CN100471835C - 抗高胆固醇血症化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)胆固醇吸收抑制剂及其药学上可接受的盐和酯。这些化合物用于降低血浆胆固醇，尤其LDL胆固醇水平，和用于治疗和预防动脉粥样硬化和动脉粥样硬化性疾病事件。

Description

抗高胆固醇血症化合物
发明背景
本发明涉及取代的2-氮杂环丁酮及其药学上可接受的盐和酯，和涉及它们单独或与其它活性药物一起联合治疗高胆固醇血症以及预防、终止或延缓动脉粥样硬化和相关病症及疾病事件进程的用途。
高血胆固醇是冠心病的主要危险因素已明确了数十年，许多研究表明可通过降脂疗法减少CHD事件危险。在1987年前，降脂医疗手段基本上局限于低饱和脂肪和低胆固醇饮食、胆汁酸螯合剂(考来烯胺和考来替泊)、烟酸、贝特类药物(fibrates)和丙丁酚。遗憾的是，所有这些治疗的效力或耐受性或两者都有限。可通过降脂饮食和胆汁酸螯合剂联合，加或不加烟酸实现基本上减少LDL(低密度脂蛋白)胆固醇同时增加HDL(高密度脂蛋白)胆固醇。但是，该疗法不易使用或耐受，因而除专家脂类诊所外，时常不奏效。贝特类药物温和减少LDL胆固醇，同时增加HDL胆固醇和基本上减少甘油三酸酯，因为它们耐受性良好，这些药物已更广泛使用。丙丁酚仅少量减少LDL胆固醇，也减少HDL胆固醇，因为HDL胆固醇水平与CHD危险的密切关系，通常认为它不理想。随着引入洛伐他汀，即首个HMG-CoA还原酶抑制剂于1987年可处方买到，医师首次能够得到使血浆胆固醇大幅下降，而副作用很少。
最近研究明确证实洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀、HMG-CoA还原酶抑制剂类所有成员延缓冠状动脉和颈动脉动脉粥样硬化损害进程。辛伐他汀和普伐他汀还证实减少发生冠心病事件危险，而斯堪的纳维亚人中辛伐他汀存活研究证实辛伐他汀高度显著减少冠状动脉性死亡危险和总死亡率。该研究还提供了减少脑血管事件的某些证据。尽管通过辛伐他汀实现基本上减少冠状血管性疾病的发病率和死亡率，但在治疗患者中危险仍很大。例如，在斯堪的纳维亚人中辛伐他汀存活研究中，在该5年研究期间，冠状血管性疾病死亡危险减少42％，仍有5％治疗患者死于他们所患疾病。明显需要进一步减少危险。
出现的更新一类抗高脂血症药物包括胆固醇吸收抑制剂。在该类药物中获得行政批准的第一个化合物依泽替米贝，目前以
Figure C200480038291D0009152041QIETU
的商品名在美国上市。依泽替米贝具有以下化学结构，在美国专利号Re.37721和5,846,966中描述：
Figure C200480038291D00091
包括以下通用结构葡糖苷酸化(glucuronidated)类似物的糖取代2-氮杂环丁酮
Figure C200480038291D00092
和制备它们的方法在美国专利号5,756,470中公开，其中Ar1和Ar2为未取代或取代的芳基。
其它胆固醇吸收抑制剂在WO 2002/066464 Al(KotobukiPharmaceutical Co.申请)和US 2002/0137689 Al(Glombik等)中描述。WO 2002/066464 A1公开了以下通式降血脂化合物
Figure C200480038291D00101
其中，除了其它定义外，A1、A3和A4可为
Figure C200480038291D00102
和其中R2为-CH2OH、-CH2OC(O)-R1或-CO2R1；
R3为-OH或-OC(O)R1，和
R4为-(CH2)kR5(CH2)i-，其中k和i为0，或1或1以上的整数，和k+i为10或10以下的整数；和R5为单键，-CH＝CH-、-OCH2-、羰基或-CH(OH)。
US 2002/0137689 A1公开了以下通式降血脂化合物
其中，除了其它定义外，R1、R2、R3、R4、R5、R6可彼此独立为(C0-C30)-亚烷基-(LAG)，其中亚烷基上的一个或多个碳原子可被以下基团置换：-O-、-(C＝O)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-N((C1-C6)-烷基)-、-N((C1-C6)-烷基苯基)或-NH-；和(LAG)为糖残基、二糖残基、三糖残基、四糖残基；糖酸或氨基糖。
在正在努力发现新的高脂血症和动脉粥样硬化的治疗方法中，本发明提供下述新的胆固醇吸收抑制剂。
发明概述
本发明的一个目的为提供新的式I胆固醇吸收抑制剂及其药学上可接受的盐和酯
本发明的第二个目的为提供抑制胆固醇吸收的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的式I化合物。另一个目的为提供降低血浆胆固醇、尤其LDL-胆固醇水平和治疗高胆固醇血症的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的式I化合物。
作为再一个目的，提供预防或减少发生动脉粥样硬化的危险和一旦在临床上明确为动脉粥样硬化性疾病，终止或延缓该疾病进程的方法，该方法包括给予处于发生动脉粥样硬化危险或已患有动脉粥样硬化性疾病的患者适当的预防或治疗有效量的式I化合物。本发明的另一个目的为本发明化合物在制备用于治疗、预防或减少发生这些病症危险的药物中的用途。本发明的其它目的为提供制备式I化合物的方法和提供包含这些化合物的新药用组合物。
另外，本发明化合物，尤其为式I化合物的放射性同位素可用于筛选试验，其中设计试验用于鉴别作用机制与依泽替米贝相同的新胆固醇吸收抑制剂。根据以下详述，另外的目的将是显而易见的。
发明详述
本发明新的胆固醇吸收抑制剂为式I化合物及其药学上可接受的盐和酯，
其中
Ar1选自芳基和R4-取代的芳基；
X、Y和Z独立选自-CH2-、-CH(C1-6烷基)-和-C(C1-6烷基)2-；
R选自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CO)NR6R7、糖残基、二糖残基、三糖残基和四糖残基；
R1选自-H、-C1-6烷基和芳基，或R和R1一起为氧代基；
R2选自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7；
R3选自-H、-C1-6烷基和芳基，或R2和R3一起为氧代基；
q、r和t各自独立选自0和1；
m、n和p各自独立选自0、1、2、3和4；
R4每次出现时为1-5个独立选自以下的取代基：-OR5、-O(CO)R5、-O(CO)OR8、-O-C1-5烷基-OR5、-O(CO)NR5R6、-NR5R6、-NR5(CO)R6、-NR5(CO)OR8、-NR5(CO)NR6R7、-NR5SO2R8、-COOR5、-CONR5R6、-COR5、-SO2NR5R6、-S(O)tR8、-O-C1-10烷基-COOR5、-O-C1-10烷基-CONR5R6和氟基；
R5、R6和R7每次出现时独立选自-H、C1-6烷基、芳基和芳基取代的C1-6烷基；
R8独立选自C1-6烷基、芳基和芳基取代的C1-6烷基；
R9选自-C≡C-CH2-NR10R11、-C≡C-C(O)R13和-(CH2)3-NR10R14；
R10每次出现时独立选自-H和-C1-3烷基；
R11选自-H、-C1-3烷基、-C(O)-C1-3烷基、-C(O)-NR10R10、-SO2-C1-3烷基和-SO2-苯基；和
R12选自-H、
和
Figure C200480038291D00132
(本文中称为“葡糖苷酸”)(本文中称为“葡糖苷酸甲酯”)；
R13选自-OH和-NR10R11；和
R14选自-C(O)-C1-3烷基、-C(O)-NR10R10、-SO2-C1-3烷基和-SO2-苯基。
本发明的一个实施方案为式I化合物，其中q、r和t各自独立选自0和1；m、n和p各自独立选自0、1、2、3和4，条件是q和r中的至少一个为1，且m、n、p、q和r的和为1、2、3、4、5或6；和条件是当p为0，r为1时，m、q和n的和为1、2、3、4或5。
本发明的第二个实施方案为具有式Ia的式I化合物，
Figure C200480038291D00133
这些实施方案的每一类为其中R9为-C≡C-CH2-NR10R11的化合物。
本文中使用的＂烷基＂将包括具有规定数目碳原子的支链和直链饱和单价脂族烃基。烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基(Pr)、正丁基(Bu)、正戊基、正己基及其异构体，例如异丙基(i-Pr)、异丁基(i-Bu)、仲丁基(s-Bu)、叔丁基(t-Bu)、异戊基、异己基等。如果指定烷基无明确的前缀(例如代表正的＂正-＂，代表二级的＂仲-＂，代表三级的＂叔-＂，代表异构的＂异-＂)，则该指定烷基指正烷基(即“丙基”为“正丙基”)。
本文中使用的＂芳基＂将包括苯基(Ph)、萘基、茚基、四氢萘基或茚满基。优选苯基。
当R12为葡糖苷酸或葡糖苷酸甲酯时，R12中羟基的合适保护基团(本文中称为＂PG＂)包括但不限于已知用作糖保护基团的那些基团，例如苄基、乙酰基、苯甲酰基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、对-甲氧基苄基、亚苄基(benzylidine)和甲氧基甲基。选择性加入和除去此类保护基团的必需条件可在标准教材，例如Greene，T和Wuts，P.G.M.，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，Inc.，New York，NY，1999中查到。
式I化合物可含有一个或多个不对称中心，因此可出现外消旋体和外消旋混合物、单一对映体、对映体混合物、非对映体混合物和单一非对映体。本发明将包括式I化合物的所有此类异构形式。式I化合物的所有此类异构形式包括在本发明范围内。此外，本发明化合物的某些结晶形式可存在多晶型，并同样将包括在本发明中。另外，本发明某些化合物可与水或有机溶剂形成溶剂合物。此类水合物和溶剂合物也包括在本发明的范围内。
由于它们具有胆固醇吸收抑制剂活性，本发明化合物可用于筛选试验，其中设计试验用于鉴别新的胆固醇吸收抑制剂。式I化合物的放射性同位素尤其可用于此类试验，例如其中硫被＂热＂-35S-置换，和尤其其中放射性硫同位素结合至R9部分内的式I化合物。式I化合物的所有此类放射性同位素均包括在本发明范围内。
在本文中，术语＂药学上可接受的盐＂表示通常通过使游离酸与合适的有机或无机碱反应制备的、本发明使用化合物的无毒盐，尤其是由阳离子例如钠、钾、铝、钙、锂、镁、锌和四甲基铵形成的那些盐和由胺例如氨、乙二胺、N-甲基葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、1-对氯苄基-2-吡咯烷-1′-基-甲基苯并咪唑、二乙胺、哌嗪、吗啉、2，4，4-三甲基-2-戊胺和三(羟甲基)氨基甲烷形成的那些盐。
当本发明化合物是碱性时，可由药学上可接受的无毒酸包括无机和有机酸制备盐。此类酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。尤其优选柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
药学上可接受的酯的实例包括但不限于-C1-4烷基和被苯基、二甲氨基和乙酰氨基取代的-C1-4烷基酯。本文中的“C1-4烷基”包括含1-4个碳原子的直链或支链脂族链，例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、仲丁基和叔丁基。
术语＂患者＂包括使用活性药物预防或治疗医学病症的哺乳动物，尤其人。给予患者药物包括自己用药和由另一个人给予患者药物。患者可能需要通过抑制胆固醇吸收治疗现有疾病或医学病症，或可能需要预防性治疗，以预防或减少感染疾病和医学病症的危险。
术语＂治疗有效量＂表示由研究人员、兽医、医师或其它临床医师寻找的能引起组织、系统、动物或人生物或医学反应的药物量。术语＂预防有效量＂表示由研究人员、兽医、医师或其它临床医师寻找的预防在组织、系统、动物或人中发生的、能预防或减少发生生物或医学事件危险的药物量。尤其是，可选择患者接受的剂量以便达到需要的降LDL胆固醇的量；可随时间滴定测定患者接受的剂量以便达到目标LDL水平。根据多种因素包括患者的种类、物种、年龄、体重、性别和医学病症；所治疗病症的严重程度；待给药的所选化合物的效力；给予途径；和患者的肾和肝功能，选择使用本发明化合物的剂量方案。这些因素完全在为确定预防、抵消或停止病症进程所需的治疗有效或预防有效剂量目的的普通熟练医师的考虑范围内。
本发明化合物是胆固醇吸收抑制剂，当单独或与另一种活性药物，例如抗动脉粥样硬化的药物，更尤其是胆固醇生物合成抑制剂，例如HMG-CoA还原酶抑制剂联合使用时，可用于降低血浆胆固醇水平，尤其降低血浆LDL胆固醇水平。因此，本发明提供抑制胆固醇吸收和治疗脂质障碍包括高胆固醇血症的方法，该方法包括给予需要这种治疗的人治疗有效量的式I化合物。还提供预防或减少发生动脉粥样硬化的危险和终止或延缓临床明确的动脉粥样硬化性疾病发展的方法，该方法包括给予有发生动脉粥样硬化危险或已患有动脉粥样硬化性疾病的哺乳动物适当的预防或治疗有效量的式I化合物。
动脉粥样硬化包括在相关医学领域从业的医师公认和理解的血管疾病和病症。包括血管再形成术后再狭窄的动脉粥样硬化性心血管疾病、冠心病(又称为冠状动脉疾病或缺血性心脏病)，包括多梗塞性痴呆的脑血管疾病和包括勃起功能障碍的周围血管疾病是动脉粥样硬化的所有临床表现，因此包括术语＂动脉粥样硬化＂和＂动脉粥样硬化性疾病＂。
可给予式I化合物预防或减少潜在发生或复发冠心病事件、脑血管事件和/或间歇性跛行的危险。冠心病事件将包括CHD死亡、心肌梗塞(心脏病发作)和冠状血管再生术。脑血管事件包括缺血性或出血性中风(又称为脑血管事件)和瞬时性局部缺血发作。间歇性跛行是周围血管疾病的临床表现。本文中使用的术语＂动脉粥样硬化性疾病事件＂包括冠心病事件、脑血管事件和间歇性跛行。曾经经历一种或多种非致命性动脉粥样硬化性疾病事件的人应是那些潜在复发这种事件的人。
因此，本发明还提供预防或减少首发或以后继发动脉粥样硬化性疾病事件危险的方法，该方法包括给予有这种事件危险的患者预防有效量的式I化合物。在给药时，患者可能有或可能没有动脉粥样硬化性疾病或可能有发生该疾病的危险。
用本发明疗法治疗的人包括处于发生动脉粥样硬化性疾病和具有动脉粥样硬化性疾病事件危险的那些人。在相关医学领域从业的普通医师已知标准的动脉粥样硬化性疾病危险因素。此类已知危险因素包括但不限于高血压、吸烟、糖尿病、低水平高密度脂蛋白(HDL)胆固醇和动脉粥样硬化性心血管疾病家族史。公开的测定处于发生动脉粥样硬化性疾病危险的那些人的指南可在以下文献找到：Executive Summary of the Third Report of the National CholesterolEducation Program(NCEP)Expert Panel on Detection，Evaluation，andTreatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adult Treatment PanelIII)，JAMA，2001；285，第2486-2497页。鉴定为具有一种或多种上述危险因素的人将包括在认为处于发生动脉粥样硬化性疾病危险的一类人中。鉴定为具有一种或多种上述危险因素的人和已患有动脉粥样硬化的人将包括在认为具有动脉粥样硬化性疾病事件危险的一类人中。
式I化合物的口服剂量为约0.1至约30mg/kg体重/每日，优选约0.1至约15mg/kg体重/每日。对于平均70kg体重，剂量水平因此为约5mg至约1000mg药物/每日。但是，剂量要根据包括具体化合物效力的上述因素而改变。尽管本发明活性药物可以分剂量给予，例如每日两次-四次，但优选每日单剂量的活性药物。作为实例，每日剂量可选择但不限于5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、40mg、50mg、75mg、80mg、100mg和200mg。
用于本发明疗法的活性药物可按口服形式例如片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂、糖浆剂和乳剂给予。优选口服制剂。
对于式I化合物，可通过任何药学上可接受的途径和以任何药学上可接受的剂型给予活性药物。这些包括使用口服常规速释、时间控制释放和缓释(如此肠溶包衣的)药物剂型。本发明中使用的其它合适的药用组合物为药学领域普通技术人员所已知：例如参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，PA。
在本发明方法中，活性药物通常与根据预定给药形式和按常规药学实践适当选择的合适的药用稀释剂、赋形剂或载体(本文中统称为＂载体＂物质)混合在一起给予，即口服片剂、胶囊剂、酏剂、糖浆剂等。
例如，在口服给药的片剂或胶囊剂形式中，活性药物成分可与无毒的药学上可接受的惰性载体，例如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、改性糖、改性淀粉、甲基纤维素及其衍生物、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨醇和其它还原和非还原糖、硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠、甘油二十二烷酸酯、硬脂酸钙等组合。对于口服液体形式，药物成分可与无毒的药学上可接受的惰性载体，例如乙醇、甘油、水等组合。此外，当必需或必要时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂和矫味剂掺入混合物中。可加入稳定剂，例如抗氧化剂，例如丁基化羟基苯甲醚(BHA)、2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、柠檬酸、偏亚硫酸氢钙、氢醌和7-羟基香豆素，尤其是BHA、没食子酸丙酯及其组合以稳定剂型。当式I化合物与HMG-CoA还原酶抑制剂，例如辛伐他汀一起配制时，优选在组合物使用至少一种稳定剂。其它合适的组分包括明胶、甜味剂、天然和合成胶，例如阿拉伯胶、黄芪胶或藻酸盐、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。
还可用脂质体递药系统，例如小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体给予活性药物。可由多种磷脂，例如胆固醇、硬脂胺或卵磷脂形成脂质体。
还可通过用与化合物分子偶联的单克隆抗体作为单独载体释放活性药物。活性药物还可与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。此类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、多羟基-丙基-甲基丙烯酰胺-苯酚、多羟基-乙基-天冬酰胺-苯酚或棕榈酰基取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸。此外，活性药物可与用于实现控释药物的可生物降解类聚合物，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己内酯、多羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两性嵌段共聚物偶联。
本发明还包括制备药用组合物的方法，该方法包括使式I化合物与药学上可接受的载体组合。还包括通过使式I化合物与药学上可接受的载体组合制备的药用组合物。
可联合给予一种或多种其它活性药物和式I化合物，因此，本发明的实施方案包括药物联合。药物联合包括式I化合物和一种或多种其它活性药物的单剂量制剂，和以各自剂量制剂给予每一个式I化合物和一种或多种其它活性药物，它允许同时或序贯给予活性药物。一种或多种其它活性药物可以是脂质调节剂，尤其是胆固醇生物合成抑制剂或具有其它药物活性的药物，或具有脂质调节作用和其它药物活性两者的药物。可使用的其它活性药物的实例包括但不限于HMG-CoA还原酶抑制剂，它包括内酯化或二羟基开环酸形式的他汀类药物(statins)及其药学上可接受的盐和酯，包括但不限于洛伐他汀(参见美国专利号4,342,767)、辛伐他汀(参见美国专利号4,444,784)、二羟基开环酸辛伐他汀，尤其是其铵或钙盐；普伐他汀，尤其是其钠盐(参见美国专利号4,346,227)；氟伐他汀，尤其是其钠盐(参见美国专利号5,354,772)、阿托伐他汀，尤其是其钙盐(参见美国专利号5,273,995)；匹伐他汀又称为NK-104(参见PCT国际公布号WO97/23200)和罗苏伐他汀；(
Figure C200480038291D0019153340QIETU
；参见美国专利号5,260,440和Drugs of the Future，1999，24(5)，第511-513页)；HMG-CoA合成酶抑制剂；角鲨烯环氧酶抑制剂；角鲨烯合成酶抑制剂、包括ACAT-1或ACAT-2选择性抑制剂和ACAT-1和ACAT-2双重抑制剂的乙酰-辅酶A：胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂；微粒体甘油三酸酯转移蛋白(MTP)抑制剂；丙丁酚；烟酸；胆固醇吸收抑制剂，例如SCH-58235，它在美国专利号5,767,115和5,846,966中有描述；胆汁酸螯合剂；LDL(低密度脂蛋白)受体诱导剂；血小板凝集抑制剂，例如糖蛋白IIb/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂和阿司匹林；人过氧化物酶体增殖物激活的γ受体(PPARγ)激动剂，包括通常称为格列酮(glitazones)化合物，例如曲格列酮、吡格列酮和罗格列酮，和包括包括在称为噻唑烷二酮类结构内的那些化合物，以及噻唑烷二酮类结构以外的那些PPARγ激动剂；PPARα激动剂，例如氯贝特、包括微粉化非诺贝特的非诺贝特和吉非贝齐；双重PPARα/γ激动剂；维生素B6(又称为吡哆醇)及其药学上可接受的盐，例如HCl盐；维生素B12(又称为氰钴胺)；叶酸或其药学上可接受的盐或酯，例如钠盐和甲基葡糖胺盐；抗氧化维生素，例如维生素C、E和β-胡萝卜素；β-阻滞剂；血管紧张素II拮抗剂，例如氯沙坦；血管紧张素转化酶抑制剂，例如依那普利和卡托普利；钙通道阻滞剂，例如硝苯地平和地尔硫
Figure C200480038291D0020153549QIETU
；内皮素拮抗剂；促使ABC1基因表达的药物；包括抑制剂和激动剂的FXR配体；和包括该受体所有亚型例如LXRα和LXRβ的抑制剂和激动剂的LXR配体；二膦酸盐化合物，例如阿仑膦酸钠；和环氧合酶-2抑制剂，例如罗非考昔和塞来考昔。另外，本发明式Is化合物，例如在感染AIDS的患者中，化合物I可与抗逆转录病毒疗法联合，用于治疗与这种治疗有关的脂质异常，例如但不限于它们与HIV蛋白酶抑制剂，例如茚地那韦、奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦联合使用。
可用适当的治疗或预防有效量的式I化合物制备用于抑制胆固醇吸收和通过抑制胆固醇吸收，治疗和/或减少感染疾病和病症危险的药物，例如治疗脂质障碍、预防或减少发生动脉粥样硬化性疾病危险、终止或延缓临床上明确的动脉粥样硬化性疾病的进展和预防或减少首发或以后继发动脉粥样硬化性疾病事件的危险。例如，药物可包含5mg至约1000mg式I化合物。也可与一种或多种其它活性药物，例如上述那些药物一起制备含式I化合物的药物。
本发明化合物如同以下举例说明的那样抑制胆固醇吸收。在小鼠中测试化合物7b(实施例7中所示)抑制胆固醇吸收，并将其活性与依泽替米贝进行对比。C57BL/6雄性小鼠(n＝6/组)，鼠龄7-8周，用含或不含测试化合物、依泽替米贝或7b(0.12-10mg/kg)的0.1ml0.25％甲基纤维素溶液经口给药。30分钟后，经口给予所有小鼠含1％胆固醇和2μCi[3H]-胆固醇的0.2ml 0.25％甲基纤维素溶液/每只小鼠。3小时后，将动物无痛处死，收集肝脏和血液。测定肝脏和血浆中的胆固醇计数，计算胆固醇吸收抑制百分率。依泽替米贝和7b在最小测试剂量下抑制胆固醇吸收>90％。
另外，在大鼠中测试7b抑制胆固醇吸收，并将其活性与依泽替米贝-葡糖苷酸进行对比。用100mg/kg Inactin i.p.麻醉大鼠。通过使18G静脉导管穿过胃底部将导管插入肠和插入十二指肠约1-2cm处。将导管在幽门瓣位置结扎。给予大鼠1ml大鼠胆汁或测试化合物、7b或依泽替米贝-葡糖苷酸(0.3-30μg/kg)的1ml大鼠胆汁溶液。释药后，用1ml盐水将残留在导管中的溶媒或药物冲到肠中。在释放化合物或溶媒30分钟内，通过导管将含1μCi 14C-胆固醇脂质乳液的3ml溶液释放到肠中。1.5小时后，将大鼠麻醉下无痛处死，收集肝脏和血液。测定肝脏和血浆中的胆固醇计数，计算胆固醇吸收抑制百分率。两种测试化合物在该模型中显示的抑制胆固醇吸收的效力相似。
可按以下流程和实施例方法，用合适的原料制备本发明结构式I化合物，并通过随后的具体实施例进一步举例说明。此外，通过利用本文中所述方法，本领域普通技术人员可容易地制备本文中要求保护的本发明其它化合物。但不能将在实施例中举例说明的化合物视为形成本发明考虑化合物唯一的种类。这些实施例进一步描述制备本发明化合物的细节。本领域技术人员容易理解可使用以下制备方法的条件和方法的各种已知变化形式制备这些化合物。
在制备这些化合物中可使用多种色谱技术。这些技术包括但不限于：高效液相色谱(包括正-、反-和手性相)；超临界流体色谱；制备型薄层色谱；硅胶或反相硅胶快速层析；离子交换色谱；和径向色谱。除另有说明外，所有温度均为摄氏度。
本文中使用的某些缩写包括：
Ac                酰基(CH3C(O)-)
Bn                苄基
calc.             计算值
硅藻土            CeliteTM硅藻土
Dess-Martin       Periodinane1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-
                  benzodoxol-3-(1H)-酮
DMF               N，N-二甲基甲酰胺
equiv.            当量
ES-MS             电喷雾离子-质谱
EtOAc             乙酸乙酯
h                 小时
HPLC              高效液相色谱
min               分钟
m.p.              熔点
MS                质谱
r.t.(或rt)        室温
TFA               三氟乙酸
THF               四氢呋喃
Tlc               薄层层析
以下通用流程举例说明合成本发明结构式I-4化合物的方法。除另有说明外，所有取代基定义同以上式I。在该方法中，在合适的靶催化剂，例如四(三苯膦)合钯(O)或[1，1′-二(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)等和碘化亚铜(I)的存在下，用I-2型端基炔处理I-1。反应通常在惰性有机溶剂，例如DMF中，在室温至100℃下进行6-48h，产物是结构式I-3的内炔。I-2炔可含有放射性原子例如35S，以便与I-1反应时提供相应的放射性标记加合物。可用有机合成领域技术人员已知的多种水解方法，实现将I-3转化为I-4。例如，特别温和的水解方案涉及在含甲醇和水的混合溶剂系统中，用叔胺碱，例如三乙胺或二异丙基乙胺等处理I-3。反应产物是结构式I-4化合物。
流程
Figure C200480038291D00231
提供以下实施例举例说明本发明，无意以任何方式限定本发明范围。以下指定结构用于实施例中某些重复使用的中间体：
Figure C200480038291D00232
按D.S.；Caplen，M.A.；Domalski，M.S.；Browne，M.E.；Davis，H.R.Jr.；Clader，J.W.Bioorg.Med.Chem.Lett.(2002)，12，311制备(3R，4S)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(4-羟基苯基)-1-(4-碘苯基)氮杂环丁-2-酮(i-6)和4-[(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-1-(4-碘苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯基β-D-吡喃葡糖苷酸甲酯(i-7)化合物。i-8化合物是i-7的羟基保护的类似物，其中保护基团是酰基。
在实施例中也可使用以下定义：
Figure C200480038291D00251
实施例1
制备N-丙-2-炔-1-基乙酰胺(i-1)
在0℃、搅拌下，将乙酰氯(0.52mL，7.3mmol)加入炔丙胺(0.5mL，7.3mmol)和二甲氨基吡啶(18mg，0.14mmol)的吡啶(2.5mL)溶液中，使得到的混合物升温至环境温度。约15h后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用1N HCl和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物(i-1)，它使用时无需进一步纯化。
实施例2
制备N-丙-2-炔-1-基苯磺酰胺(i-2)
在室温、搅拌下，将苯磺酰氯(1.16mL，9.1mmol)加入炔丙胺(0.62mL，9.1mmol)和二甲氨基吡啶(22mg，0.18mmol)的吡啶(5mL)溶液中。将得到的溶液在环境温度下老化约15h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用1N HCl和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物(i-2)，它使用时无需进一步纯化。
实施例3
制备N，N-二甲基-N’-丙-2-炔-1-基脲(i-3)
在室温、搅拌下，将二甲基氨基甲酰氯(0.84mL，9.1mmol)加入炔丙胺(0.62mL，9.1mmol)和二甲氨基吡啶(22mg，0.18mmol)的吡啶(5mL)溶液中。将得到的悬浮液在环境温度下搅拌约15h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用1N HCl和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物(i-3)，它使用时无需进一步纯化。
实施例4
制备N-甲基-N-丙-2-炔-1-基甲磺酰胺(i-4)
在室温、搅拌下，将甲磺酰氯(1.12mL，14.5mmol)加入N-甲基炔丙胺(1.22mL，14.5mmol)和二甲氨基吡啶(35mg，0.30mmol)的吡啶(10mL)溶液中。老化约15h，将反应混合物倾入乙酸乙酯，依次用1N HCl和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物(i-4)，它使用时无需进一步纯化。
实施例5
制备N-丙-2-炔-1-基甲磺酰胺(i-5)
在0℃、搅拌下，将甲磺酰氯(1.40mL，18.1mmol)滴加到炔丙胺(1.00g，18.1mmol)和二甲氨基吡啶(44.0mg，0.36mmol)的吡啶(10mL)溶液中。老化约15h，将反应混合物倾入1N HCL中，并用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，有机相经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物i-5，将粗i-5静置结晶，使用时无需进一步纯化。
实施例6
制备N-(3-{4-[(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-2-(4-羟 基苯基)-4-氧代氮杂环己烷-1-基]苯基}丙-2-炔-1-基)甲磺酰胺(化合物 6a)
在氮气氛下，将三乙胺(7当量)加入(3R，4S)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-羟基苯基)-1-(4-碘苯基)氮杂环丁-2-酮(i-6)(1.00当量)、N-丙-2-炔-1-基甲磺酰胺(i-5)(1.50当量)、四(三苯膦)合钯(O)(0.15当量)和碘化亚铜(I)(0.30当量)的DMF(相对于终产物0.1M浓度)溶液中，将得到的溶液在室温下老化。反应结束后，将挥发物真空蒸发，使粗残渣通过快速硅胶层析纯化，得到标题化合物。
实施例7
步骤A：制备4-[(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-1-(4- {3-[(甲磺酰基)氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯基 β-D-吡喃葡糖苷酸甲酯(化合物7a)
Figure C200480038291D00272
在氮气氛、搅拌下，将三乙胺(0.07mL，0.502mmol)加入4-[(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-1-(4-碘苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯基β-D-吡喃葡糖苷酸甲酯(i-7)(0.050g，0.071mmol)、N-丙-2-炔-1-基甲磺酰胺(i-5)(0.014g，0.105mmol)、四(三苯膦)合钯(O)(0.012g，0.010mmol)和碘化亚铜(0.005g，0.026mmol)的DMF(0.5mL)溶液中，将得到的溶液在室温下老化约18h。将挥发物真空蒸发，使粗残渣通过快速硅胶层析(梯度洗脱；0-25％甲醇/二氯甲烷洗脱液)纯化，得到标题化合物；m/z(ES)713(MH+)，505。
步骤B：制备4-[(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-1-(4- {3-[(甲磺酰基)氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯基 β-D-吡喃葡糖苷酸(化合物7b)
Figure C200480038291D00281
在室温下，将化合物7a的甲醇/水/三乙胺(1:7:2；1mL)溶液搅拌约1.5h。将挥发物真空蒸发，将粗残渣在YMC Pack Pro C18相上通过制备型反相高效液相色谱(梯度洗脱；10-65％乙腈/水为洗脱液，0.1％TFA改性剂)纯化，得到标题化合物(7b)；m/z(ES)699(MH+)，505；HRMS(ES)m/z C34H36FN2O11S(MH+)理论值699.2024，实测值699.2016。
实施例6b-6g和7c-7n
制备了以下式Ia化合物(如提供的MS数据所示)或可用实施例6(表1所示)或实施例7(表2所示)中所述通用合成方法制备。
Figure C200480038291D00291
表1
Figure C200480038291D00292
表2
Figure C200480038291D00301
实施例8
步骤A：制备4-((2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧 代-1-{4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}氮杂环丁烷-2-基)苯基β-D-吡 喃葡糖苷酸甲酯(8a)
Figure C200480038291D00312
在氮气氛、搅拌下，将三乙胺(69.0μl，0.495mmol)加入i-7(50.0mg，0.071mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(12.0μl，0.085mmol)、四(三苯膦)合钯(O)(13.0mg，0.011mmol)和碘化亚铜(5.10mg，0.028mmol)的DMF(0.5mL)溶液中，将得到的溶液在室温下老化18h。将挥发物真空蒸发，使粗残渣通过快速硅胶层析(梯度洗脱；0-25％甲醇/二氯甲烷洗脱液)纯化，得到标题化合物(8a)；m/z(ES)660(M-OH)+，470。
步骤B：制备4-{(2S，3R)-1-(4-乙炔基苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)- 3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苯基β-D-吡喃葡糖苷酸(8b)
在室温下，将8a的甲醇/水/三乙胺(0.25mL：1.10mL：0.40mL)溶液搅拌约6h。将挥发物真空蒸发，将粗残渣在YMC Pack Pro C18相上通过制备型反相高效液相色谱(梯度洗脱；10-65％乙腈/水洗脱液，0.1％TFA改性剂)纯化，得到标题化合物(8b)；m/z(ES)574(M-OH)+，398；HRMS(ES)m/z C32H31FNO9(MH+)理论值592.1983，实测值592.1985。
实施例9
步骤A：制备4-[(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-1-(4- {3-[(甲磺酰基)氨基]丙基}苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯基β-D-吡 喃葡糖苷酸甲酯(9a)
在常压下，将7a(40.0mg，0.056mmol)和钯(～8mg10％(重量)(干重计)吸附在活性碳上)在甲醇(2mL)中的混合物氢化约1h。使反应混合物通过硅藻土短柱过滤，用甲醇充分洗脱，将滤液在真空蒸发，得到标题化合物(9a)；m/z(ES)509(M-糖-OH)+。
步骤B：制备4-[(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-1-(4- {3-[(甲磺酰基)氨基]丙基}苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯基β-D-吡 喃葡糖苷酸(9b)
Figure C200480038291D00331
在室温下，将9a的甲醇/水/三乙胺(1:7:2，1mL)溶液搅拌约1h。将挥发物真空蒸发，将粗残渣在YMC Pack Pro C18相上通过制备型反相高效液相色谱(梯度洗脱；10-65％乙腈/水洗脱液，0.1％TFA改性剂)纯化，得到标题化合物(9b)；m/z(ES)735(M+Na)+，685(M-OH)+509(M-糖-OH)+；HRMS C34H39FN2O11S理论值(MH+)703.2337，实测值703.2337。
实施例10
步骤A：制备4-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-乙酰氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]- 1-[4-(3-{[叔丁基(二甲基甲硅烷基]氧基}丙-1-炔-1-基)苯基]-4-氧代氮 杂环丁烷-2-基}苯基2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖苷酸甲酯(10a)
Figure C200480038291D00332
在氮气氛下，将三乙胺(170μL，1.25mmol)加入i-8(156mg，0.178mmol)、叔丁基二甲基(2-丙炔基氧基)硅烷(43.0μL，0.214mmol)、二(三苯膦)二氯化钯(II)(12.0mg，0.018mmol)和碘化亚铜(7.00mg，0.036mmol)的DMF(1.3mL)溶液中，将得到的溶液在室温下老化约20h。将反应混合物倾入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙醚萃取两次。将合并的有机萃取液用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，将滤液真空浓缩。使粗残渣通过快速硅胶层析(梯度洗脱；15-40％乙酸乙酯/己烷洗脱液)纯化，得到标题化合物(10a)。
步骤B：制备4-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(乙酰氧基)-3-(4-氟苯基)丙 基]-1-[4-(3-羟基丙-1-炔-1-基)苯基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苯基 2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖苷酸甲酯(10b)
Figure C200480038291D00341
将氟化四丁基铵水合物(39.0mg，0.148mmol)加入10a(136mg，0.148mmol)的四氢呋喃(1.5mL)溶液中，将得到的溶液在室温下老化1h。将反应混合物倾入饱和氯化铵水溶液中，用乙醚萃取两次。将合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，将滤液真空浓缩。使粗残渣通过快速硅胶层析(50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(10b)。
步骤C：制备4-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(乙酰氧基)-3-(4-氟苯基)丙 基]-4-氧代-1-[4-(3-氧代丙-1-炔-1-基)苯基]氮杂环丁烷-2-基}苯基 2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖苷酸甲酯(10c)
在室温下，将Dess-Martin periodinane(33.0mg，0.077mmol)加入10b(62.0mg，0.077mmol)和吡啶(31.0μL，0.386mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中。30min后，将反应混合物倾入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取液用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，将滤液真空浓缩。使粗残渣通过快速硅胶层析(梯度洗脱；20-40％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(10c)。
步骤D：制备4-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(乙酰氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-1-[4-(羧基乙炔基)苯基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苯基2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖苷酸甲酯(10d)
在室温下，将磷酸二氢钠(9.00mg，0.065mmol)和亚氯酸钠(5.00mg，0.055mmol)水溶液(0.1mL)加入10c(37.0mg，0.046mmol)的叔丁醇(0.4mL)、二噁烷(0.2mL)和异丁烯(～0.1mL)溶液中。1.5h后，将反应混合物真空浓缩，将粗残渣反复用乙酸乙酯研磨。有机洗涤液经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物10d。
步骤E：制备4-{(2S，3R)-1-[4-(羧基乙炔基)苯基]-3-[(3S)-3-(4-氟 苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苯基-β-D-吡喃葡糖苷酸 (10e)
Figure C200480038291D00352
将4-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(乙酰氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-1-[4-(羧基乙炔基)苯基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苯基2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖苷酸甲酯(10d)和氰化纳(～1mg，0.020mmol)的甲醇(3mL)溶液加热至45℃。22h后，将反应混合物减压浓缩，溶于甲醇/水/三乙胺(1:7:2，1mL)中。在室温下搅拌约1h后，将挥发物真空蒸发，将粗残渣在YMC Pack Pro C18相上通过制备型反相高效液相色谱(梯度洗脱；10-60％乙腈/水洗脱液，0.1％TFA改性剂)纯化，得到标题化合物(10e)；m/z(ES)442.0(M-糖-OH)+，618.0(M-OH)+；HRMS(ES)m/z C33H31FNO11(MH+)理论值636.1881，实测值636.1889。
实施例11
步骤A：制备4-((2S，3R)-3-[(3S)-3-(乙酰氧基)-3-(4-氟苯基)丙 基]-1-{4-(3-(乙基氨基)-3-氧代丙-1-炔-1-基]苯基}-4-氧代氮杂环丁烷- 2-基)苯基2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖苷酸甲酯(11a)
将1M盐酸乙胺和二异丙基乙胺的DMF(40.0μl，0.40mmol)溶液加入4-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(乙酰氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-1-[4-(羧基乙炔基)苯基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苯基2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖苷酸甲酯(10d)(27.0mg，0.033mmol)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(19.0mg，0.099mmol)和1-羟基苯并三唑(8.00mg，0.059mmol)的DMF(0.25mL)溶液中。4.5h后，将反应混合物倾入乙酸乙酯，依次用水和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤，减压浓缩。使粗残渣通过快速硅胶层析(梯度洗脱；50-60％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物11a。
步骤B：制备4-{(2S，3R)-1-{4-[3-(乙氨基)-3-氧代丙-1-炔-1-基] 苯基}-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苯基 β-D-吡喃葡糖苷酸(11b)
Figure C200480038291D00371
将4-((2S，3R)-3-[(3S)-3-(乙酰氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-1-{4-(3-(乙氨基)-3-氧代丙-1-炔-1-基]苯基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯基2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖苷酸甲酯(11a)(22.0mg，0.026mmol)和氰化纳(～1mg，0.020mmol)的甲醇(3mL)溶液加热至45℃。18h后，将反应混合物减压浓缩，溶于甲醇/水/三乙胺(1:3:1，2.5mL)。在室温下搅拌约1h后，将挥发物真空蒸发，将粗残渣通过制备型反相高效液相色谱在YMC Pack Pro C18相上纯化(梯度洗脱；10-60％乙腈/水洗脱液，0.1％TFA改性剂)，得到标题化合物(11b)；m/z(ES)663.0(M+H)+；HRMS(ES)m/z C35H36FN2O10(MH+)理论值663.2354，实测值663.2341。
实施例12
步骤A：制备[ 35 S]N-丙-2-炔-1-基甲磺酰胺
从二氯甲烷储备液中取出总计3.5mCi的适当体积[35S]甲磺酰氯(参见Dean，D.C.；等，J.Med.Chem.1996，39，1767)，放入5mL锥形瓶中。然后在常压下蒸馏直至体积为约50μL。立即向该溶液中加入50μL炔丙胺。15min后，将反应混合物用10mL乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(3×2ml)洗涤，经硫酸钠干燥。过滤后，得到的溶液具有3.3mCi计数和HPLC(Zorbax XDB C8柱，4.6×150mm，5％乙腈：H2O(0.1％TFA)-100％乙腈，15min线性梯度，1mL/min，tR＝4.4min)测得放射性化学纯度99.9％。
步骤B：制备[ 35 S]4-[(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]- 1-(4-{3-[(甲磺酰基)氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基] 苯基β-D-吡喃葡糖苷酸甲酯([ 35 S]7a){*表示 35 S}
Figure C200480038291D00381
在塑料微量离心管中，将3.0mCi[35S]N-丙-2-炔-1-基甲磺酰胺、1mg i-7化合物和1μl三乙胺溶于100μl二甲基甲酰胺。向该溶液中加入含8.1mg四(三苯膦)合钯(O)和1.4mg碘化亚铜的1mL二甲基甲酰胺溶液的10μl储备液。在室温下搅拌60小时，此时HPLC表明55％转化。经HPLC(Zorbax XDB C8柱，4.6×150mm，5％乙腈：H2O(0.1％TFA)-100％乙腈，15min线性梯度，1mL/min，tR＝9.3min)测定该反应混合物放射性化学纯度为44.4％，其直接进入下一步。
步骤C：制备[ 35 S]4-[(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]- 1-(4-{3-[(甲磺酰基)氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基] 苯基β-D-吡喃葡糖苷酸([ 35 S]7b)
Figure C200480038291D00382
将含化合物[35S]7b的粗反应混合物用25μl甲醇、90μl水和30μl三乙胺处理，在室温下搅拌1小时，此时在缓慢的氮气流下，将它浓缩至近干。将残渣溶于1:1的乙腈:H2O中，使其经过半制备层析(Zorbax XDB C8250×9.4mm柱，70:30的乙腈：H2O(0.1％TFA)4mL/min，1×0.2mL进样)。得到540μCi产物，经HPLC(Zorbax XDBC8柱，4.6×150mm，70:30的乙腈：H2O(0.1％TFA)，1mL/min，tR＝10.4min)测定，它的放射性化学纯度为99.9％，将它与纯正7b化合物样品一起洗脱。LC/MSm/z＝508(产物-葡糖苷酸-H2O)，SA＝769Ci/mmol。
制备[35S]7b的备选方法：
步骤A：制备[ 35 S]7a
从二氯甲烷储备液中取出总计1.3mCi的适当体积[35S]甲磺酰氯(参见Dean，D.C.；等，J.Med.Chem.1996，39，1767)，放入5mL锥形瓶中。然后在常压下蒸馏直至体积为约50μL。立即向该溶液中加入1mg13a的5μl吡啶溶液(经氢化钙新蒸馏)。
Figure C200480038291D00391
将溶液在室温下搅拌5分钟，此时在缓慢的氮气流下，将它浓缩至近干。经HPLC(Zorbax XDB C8柱，4.6×150mm，5％乙腈：H2O(0.1％TFA)-100％乙腈，15min线性梯度，1mL/min，tR＝9.3min)测定，该反应混合物的放射性化学纯度80.1％。将直接进入下一步。
步骤B：制备[ 35 S]7b
将含化合物[35S]7a的粗反应混合物用25μl甲醇、90μl水和30μl三乙胺处理，在室温下搅拌1小时，此时在缓慢的氮气流下，将它浓缩至近干。将残渣溶于1:1的乙腈:H2O中，使其经过半制备层析(Zorbax XDB C8 250×9.4mm柱，70:30的乙腈：H2O(0.1％TFA)4mL/min，1×0.2mL进样)。得到350μCi产物，经HPLC(Zorbax XDBC8柱，4.6×150mm，70:30的乙腈：H2O(0.1％TFA)，1mL/min，tR＝10.4min)测定，它的放射性化学纯度为98.4％，将它与纯正7b化合物样品一起洗脱。LC/MSm/z＝508(产物-葡糖苷酸-H2O)，SA＝911Ci/mmol。
虽然结合其某些具体的实施方案描述和说明了本发明，但本领域技术人员将认识到在不背离本发明宗旨和范围的前提下，其中可进行各种变化、修改和替代。例如，可应用上文描述的非特定剂量的有效剂量，作为接受治疗的哺乳动物的任何适应症对如上所述本发明使用的活性药物反应的调整结果。同样，观测到的特定药理反应可根据和取决于选择的具体活性化合物或是否有药物载体存在和使用的制剂类型而变化，根据本发明的目的和实践，期望在这些结果中的此类预期的变化或差异。因此，本发明由权利要求书的范围定义，该权利要求书合理地广义解释。

Claims (19)

1.一种式I化合物及其药学上可接受的盐和酯，
Figure C200480038291C00021
其中
R9选自-C≡C-CH2-NR10R11、-C≡C-C(O)R13和-(CH2)3-NR10R14；
R10每次出现时独立选自-H和-C1-3烷基；
R11选自-H、-C1-3烷基、-C(O)-C1-3烷基、-C(O)-NR10R10、-SO2-C1-3烷基和-SO2-苯基；和
R12选自-H、
和
Figure C200480038291C00023
R13选自-OH和-NR10R11；和
R14选自-C(O)-C1-3烷基、-C(O)-NR10R10、-SO2-C1-3烷基和-SO2-苯基。
2.权利要求1的化合物，其中R9为-C≡C-CH2-NR10R11。
3.权利要求1的化合物，所述化合物选自：
Figure C200480038291C00041
Figure C200480038291C00051
及其药学上可接受的盐和酯。
4.权利要求1的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于降低血浆胆固醇水平。
5.权利要求4的用途，所述用途包括联合给予需要这种治疗的患者治疗有效量的权利要求1的化合物和治疗有效量的胆固醇生物合成抑制剂。
6.权利要求5的用途，其中所述胆固醇生物合成抑制剂为HMG-CoA还原酶抑制剂。
7.权利要求1的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗高胆固醇血症。
8.权利要求1的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗动脉粥样硬化。
9.权利要求1的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于减少动脉粥样硬化危险。
10.权利要求1的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于减少发生动脉粥样硬化性疾病事件危险。
11.一种药用组合物，所述组合物包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
12.权利要求11的药用组合物，所述组合物还包含胆固醇生物合成抑制剂。
13.权利要求12的药用组合物，其中所述胆固醇生物合成抑制剂为HMG-CoA还原酶抑制剂。
14.权利要求3的化合物，所述化合物选自：
4-[(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-1-(4-{3-[(甲磺酰基)氨基]丙基}苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯基β-D-吡喃葡糖苷酸甲酯；
4-[(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-1-(4-{3-[(甲磺酰基)氨基]丙基}苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯基β-D-吡喃葡糖苷酸；
及其药物可接受的盐和酯。
15.权利要求3的化合物，所述化合物选自：
4-[(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-1-(4-{3-[(甲磺酰基)氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯基β-D-吡喃葡糖苷酸甲酯；
4-[(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-1-(4-{3-[(甲磺酰基)氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯基β-D-吡喃葡糖苷酸；
及其药物可接受的盐和酯。
16.权利要求15的化合物，所述化合物选自：
[35S]4-[(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-1-(4-{3-[(甲磺酰基)氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯基β-D-吡喃葡糖苷酸甲酯；
[35S]4-[(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-1-(4-{3-[(甲磺酰基)氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯基β-D-吡喃葡糖苷酸；
及其药物可接受的盐和酯。
17.权利要求1的化合物及其药物可接受的盐和酯，其中：
R9选自-C≡C-CH2-NR10R11、其中R13为-NNR10R11的-C≡C-C(O)R13和-(CH2)3-NR10R14；
R11选自-35SO2-C1-3烷基和-35SO2-苯基；和
R14选自-35SO2-C1-3烷基和-35SO2-苯基。
18.权利要求1的化合物及其药物可接受的盐和酯，所述化合物具有结构式：
Figure C200480038291C00071
其中R12选自
Figure C200480038291C00072
和
Figure C200480038291C00073
19.权利要求18的化合物及其药物可接受的盐和酯，其中R11选自-35SO2-C1-3烷基或-35SO2-苯基。
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