CN1492865A - β-内酰胺化合物、这些化合物的制备方法以及含有这些化合物的降血清胆固醇药 - Google Patents

β-内酰胺化合物、这些化合物的制备方法以及含有这些化合物的降血清胆固醇药 Download PDF

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Abstract

由以下通式(I)表示的新的β－内酰胺化合物或其药学上可接受的盐，它们用着降血清胆固醇药，式(I)中：A1、A3和A4各自代表氢、卤素、C1－5烷基、C1－5烷氧基、－COOR1、由下式(b)表示的基团：式(b)中：R1是氢或C1－5烷基)或由下式(a)：表示的基团式(a)中：R2是－CH2OH、－CH2OC(O)－R1或－CO2－R1；R3是－OH或－OC(O)－R1，R4是(－CH2)KR5(CH2)1－(其中k和1各为0或1或大于1的整数；条件是k+1是10或小于10的整数；R5是键(单键(－)、－CH＝CH－、－OCH2－、羰基或－CH(OH)－)；条件是在式(I)中的A1、A3和A4中至少一个必须是以上式(a)中所提到的基团。A2表示C1－5烷基、C1－5烷氧基、C1－5链烯基、C1－5羟烷基或C1－5羰基烷基；n、p、q或r是0、1或2]。

Description

β-内酰胺化合物、这些化合物的制备方法 以及含有这些化合物的降血清胆固醇药
发明领域
本发明涉及新的β-内酰胺化合物、这些化合物的制备方法以及含有这些化合物的降血清胆固醇药。
发明背景
高胆固醇血症是动脉粥样硬化性心脏病的危险因素。动脉粥样硬化性心脏病是在世界范围内死亡和心血管发病的主要原因(LipidResearch Clinics Program.J.Am.Med.Assoc.，1984，251，351或365)。最近，HMG-CoA还原酶抑制剂已在临床上被用作为降胆固醇药。HMG-CoA还原酶抑制剂显示出强的降血浆胆固醇活性，然而，也有报导认为它们具有令人不满意的副作用(Mevacor in Physician’s DeskReference，第49 ED，Medical Economics Date Production Company，1995，1584)。因此，希望得到有效和安全的降血清胆固醇药。
已有报道，天然存在的糖苷类具有降血清胆固醇活性(M.A.Farboodniay Jahromi等，J.Nat.Prod.，1993，56，989.，K.R.Price，TheChemistry and Biological Significance of Saponins in Foods and FeedingStuffs.CRC Critical Reviews in Food Science and Nutrition，CRC Press，1987，26，27)。认为这些糖苷类由于抑制了胆固醇在小肠的吸收而降低了血清胆固醇的水平(P.A.McCarthy等，J.Med.Chem.，1996，39，1935)。另外，有报道一些β-内酰胺化合物具有降胆固醇活性(S.B.Rosenblum等，J.Med.Chem.，1998，41，973 B.Ram等，Indian J.Chem.，1990，29B，1134.USP 489，3597)。
β-内酰胺化合物本身具有弱的抑制胆固醇吸收活性，而且β-内酰胺化合物的葡糖苷酸具有比母体β-内酰胺化合物更强的抑制胆固醇吸收活性。在吸收过程中，口服给药后的β-内酰胺化合物在小肠内迅速葡糖苷酸化，产生的葡糖苷酸衍生物通过胆道分泌到小肠。这些结合了β-内酰胺-O-葡糖醛酸的衍生物位于小肠的粘膜层即胆固醇吸收的作用和抑制部位(M.van Heek等，Brit.J.Pharmacol.，2000，129，1748.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1997，283，157)。由于以上所提及的β-内酰胺化合物在小肠中以β-内酰胺-O-葡糖醛酸结合的衍生物的方式显示出降血清胆固醇活性，因此合成含有葡糖或葡糖醛酸的这些化合物的衍生物具有降胆固醇活性(W.D.Vaccaro等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1998，8，313)。但是，认为口服后在这些化合物中的O-糖苷键容易被存在于小肠内的糖苷酶水解，这就意味着在小肠中这些化合物的降胆固醇活性将降低。考虑到所述β-内酰胺的活性位点是小肠的粘膜层，因此，需要更好的胆固醇吸收抑制剂仅在小肠内高效和长期地起作用。希望理想的胆固醇吸收抑制剂在小肠内不被吸收，在小肠内不被吸收而被消除，以致减少在小肠吸附后的副作用。
本发明的主要目的是提供新的在分子中具有β-内酰胺部分和C-糖苷的降胆固醇药，所述药物对于糖苷酶的代谢和酸或碱的水解是稳定的。也就是说，本发明的目的是提供作为降胆固醇药的具有β-内酰胺和C-糖苷的杂化分子。
发明详述
本发明认为β-内酰胺部分和C-糖苷的杂化化合物对于糖苷酶的代谢和酸或碱的水解是稳定的(R.J.Linhaldet al.，Tetrahedron，54，9913-9959，1998)。首先，期望β-内酰胺-C-糖苷化合物对于小肠中存在的糖苷酶是稳定的，并且这些杂化物有可能长期存在于小肠的粘膜层中。其次，本发明认为这些化合物在小肠中粘膜层中很少被吸收，因而可以减少副作用。在发现新的具有降血清胆固醇活性的β-内酰胺化合物的努力中，本发明发现通式(I)的化合物是极好的降胆固醇药。
即，本发明的化合物具有以下通式(I)或其药学上可接受的盐：
Figure A0280520100081
[其中：A1、A3和A4是氢原子、卤原子、具有1-5个碳原子的烷基、具有1-5个碳原子的烷氧基、-COOR1、下式(b)的基团：
(其中：R1是氢原子或具有1-5个碳原子的烷基)或下式(a)的基团：
Figure A0280520100083
其中：R2是-CH2OH、-CH2OC(O)-R1或-CO2-R1；R3是-OH或-OC(O)-R1；R4是(-CH2)KR5(CH2)1-(k和1是0或1个更大的整数；k+1是10或小于10的整数)；R5是键(单键(-)、-CH＝CH-、-OCH2-、羰基或-CH(OH)-)。
在式(I)中的A1、A3和A4之一必须是上式(a)中所提到的基团。A2是具有1-5个碳原子的烷基链、具有1-5个碳原子的烷氧基链、具有1-5个碳原子的链烯基链、具有1-5个碳原子的羟烷基链或具有1-5个碳原子的羰基烷基链。n、p、q或r是0、1或2]。
此外，本发明涉及通式(I)化合物和其药学上可接受的盐的制备方法。本发明也涉及含有通式(I)化合物以及它们药学上可接受的盐的降血清胆固醇药。另外，本发明涉及由通式(I)化合物和β-内酰胺酶抑制剂联合治疗的降血清胆固醇药。
本发明药学上可接受的盐如下所述。作为无机碱盐，指通式(I)的钠或钾盐。作为有机酸盐，指琥珀酸、马来酸、甲苯磺酸或酒石酸的盐。通式(I)的化合物可以单独口服给药或与药学上可接受的载体或稀释剂混合给药。它们可以以粉末剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂形式，通过标准药学技术口服给药，并且也可以以直肠内给药、栓剂和注射剂形式胃肠外给药。
剂量为每天0.01-1000mg，并且以单一剂量或多剂量给药。然而，需要根据患者的病情、年龄和体重而改变。另外，通式(I)的化合物和β-内酰胺酶抑制剂联合可以增强降血清胆固醇活性。
β-内酰胺酶抑制剂(如克拉维酸)是由抑制微生物引起的β-内酰胺环的降解的药物。
所述化合物举例说明如下，但不限于此。
1   (4S*，3R*)-4-{4-[(2S，5S，3R，4R，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)全氢化-2H-吡喃-2-基]苯基}-1-(4-氟代苯基)-3-[3-(4-氟代苯基)丙基]氮杂环丁烷-2-酮
2   (4S*，3R*)-4-(4-{[(2S，5S，3R，4R，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)全氢化-2H-吡喃-2-基]甲基}苯基)-1-(4-氟代苯基)-3-[3-(4-氟代苯基)丙基]氮杂环丁烷-2-酮
3   (3S，2R，4R，5R，6R)-2-[(4-{(4S*，3R*)-1-(4-氟代苯基)-3-[3-(4-氟代苯基)丙基]-2-氧代氮杂环丁烷-4-基}苯基)甲基]-4，5-二乙酰基氧基-6-(乙酰氧基甲基)全氢化-2H-吡喃-3-基乙酸酯
4   (4S*，3R*)-4-(4-{[(2S，5S，3R，4R，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)全氢化-2H-吡喃-2-基]甲基}苯基)-1-(4-氯代苯基)-3-[3-(4-氟代苯基)丙基]氮杂环丁烷-2-酮
5   (4S*，3R*)-4-(4-{[(5S，2R，3R，4R，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)全氢化-2H-吡喃-2-基]甲基}苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-[3-(4-氟代苯基)丙基]氮杂环丁烷-2-酮
6   (3S，2R，4R，5R，6R)-2-[(4-{(4S*，3R*)-1-(4-甲氧基苯基)-3-[3-(4-氟代苯基)丙基]-2-氧代氮杂环丁烷-4-基}苯基)甲基]-4，5-二乙酰基氧基-6-(乙酰氧基甲基)全氢化-2H-比喃-3-基乙酸酯
7   (4S*，3R*)-4-(4-{[(5S，2R，3R，4R，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)全氢化-2H-吡喃-2-基]甲基}苯基)-1-(4-甲基苯基)-3-[3-(4-氟代苯基)丙基]氮杂环丁烷-2-酮
8    (3S，2R，4R，5R，6R)-2-[(4-{(4S*，3R*)-1-(4-甲基苯基)-3-[3-(4-氟代苯基)丙基]-2-氧代氮杂环丁烷-4-基}苯基)甲基]-4，5-二乙酰基氧基-6-(乙酰氧基甲基)全氢化-2H-比喃-3-基乙酸酯
9    (4S*，3R*)-4-(4-{[(5S，2R，3R，4R，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)全氢化-2H-吡喃-2-基]甲基}苯基)-1-苯基-3-[3-(4-氟代苯基)丙基]氮杂环丁烷-2-酮
10    (3S，2R，4R，5R，6R)-2-[(4-{(4S*，3R*)-1-苯基-3-[3-(4-氟代苯基)丙基]-2-氧代氮杂环丁烷-4-基}苯基)甲基]-4，5-二乙酰基氧基-6-(乙酰氧基甲基)全氢化-2H-吡喃-3-基乙酸酯
11    (4S*，3R*)-4-(4-{[(5S，2R，3R，4R，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)全氢化-2H-吡喃-2-基]甲基}苯基)-1-(4-氟代苯基)-3-[3-(苯基)丙基]氮杂环丁烷-2-酮
12    (4S*，3R*)-4-(4-{[(5S，2R，3R，4R，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)全氢化-2H-吡喃-2-基]甲基}苯基)-1-(4-氟代苯基)-3-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]氮杂环丁烷-2-酮
13    (3S，2R，4R，5R，6R)-2-[(4-{(4S*，3R*)-1-(4-氟代苯基)-3-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]-2-氧代氮杂环丁烷-4-基}苯基)甲基]-4，5-二乙酰基氧基-6-(乙酰氧基甲基)全氢化-2H-吡喃-3-基乙酸酯
14    (4S*，3R*)-4-(4-{[(4S，5S，2R，3R，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)全氢化-2H-吡喃-2-基]甲氧基}苯基)-1-(4-氟代苯基)-3-[3-(4-氟代苯基)丙基]氮杂环丁烷-2-酮
15    (4S*，3R*)-4-(4-{[(4S，5S，2R，3R，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)全氢化-2H-吡喃-2-基]甲氧基}苯基)-1-(4-氟代苯基)-3-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]氮杂环丁烷-2-酮
16    (4S*，3R*)-4-(4-{[(4S，5S，2R，3R，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)全氢化-2H-吡喃-2-基]甲氧基}苯基)-1-苯基甲基-3-[3-(4-氟代苯基)丙基]氮杂环丁烷-2-酮
17    (2S，3S，4R，5R，6R)-6-[4-{(4S*，3R*)-1-(4-氟代苯基)-3-[3-(4-氟代苯基)丙基]-2-氧代氮杂环丁烷-4-基}苯基)甲基]-3，4，5-三羟基全氢化-2H-吡喃-2-甲酸
18    2-{4-[(4S*，3R*)-4-{[(5S，2R，3R，4R，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)全氢化-2H-比喃-2-基]甲基}苯基-3-[3-(4-氟代苯基)丙基]-2-氧代氮杂环丁烷基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯
19    2-{4-[(4S*，3R*)-4-{[(5S，2R，3R，4R，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)全氢化-2H-吡喃-2-基]甲基}苯基-3-[3-(4-氟代苯基)丙基]-2-氧代氮杂环丁烷基]苯氧基}-2-甲基丙酸
20    2-{4-[(4S*，3R*)-4-{[(5S，2R，3R，4R，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)全氢化-2H-吡喃-2-基]甲基}苯基-3-[3-(4-甲基苯基)丙基]-2-氧代氮杂环丁烷基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯
21    2-{4-[(4S*，3R*)-4-{[(5S，2R，3R，4R，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)全氢化-2H-吡喃-2-基]甲基}苯基-3-[3-(4-甲基苯基)丙基]-2-氧代氮杂环丁烷基]苯氧基}-2-甲基丙酸
22    (4S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟代苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-{[(2S，5S，3R，4R，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)全氢化-2H-比喃-2-基]甲基}苯基)-1-(4-氟代苯基)氮杂环丁烷-2-酮
23    (4S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟代苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-{[(2S，5S，3R，4R，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)全氢化-2H-吡喃-2-基]甲基}苯基)-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮
24    (4S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟代苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-{[(2S，5S，3R，4R，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)全氢化-2H-吡喃-2-基]甲基}苯基)-1-(4-甲基苯基)氮杂环丁烷-2-酮
25    (4S，3R)-4-(4-{[(5S，2R，3R，4R，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)全氢化-2H-吡喃-2-基]甲基}苯基)-1-(4-氟代苯基)3-[3-(4-氟代苯基)丙基]氮杂环丁烷-2-酮
26    (4S，3R)-4-(4-{[(2S，5S，3R，4R，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)全氢化-2H-吡喃-2-基]甲基}苯基)-1-(4-氟代苯基)3-[3-(4-氟代苯基)-3-氧代丙基]氮杂环丁烷-2-酮
27    (4S，3R)-4-(4-{[(2S，5S，3R，4R，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)全氢化-2H-吡喃-2-基]甲基}苯基)-1-苯基-3-[3-(4-氟代苯基)-3-氧代丙基]氮杂环丁烷-2-酮
28    (4S，3R)-4-(4-{[(2S，5S，3R，4R，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)全氢化-2H-吡喃-2-基]甲基}苯基)-1-(4-甲基苯基)-3-[3-(4-氟代苯基)-3-氧代丙基]氮杂环丁烷-2-酮
29    4-[(4S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟代苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-{[(2S，5S，3R，4R，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)全氢化-2H-吡喃-2-基]甲基}苯基)-2-氧代氮杂环丁烷基]苯甲酸
30    4-[(4S，3R)-4-(4-{[(2S，5S，3R，4R，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)全氢化-2H-吡喃-2-基]甲基}苯基)-3-[3-(4-氟代苯基)-3-氧代丙基]-2-氧代氮杂环丁烷基]苯甲酸
31    4-[(4S，3R)-4-(4-{[(2S，5S，3R，4R，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)全氢化-2H-吡喃-2-基]甲基}苯基)-3-[3-(4-氟代苯基)丙基]-2-氧代氮杂环丁烷基]苯甲酸
32    3-[(2E)-3-(4-氟代苯基)-2-丙烯基](4S，3R)-4-(4-{[(2S，5S，3R，4R，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)全氢化-2H-吡喃-2-基]甲基}苯基)-1-(4-氟代苯基)氮杂环丁烷-2-酮
33    (4S，3R)-4-{4-{[(2S，5S，3R，4R，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)全氢化-2H-吡喃-2-基]苯基}-1-(4-氟代苯基)-3-[3-(4-氟代苯基)丙基]氮杂环丁烷-2-酮
34    (4S，3R)-4-{4-{[(2S，5S，3R，4R，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)全氢化-2H-吡喃-2-基]苯基}-1-(4-氟代苯基)-3-[3-(4-氟代苯基)-3-氧代丙基]氮杂环丁烷-2-酮
35    (4S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟代苯基)-3-羟基丙基]-4-{4-{[(2S，5S，3R，4R，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)全氢化-2H-吡喃-2-基]苯基}-1-(4-氟代苯基)氮杂环丁烷-2-酮
36    (4S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟代苯基)-3-羟基丙基]-4-{4-{[(2S，5S，3R，4R，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)全氢化-2H-吡喃-2-基]苯基}-1-(4-甲基苯基)氮杂环丁烷-2-酮
37    (4S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟代苯基)-3-羟基丙基]-4-[(2S，5S，3R，4R，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)全氢化-2H-吡喃-2-基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮
38    (4S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟代苯基)-3-羟基丙基]-1-(4-{[(2S，5S，3R，4R，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)全氢化-2H-吡喃-2-基]甲基}苯基)-1-(4-氟代苯基)氮杂环丁烷-2-酮
39    (4S，3R)-3-[(3S)-3-(4-{[(2S，5S，3R，4R，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)全氢化-2H-吡喃-2-基]甲基}苯基)-3-羟基丙基]-1-苯基-4-(4-氟代苯基)氮杂环丁烷-2-酮
40    (4R*，3R*)-4-(4-{[(5S，2R，3R，4R，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)全氢化-2H-吡喃-2-基]甲基}苯基)-3-[3-(4-氟代苯基)丙基]-1-(4-氟代苯基)氮杂环丁烷-2-酮
41    3-((3S)-3-羟基-3-苯基丙基)(4S，3R)-4-(4-{[(2S，5S，3R，4R，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)全氢化-2H-吡喃-2-基]甲基}苯基)-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮
42    4-[3-((3 S)-3-(4-氟代苯基)-3-羟基丙基)(4S，3R)-4-(4-{[(2S，5S，3R，4R，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)全氢化-2H-吡喃-2-基]甲基}苯基)-2-氧代氮杂环丁烷基]苯甲酸乙酯
43    4-(4-{[(5S，2R，3R，4R，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)全氢化-2H-吡喃-2-基]甲基}苯基)(4S，3R)-1-(4-甲基苯基)-3-[3-(4-氟代苯氧基)乙基]氮杂环丁烷-2-酮
44    3-(3-苯基丙基)(4S，3R)-4-(4-{[(5 S，3R，4R，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)全氢化-2H-吡喃-2-基]甲基}苯基)-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮
45    (4S，3R)-3-[(3 S)-3-(4-氟代苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-{[(2S，5S，3R，4R，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)全氢化-2H-吡喃-2-基]-1，2-亚乙基}苯基)-1-(4-氟代苯基)氮杂环丁烷-2-酮
46    (4S，3R)-3-[(3 S)-3-(4-氟代苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-{[(2S，5S，3R，4R，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)全氢化-2H-吡喃-2-基]乙基}苯基)-1-(4-氟代苯基)氮杂环丁烷-2-酮
47    (4S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟代苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-{[(2S，5S，3R，4R，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)全氢化-2H-吡喃-2-基]-1-丙烯-3-基}苯基)-1-(4-氟代苯基)氮杂环丁烷-2-酮
48    (4S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟代苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-{[(2S，5S，3R，4R，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)全氢化-2H-吡喃-2-基]-丙基}苯基)-1-(4-氟代苯基)氮杂环丁烷-2-酮
49    3-((3S)-{4-[(2S，5S，3R，4R，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)全氢化-2H-吡喃-2-基]苯基}-3-羟基丙基)(4S，3R)-1，4-双(4-氟代苯基)氮杂环丁烷-2-酮
50    (4S，3R)-3-[(3 S)-3-(4-氟代苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-{[(2S，5S，3R，4R，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)全氢化-2H-吡喃-2-基]-甲氧基丙-3-基}苯基)-1-(4-氟代苯基)氮杂环丁烷-2-酮
51    (4S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟代苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-{[(2S，5S，3R，4R，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)全氢化-2H-吡喃-2-基]-甲氧基-2-丙烯-3-基}苯基)-1-(4-氟代苯基)氮杂环丁烷-2-酮
52    (4S，3R)-3-[(3 S)-3-(4-氟代苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-{[(2S，5S，3R，4R，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)全氢化-2H-吡喃-2-基]-1-丁烯-4-基}苯基)-1-(4-氟代苯基)氮杂环丁烷-2-酮
53    (4S，3R)-3-[(3 S)-3-(4-氟代苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-{[(2S，5S，3R，4R，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)全氢化-2H-吡喃-2-基]-丁基}苯基)-1-(4-氟代苯基)氮杂环丁烷-2-酮
54    (4S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟代苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-{[(2S，5S，3R，4R，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)全氢化-2H-吡喃-2-基]-1-戊烯-5-基}苯基)-1-(4-氟代苯基)氮杂环丁烷-2-酮
55    (4S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟代苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-{[(2S，5S，3R，4R，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)全氢化-2H-吡喃-2-基]-戊基}苯基)-1-(4-氟代苯基)氮杂环丁烷-2-酮
56    (4S，3R)-3-[(3 S)-3-(4-氟代苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-{[(2S，5S，3R，4R，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)全氢化-2H-吡喃-2-基]-乙基-2-基}苯基)-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮
57    (4S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟代苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-{[(2S，5S，3R，4R，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)全氢化-2H-吡喃-2-基]-乙基-2-基}苯基)-1-(4-甲基苯基)氮杂环丁烷-2-酮
58    (4S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟代苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-{[(2S，5S，3R，4R，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羧基)全氢化-2H-吡喃-2-基]-乙基-2-基}苯基)-1-(苯基)氮杂环丁烷-2-酮
以下给出本发明化合物的典型制备方法，但并不限于这些化合物。显示特定旋光性的化合物，或者可以制备成为光学活性化合物，或者通过合适的方法分离成为光学活性化合物，并确定其特定的旋光性。
可以得到如下通式(I)的化合物。
Figure A0280520100191
Figure A0280520100221
Figure A0280520100231
Figure A0280520100251
Figure A0280520100271
方法1
(1)(a)在通式(I)的化合物中R4是-CH2-的情况下，根据以下反应制备所述化合物。
将通过四苄基葡糖醛酸内酯(1-1)与Tebbe试剂(T.V.Rajanbabu等，J.Org.Chem.1986，51，5458)反应得到的化合物(1-2)作为起始原料。使化合物(1-2)与化合物(1-3)进行Suzuki偶合反应(C.R.Johnsone等，Synlett 1997，1406)，随后经脱甲硅烷基作用得到化合物(1-4)。
                                                      (TBAF＝四n-丁基氟化铵)
(b)通过使化合物(1-4)的羟基氧化得到醛化合物(1-5)，得到(1-5)化合物。
(c)在分子筛和对-甲苯磺酸存在下，将醛化合物(1-5)和胺化合物(1-6)缩合，得到化合物(1-7)。
Figure A0280520100283
通过在碱存在下回流，使亚胺化合物(1-7)和化合物(1-8)进行Staudinger反应，得到β-内酰胺化合物。在该反应中，当使用三-正-丁基胺作为碱时，得到反式β-内酰胺化合物。当使用LDA(二异丙基氨化锂)作为碱时，得到顺式β-内酰胺化合物。
此外，通过在反应混合物中加入手性配体，也可以得到不对称的β-内酰胺化合物(A.M.Hafez等，Org.Lett.2000，2(25)，3963-3965)。其后，通过催化氢化得到脱苄基的化合物(1-9)。
(d)通过将化合物(1-9)乙酰化，得到化合物(1-10)。
Figure A0280520100292
(2)在通式(I)的化合物中R4是-CH2-的情况下，通过以下反应制备所述化合物。
使化合物(1-11)与Grignard试剂(1-12)反应，得到化合物(1-13)(M.F.Wong等，J.Carbohydr.Chem.1996，15(6)，763；C.D.Hurd等，J.Am.Chem.Soc.1945，67，1972；H.Togo等，Synthesis 1998，409)。或者，使化合物(1-11)与Grignard试剂(1-12)反应，随后由三乙基甲硅烷基氢化物脱羟基作用。将所产生的羟基转变为离去基团，如甲苯磺酰基或卤素，并使得到的化合物与碱反应，得到烯烃化合物。然后通过将该烯烃化合物氢化，得到化合物(1-13)。用金属镁将化合物(1-13)转变为Grignard试剂，并与DMF(二甲基甲酰胺)反应，得到化合物(1-14)。通过化合物(1-13)的Grignard试剂与干冰(CO2)反应得到化合物(1-15)。
Figure A0280520100301
由以上方法得到的化合物(1-14)和化合物(1-15)是方法1-(1)-(c)和
(d)的通式(I)的合成中间体。
方法2
(1)在通式(I)的化合物中R4是直接连接键的情况下，通过以下反应制备所述化合物。
使四苄基葡糖醛酸内酯(1-1)与化合物(2-1)反应，随后与Et3SiH和BF3.Et2O反应，得到化合物(2-2)(J.M.Lancelin等，Tetrahedron Lett.1983，24，4833)。化合物(2-2)是方法1-(1)-(b)、(c)和(d)的通式(I)的合成中间体。
Figure A0280520100302
(2)在通式(I)的化合物中R4是直接连接键的情况下，通过以下反应制备所述化合物。
通过化合物(1-11)与Grignard试剂(2-3)反应得到化合物(2-4)(F.Marquez等，An.Quim.，Ser.C.1983，79(3)，428)。
Figure A0280520100311
                    (其中X如上所述)
通过将化合物(2-4)的甲基转变为醛化合物，得到化合物(1-14)(P.S.Portoghese等，J.Med.Chem.2000，43，2489)。
通过用NaBH4将化合物(1-14)还原，得到化合物(2-2)。
Figure A0280520100313
方法3
(1)在通式(I)的化合物中R4是-OCH2-的情况下，通过以下反应制备所述化合物。
(a)使通过已知方法(D.Zhai等，J.Am.Chem.Soc.1988，110，2501.；P.Allevi等，J.Carbohydr.Chem.1993，12(2)，209)制备的化合物(3-1)与化合物(3-2)进行Mitsunobu反应，得到化合物(3-3)。
Figure A0280520100314
(b)通过用LiAIH4将化合物(3-3)的甲酯基还原为醇基，得到化合物(3-4)。
Figure A0280520100321
化合物(3-4)是方法1-(1)-(b)、(c)和(d)的通式(I)的合成中间体。
方法4
在通式(I)的化合物中A1、A3和A4其中之一是以下基团的情况下，通过以下反应制备所述化合物。
在K2CO3存在下，使化合物(4-1)与2-溴代异乳酸烷基酯(4-2)反应，随后氢化得到通式(I)的化合物。或者，通过用氢氧化锂水解得到化合物(4-3)，随后脱保护得到通式(I)化合物，。
Figure A0280520100323
方法5
在通式(I)的化合物中R2是-CO2H的情况下，通过以下反应制备所述化合物。
将化合物(5-1)用TEMPO(2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基，自由基)氧化，得到化合物(5-2)。
方法6
通过化合物(6-1)和化合物(6-2)反应，得到化合物(6-3)。将化合物(6-3)氧化成砜化合物，随后进行Ramberg-Bcklund反应(P.S.Belica等，Tetrahedron Lett.1998，39，8225；F.K.Griffin等，Tetrahedron Lett.1998，39，8179)，得到化合物(6-4)。将化合物(6-4)氢化，随后与TBAF反应，得到化合物(1-4)。可以将化合物(1-4)用作合成原料，以便得到根据方法1的通式(I)的化合物。
Figure A0280520100332
方法7
(1)在通式(I)的化合物中R3是-OH-和-OC(O)R1的情况下，通过以下反应制备所述化合物。
通过在路易斯酸(BF3.Et2O，SnCl4，AgOTf-Cp2HfCl2，等等)存在下，用化合物(1-11)将化合物(7-1)糖苷化，得到化合物(7-3)(R.R.Schmidt等，Synthesis 1993，325)。在两步的反应过程中，第一步骤是O-糖苷化，第二步骤是O-糖苷重排为C-糖苷。此外，通过将酚的羟基酯化，可以将化合物(7-3)转变为化合物(7-4)。化合物(7-3)和化合物(7-4)可以作为合成原料，以便得到根据方法1和3的通式(I)的化合物。
Figure A0280520100341
(2)在通式(I)的化合物中R3是-OH-和-OC(O)R1的情况下，通过以下反应制备所述化合物。
将通过与方法7-(1)相同方法获得的化合物(7-6)脱保护，得到化合物(7-7)。将所述化合物的羟基之一三氟甲磺酸化，随后与一氧化碳反应，得到化合物(7-3)(R.E.Dolle等，Chem.Commun.1987，904)。化合物(7-3)用作方法7-(1)，1和3的通式(I)起始原料。
Figure A0280520100342
化合物(7-3)也可以这样获得，即通过使化合物(7-11)与化合物(1-11)进行相同的偶合反应，得到化合物(7-12)，随后进行乙酰基的Haloform反应得到化合物(7-3)(S.Kajigaeshi等，Synthesis 1985，674)。
Figure A0280520100351
(3)在通式(I)的化合物中R3是-OH-和-OC(O)R1的情况下，通过以下反应制备所述化合物。
通过根据方法7(1)，将化合物(7-9)芳基C-苷化，得到化合物(7-10)。化合物(7-10)作为方法8通式(I)的起始原料。
Figure A0280520100352
                   (其中Z如上所述)
方法8
光学活性化合物(I)的制备方法。
(a)使用E.Wunsch氏方法，使D-对-羟基苯基甘氨酸(8-1)的羟基苄基
化，得到化合物(8-2)(Chem.Ber.1958，91，543)。
Figure A0280520100353
通过用Boc基团保护化合物(8-2)的氨基，得到化合物(8-3)。
通过同源化，将化合物(8-3)转变为化合物(8-4)(W.W.Ogilvie等，Bioorg.Med.Chem.1999，7，1521)。然后，将化合物(8-4)的Boc基团脱保护，得到化合物(8-5)。
Figure A0280520100361
使用W.W.Ogilvie氏方法(W.W.Obilvie，Bioorg.Med.Chem.1999，7，1521)，将化合物(8-5)环化得到β-内酰胺(8-6)。
Figure A0280520100362
也可以通过以下方法得到作为光学活性化合物的化合物(8-5)。
即，通过在酸性催化剂存在下使化合物(8-7)与光学活性氨基酸衍生物(8-8)反应，得到化合物(8-9)。将化合物(8-9)直接还原为化合物(8-11)。也可以通过烯烃(例如NaHB(OAc)3、NaBH4)还原，并用强酸(例如HCO2H、Et3SiH)处理(C.Cimarell等，J.Org.Chem.1996，61.5557)或氢解，得到化合物(8-11)。化合物(8-11)通过与BnOH进行酯交换反应，得到化合物(8-5)。根据上述相同方法，将化合物(8-5)转化为化合物(8-6)。
Figure A0280520100363
经D.M.T.Chan’s方法(Tetrahedron Lett.1998，39，2933)，将β-内酰胺化合物(8-6)N-烷基化，随后经脱苄基作用得到化合物(8-12)。
Figure A0280520100371
通过根据C.R.Johnson的方法(C.R.Johnson等，synlett 1997，1406)使化合物(8-12)和葡糖衍生物(1-2)的Suzuki偶合反应，得到化合物(8-13)。
使化合物(8-13)与LDA反应，随后用丙烯酸甲酯C-烷基化，得到化合物(8-14)。
将化合物(8-14)的酯基转变为酰氯，并使用Negishi方法与化合物(8-15)偶合，得到化合物(8-16)。
Figure A0280520100374
将化合物(8-16)脱苄基化生成化合物(8-17)，随后经E.J.Corey方法(E.J.Corey等，J.Am.Chem.Soc.1987，109，7925)，将化合物(8-17)的酮基团不对称还原。
Figure A0280520100381
(b)使化合物(8-13)与LDA反应，随后与化合物(8-20)反应得到化合
物(8-21)。经将化合物(8-21)氢化，得到化合物(8-22)。
在通式(I)中A1是以下化合物的情况下
Figure A0280520100383
例如，根据方法8，由以下与化合物(8-15)相对应的化合物(8-23)制备化合物39。
Figure A0280520100391
在通式(I)中A4是以下化合物的情况下
Figure A0280520100392
例如，根据方法8，由以下与化合物(8-12)相对应的化合物(8-24)制备化合物38。
Figure A0280520100393
也可以通过外消旋化合物的酶分离(S.J.Faulconbridge等，Tetrahedron Lett.，2000，41，2679)，得到化合物(8-25)。经以上所提及的Suzuki偶合，可以将化合物(8-25)转变为通式(2)。
Figure A0280520100394
方法9
光学活性化合物(II)的制备方法。
经K.Tomioka方法(K.Tomioka等，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1999，715)，将化合物(9-1)与化合物(9-2)缩合，得到化合物(9-3)。经将化合物(9-3)脱保护得到通式(I)的化合物。也可以通过甲硅烷基烯醇酯与路易斯酸(代替化合物(9-1))反应，得到化合物(9-3)。
Figure A0280520100401
方法10
光学活性化合物(III)的制备方法。
经E.J.Corey的方法(E.J.Corey等，Tetrahedron Lett.1991，32，5287)，将化合物(10-1)与化合物(9-2)缩合，得到化合物(10-4)。经将化合物(10-4)脱保护，得到通式(I)的化合物。
Figure A0280520100402
方法11
光学活性化合物(IV)的制备方法。
使(R)-(+)-2，10-樟脑磺内酰胺(11-1)与酰氯(11-2)反应，得到化合物(11-3)。通过在路易斯酸(TiCl4，BF3.OEt2)存在下，化合物(11-3)和化合物(11-4)偶合反应，得到化合物(11-5)。使化合物(11-5)与BSA反应，随后与TBAF(氟化四正-丁基铵)反应，得到β-内酰胺化合物(11-6)。
Figure A0280520100411
通过与方法8相同的方法，将得到的化合物(11-6)转变为化合物(8-15)。
Figure A0280520100412
根据方法8，可以将化合物(11-6)用作为通式(I)化合物的起始原料。另一方面，当将化合物(11-7)用于代替化合物(11-4)时，可以通过相同的方法得到相当于化合物(11-6)的化合物(11-8)。
Figure A0280520100413
通过与方法7相同的方法，可以由化合物(11-8)得到化合物(11-9)。
Figure A0280520100421
根据方法8可以将化合物(11-9)用作为通式(I)的起始原料。
方法12
使化合物(11-6)与由报导的方法(M.Yokoyama等，Synthesis 1998，409)制备的化合物(12-1)进行Heck反应，得到化合物(12-2)。(R.F.Heck等，J.Am.Chem.Soc.1968，90，5518)。根据方法8，可以将化合物(12-2)用作为通式(I)的起始原料。
将化合物(12-2)氢化得到化合物(12-3)。根据方法8，可以将化合物(12-3)用作为通式(I)的起始原料。
Figure A0280520100423
方法13
在路易斯酸(BF3.OEt2，ZnCl2，AgOTf)存在下，用化合物(1-11)(R6是-Me、-Br或-CH2OTBS)将化合物(13-1)C-苷化，得到化合物(13-2)(K.C.Nicolaou等，J.Chem.Soc.，Chem.Comm.1984，1153)。通过与方法1-(1)-(6)、1-(2)或2-(2)的相同方法，将化合物(13-2)的R6转变为醛。根据方法1，可以将所得到的化合物用作为通式(I)的起始物。
Figure A0280520100431
方法14
使化合物(14-1)进行偶合反应，如Suzuki偶合反应，并进行Grignard反应(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.2000，4415)或在碱存在下烷基化。脱保护后，得到化合物(14-3)。
方法15
通过还原和卤化，将由L.Dheilly的方法(L.Dheilly等，Carbohydr.Res.1992，224，301)制备的化合物(15-1)转变为化合物(15-2)。将化合物(15-2)转换为有机金属试剂(Grignard试剂，有机试剂)，随后与化合物(15-3)在钯或镍催化剂存在下进行偶合反应。然后经环化得到化合物(15-4)。
方法16
通过与方法12相同的方法，使用化合物(12-1)和化合物(15-3)进行Heck反应，可以得到化合物(16-1)。根据方法17，将化合物(16-1)转变为通式(I)。
Figure A0280520100442
方法17
用氢氧化锂处理，将化合物(17-1)除去樟脑磺内酰胺，得到化合物(17-2)(可以收集所述樟脑磺内酰胺并再用)。然后，在溶剂如二氯甲烷或二氯乙烷中，用POCl3将化合物(17-2)环化得到通式(I)。通过在二氯甲烷或DMF中，在碱存在下，使用缩合剂如DCC(1，3-二环己基碳化二亚胺)或DEPC(氰基磷酸二乙酯)(diethylphosphorylcyanide)，也可以得到通式(I)的化合物。另外，使用带有Bu3P或Ph3P的Mitsunobu试剂、DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)或DIAD(偶氮二羧酸二异丙基酯)或与(Py S)2反应，也可以得到通式(I)的化合物，或在NaH存在下，与2，6-二氯代-苯甲酰氯或2，4，6-三氯代苯甲酰氯反应后，用碱如NaOH溶液处理，可得到通式(I)化合物。
或者将化合物(17-2)酯化成化合物(17-3)，随后在溶剂如THF中，与碱如LDA、LiHMDS(双(三甲基甲硅烷基)氨化锂)、NaHMDS(双(三甲基甲硅烷基)氨化钠)、NaH、t-BuOK反应，得到通式(I)。通过Grignard试剂如EtMgBr、t-BuMgBr与化合物(17-3)反应，也可以得到通式(I)。使用与化合物(17-1)相同的反应，得到通式(I)的化合物。
方法18
通过化合物(18-4)的SeO2氧化或化合物(18-4)的Pd(OAc)2-苯醌-HClO4氧化，得到化合物(18-2)，然后将化合物(18-2)的酮基不对称还原，得到化合物(18-3)。经将化合物(18-4)氢化也可以得到化合物(18-3)。当使用手性硼烷还原剂时，立体选择性地进行所述氢化反应。
在方法1到方法18所述的通式中，A1、A2、A4、R3、R4、p、q、r和Z如上所述，R6是-CH＝CH2、-CH2OH。K是≥1的一个整数，1是0或≥1的一个整数，k+1是≤10的一个整数。
方法19
            (R7-OAc基团或-OBn基团)
经将化合物(19-1)不对称还原，得到化合物(19-2)。对于不对称还原，使用过渡金属催化剂(R.Noyori等，J.Am.Chem.Soc.1987，109，5856)。将化合物(19-2)的羟基转变为离去基团后，将得到的化合物环化，得到化合物(19-3)。或者通过化合物(19-2)的Mitsunobu反应，直接得到化合物(19-3)。使化合物(19-3)与化合物(12-1)进行Heck反应，然后氢化产生的双键，得到化合物(19-4)。或者使化合物(19-3)与化合物(19-5)进行Negishi偶合反应(T.Hayashi等，J.Am.Chem.Soc.1984，106，158-163；A.Saiga等，Tetrahedron Lett.2000，41，4629-4632；C.Dai等，J.Am.Chem.Soc.，2001，123，2719-2724)，得到化合物(19-4)。可以将化合物(19-4)用作根据实施例8的通式(I)的合成物质。
方法20
化合物(19-3)的合成
根据实施例19，使亚胺化合物(20-1)进行不对称还原，得到化合物(20-2)。将化合物(20-2)的酯基团水解成相应的羧酸化合物，使用缩合试剂(例如DCC)使得到的羧酸进行β-内酰胺化作用，得到化合物(19-3)。通过使用例如EtMgBr，使化合物(20-2)经β-内酰胺化作用，也可以得到化合物(19-3)。化合物(19-3)可以作为根据实施例19通式(I)的合成物质。
方法21
化合物(21-10)的合成
使化合物(19-1)与碱反应，随后加入化合物(21-1)，得到化合物(21-2)。通过不对称还原将化合物(21-2)转变为化合物(21-4)，或通过与化合物(21-3)反应，将化合物(21-2)转变为化合物(21-5)。
使化合物(21-4)与化合物(21-3)反应，得到化合物(21-6)。其后，使化合物(21-6)与糖化合物(12-1或19-5)偶合，得到化合物(21-8)，然后得到β-内酰胺化合物(21-10)。
另一方面，通过化合物(21-5)的不对称还原得到化合物(21-7)后，使所得到的化合物(21-7)与糖化合物(12-1或19-5)偶合，得到化合物(21-9)。通过化合物(21-9)的β-内酰胺化作用，也可以得到化合物(21-10)。化合物(21-10)可以作为通式(I)的合成物质。[用作高胆固醇血症仓鼠的降胆固醇药]
将仓鼠分为每三只一组，并喂养含有CE-2的0.5％-胆固醇饮食(CLEA日本有限公司)4天或7天。在实验期间，给予正常饮食组喂养标准CE-2。从开始给予高胆固醇饮食开始，每100克体重口服给予每一化合物或媒介物(0.2mL玉米油)4天或7天。在最后给予20小时后，从处于乙醚麻醉下的非-禁食动物的腹主动脉中，收集血标本。通过免疫法，使用胆固醇E-test wako(Wako Pure Chemical Industries)测定血清胆固醇。以在与仅用非-处理-高胆固醇饮食处理组对比升高的总胆固醇的基础上，试验化合物的百分数减少表达试验化合物的活性。在化合物1-58中，具有光学旋光值的试验化合物评定为手性化合物。结果表示在下表中。表中的每一个数值显示改变的百分数，负值表示阳性降胆固醇活性。
[表13]
No. 试验化合物(mg/kg) 给药天数     血清胆固醇(％)
    2     3     7     -120
    13     20     4     -28
    15     20     4     -21
    23     3     7     -177
    24     3     7     -156
    28     3     7     -130
    33     3     4     -67
    38     10     4     -2
    45     3     4     -136
    46     3     4     -147
    49     10     4     -55
    56     0.3     4     -84.0
    57     0.3     4     -81.3
[生物稳定性试验]
对于C-糖苷的稳定性的评价，根据Mark von Itzstein方法(Org.Lett.，1999，1，443-446)，对比C-烯丙基衍生物(A)和O-烯丙基衍生物(B)对抗作为糖苷酶的α-N-乙酰基-D-氨基半乳糖苷酶生物稳定性进行。
[化学式69]
酶：α-N-乙酰基氨基半乳糖苷酶
    0.32单位(1.69单位/mL含有0.5M柠檬酸钠缓冲液的0.1％BSA)
溶剂：柠檬酸缓冲液(pD＝3)0.6mL
温度：35℃
方法：将底物(2mg)溶于柠檬酸缓冲液(0.6mL)中，并加入α-N-乙酰基-氨基半乳糖苷酶(0.32单位)。在每一恒定时间内测定NMR光谱，并确定剩余底物的量。
在表14中给出剩余底物的结果。
[表14]
从以上结果得出，78％O-烯丙基衍生物(B)24小时后明显水解。C-烯丙基衍生物(A)，将酯键置换成C-C键，如所期望的不受酶影响，并且24小时后没有观察到降解。
[实施例]
提供以下实施例其目的仅为了说明所述化合物的制备，并不作为对本发明的限制。
参考1
4-(4-{[(5S，2R，3R，4R，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)-全氢化-2H-吡喃-2-基]甲基}苯基)(4S*，3S*)-1-(4-氟代苯基)-3-[3-(4-氟代苯基)丙基]氮杂环丁烷-2-酮
参考1-a
化合物(1-4)的合成
将50mL 9-BBN(0.5M四氢呋喃溶液)加入到化合物(1-2)(5.37g)的四氢呋喃(70mL)溶液中，并将该混合物回流5小时，冷却至室温，在室温下，用15分钟，将3M磷酸钾(10mL)加入到所述混合物中。向所得到的混合物中加入4-(叔-丁基二甲基-甲硅烷基氧基甲基)溴苯(3.01g)和PdCl2(dppf)(0.73g)的N，N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中。将该混合物搅拌18小时。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。向残余物中加入氟化四丁基铵(1.0M四氢呋喃溶液)(15mL)。将该混合物搅拌3小时，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷＝1/2)纯化，得到3.58g(2步，56％)的化合物(1-4)。质谱(ESI)m/z：662(M+H2O)+
IR(KBr)：3430cm-1 1H-NMR(CDCl3)：2.71(d，J＝8.8，13.2Hz)，3.13(d，J＝2.4，14.2Hz)，3.32-3.36(m，2H)，3.45-3.50(m，1H)，3.60-3.74(m，4H)，4.48-4.68(m，6H)，4.80-4.95(m，4H)，7.18-7.37(m，24H)
参考1-b
化合物(1-5)的合成
向化合物(1-4)(3.6g)的氯仿(22.0mL)溶液中加入二氧化锰(9.65g)，并将该混合物回流2小时，冷却至室温。将该混合物通过硅藻土垫层过滤并蒸发，得到3.46g(97％)化合物(1-5)，为无色晶体。质谱(ESI)m/z：660(M+H2O)+
IR(KBr)：1692cm-1 1H-NMR(CDCl3)：2.77(d，J＝8.8，14.2Hz)，3.16-3.20(m，1H)，3.32-3.36(m，2H)，3.49(dt，J＝2.0，9.3Hz)，3.61-3.66(m，3H)，3.72(t，J＝8.8Hz)，4.46-4.67(m，4H)，4.81-4.97(m，4H)，7.18-7.41(m，22H)，7.74(d，J＝8.3Hz)，9.95(s，1H)
实施例1
(I)向化合物(1-5)(3.46g)的甲苯(54.0mL)溶液中，加入分子筛(3.46g)、催化量的对-甲苯磺酸和对-氟苯胺(0.61mL)。将该混合物回流1.5小时，过滤。在减压下除去溶剂，残余物没有纯化而进行下一步反应。
(II)向以上所得到的化合物的甲苯(54.0mL)溶液中，加入三丁胺(5.1mL)和5-(4-氟代苯基)戊酰氯(1.16g)。将该混合物回流15小时后，将1N盐酸(15mL)加入到该混合物中，并将混合物搅拌15分钟。分离有机层，并用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物没有纯化而进行下一步反应。
(III)在室温下、在10％披钯碳(200mg)存在下，将以上所得到的化合物的甲醇-四氢呋喃(5/1)(6mL)溶液氢化5小时。除去催化剂后，将该反应混合物蒸发，并将残余物在硅胶(氯仿/甲醇＝10/1)上层析，得到64mg(26％)化合物2。
质谱(ESI)m/z：554(M+H)+
IR(KBr)：3376，1737，1503，1218cm-1 1H-NMR(CD3OD)：1.82-1.98(m，4H)，2.65-2.78(m，3H)，3.09-3.39(m，7H)，3.64(d，J＝5.4，12.2Hz)，3.77-3.81(m，1H)，4.94-4.98(m，1H)，6.98-7.05(m，4H)，7.18-7.22(m，2H)，7.30-7.33(m，4H)，7.38(d，J＝7.8Hz，2H)
实施例2
化合物3的合成
4-(4-{[(5S，2R，3R，4R，6R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)-全氢化-2H-吡喃-2-基]甲基}苯基)-(4S*，3S*)-1-(4-氟代苯基)-3-[3-(4-氟代苯基)丙基]氮杂环丁烷-2-酮
Figure A0280520100541
向化合物2(600mg)的二氯甲烷(11.0mL)溶液中，加入三乙胺(0.77mL)、乙酐(0.49mL)和催化量的4-二甲基氨基吡啶。将该混合物在室温下搅拌16小时。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷＝1/2)纯化，得到600mg(77％)化合物3。
质谱(ESI)m/z：722(M+H)+
IR(KBr)：1749，1506，1380，1221，1029cm-1 1H-NMR(CDCl3)：1.82-1.84(m，4H)，1.93(s，3H)，1.97(s，1.5H)，1.98(s，1.5H)，1.99(s，1.5H)，2.00(s，1.5H)，2.02(s，3H)，2.61-2.64(m，2H)，2.79-2.82(m，2H)，3.07-3.08(m，1H)，3.56-3.69(m，2H)，4.02-4.23(m，2H)，4.58(d，J＝2.4Hz)，4.89-4.95(m，1H)，5.03(t，J＝9.3Hz)，5.17(t，J＝9.3Hz)，6.90-7.007(m，4H)，7.08-7.12(m，2H)，7.18-7.24(m，6H)
参考2
化合物(2-2)的合成
4-(2，3，4，6-四-o-苄基-β-D-吡喃葡糖基)苄醇
在-78℃下，向7.31g四苄基葡糖酸内酯中，滴加入锂阴离子，后者在-78℃下用6.66g对-(叔-丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基)溴苯和10mL正-丁基锂(1.57M己烷溶液)制备。将该混合物搅拌2小时，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物没有纯化而进行下一步反应。在-50℃下，向以上所得到化合物的二氯甲烷(26mL)溶液中，加入三乙基硅烷(0.82mL)和三氟化硼-乙醚络合物(0.33mL)。将该混合物搅拌1.5小时。加入碳酸氢钠溶液。将该混合物搅拌1小时，然后将其用醚萃取。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物经硅胶柱层析纯化，得到1.48g(15％)化合物(2-2)。
IR(KBr)：3388，1452，1362，1210，1068，1026cm-1 1H-NMR(CDCl3)：3.49-3.81(m，4H)，4.04-4.96(m，13H)，6.92-6.95(m，2H)，7.09-7.76(m，2H)
参考3-a
4-(2，3，4，6-四-o-苄基-β-D-吡喃葡糖基)甲氧基苯甲酸甲酯
Figure A0280520100552
向化合物(3-1)(555mg)、对-羟基苯甲酸甲酯(153mg)和三苯膦(394mg)的四氢呋喃(5.0mL)溶液中，加入偶氮二甲酸二异丙基酯(0.3mL)。将该混合物搅拌22小时，并在减压下浓缩。将残余物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷＝1/3)纯化，得到180mg(26％)化合物(3-a)。
IR(纯)：1713，1605，1434，1359，1248，1164 cm-1 1H-NMR(CDCl3)：3.49-3.77(m，7H)，3.89(s，3H)，4.07-4.11(m，1H)，4.19-4.22(m，1H)，4.51-4.60(m，4H)，4.82-4.89(m，2H)，4.94(s，2H)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H)，7.15-7.36(m，20H)，7.96(d，J＝8.8Hz，2H)
参考3-b
4-(2，3，4，6-四-o-苄基-β-D-吡喃葡糖基)甲氧基苄醇
Figure A0280520100561
在0℃下，向10mg氢化铝锂的5mL乙醚悬浮液中，加入180mg化合物3-a的5mL乙醚液。将该混合物在室温下搅拌15分钟后，加入水(2.0mL)和15％氢氧化钠溶液(0.5mL)，并将得到的悬浮液通过硅藻土垫过滤。除去溶剂后，将残余物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷＝1/1)纯化，得到160mg(93％)化合物(3-b)。
质谱(ESI)m/z：684(M+H+Na)+
IR(纯)：3442cm-1 1H-NMR(CDCl3)：1.56(s，1H)，3.49-3.53(m，1H)，3.60-3.77(m，6H)，4.08-4.12(m，1H)，4.20-4.23(m，1H)，4.52-4.61(m，6H)，4.85(Abq，J＝11.2Hz，2H)，4.93(s，2H)，6.88(d，J＝8.8Hz，2H)，7.15-7.36(m，22H)
参考3-c
化合物(1-14)的合成
4-(2，3，4，6-四-o-苄基-β-D-吡喃葡糖基)苯甲醛
Figure A0280520100562
(I)向4-(2，3，4，6-四-o-苄基-β-D-吡喃葡糖基)甲苯(0.3g)的四氯化碳(3mL)的溶液中，加入NBS(0.9mg)和过氧化苯甲酰(0.05mg)。将该混合物回流2小时。冷却至室温后，将乙醚(30mL)加入到该混合物中。将得到的盐经抽吸过滤。浓缩滤液，并将残余物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷＝1/8)纯化。
(II)向以上所得到的溴化物(224mg)的二甲基亚砜(3mL)溶液中，加入碳酸氢钠(45mg)。将该混合物在室温下搅拌1小时，并在100℃下搅拌4小时后，将该混合物用乙酸乙酯(30mL)萃取。用盐水洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，得到化合物(1-14)(两步26％)。
质谱(m/z)：436(M+)，394，307，273，245，214，163，135，105，77，51(BP)IR(纯)：2914，1641，1437，1257，1017，954，708cm-1 1H-NMR(CDCl2，400MHz)δ：1.96，1.97，2.06(12H，每一个，s)，3.75-5.40(7H，m)，7.96，8.02(4H，ABq)，10.06(1H，s)
实施例3
2-(4-[4-{(5S，2R，3R，4R，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)-全氢化-2H-吡喃-2-基}甲基]苯基)(4S*，3S*)-1-(4-氟代苯基)-3-[3-(4-氟代苯基)丙基]-2-氧代氮杂环丁烷基)苯氧基-2-甲基丙酸
Figure A0280520100571
(I)向化合物(4-4)(3.19g)的丙酮(22.0mL)溶液中，加入2-溴代-2-甲基丙酸乙酯(0.77mL)和碳酸钾(0.97g)。将该混合物回流40小时，过滤并浓缩。将残余物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷＝1/3)纯化。
(II)在室温下，在10％披钯碳(0.3g)存在下，将以上得到的化合物18(2.93g)的乙醇-四氢呋喃(1/1)(40mL)溶液氢化小时。除去催化剂后，将滤液蒸发。将残余物经硅胶柱层析(氯仿/甲醇＝10/1)纯化，得到1.21g(两步51.8％)化合物18。
Figure A0280520100581
向化合物18(400mg)的四氢呋喃-水(5/1)(3mL)溶液中，加入氢氧化锂(50mg)。将该混合物在室温下搅拌8小时，加入1N盐酸将pH调至3。将该混合物用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物经硅胶柱层析(氯仿/甲醇＝5/1)纯化，得到377mg(三步51.0％)化合物19。
质谱(ESI)m/z：636(M-H)-
IR(KBr)：3400，1722，1503cm-1 1H-NMR(CD3OD)：1.53(s，6H)，1.81-1.95(m，4H)，2.65-2.68(m，2H)，2.72-2.78(m，1H)，3.09-3.41(m，7H)，3.62-3.66(m，1H)，3.77-3.82(m，1H)，4.81(d，J＝2.0Hz，1H)，6.85(d，J＝9.3Hz，2H)，6.97-7.02(m，2H)，7.18-7.22(m，4H)，7.30(d，J＝7.8Hz，1H)，7.38(d，J＝8.3Hz，2H)
实施例4
化合物17的合成
6-[(4-{(2S*，3S*)-1-(4-氟代苯基)-3-[3-(4-氟代苯基)丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}(2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三羟基全氢化-2H-吡喃-2-甲酸
Figure A0280520100582
向化合物2(300mg)、2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基，自由基(10mg)和溴化钾(10mg)的乙腈(6.6mL)的混合物中，加入饱和碳酸氢钠溶液(6.6mL)和次氯酸钠(6.6mL)。将该混合物在室温下搅拌3小时，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物经硅胶柱层析(氯仿/甲醇＝10/1)纯化，得到90mg(29.4％)化合物17。
质谱(ESI)m/z：566(M-H)-
IR(KBr)：3388，1737，1509cm-1 1H-NMR(CD3OD)：1.82-1.97(m，4H)，2.65-2.68(m，2H)，2.71-2.79(m，1H)，3.12-3.24(m，3H)，3.34-3.52(m，3H)，3.62-3.68(m，1H)，4.84(d，J＝2.0Hz，1H)，6.98-7.05(m，4H)，7.18-7.21(m，2H)，7.29-7.37(m，6H)
参考4-a
化合物(8-2)的合成
D-对-苄氧基苯基甘氨酸
向D-对-羟基苯基甘氨酸(16.7g)的2N氢氧化钠(50mL)溶液中，加入硫酸铜(12.5g)的水(100mL)溶液。将该混合物在60℃下搅拌1小时。冷却至室温后，加入2N氢氧化钠(50mL)、甲醇(50mL)和苄基溴(13.0mL)。将该混合物在室温下搅拌20小时。经抽滤收集得到的盐，用水和丙酮洗涤，将残余物溶于1N盐酸(300mL)中，并将混合物在室温下搅拌1小时。经抽滤收集得到的盐，用水和丙酮洗涤并干燥，得到13.18g(51.3％)化合物(8-2)。
质谱m/z：212(M-45)+，122，91(碱)，65
IR(KBr)：3022，1587，1509，1389，1248，1008cm-1 1H-NMR(CD3OD)：5.07(s，1H)，5.16(s，2H)，7.12(d，J＝6.8Hz，2H)，7.34-7.48(m，5H)，7.45(d，J＝6.8Hz，2H)
参考4-b
化合物(8-3)的合成
D-对-苄氧基苯基-N-(叔-丁氧基羰基)甘氨酸
Figure A0280520100601
在0℃下，向化合物(8-2)(12.53g)的四氢呋喃-水(140mL)溶液中，加入三乙胺(16.4mL)和二碳酸酯二-叔-丁基-(13.5mL)。将该混合物在室温下搅拌4小时后，将该混合物在减压下浓缩。向残余物中加入10％柠檬酸溶液使pH为4，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合机层用水(100mL×3)、盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)。在减压下除去的有机溶剂后，得到17.4g(定量)化合物(8-3)。
质谱m/z：357(M+)，331，301，283，256，212，148，120，91(碱)
IR(KB3r)：3298，2968，1791，1656，1608，1506，1452，1392，1242，1161cm-1 1H-NMR(CDCl3)：1.23(s，9H)，5.05(bs，3H)，6.94(d，J＝8.3Hz，2H)，7.32-741(m，8H)
参考4-c
化合物(8-4)的合成
(3S)-3-[4-(苄氧基)苯基]-3-[(叔-丁氧基)羰基氨基]丙酸苄基酯
Figure A0280520100602
在0℃下，向化合物(8-3)(14.4g)的四氢呋喃(80mL)溶液中，加入三乙胺(5.9mL)和氯甲酸异丁基酯(5.8mL)。将该混合物搅拌40分钟后，加入重氮甲烷的醚溶液，后者由N，N-二甲基亚硝基脲(30.0g)和40％氢氧化钾溶液(100mL)制备。将该混合物搅拌1.5小时，然后用乙酸猝灭。向混合物中加入乙醚(100mL)和水(100mL)。将分离的有机层用饱和的Na2CO3溶液(100mL×2)、盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。向残余物的四氢呋喃(80mL)-水(15mL)溶液中，加入苯甲酸银(0.93g)的三乙胺(8.3mL)溶液。将该混合物在室温下搅拌2小时后，将该混合物用乙醚(100mL)稀释。将该乙醚溶液用10％盐酸(50mL×2)、水(100mL×4)、盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。向残余物的乙腈(80mL)溶液中，加入DBU(7.0mL)和苄基溴(5.7mL)。将该混合物在室温下搅拌4小时，并用乙酸乙酯稀释。将乙酸乙酯萃取液连续用10％乙酸溶液(50mL×2)、饱和的Na2CO3溶液(100mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。将残余物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷＝1/2)纯化，得到10.35g(55.7％)化合物(8-4)。
质谱m/z：461(M+)，404，360，314，270，212，180，121，91，57(碱)
IR(KBr)：3394，2956，1731，1689，1500，1290，1224，1149cm-1 1H-NMR(CDCl3)：1.51(s，9H)，2.89-3.12(m，2H)，5.10(s，4H)，5.09-5.13(m，1H)，6.99(d，J＝8.8Hz，2H)，7.30-7.54(m，12H)
参考4-d
化合物(8-5)的合成
(3S)-3-氨基-[4-(苄氧基)苯基]丙酸苄基酯盐酸盐
Figure A0280520100611
向化合物(8-4)(3.00g)的乙酸乙酯(30mL)溶液中，加入17％盐酸的乙醇(10mL)溶液。将该混合物搅拌3小时，并在减压下浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯-己烷(1/4)以便结晶。将得到的结晶过滤并干燥，得到2.46g(95.2％)化合物(8-5)。
质谱m/z：361(M-36.5)+，344，270，147，121，91(碱)，65
IR(KBr)：3016，2908，1725，1581，1512，1299，1245，1185cm-1 1H-NMR(CDCl3)：3.05(d，J＝6.4Hz，18.3Hz，1H)，3.27(d，J＝6.4Hz，16.8Hz，1H)，4.64-4.65(m，1H)，4.94-5.03(m，4H)，6.89(d，J＝8.7Hz，2H)，7.15-7.41(m，12H)，8.77-8.78(m，3H)
参考4-e
化合物(8-6)的合成
(4S)-4-[4-(苄氧基)苯基]氮杂环丁烷-2-酮
Figure A0280520100621
向化合物(8-5)(6.48g)的乙酸乙酯悬浮液中，加入水(15mL)和1M碳酸钾溶液使成碱性。将该混合物用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。用盐水(50mL)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并蒸发。向残余物的苯(60mL)溶液中，加入三乙胺(3.6mL)和氯代三甲基硅烷(2.7mL)。将该混合物在室温下搅拌14小时，通过硅藻土垫过滤。在减压下蒸发滤液，将残余物溶于乙醚(65mL)中，在0℃下加入2M叔-丁基氯化镁的乙醚(10.7mL)溶液，并在室温下搅拌18小时，然后在0℃下连续加入饱和氯化铵溶液(50mL)、乙酸乙酯(50mL)和10％盐酸(50mL)。将得到的混合物在室温下搅拌1小时后，用乙酸乙酯洗涤含水层。将合并的乙酸乙酯萃取液用水(50mL)、饱和NaHCO3溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。将残余物经硅胶柱层析(氯仿/丙酮＝10/1)纯化，得到粗制固体的目标化合物。将该固体用乙酸乙酯-己烷纯化，得到2.50g(60.7％)化合物(8-6)。
质谱m/z：253(M+)，162，91(碱)，65
IR(KBr)：3184，1749，1698，1540，1410，1248，1100cm-1 1H-NMR(CDCl3)：2.84-2.88(d，J＝1.0Hz，2.4Hz，15.1Hz，1H)，3.39-3.44(d，J＝2.4HZ，5.4HZ，14.8HZ，1H)，4.68(d，J＝4.9Hz，14.9Hz，1H)，5.08(s，2H)，6.09(bs，1H)，6.97(d，J＝2.9Hz，7.8Hz，2H)，7.28-7.44(m，7H)
参考4-f
(4S)-4-[4-(苄氧基)苯基]-1-(4-氟代苯基)氮杂环丁烷-2-酮的合成
Figure A0280520100631
向化合物(8-6)(1.00g)的二氯甲烷溶液(10ml)中，加入三乙胺(0.8mL)、4-氟代苯基硼酸(1.11g)和乙酸铜(0.75g)。将该混合物回流48小时，并在减压下蒸发。将残余物分配在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)中。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取含水层。将合并的乙酸乙酯萃取液连续用水(50mL)、10％盐酸(50mL)、饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物经硅胶柱层析(苯/乙醚＝12/1)纯化得到固体，将该固体从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到1.06g(77.3％)目标化合物(8-26)。
质谱m/z：347(M+)，256，210，137，91(碱)，65
IR(KBr)：1731，1620，1506，1380，1242cm-1 1H-NMR(CDCl3)：2.93(d，J＝3.0Hz，15.2Hz，1H)，3.52(d，J＝5.4Hz，15.2Hz，1H)，4.93(d，J＝2.4Hz，5.4Hz，1H)，5.05(s，2H)，6.90-6.99(m，4H)，7.24-7.43(m，9H)
参考4-g
化合物(8-27)的合成
(4S)-1-(4-氟代苯基)-4-(羟基苯基)氮杂环丁烷-2-酮
Figure A0280520100632
在室温下、在5％披钯碳(0.20g)存在下，将以上参考4-f步骤中得到的化合物8-26(2.00g)的乙酸乙酯-甲醇(50mL)溶液氢化9小时。通过硅藻土垫除去催化剂后，蒸发溶剂，并将残余物经硅胶柱层析(氯仿/丙酮＝10/1)纯化，得到1.36g(91.9％)化合物(8-27)。
质谱m/z：257(M+)，214，120(碱)，91，58
IR(KBr)：3106，1707，1620，1503，1453，1383，1257，1218cm-1 1H-NMR(CDCl3)：2.93(d，J＝2.4Hz，15.7Hz，1H)，3.53(d，J＝5.9Hz，15.2Hz，1H)，4.94(d，J＝2.9Hz，5.4Hz，1H)，5.22(s，1H)，6.85(d，J＝8.3Hz，2H)，6.93(s，J＝8.8Hz，2H)，7.23-7.27(m，4H)
参考4-h
4-[(2S)-1-(4-氟代苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯基三氟代甲磺酸酯的合成
Figure A0280520100641
在0℃下，向化合物(8-27)(0.35g)的二氯甲烷(10mL)混悬液中，加入吡啶(0.12mL)和三氟代甲磺酸酐(0.26mL)。将该混合物搅拌1小时，倒入冰冷的水(20mL)中。将得到的混合物用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取液用10％盐酸(20mL)、饱和碳酸氢钠溶液(40mL)、盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发。将残余物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷＝1/3)纯化，得到0.48g(90.7％)目标化合物(8-28)。
质谱m/z：389(M+)，347，252，214，186，137，119(碱)，69
IR(KBr)：1734，1509，1416，1383，1248，1212，1131，900cm-1 1H-NMR(CDCl3)：2.94(d，J＝2.5Hz，15.2Hz，1H)，3.16(d，J＝5.9Hz，15.2Hz，1H)，5.04(d，J＝2.5Hz，5.4Hz，1H)，6.98(t，J＝8.8Hz，2H)，7.21-7.25(m，2H)，7.31(d，J＝2.0Hz，6.8Hz，2H)，7.45(d，J＝2.2Hz，6.8Hz，2H)
参考4-i
化合物(8-29)的合成
(4S)-4-[4-{(2S，5S，3R，4R，6R)-6-[(苄氧基)甲基]-3，4，5-三苄氧基}全氢化-2H-吡喃-2-基]甲基)苯基]-1-(4-氟代苯基)氮杂环丁烷-2-酮
Figure A0280520100651
向化合物(8-28)(0.32g)的四氢呋喃(4.1mL)溶液中，加入0.5M9-BBN的四氢呋喃(3mL)溶液，并将该混合物回流6小时。冷却至室温后，将3M磷酸钾溶液(0.6mL)、四氢呋喃(4.7mL)、在参考4-h中所得到的化合物(0.22g)和PdCl2(dppf)(0.042g)加入到该混合物中，并将得到的混合物在50℃下搅拌16小时。向该混合物中加入水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)，并将得到的混合物通过硅藻土垫过滤。将滤液用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取液用水(30mL×2)和盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发。将残余物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷＝1/4)纯化，得到0.209g(45.4％)化合物(8-29)。
质谱(ESI)m/z：800(M+Na(23))+，
IR(KBr)：2896，1746，1509，1377，1095，1068，750cm-1 1H-NMR(CDCl3)：2.69-2.75(d，J＝7.8Hz，14.7Hz，1H)，2.89(d，J＝2.5Hz，15.1Hz，1H)，3.12(d，J＝1.5Hz，14.2Hz，1H)，3.30-3.37(m，2H)，3.46-3.53(m，2H)，3.59-3.74(m，8H)，4.45-4.64(m，4H)，4.81-4.94(m，5H)，6.90(t，J＝8.8Hz，2H)，7.19-7.35(m，26H)
参考4-j
化合物(8-30)的合成
3-{(4S，3R)-4-[4-{(2S，5S，3R，4R，6R)-6-(苄氧基甲基)-3，4，5-三苄氧基}全氢化-2H-吡喃-2-基]甲基}苯基]-1-(4-氟代苯基)氧代氮杂环丁烷-3-基}丙酸甲酯
Figure A0280520100661
在-78℃下，向2M二异丙基氨化锂(1.3mL)的四氢呋喃(3mL)溶液中，加入化合物(8-29)(1.00g)的四氢呋喃(1.5mL)溶液，并将该混合物搅拌1小时，将丙烯酸甲酯(0.132g)的四氢呋喃(2mL)溶液加入到该混合物中。将得到的混合物搅拌0.5小时，将混合物用饱和氯化铵溶液(30mL)猝灭，并用乙酸乙酯(60mL×2)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取液用水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发。将残余物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷＝1/4)纯化，得到0.793g(71.8％)化合物(8-30)。
质谱(ESI)m/z：864(M+1)+，
IR(KBr)：2854，1740，1509，1452，1362，1215，1140，1098cm-1 1H-NMR(CDCl3)：2.19-2.23(m，2H)，2.47-2.59(m，2H)，2.72(d，J＝8.8Hz，14.6Hz，1H)，3.04-3.13(m，2H)，3.30-3.37(m，2H)，3.42-3.48(m，1H)，3.64(s，3H)，3.61-3.74(m，4H)，4.47-4.63(m，5H)，4.81-4.94(m，4H)，6.90(t，J＝8.8Hz，2H)，7.15-7.35(m，26H)
参考4-k
化合物(8-31)的合成
(4S，3R)-4-[4-({(2S，5S，3R，4R，6R)-6-(苄氧基)甲基}-3，4，5-三苄氧基)全氢化-2H-吡喃-2-基]甲基)苯基]-1-(4-氟代苯基)-3-[3-(4-氟代苯基)-3-氧代丙基]氮杂环丁烷-2-酮
Figure A0280520100671
向化合物(8-30)(1.75g)的四氢呋喃-甲醇(20mL)溶液中，加入水(5mL)和氢氧化锂(0.084g)。将该混合物在室温下搅拌4小时。经加入10％盐酸将该反应混合物酸化，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取液在减压下浓缩，将残余物通过短硅胶柱(乙酸乙酯/己烷＝1/1)得到粗制产物，该产物没有进一步纯化而用于下一步反应中。向以上所得到化合物的二氯甲烷(8.4mL)溶液中，加入2M草酰氯(0.84mL)的二氯甲烷溶液，并将该混合物在室温下搅拌16小时。除去有机溶剂得到粗制酰氯。向氯化锌(0.368g)的四氢呋喃(8mL)悬浮液中，加入4-氟代苯基溴化镁(由镁(0.084g)和4-溴代氟代苯(0.47g)的四氢呋喃(8mL)制备)。将该混合物在室温下搅拌1小时，然后在10℃下，加入四(三苯膦)钯(0.068g)。将混合物搅拌5分钟后，加入以上得到酰氯的四氢呋喃(7mL)溶液。将得到的混合物在室温下搅拌1小时，然后用10％盐酸(20mL)猝灭。将混合物用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。用水(50mL×2)和盐水(50mL)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥并蒸发。将残余物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷＝1/5)纯化，得到0.910g(73.7％)化合物(8-31)。
质谱(ESI)m/z：551(M+Na(23)+1)+，
IR(KBr)：2920，1746，1690，1610，1310，1280，1240，1100cm-1 1H-NMR(CDCl3)：2.23-2.42(m，2H)，2.72(d，J＝8.8Hz，14.7Hz，1H)，3.09-3.74(m，11H)，4.46-4.63(m，4H)，4.66(d，J＝2.5Hz，1H)，4.81-4.94(m，4H)，6.91(t，J＝8.8Hz，2H)，7.11(t，J＝8.3HZ，2H)，7.33-7.89(m，26H)，7.96-8.00(m，2H)
实施例5
化合物(26)的合成
(4S，3R)-4-(4-{[(2S，5S，3R，4R，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基苯基)全氢化-2H-吡喃-2-基]甲基}苯基)-1-(4-氟代苯基)-3-[3-(4-氟代苯基)-3-氧代丙基]氮杂环丁烷-2-酮
在-78℃下，向化合物(8-31)(0.27g)的二氯甲烷(5.4mL)溶液中，加入1M三溴化硼的二氯甲烷(1.8mL)溶液，并将该混合物搅拌1小时。将该混合物倒入冰水(30mL)中，用氯仿(30mL×3)萃取。将合并的氯仿萃取液连续用水(50mL)、饱和碳酸氢钠溶液(50mL)的盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物经硅胶柱层析(氯仿/甲醇＝8/1)纯化，得到0.147g(89.1％)化合物(26)。
质谱(ESI)m/z：568(M+1)+，
IR(KBr)：3400，2902，1737，1680，1596，1506，1386，1224，1152，1134，1086cm-1 1H-NMR(CD3OD)：2.28-2.34(m，2H)，2.74(d，J＝8.3HZ，14.6HZ，1H)，3.09-3.39(m，10h)，3.64(d，J＝5.3HZ，11.7Hz，1H)，3.78(d，J＝2.4Hz，11.7HZ，1H)，4.95(d，J＝2.4Hz，1H)，7.01-7.05(m，2H)，7.22-7.26(m，2H)，7.27-7.38(m，6H)，8.06-8.10(m，2H)
实施例6
化合物(22)的合成
3-[(3S)-3-(4-氟代苯基)-3-羟基丙基]-(4S，3R)-4-(4-{[(2S，5S，3R，4R，6R)-3，4，5-三羟基(羟基甲基)全氢化-2H-吡喃-2-基]甲基}苯基)-1-(4-氟代苯基)-氮杂环丁烷-2-酮
在-20℃下，向化合物(8-32)(0.061g)的二氯甲烷(0.6mL)溶液中，加入化合物(26)(0.115g)的二氯甲烷(2.8mL)溶液，并将该混合物搅拌2小时。经加入甲醇(2mL)，将该混合物猝灭，搅拌1小时。加入乙酸乙酯(30mL)和10％盐酸(30mL)，将得到的混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将有机层用水(30mL×3)和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发。将残余物经硅胶柱层析(氯仿/甲醇＝10/1)纯化，得到0.089g(77.1％)化合物(22)。
质谱(ESI)m/z：570(M+1)+，
IR(KBr)：3370，2902，1725，1506，1389，1218，1083，1011cm-1 1H-NMR(CD3OD)：1.88-1.99(m，4H)，2.76(d，J＝8.3Hz，14.2Hz，1H)，3.09-3.40(m，7H)，3.64(d，J＝5.4Hz，11.5Hz，1H)，3.79(d，J＝2.0Hz，11.7Hz，1H)，4.65(d，J＝4.8HZ，6.4Hz 1H)，4.85(d，J＝2.0Hz，1H)，7.00-7.09(m，4H)，7.29-7.40(m，8H)
实施例7
化合物(8-33)的合成
(4S，3R)-4-[4-{(2S，5S，3R，4R，6R)-6-[(苄氧基)甲基]-3，4，5-三苄氧基}全氢化-2H-吡喃-2-基]甲基}苯基)-1-(4-氟代苯基)-3-[(2E)-3-(4-氟代苯基)-2-丙烯基]氮杂环丁烷-2-酮
Figure A0280520100701
在-78℃下，向化合物(8-29)的四氢呋喃(3mL)溶液中，加入2M二异丙基氨化锂(0.6mL)的四氢呋喃溶液，并将该混合物搅拌30分钟。将1.8mL DMPU(1，3-二甲基-3，4-5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮)加入到该混合物中，并将混合物搅拌30分钟。向该反应混合物中加入4-氟代肉桂酰基溴(0.111g)的四氢呋喃(1.5mL)溶液，并将得到的混合物搅拌30分钟。用饱的氯化铵溶液(30mL)猝灭反应混合物，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将有机层连续用水(50mL×3)、盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发。将残余物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷＝1/5)纯化，得到0.253g(64.4％)化合物(8-33)。
质谱(ESI)m/z：934(M+Na(23))+，
IR(KBr)：2890，1746，1509，1383，1359，1224，1137，1098cm-1 1H-NMR(CDCl3)：2.63-2.88(m，3H)，3.12(d，J＝1.9Hz，14.7Hz，1H)，3.20-3.38(m，4H)，3.47-3.48(m，1H)，3.59-3.74(m，5H)，4.45-4.63(m，4H)，4.65(d，J＝2.4Hz，1H)，4.81-4.94(m，4H)，6.12(dt，J＝6.8Hz，14.6Hz，1H)，6.45(d，J＝14.7Hz 1H)，6.90(t，J＝8.8Hz，2H)，6.95(t，J＝8.7Hz，2H)，7.14-7.35(m，28H)
实施例8
化合物(25)的合成
4-(4-{[(5S，2R，3R，4R，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)全氢化-2H-吡喃-2-基]甲基}苯基)-(4S，3R)-1-(4-氟代苯基)-3-[3-(4-氟代苯基)-丙基]氮杂环丁烷-2-酮
Figure A0280520100711
在室温下、在5％披钯碳(0.115g)存在下，将化合物(8-33)(0.23g)的甲醇-四氢呋喃(10mL)溶液氢化5小时。通过硅藻土垫除去催化剂后，蒸发溶剂。将残余物经硅胶柱层析(氯仿/甲醇＝9/1)纯化，得到0.113g(81.1％)化合物(25)。
质谱(ESI)m/z：554(M+1)+，
IR(KBr)：3394，2908，1737，1506，1386，1218，1089cm-1 1H-NMR(CD3OD)：1.88-1.95(m，4H)，2.66(t，J＝7.3Hz，2H)，2.75(d，J＝83Hz，14.2 Hz，1H)，3.09-3.40(m，7H)，3.64(d，J＝5.8Hz，11.7Hz，1H)，3.78(d，J＝2.5Hz，11.7Hz，1H)，4.91(d，J＝2.0Hz，1H)，6.97-7.04(m，4H)，7.18-7.33(m，6H)，7.38(d，J＝8.3Hz，2H)
化合物(11-3)的合成
5-(4-氮杂-10，10-二甲基-3-二氧代-3-硫代三环[5，2，1，1，5]癸烷-4-基)-5-氧代戊酸甲酯
Figure A0280520100712
在0℃下，向(R)-(+)-2，10-樟脑磺内酰胺(0.89g)的甲苯(14mL)溶液中，加入氢化钠(0.182g)，并将混合物在室温下搅拌20分钟。向该反应混合物中加入5-氯代-5-氧代-戊酸甲酯(0.816g)，并将得到的混合物在室温下搅拌1小时。经加入饱和氯化铵溶液(40mL)，将反应混合物猝灭，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并蒸发。将残余物经硅胶柱层析(氯仿/丙酮＝40/1，然后乙酸乙酯/己烷＝1/2)纯化，得到1.30g(91.8％)化合物(11-3)。
质谱m/z：343(M+)，312，279，129(碱)，101
IR(KBr)：2944，1720，1689，1440，1413，1389，1335，1215，1050cm-1 1H-NMR(CD3OD)：0.97(s，3H)，1.16(s，3H)，1.35-1.41(m，2H)，1.87-2.12(m，7H)，2.39(t，J＝8.3Hz，2H)，2.78(t，J＝7.4Hz，2H)，3.46(q，J＝4.4Hz，2H)，3.67(m，3H)，3.85-3.88(m，1H)
参考5-b
化合物(11-10)的合成
(4R)-4-{(1S)-(4-溴代苯基[(4-氟代苯基)氨基]甲基)-5-(4-氮杂-10，10-二甲基-3-二氧代-3-硫代三环[5，2，1，1，5]癸烷-4-基)-5-氧代戊酸甲酯
Figure A0280520100721
在0℃下，向四氯化钛(0.23mL)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加入四异丙氧化钛(0.2mL)，并将混合物搅拌5分钟。将化合物(11-3)(0.65g)的二氯甲烷(3.5mL)溶液加入到该混合物中，并搅拌5分钟。向该混合物中加入二异丙基乙胺(0.72mL)，搅拌1小时，然后冷却至-20℃。在-20℃下，加入(1z)-1-氮杂-2-(4-溴代苯基)-1-(4-氟代苯基)乙烯(1.15g)的二氯甲烷(3.5mL)溶液，并将得到的混合物搅拌3小时。经连续加入乙酸(1mL)的二氯甲烷(5mL)溶液和10％盐酸(30mL)，将反应混合物猝灭，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将有机层连续用水(50mL)、饱和碳酸氢钠溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发。将残余物经硅胶柱层析(氯仿/丙酮＝50/11，然后乙酸乙酯/己烷＝1/2)纯化，得到0.708g(61.1％)化合物(11-10)。
质谱m/z：622(M+2)+，620(M+)，343，278，200，135，95
IR(KBr)：3376，2944，1734，1683，1509，1437，1269，1131，1059，1008cm-1 1H-NMR(CDCl3)：0.95(s，3H)，0.95(s，3H)，1.24-1.39(m，2H)，1.60-2.04(m，5H)，2.28-2.33(m，2H)，3.45-3.57(m，3H)，3.62(s，3H)，3.79-3.91(m，1H)，4.56(t，J＝9.3Hz，1H)，4.95(d，J＝10.2Hz，1H)，6.34-6.38(m，2H)，6.71-6.76(m，2H)，7.17(d，J＝8.3Hz，2H)，7.41(d，J＝8.3Hz，2H)
参考5-c
化合物(11-11)的合成
3-{(4S，3R)-4-(4-溴代苯基-1-(4-氟代苯基)-2-氧代氮杂环丁烷-3-基}丙酸甲酯
在50℃下，向化合物(11-10)(0.52g)的甲苯(10mL)溶液中，加入BSA(N，O-双三甲基甲硅烷基乙酰胺，0.41g)，并将混合物搅拌30分钟。加入1M氟化四丁基铵(0.84mL)的四氢呋喃溶液，并将得到的混合物在50℃下搅拌3小时。冷却至室温后，将该混合物用甲醇(1mL)猝灭。将混合物搅拌5分钟，然后加入10％盐酸(15mL)。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。连续用水(50mL)、饱和碳酸氢钠溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥并蒸发。将残余物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷＝1/3)纯化，得到0.227g(66.7％)化合物(11-11)。
质谱m/z：407(M+2)+，405(M+)，270，208，169，129(碱)，95
IR(KBr)：2938，1758，1503，1440，1371，1233，1101cm-1 1H-NMR(CDCl3)：2.21-2.56(m，2H)，2.49-2.61(m，2H)，3.08-3.12(m，1H)，3.67(s，3H)，4.66(d，J＝2.5Hz，1H)，6.92-6.97(m，2H)，7.18-7.22(m，4H)，7.51(d，J＝1.9Hz，6.3Hz，2H)
参考6
化合物(12-4)的合成
3-{(4S，3R)-4-[4-(3-{(2S，5S，3R，4R，6R)-6-(苄氧基甲基)-3，4，5-(三苄氧基)全氢化-2H-吡喃-2-基}-1-丙烯基)苯基]-1-(4-氟代苯基)氧代氮杂环丁烷-3-基}丙酸甲酯
Figure A0280520100741
向化合物(11-11)(575mg)和3-(2，3，4，6-四-o-苄基-β-D-吡喃葡糖基)-1-丙烯(1.2g)的三乙胺(5mL)溶液中，加入三邻甲苯膦(43mg)和乙酸钯(16mg)。将该混合物在100℃下搅拌13小时。将混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯(50mL)稀释，用10％盐酸、盐水洗涤乙酸乙酯层，经无水硫酸钠干燥并蒸发。将残余物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷＝1/4)纯化，得到1.1g(87.0％)化合物(12-4)。
该化合物可以用作合成的参考4-i、4-j和4-k以及实施例5、6、7和8中所述通式(I)化合物的中间体。
质谱(ESI)m/z：890(M+1)+
IR(纯)：3016，2896，1741，1503，1371，1215，1092，831，747cm-1 1H-NMR(CDCl3)：2.23(q，J＝7.8Hz，2H)，2.44-2.60(m，4H)，3.11(m，1H)，3.33-3.44(m，3H)，3.58-3.75(m，4H)，3.66(s，3H)，4.54-4.94(m，9H)，6.38(m，2H)，6.91-732(m，28H)
参考7
化合物50的合成
(4S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟代苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-{[(2S，5S，3R，4R，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)全氢化-2H-比喃-2-基]甲氧基丙-3-基}苯基-1-(4-氟代苯基)氮杂环丁烷-2-酮
Figure A0280520100751
在0℃下，向氢化钠(4.5mg)的DMJ(N，N-二甲基甲酰胺，1mL)悬浮液中，加入2，3，4，6-o-四苄基-1-脱氧-β-D-吡喃葡糖基甲醇(62mg)的DMF(3mL)溶液，将该混合物搅拌20分钟。加入(4S，3R)-4-[4-(3-溴代丙基)苯基]-3-[(3S)-(4-氟代苯基)-3-羟基丙基]-2-氮杂环丁烷-2-酮(57mg)的DMF(3mL)，并将得到的混合物的室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入冰冷却的水(20mL)中，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将有机层用水(30mL×2)和盐水(40mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发。在室温下、5％披钯碳(50mg)存在下，将残余物的四氢呋喃-甲醇(1/1)(10mL)的溶液氢化9hr。除去催化剂后，蒸发溶剂。将残余物经硅胶柱层析(氯仿/甲醇＝10/1)纯化，得到43mg(61.2％)化合物50。
质谱(ESI)m/z：628(M+1)+
IR(neat)：3388，2902，1734，1509，1389，1218，1080cm-1 1H-NMR(CD3OD)：1.87-1.97(m，6H)，2.73(t，J＝7.4Hz，2H)，3.10-3.5(m，1H)，3.12-3.39(m，5H)，3.52-3.57(m，2H)，3.53-3.69(m，2H)，3.78(d，J＝2.0Hz，10.7Hz，1H)，3.87(d，J＝1.0Hz，10.5Hz，1H)，4.64(bt，1H)，4.85(d，J＝2.5Hz，1H)，7.00-7.09(m，4H)，7.27-7.37(m，6H)
实施例9
化合物19-9的合成
(4S)-4-(4-{[(2S，5S，3R，4R，6R)-6ε(-苄氧基)甲基-3，4，5-三苄氧基]全氢化-2H-吡喃-2-基}乙基-苯基)-1-苯基-氮杂环丁烷-2-酮
Figure A0280520100761
参考8-a
化合物(19-6)的合成
(3R)-3-(4-溴代苯基)-3-羟基-N-苯基丙酰胺
Figure A0280520100762
向3-(4-溴代苯基)-3-氧代-N-苯基丙酰胺(950mg)的乙醇-二氯甲烷(3∶1，4mL)溶液中，加入RuCl2[(S)-BINAP](二氯代[(S)-(-)2，2’-双(二苯基膦)-1，1’-联萘]钌(II))催化剂(12mg)。在100℃下、5原子H2气氛下，将该混合物催化不对称氢化6小时。冷却至室温后，将混合物浓缩。收集得到的结晶并干燥，得到725mg(产率76％，不对称产率99％ee)化合物(19-6)。
m.p.＝210-212℃
[α]D：+33.0(c＝1.0，THF)
质谱m/z：319(M+)，183，157，135，93(碱)，65
IR(KBr)：3316，1614，1599，1530，1443，1368，1065，693cm-1 1H-NMR(DMSO)：2.69(dd，J＝4.4Hz，14.2Hz，1H)，2.77(dd，J＝8.8Hz，14.2Hz，1H)，5.16(n，1H)，5.69(d，J＝4.4Hz，1H)，7.14(t，J＝7.3Hz，1H)，7.40(d，J＝7.8Hz，2H)，7.46(d，J＝8.3Hz，2H)，7.64(d，J＝8.3Hz，2H)，7.69(d，J＝7.8Hz，2H)
参考8-b
化合物(19-7)的合成
(4S)-4-(4-溴代苯基)-1-苯基-氮杂环丁烷-2-酮
Figure A0280520100771
在-78℃下，向化合物(19-6)(500mg)的四氢呋喃(7mL)溶液中，加入DIAD(偶氮二甲酸二异丙基酯)(0.67mL)和PPh3(479mg)。将该混合物缓慢温热至室温，并搅拌4小时。将混合物浓缩，将残余物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷＝1/5-1/2)纯化得到260mg(55.2％)化合物19-7。
m.p.＝113-115℃
[α]D：-146.0(c＝1.0，CHCl3)
质谱(ESI)m/z：301(M+)，260，184，103，77(碱)
IR(KBr)：1728，1599，1485，1377，1149，828，750cm-1 1H-NMR(CDCl3)：2.91(dd，J＝2.9Hz，15.1Hz，1H)，3.56(dd，J＝5.4Hz，15.1Hz，1H)，4.98(dd，J＝2.4Hz，5.9Hz，1H)，7.04-7.52(m，9H)化合物(19-9)的合成
Figure A0280520100772
向Zn(Cu)(106mg)的四氢呋喃-HMPA(3∶1，4mL)溶液中，加入化合物(19-8)(1.0g)，并将该混合物回流3小时。在0℃下，将乙酸钯(1.7mg)和2-(二-叔-丁基膦基)联苯(4.4mg)加入到该混合物中。5分钟后，加入化合物(19-7)(223mg)，并将混合物加热至室温。将10％HCl水溶液(50mL)和乙酸乙酯(30mL)加入到混合物中，过滤。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取滤液。用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥并蒸发。将残余物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷＝1/4)纯化，得到480mg(84.3％)化合物(19-9)。
m.p.＝95-97℃
[α]D：-61.2(c＝1.0，CHCl3)
ESI-MS(m/z)：796(M+Na)+，774(M+1)+
IR(KBr)：2854，1749，1599，1497，1452，1371，1212，1068cm-1 1H-NMR(CDCl3)：1.71-1.75(m，1H)，2.04-2.10(m，1H)，2.63-2.74(m，1H)，2.81-2.87(m，1H)，2.94(dd，J＝2.4Hz，15.1Hz，1H)，3.18-3.22(m，1H)，3.29(t，J＝13.1HZ，1H)，3.36-3.40(m，1H)，3.53(dd，J＝5.9HZ，15.1Hz，1H)，3.59-3.75(m，4H)，4.55-4.66(m，4H)，4.80-4.88(m，4H)，4.96-4.98(m，1H)，7.02(t，J＝6.8Hz，1H)，7.14-7.37(m，28H)
[发明效果]
本发明涉及新的β-内酰胺化合物，该化合物对β-糖苷酶、酸和碱的代谢和水解是稳定的，并且在分子中具有C-糖苷，产生强的降低血清胆固醇作用，并用作为降血清胆固醇药物。
权利要求书
(按照条约第19条的修改)
1.具有以下通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：A1、A3和A4是氢原子、卤原子、具有1-5个碳原子的烷基、具有1-5个碳原子的烷氧基、-COOR1、下式(b)的基团：
其中：R1是氢原子或具有1-5个碳原子的烷基，或下式(a)的基团：
其中：R2是-CH2OH基团、-CH2OC(O)-R1基团或-CO2-R1基团；R3是-OH基团或-OC(O)-R1基团；R4是-(CH2)KR5(CH2)1-基团，其中k和1是0或1个大于1的整数；k+1是10或小于10的整数；R5是键且为单键-、-CH＝CH-、-OCH2-、羰基或-CH(OH)-；和R4通过碳-碳键与四氢吡喃环连接，和在式(I)中的A1、A3和A4中的一个必须是以上述式(a)的基团；A2是具有1-5个碳原子的烷基链、具有1-5个碳原子的烷氧基链、具有1-5个碳原子的链烯基链、具有1-5个碳原子的羟烷基链或具有1-5个碳原子的羰基烷基链；n、p、q或r是0、1或2。
2.一种制备通式(I)的化合物和它们的药学上可接受的盐的方法，该方法包括通式(II)化合物：
Figure A0280520100801
其中：A1、A2、R3和p如上述所定义；X是离去基团如卤原子或光学活性的磺内酰胺衍生物与通式(III)化合物的Staudinger或Mannich反应：
其中：A3、A4、R3、n、q和r如上述所定义。
3.一种制备通式(I)的化合物和它们的药学上可接受的盐的方法，该方法包括在碱的存在下通式(IV)化合物：
Figure A0280520100803
其中：n、q、r、A3、A4和R3如上所定义，与通式(V)化合物的反应：
其中：A1、A2、p、X和R3如上所定义。
4.一种制备通式(I)的化合物和它们药学上可接受盐的方法，该方法包括通式(VI)化合物的β-内酰胺化反应：
Figure A0280520100811
其中：n、p、q、r、A1、A2、A3、A4和R3如上述所定义，且Y是光学活性的磺内酰胺衍生物，产生通式(I)的化合物和它们药学上可接受的盐。
5.一种制备通式(VII)的化合物和它们药学上可接受盐的方法，
其中：A1、A2、A4、R2、R3、n、p、q和r如上所定义；R7是单键(-)、-CH＝CH-、-OCH2-；k是1或更大的整数；1是0或1个更大的整数；k+1是10或小于10的整数；该方法包括通式(VIII)化合物：
其中：A1、A2、A4、R3、n、p、q和r如上所定义；Z是离去基团，如卤原子或三氟甲磺酸酯；k是0或1-10的整数；与通式(IX)化合物的偶合反应：
其中：R2和R3如上所定义；R6是卤原子、-CH＝CH2、-CH2OH。
6.含有通式(I)化合物和它们药学上可接受的盐的降血清胆固醇药物。
7.用通式(I)化合物和β-内酰胺酶抑制剂联合治疗的降血清胆固醇药物。

Claims (7)

1.具有以下通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A0280520100021
其中：A1、A3和A4是氢原子、卤原子、具有1-5个碳原子的烷基、具有1-5个碳原子的烷氧基、-COOR1、下式(b)的基团：
其中：R1是氢原子或具有1-5个碳原子的烷基或下式(a)的基团：
Figure A0280520100023
其中：R2 是-CH2OH、-CH2OC(O)-R1或-CO2-R1；R3是-OH或-OC(O)-R1；R4是(-CH2)KR5(CH2)1-，k和1是0或1个更大的整数；k+1是10或小于10的整数；R5是键(单键(-)、-CH＝CH-、-OCH2-、羰基或-CH(OH)-；
在式(I)中的A1、A3和A4其中之一必须是上述式(a)中的基团；A2还可以是具有1-5个碳原子的烷基链、具有1-5个碳原子的烷氧基链、具有1-5个碳原子的链烯基链、具有1-5个碳原子的羟烷基链或具有1-5个碳原子的羰基烷基链；n、p、q或r是0、1或2。
2.一种制备通式(I)的化合物和它们药学上可接受盐的方法，该方法包括通式(II)化合物：
其中：A1、A2、R3和p如上所定义；X是离去基团，如卤原子或光学活性的磺内酰胺衍生物，
与通式(III)的化合物的Staudinger或Mannich反应：
其中：A3、A4、R3、n、q和r如上所定义。
3.一种制备通式(I)的化合物和它们药学上可接受盐的方法，该方法包括在碱存在下通式(IV)化合物：
Figure A0280520100032
其中：n、q、r、A3、A4和R3如上所定义，
与通式(V)化合物的反应：
其中：A1、A2、p、X和R3如上所定义。
4.一种制备通式(I)的化合物和它们药学上可接受盐的方法，该方法包括通式(VI)化合物的β-内酰胺化反应：
其中：n、p、q、r、A1、A2、A3、A4和R3如上述所定义，且Y是光学活性的磺内酰胺衍生物，
产生通式(I)的化合物和它们药学上可接受的盐。
5.一种制备通式(VII)的化合物和它们药学上可接受盐的方法，
Figure A0280520100041
其中：A1、A2、A4、R2、R3、n、p、q和r如上所定义；R7是单键(-)、-CH＝CH-、-OCH2-；k是1或更大的整数；1是0或1个更大的整数；k+1是10或小于10的整数；该方法包括通式(VIII)化合物：
Figure A0280520100042
其中：A1、A2、A4、R3、n、p、q和r如上所定义；Z是离去基团，如卤原子或三氟甲磺酸酯；k是0或1-10的整数；与通式(IX)化合物的偶合反应：
其中：R2和R3如上所定义；R6是卤原子、-CH＝CH2、-CH2OH。
6.含有通式(I)化合物和它们药学上可接受的盐的降血清胆固醇药物。
7.用通式(I)化合物和β-内酰胺酶抑制剂联合治疗的降血清胆固醇药物。
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