-9-对甲氧基苯甲基-5-氧-壬-6-炔-9-醇59(0.25g,0.712mmol)的THF(5ml)溶液，搅拌82小时。反应混合物用丙醛(0.5ml)处理，搅拌15分钟，在室温下使溶剂蒸发。残余物溶于无水乙醚(10ml)中，冷却至0℃，用乙醇胺(0.097g,1.5mmol)处理，搅拌15分钟。过滤，用乙醚(5ml)洗涤。醚层用盐水(20ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，蒸发。残余物通过柱色谱法提纯(硅胶，1∶4乙酸乙酯-己烷)得到(2S,5RS)-5-羟-1,2-异亚丙基二氧-9-对甲氧基苯甲基-壬-6-炔-9-醇60(0.098g，产率40％)无色浆液。根据TLC分析以及1HNMR数据，本方法制备的化合物60与方案Ⅸ中制备的化合物35相同。
实施例12：酮-环氧化物环化
此实施例12中化合物编号(一般有下划线)代表上面方案ⅩⅢ中所示结构的化合物。
部分1：壬-8-烯-1-对甲氧基苯甲基-5-氧-3-炔-1-醇(方案ⅩⅢ；54)
A．混合酐(方案ⅩⅢ；53)：将搅拌的、冷却(-10℃-0℃)的戊-4-烯酸(0.5g,5mmol)和新蒸馏的Et3N(0.505g,5mmol)的无水乙醚(5ml)溶液用氯甲酸乙酯(0.542g,5mmol)处理。使反应混合物达到室温，搅拌3小时。将反应混合物过滤，用乙醚洗涤。有机层用饱和碳酸氢钠溶液(25ml)、水(25ml)、盐水(20ml)洗涤，干燥(硫酸钠)。在室温真空下使溶剂蒸发，得到混合酐53(0.79g，产率91.8％)无色浆液。
B．壬-8-烯-1-对甲氧基苯甲基-5-氧-3-炔-1-醇(方案ⅩⅢ；54):使1-对甲氧基苯甲基-丁-3-炔-1-醇(52；1.12g,5.91mmol)的无水THF(5ml)搅拌溶液冷却至-78℃，滴入n-BuLi(4ml,5.91mmol；1.5N己烷溶液)处理。30分钟后，加入酐53(0.78g,4.54mmol)的THF(5ml)溶液，在相同温度下搅拌2小时。反应混合物用氯化铵水溶液(10ml)终止，用乙酸乙酯(2×25ml)萃取。有机层用盐水(25ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，蒸发，残余物通过柱色谱法提纯(硅胶，8∶1己烷-乙酸乙酯)，得到壬-8-烯-1-对甲氧基苯甲基-5-氧-3-炔-1-醇(54,0.35g，产率27％)无色浆液。1HNMR(CDCl3,200MHz):δ2.32-2.46(m,2H,H-7),2.56-2.69(m,4H,H-6,2),3.59(t,2H,J 8.37Hz,H-1),3.8(s,3H,-OMe),4.47(s,2H,-OCH2),4.95-5.11(m,2H,H-9),5.67-5.9(m,1H,H-8),6.84,7.22(2d,2H each,J 9.3Hz,Ar-H)。
部分2∶1,2-环氧-9-对甲氧基苯甲基-5-氧-壬-6-炔-9-醇(方案ⅩⅢ；55)
将壬-8-烯-1-对甲氧基苯甲基-5-氧-3-炔-1-醇54(0.2g,0.73mmol)的丙酮(5ml)溶液相继用固体碳酸氢钠(0.306g,3.65mmol)、水(5ml)和过硫酸氢钾制剂(0.448g,0.73mmol)水溶液处理。在0℃下滴入4×10-4M EDTA二钠溶液(10ml)，在室温下搅拌4小时。过滤反应混合物，用乙酸乙酯(10ml)洗涤。水层用乙酸乙酯(2×10ml)萃取，混合有机层用盐水(20ml)洗涤，干燥(硫酸钠)。使溶剂蒸发，残余物通过柱色谱法提纯(硅胶，15％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到1,2-环氧-9-对甲氧基苯甲基-5-氧-壬-6-炔-9-醇55(0.1g，产率48％)无色浆液。1HNMR(CDCl3,200MHz):δ1.62-1.82(m,1H,H-3),1.9-2.1(m,1H,H-3'),2.41-2.57(m,1H,H-1),2.57-2.74(m,5H,H-1’,4,8),2.85-2.96(m,1H,H-2),3.58(t,2H,J 8.13Hz,H-9),3.8(s,3H,-OMe),4.45(s,2H,-OCH2),6.84,7.22(2d,2H each,J 9.3Hz,Ar-H)。
部分3:(2S,5RS)-2-(羟甲基)-5-(1-对甲氧基苯基亚甲氧基-丁-3-炔-4-基)-四氢呋喃(方案ⅩⅢ；56)
向搅拌的冷却(-78℃)的1,2-环氧-9-对甲氧基苯甲基-5-氧-壬-6-炔-9-醇55(0.075g,0.26mmol)的二氯甲烷(52ml；0.005M溶液)溶液中，滴加BH3-DMS(0.25ml,0.26mmol；1M二氯甲烷溶液)。3小时后，反应混合物用0℃的氯化铵水溶液(10ml)终止，用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。有机层用水(2×10ml)、盐水(10ml)洗涤，干燥(硫酸钠)。使溶剂蒸发，残余物通过柱色谱法提纯(硅胶，25％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到外消旋2-(羟甲基)-5-(1-对甲氧基苯基亚甲氧基-丁-3-炔-4-基)-四氢呋喃56(0.025g，产率34％)无色浆液。根据TLC分析以及1HNMR数据，此方法所得化合物56与化合物39(方案Ⅸ)相似。
实施例13:γ-丁内酯的5-甲基取代
在配有机械搅拌器和加料漏斗的三颈圆底烧瓶中装入氢化钠(60％,192g)。加入无水正己烷(1.0L)，将混合物搅拌15分钟。然后停止搅拌，使氢化钠沉降。15分钟后，滗去正己烷。将二甲基甲酰胺(DMF)(2.0L)装入该烧瓶中。经0.5小时加入溶于DMF(2.0L)的4-氟苯酚(500g)，同时使温度保持在10-15℃之间。将碘化四丁铵(20g)加入混合物中，使温度保持在10-15℃。经1.5小时缓慢加入溶于DMF(3.0L)中的5-羟甲基-γ-丁内酯(方案ⅩⅣ中化合物60，其中R为氢)，同时使温度保持在10-15℃之间。在60-65℃加热反应混合物，并保持此温度1.0小时。可用薄层色谱法检测以确保起始原料消失。反应混合物用氯化铵饱和溶液(500ml)终止，然后用18％盐酸(500ml)酸化，在室温下搅拌0.5小时。将水(12.0L)加入反应混合物中，产品(上面方案ⅩⅣ中化合物61，其中R’为对氟苯基)用乙酸乙酯(5.0L)萃取。分离乙酸乙酯层，用盐水溶液(2×2.0L)洗涤，经硫酸钠(250g)干燥，在减压下浓缩。所得粗产品可用10％乙酸乙酯：正己烷作为洗脱剂在硅胶上用色谱法分离。
已详细地描述了本发明，包括其优选实施方案。但应理解本领域技术人员在此公开的基础上可在不背离以下权利要求书所提出的本发明精神和范围的情况下对本发明做修改和改进。

Claims (53)

1．一种4-氟苯氧基甲基-(羟基)-四氢呋喃的制备方法，包括：
a)使4-氟苯酚与环氧化合物反应形成环氧-苯基醚；
b)使所述环氧-苯基醚与活性亚甲基化合物反应形成有五元环的内酯；和
c)使所述内酯还原提供所述4-氟苯氧基甲基-(羟基)-四氢呋喃。
2．权利要求1的方法，其中所述环氧化合物是被吸电子基团取代的缩水甘油基化合物。
3．权利要求1的方法，其中所述环氧化合物是表卤代醇或缩水甘油基磺酰酯化合物。
4．权利要求1的方法，其中所述环氧化合物是旋光性的。
5．权利要求1的方法，其中所述环氧化合物是外消旋的。
6．权利要求1或5的方法，其中所述4-氟苯酚和所述环氧化物在旋光化合物存在下反应。
7．权利要求1的方法，其中所述环氧化物是外消旋的，4-氟苯酚和环氧化物在旋光化合物存在下反应形成旋光性环氧-苯基醚。
8．权利要求1的方法，其中所述活性亚甲基化合物是其二酯或半酯。
9．权利要求1的方法，其中所述活性亚甲基化合物是丙二酸二烷基酯。
10．权利要求1的方法，还包括活化所述羟基四氢呋喃的羟基和取代所述活化四氢呋喃的位置。
11．权利要求10的方法，其中所述四氢呋喃的位置被1-炔基化合物取代。
12．权利要求10的方法，其中所述取代作用提供4-氟苯氧基甲基-(1-丁炔基)四氢呋喃。
13．权利要求10的方法，其中提供2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-N-羟基脲基-1-丁炔基)-四氢呋喃。
14．权利要求10的方法，其中提供2S,5S-反式-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-N-羟基脲基-1-丁炔基)-四氢呋喃。
15．权利要求10或11的方法，其中所述取代作用产生对映体过量的立体异构体。
16．权利要求15的方法，其中所述取代作用产生相对于其它立体异构体以至少约60％存在的一种立体异构体。
17．权利要求15的方法，其中所述取代作用产生相对于其它立体异构体以至少约70％存在的一种立体异构体。
18．权利要求15的方法，其中所述取代作用产生相对于顺式立体异构体以至少约60％存在的反式立体异构体。
19．权利要求15的方法，其中所述取代作用产生相对于顺式立体异构体以至少约70％存在的反式立体异构体。
20．权利要求15的方法，其中所述取代作用产生相对于反式立体异构体以至少约60％存在的顺式立体异构体。
21．权利要求15的方法，其中所述取代作用产生相对于反式立体异构体以至少约70％存在的顺式立体异构体。
22．一种取代的γ-丁内酯的制备方法，包括：
a)使甘露糖醇与醛化合物反应形成三亚烷基甘露糖醇；
b)使所述三亚烷基甘露糖醇水解形成2,5-O-亚烷基-甘露糖醇；
c)使所述2,5-O-亚烷基-甘露糖醇的仲羟基官能化形成包含与第二环醚稠合的第一环醚的稠环环醚；
d)使所述稠环环醚与4-氟苯酚反应形成双-4-氟苯基醚；和
e)使所述双-4-氟苯基醚分裂形成取代的γ-丁内酯。
23．权利要求22的方法，其中在与4-氟苯酚反应之前，使所述稠环环醚的伯羟基取代的碳活化。
24．权利要求22的方法，其中在形成所述取代的γ-丁内酯之前，使所述稠环环醚分裂形成无环醚。
25．权利要求24的方法，其中所述无环醚具有下式：
Figure A9980983700041
其中每个X为相同或不同的α,β-不饱和的吸电子基团。
26．权利要求22的方法，其中形成对映体过量的所述γ-丁内酯部分的立体异构体。
27．权利要求22的方法，其中所述双-4-氟苯基醚分裂产生两摩尔当量的所述取代的γ-丁内酯。
28．一种4-氟苯氧基甲基-(炔基)-四氢呋喃的制备方法，包括：
用碱处理包含取代的烷基的化合物形成4-氟苯氧基甲基-(炔基)-四氢呋喃，
其中所述取代的烷基有6或更多碳原子，所述烷基的2,3-位形成环氧环，所述烷基的1-位被第一离去基团取代，所述烷基的6-位被第二离去基团取代。
29．权利要求28的方法，其中用摩尔过量的碱处理所述取代的烷基化合物。
30．权利要求28的方法，其中用约过量3摩尔的碱处理所述取代的烷基化合物。
31．权利要求28的方法，其中所述碱为烷基锂试剂、酰胺盐或氢化物。
32．权利要求28的方法，其中所述第一和第二离去基团独立地为卤素、磺酸烷基酯、磺酸芳基酯或磺酸芳烷基酯。
33．权利要求28的方法，其中所述环氧化物的碳之一或之二为旋光性的。
34．权利要求28的方法，其中生成的4-氟苯氧基甲基-(炔基)-四氢呋喃为旋光性的。
35．权利要求28的方法，其中所述环氧化物的两个碳均为旋光性的。
36．权利要求28的方法，其中生成的4-氟苯氧基甲基-(炔基)-四氢呋喃的与环氧相邻的两个碳均为旋光性的。
37．权利要求28的方法，其中在不分离中间化合物的情况下由所述取代的烷基化合物形成所述4-氟苯氧基甲基-(炔基)-四氢呋喃。
38．权利要求28的方法，其中在单一反应步骤中由所述取代的烷基化合物形成所述4-氟苯氧基甲基-(炔基)-四氢呋喃。
39．权利要求28的方法，其中所述四氢呋喃是以下结构的：
Figure A9980983700051
40．一种炔基-四氢呋喃的制备方法，包括：
使酮-取代的二氧戊环化合物经至少一个维悌希型反应；
由所述维悌希型反应产生的碳-碳双键形成环氧化物部分；
使所述二氧戊环基开环形成无环化合物和使所述无环化合物环化形成炔基-取代的四氢呋喃。
41．权利要求40的方法，其中所述四氢呋喃为旋光性的。
42．权利要求40的方法，其中所述环氧化物经消去反应形成所述二氧戊环基团的炔丙醇取代基。
43．一种炔基-四氢呋喃的制备方法，包括：
a)使酮取代的二氧戊环化合物经维悌希型反应；
b)使步骤a)的反应产物的羰基与有末端炔基的化合物反应；和
c)使步骤b)的反应产物的羰基还原。
44．权利要求43的方法，其中所述还原作用形成炔丙醇。
45．权利要求43的方法，其中使所述羰基不对称地还原。
46．权利要求43的方法，其中步骤c)之后，使所述二氧戊环基团开环形成无环化合物，使所述无环化合物环化成炔基取代的四氢呋喃。
47．一种炔基-四氢呋喃的制备方法，包括：
使有末端炔基部分的化合物与不饱和酐化合物反应形成有末端烯基的酮炔基化合物；
使所述化合物的烯基环氧化，然后使所述化合物环化形成炔基取代的四氢呋喃。
48．权利要求47的方法，其中在还原剂存在下使所述化合物环化。
49．权利要求48的方法，其中所述还原剂为硼烷试剂。
50．一种芳基取代的γ-丁内酯的制备方法，包括：
使有取代的5-甲基部分的γ-丁内酯化合物与芳基亲核试剂在氢化物试剂存在下反应产生有5-芳氧基亚甲基部分的γ-丁内酯。
51．权利要求50的方法，其中所述芳基亲核试剂为芳基羟基化合物。
52．权利要求50的方法，其中所述芳基亲核试剂为苯酚。
53．权利要求50的方法，其中所述芳基亲核试剂为4-氟苯酚。
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