JPH09241206A

JPH09241206A - リグナン系化合物

Info

Publication number: JPH09241206A
Application number: JP7103296A
Authority: JP
Inventors: Yukio Mori; 森　　幸雄; Shozo Takechi; 正三武智; Teruhisa Ichihashi; 輝久市橋
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1996-03-01
Filing date: 1996-03-01
Publication date: 1997-09-16

Abstract

(57)【要約】【課題】すぐれた医薬化合物を提供する。【解決手段】式Ｉ：【化１】（式中、Ｒ⁰は水素または親水性基；Ｒ¹は置換基を有し
てもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいシクロ
アルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル低級
アルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基
を有してもよいアラルキル基、または置換基を有しても
よいヘテロ環；Ｒ²は式：−ＣＯＯＲ’(ここに、Ｒ’は
置換基を有してもよい低級アルキル基又は置換基を有し
てもよいアラルキル基である)で示される基、低級アル
キル基又はハロゲン化低級アルキル基であるか、又は
Ｒ¹及びＲ²は一緒になってトリメチレンを形成するもの
であり；Ｒ³は置換基を有してもよいフェニル基；Ａ環
は置換基を有してもよいベンゼン環、又はＳ又はＯの
いずれかを含みかつ置換基を有してもよい複素環を表わ
す。但し、Ｒ⁰が水素の時は、Ｒ¹は置換基を有してもよ
いヘテロ環であるものとする。）で示される化合物は、
医薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明が属する技術分野】本発明は、式Ｉ：

【化３】（式中、Ｒ⁰は水素または親水性基；Ｒ¹は置換基を有し
てもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいシクロ
アルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル低級
アルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基
を有してもよいアラルキル基、または置換基を有しても
よいヘテロ環；Ｒ²は式：−ＣＯＯＲ’(ここに、Ｒ’は
置換基を有してもよい低級アルキル基又は置換基を有し
てもよいアラルキル基である) で示される基、低級アル
キル基又はハロゲン化低級アルキル基であるか、又はＲ
¹及びＲ²は一緒になってトリメチレンを形成するもので
あり；Ｒ³は置換基を有してもよいフェニル基；Ａ環は
置換基を有してもよいベンゼン環、又はＳ又はＯのい
ずれかを含みかつ置換基を有してもよい複素環を表わ
す。但し、Ｒ⁰が水素の時は、Ｒ¹は置換基を有してもよ
いヘテロ環であるものとする。）で示される化合物また
はその製薬上許容される塩（以下、本発明化合物ともい
う）に関する。本発明化合物は、医薬、特に抗高脂血症
剤または胆汁酸吸収阻害剤として有用である。

【０００２】

【従来技術】高脂血症は成人病である動脈硬化症の主要
原因の一つであると考えられている。高脂血症の中で
も、特に高コレステロ−ル血症は、動脈硬化症と深い関
係を有する。コレステロ−ルは、血中において、超低比
重リポ蛋白（以下、ＶＬＤＬと表わす）、低比重リポ蛋
白（以下、ＬＤＬと表わす）、高比重リポ蛋白（以下、
ＨＤＬと表わす）のいずれかの形で存在している。この
うちＶＬＤＬおよびＬＤＬはコレステロ−ルの動脈壁へ
の沈着を促進し動脈硬化症をひきおこすが、ＨＤＬは、
逆にコレステロ−ルの動脈壁への沈着を妨げ、動脈硬化
症の治療および予防効果を奏することが、アナルズオ
ブインタ−ナルメディシンの第９０巻、第８５頁（１
９７９年）（Annals of Internal Medicine, 90, 85,(1
979)）に報告されている。従って、動脈硬化症の治療、
予防の分野では、ＶＬＤＬコレステロ−ルおよびＬＤＬ
コレステロ−ルのみ選択的に減少させうる抗高脂血症剤
の開発が望まれている。これまでに、このような症候の
治療を目的とした抗高脂血症剤としては、特開平３−７
２４２２号、特開平３−１５７３５１号、特開平２−７
２１３６号、特開平１−１３５７６６号、特開平５−３
１０６３４号等に開示されたものがある。また、胆汁酸
吸収阻害作用に基づく抗高脂血症剤としては、コレスチ
ラミンや特表平７−５０３７２４号等に記載のもの等が
知られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしこれらの薬剤
は、薬物の体内吸収に基づく副作用や投与量等の点で十
分満足のいくものではなく、更に優れた抗高脂血作用ま
たは胆汁酸吸収阻害作用を有する化合物が要望されてい
た。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記状況
に鑑み鋭意検討した結果、本発明化合物が、ＶＬＤＬコ
レステロ−ルおよびＬＤＬコレステロ−ルの選択的低下
作用を有することを見出した。また、胆汁酸吸収阻害作
用も有することを見出した。本発明において、好ましい
化合物は、式：

【化４】（式中、Ｒ⁰、Ｒ¹、Ｒ’はそれぞれ前記と同意義；
Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸はそれぞれ低級アルキル
を表わす）で示される。本発明化合物のうちＲ⁰が親水
性基である化合物は、特に、体内にほとんど吸収される
ことなく強い胆汁酸吸収阻害作用を示す。

【０００５】本明細書中、各用語は以下の通り定義され
る。Ｒ¹の定義における「置換基を有してもよい低級ア
ルキル基」とは、１個以上の置換基を有してもよい直鎖
状もしくは分枝状のＣ1〜Ｃ6アルキルを意味し、メチ
ル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i
−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、i−ペ
ンチル、ネオペンチル、s−ペンチル、１−エチルプロ
ピル、n−ヘキシル、ネオヘキシル、i−ヘキシル、s−
ヘキシル等が例示される。「置換基を有してもよいシク
ロアルキル基」とは、１個以上の置換基を有してもよい
Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルを意味する。Ｃ3〜Ｃ7シクロア
ルキルとしては、シクロプロパン、シクロブタン、シク
ロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン等が例示
される。「置換基を有してもよいシクロアルキル低級ア
ルキル基」とは、前記低級アルキル基に、前記の置換基
を有してもよいシクロアルキルが置換したものを意味
し、シクロプロピルメチル、シクロブチルプロピル、シ
クロペンチルエチル、シクロヘキシルプロピル、シクロ
ヘキシルメチル等が例示される。上記の各基の置換基と
しては、前記低級アルキル基、水酸基、ハロゲン原子
(Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ)、アミノ、又は低級アルコキシ基等
から任意に選ばれる。該低級アルコキシ基としては、メ
トキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n
−ブトキシ、i−ブトキシ、s−ブトキシ、t−ブトキ
シ、n−ペンチルオキシ、i−ペンチルオキシ、ネオペン
チルオキシ、s−ペンチルオキシ、n−ヘキシルオキシ、
ネオヘキシルオキシ、i−ヘキシルオキシ、s−ヘキシル
オキシ等が例示される。

【０００６】「置換基を有してもよいアリール基」と
は、１個以上の置換基を有してもよいフェニル又はナフ
チルを意味する。該置換基は、前記低級アルキル基、前
記低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子(Ｆ、Ｃl、
Ｂr、Ｉ)、トリフルオロメチルなどのハロゲン化アルキ
ル基、アミノ基等から任意に選ばれる。「置換基を有し
てもよいアラルキル基」とは、前記低級アルキル基に、
前記の置換基を有してもよいアリール基が置換したもの
を意味し、ベンジル、p−メトキシベンジル、フェネチ
ル、フェニルプロピル、ナフチルメチル等が例示され
る。「置換基を有してもよいヘテロ環」とは、１個以上
の置換基を有してもよく、Ｎ，ＳまたはＯから選択され
るヘテロ原子を１個以上含む５〜７員の芳香族または非
芳香族のヘテロ環を意味する。該芳香族複素環として
は、ピロ−ル、イミダゾ−ル、ピラゾ−ル、ピリジン、
ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、イソオキサゾ−
ル、オキサゾ−ル、１,２,３−トリアジン、１,２,４−
トリアジン、チアゾ−ル、イソチアゾ−ル、１,２,３−
チアジアゾ−ル、フラン、チオフェン等が例示される。
該非芳香族複素環としては、ピペリジン、モルホリン、
ピロリン、テトラヒドロチアジン、テトラヒドロピラン
等が例示される。好ましくは、Ｎ原子を１個含む飽和の
複素環であり、ピペリジン等が例示される。該置換基と
しては、ハロゲン化されていてもよい低級アルキル、ハ
ロゲン化されていてもよい低級アルコキシ、ハロゲン化
されていてもよい低級アルコキシカルボニル、ハロゲン
化されていてもよい低級アルカノイル、ハロゲン化され
ていてもよい低級アルキルスルホニル、ハロゲン化され
ていてもよい低級アルコキシスルホニル、カルボキシ
ル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミド等が例示さ
れる。

【０００７】Ｒ²における「ハロゲン化低級アルキル
基」とは、例えばトリフルオロメチル、ペンタフルオロ
エチル、クロロエチルなど、ハロゲンで置換された前記
低級アルキル基を意味する。Ｒ³の定義における「置換基を有してもよいフェニル
基」とは、１個以上の置換基を有してもよいフェニル
基、又は３，４−エチレンジオキシフェニル基などのフ
ェニル基含有縮合環を意味する。該置換基は、前記低級
アルキル基、前記低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン
原子等から任意に選ばれ、好ましくは、低級アルコキシ
基である。Ａ環の定義における「置換基を有してもよい
ベンゼン環」とは、１個以上の置換基を有してもよいベ
ンゼン環を意味する。該置換基は、前記低級アルキル
基、前記低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、ア
ルキレンジオキシ基（メチレンジオキシ、エチレンジオ
キシ等）等から任意に選ばれ、好ましくは、低級アルコ
キシ基である。「Ｓ又はＯのいずれかを含みかつ置換基
を有してもよい複素環」とは、１個以上の置換基を有し
てもよくかつ、Ｓ又はＯを環内に１個以上含む５〜６員
の芳香族複素環を意味する。該芳香族複素環としては、
フラン、チオフェン等が例示される。該置換基は、前記
低級アルキル基、前記低級アルコキシ基、水酸基、ハロ
ゲン原子(Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ)、又はＣ1〜Ｃ3アルキレン
ジオキシ基等から任意に選ばれる。

【０００８】Ｒ⁰の定義における「親水性基」とは、水
と強く相互作用することのできる極性官能基を有する複
合基を意味し、例えば、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ
Ｈ₂、−ＣＮ、−ＮＨＣＯＮＨ₂、−ＮＨＣＯＣＨ₃、−
ＳＯ₃Ｈ、−ＯＳＯ₃Ｈ、−ＣＯＮＨ₂、−（ＯＣＨ₂ＣＨ
₂）n−、リン酸基等から選択される同一または異なる１
個以上の置換基よって置換された、アルキル基（好まし
くはＣ１〜Ｃ１０、更に好ましくはＣ１〜Ｃ６）、シク
ロアルキル基（好ましくはＣ３〜Ｃ７）等が例示され
る。これらのアルキル基、シクロアルキル基等には、Ｏ
原子、Ｎ原子、Ｓ原子、−ＣＯＮＨ−等が介在していて
もよい。具体例としては、グルクロン酸残基、カルボキ
シメチル、カルボキシメチルカルバモイルメチル、ジヒ
ドロキシプロピル、３−カルボキシ−３−ヒドロキシプ
ロピル、グルコピラノシル等が挙げられる。

【０００９】本発明化合物は、例えば特開平５−３１０
６３４号や、特開平６−３４５６９５号に記載の方法に
準じて合成できる。以下に代表的な製法を示す。なお本
明細書中、化合物の使用割合はすべてモル比で表わす。（Ｉ）Ｒ⁰が水素である化合物［製法１］

【化５】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＡ環はそれぞれ前記と同意
義、Ｍはリチウム原子又はマグネシウム原子−ハロゲン
原子からなる基を表わす。）原料である化合物(IV)と化合物(V)とを、不活性ガス雰
囲気下、置換反応に付す。化合物(IV)と化合物(V)の使
用量について特に制限はないが、通常、化合物(IV)に対
して、化合物(V)を約１から約１０倍当量、好ましくは
約３〜約５倍当量である。反応溶媒としては、通常、グ
リニャ−ル反応に使用される溶媒、特に、無水エ−テル
やジクロルメタン−テトラヒドロフラン混合液等が例示
される。不活性ガスとしては、特に制限はないが、通
常、アルゴンガスまたは窒素ガスが使用可能である。本
反応は、通常、約−５０℃から約１００℃、好ましく
は、約−３０℃から約７０℃にて、数分から数時間撹拌
することにより完結する。

【００１０】［製法２］

【化６】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＡ環はそれぞれ前記と同意
義である。）第１工程は、ラクトン化合物(VI)と不飽和ケトン化合物
(VII)とのマイケル付加反応、引き続き、分子内縮合反
応を行うことにより化合物(VIII)を合成する工程であ
る。化合物(VI)と化合物(VII)の使用割合については特
に制限はないが、通常、化合物(VII)を化合物(VI)に対
して過剰量、好ましくは１:１〜１:２で使用する。反応
溶媒については、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル類、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、n
−ヘキサン、n−ペンタン、n−ヘプタン等の炭化水素
類、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭
化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチ
ルホスホリックトリアミド等のアミド類を単独でまたは
混合物として使用される。好ましい溶媒はテトラヒドロ
フラン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホリックトリ
アミドである。塩基としては、ジアルキル金属アミド
類、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウ
ムジシクロヘキシルアミド、カリウムジエチルアミドや
ビス（トリアルキルシリル）金属アミド類、例えば、リ
チウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス
(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(ジメチルフ
ェニルシリル)アミドやアルコキシド類、例えば、カリ
ウム t−ブトキシド等が使用される。好ましい塩基はリ
チウムビス（トリメチルシリル）アミドである。本反応
は、通常、−１００℃から１００℃、好ましくは−８０
℃から室温にて、数分から数時間により完結する。第２
工程は、化合物(VIII)を酸処理脱水を行い、化合物(I)
を合成する工程である。反応溶媒としては、ベンゼン、
トルエン、キシレン等の芳香族類、ジクロロメタン、ク
ロロホルム等のハロゲン化炭化水素類が使用される。酸
としては、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、スルホン酸
類(メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等)のプ
ロトン酸、三フッ化ホウ素、四塩化チタン等のルイス酸
が使用されるが、特に、三フッ化ホウ素が好ましい。使
用量については特に制限はないが、好ましくは１から２
当量を使用する。本反応は、通常、−７０℃から１００
℃、好ましくは−２０℃から室温にて、数分から数十時
間にて完結する。

【００１１】（II）Ｒ⁰が親水性基である化合物例えば、上記の方法により得られたＲ⁰が水素である本
発明化合物を原料に用いて、ＯＲ⁰で示されるヒドロキ
シ基を種々の親水性基で置換すればよい。該置換反応
は、目的とする親水性基を部分構造として有する各種の
ハロゲン化物、アルコ−ル等を原料に用いて、常法によ
り脱水、脱ハロゲン化水素等の縮合反応を行なえばよ
い。該縮合剤としては、Ａｇ₂ＣＯ₃、ＮａＨ、アゾジカ
ルボン酸ジエチル／トリフェニルホスフィン等が使用で
きる。反応溶媒としては、キノリン、ジメチルホルムア
ミド、テトラヒドロフラン等が使用される。本反応は、
通常、−７０〜１５０℃、好ましくは−２０〜６０℃に
て、数分から数十時間にて完結する。なお反応の原料化
合物上に、縮合反応を行なう上で不都合な基（例えば、
ヒドロキシ基、カルボキシ基等）が存在する場合には、
常法によりそれらの基を保護しておいてから反応させれ
ばよい。

【００１２】本発明化合物（Ｉ）の製薬上許容される塩
としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアル
カリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカ
リ土類金属塩、テトラメチルアンモニウム塩等の第４ア
ンモニウム塩、塩酸塩、硫酸塩等の無機酸付加塩または
酢酸塩、シュウ酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等の有機酸
付加塩等が挙げられる。本発明化合物は、医薬として経
口的または非経口的に投与出来るが、好ましくは経口投
与である。経口投与の場合は、例えば錠剤、散剤、カプ
セル剤、顆粒剤等の固形剤として使用することが出来、
これらは、慣用の賦形剤、結合剤、希釈剤、滑沢剤等の
添加剤を含んでもよい。また、水性又は油性の懸濁剤、
溶液、シロップ剤、エリキシル剤等の溶剤としても投与
可能である。また、非経口投与の場合は、注射剤等とし
て使用出来る。投与量は、患者の年齢、体重及び状態ま
たは疾患の種類、程度もしくは投与方法等により異なり
一概に規定出来ないが、通常、成人１日当り、約０.１
〜約５０ｍｇ／ｋｇである。

【００１３】以下に実施例を示すが、これらは本発明を
限定するものではない。（略号） Boc:t-ブチルオキシカルボニル，Ac:アセチル，Me:メチ
ル，Et:エチル，Pr:プロピル，Ph;フェニル，TMS:トリ
メチルシリル，THF:テトラヒドロフラン，DMF:ジメチル
ホルムアミド，WSCD:水溶性カルボジイミド

【００１４】実施例１ 3-[(1-t-ブトキシカルボニル)
ピペリジン-4-イルカルボニル]-1-(3,4-ジメトキシフェ
ニル)-4-ヒドロキシ-2-(メトキシカルボニル)-6,7,8-ト
リメトキシナフタレン(1a)の製造

【化７】（第１工程）N-(t-ブトキシカルボニル)イソニペコチン
酸(2)の製造イソニペコチン酸51.7g (400 mmol) のメタノール 250
ml 溶液に、4規定水酸化ナトリウム水溶液 100 ml を加
えた後、氷冷下、(Boc)₂O 96.1 g (440 mmol)を滴下す
る。反応液を室温に戻しながら 4 時間攪拌した後、減
圧濃縮する。残渣に水200 ml を加え、水層をトルエン
で洗浄する。 2規定塩酸 220 ml を水層に加え、酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮した残
渣を、イソプロピルエーテルより結晶化して、目的とす
る(2)を84.1 g (91.7%) 得る。（第２工程）N-(t-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-
メタノール(3)の製造窒素気流下、上記得たカルボン酸(2)27.9g(122 mmol)
とトリエチルアミン 18.6 ml (134 mmol) の乾燥塩化メ
チレン 250 ml 溶液に、氷冷下、クロロ炭酸エチル12.8
ml(134mmol)を加え 10 分間攪拌する。反応液に水 50 m
l と臭化テトラn-ブチルアンモニウム 3.92 g を加え、
-20 ℃ に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム 5.09 g の
水溶液 (30 ml) を滴下する。同温で 30 分間攪拌した
反応液に1 規定塩酸 150 ml を加え、塩化メチレンで抽
出する。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。減圧濃縮した残渣を、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー精製 (EtOAc :n-C₆H₁₄ = 1:3 〜 1:0)し、
更に n-ヘキサンより結晶化して目的とする化合物(3)
を 16.1 g (61.5 %) 得る。融点: 74 〜 77 ℃

【００１５】（第３工程） N-(t-ブトキシカルボニル)
ピペリジン-4-アルデヒド(4)の製造窒素気流下、塩化オキサリル47.7ml(547mmol)の乾燥塩
化メチレン400 ml 溶液に、-78 ℃ にてジメチルスル
ホキシド 77.7 ml (1.09 mol) の乾燥塩化メチレン100m
l 溶液を滴下する。滴下終了後、6 分間攪拌した反応液
に、上記得たアルコール (3) 58.8 g (273mmol)の乾燥
塩化メチレン200ml溶液を滴下し、更に11分間攪拌す
る。トリエチルアミン152mlを加えた反応液を、室温に
戻しながら30分間攪拌し、水と1規定塩酸を加えて、塩
化メチレンで抽出する。抽出液を水洗後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。減圧濃縮して目的とするアルデヒ
ド(4)の粗生成物を 58g得る。このものは精製すること
なく次の反応に用いる。（第４工程）3-[N-(t-ブトキシカルボニル)ピペリジン
-4-イル]-5-メトキシカルボニル-2-オキサゾリン(5)の
製造 1)氷冷下、塩酸ヒドロキシルアミン20.9g(300mmol)と炭
酸カリウム22.6g(164mmol)の水溶液(250ml)に、上記得
たアルデヒド(4)の粗生成物58gの 99% エタノール 250
ml 溶液を滴下する。滴下終了後、室温に戻しながら 30
分間攪拌した反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。減圧濃縮して目的とするオキシムの
粗生成物を得る。このものは精製することなく次の反応
に用いる。 2)氷冷下、約10% 次亜塩素酸ナトリウム水溶液 344 ml
、トリエチルアミン3.8 ml (27.3 mmol) と酢酸エチル
100 ml の混合物に、上記得たオキシムの粗生成物の酢
酸エチル 200 ml 溶液を激しく攪拌しながら滴下する。
滴下終了後、室温に戻しながら 1 時間攪拌し、酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を水、1規定塩酸、水、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮した残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー精製(EtOAc : n-C₆H₁₄=
1:3〜1:0)して目的とする化合物(5)を52g(61.1%,化合物
(3)より) 得る。¹ H-NMR:δ(CDCl₃)1.46 (9H, s) 1.45〜1.70 (2H, m) 1.
80 〜 1.90 (2H, m) 2.52 〜 2.62 (1H, m) 2.82 (2H,
t like,J= 12 Hz) 3.21 (1H, d, J = 9.9 Hz)3.22 (1H,
d, J = 7.8 Hz) 3.80 (3H,s) 4.00 〜 4.21 (2H, m)
5.00 (1H, dd,J = 9.9, 7.8 Hz)

【００１６】（第５工程）(E)-[(1-t-ブトキシカルボニ
ル)ピペリジン-4-イル]-4-オキソ-2-ブテン酸メチル(6)
の製造 1)上記得たイソオキザゾリン(5) 52 g (167 mmol)、水
50 ml、酢酸50 ml、メタノール 250 ml 混合物に 10 %
パラジウム−炭素 3.0 g を加え、水素雰囲気下、室温
で1.5時間攪拌する。触媒を濾別した反応液を減圧濃縮
し、水を加えて酢酸エチルで抽出する。抽出液を水、炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮して目的とするケ
トンの粗生成物を42g得る。このものは精製することな
く次の反応に用いる。 2)上記得たケトンの粗生成物42gとトリエチルアミン72.
7ml(523mmol)の酢酸エチル 500ml 溶液に、氷冷下、塩
化メタンスルホニル 15.2 ml を滴下する。滴下終了
後、室温に戻しながら30分間攪拌した反応液に水と1規
定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水、炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮した残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー精製(EtOAc:n-C₆H₁₄= 1:
5 〜 1:2) して目的とする化合物(6)を31.8 g (64.1
%, 化合物 (5) より) 得る。¹ H-NMR:δ(CDCl₃)1.46(9H,s) 1.46〜1.62 (2H, m) 1.79
〜1.92 (1H, m) 2.67〜2.91 (3H, m) 3.82 (3H, s) 4.0
2〜4.20 (2H, m) 6.75 (1H, d, J = 15.9Hz)7.20 (1H,
d, J = 15.9Hz). （第６工程） 3-[(1-t-ブトキシカルボニル)ピペリジン
-4-イルカルボニル]-1,2-ジヒドロ-1,4-ジヒドロキシ-1
-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-(メトキシカルボニル)-
6,7,8-トリメトキシナフタレン(8)の製造窒素気流下、1M(TMS)₂NLi-THF溶液10ml(10mmol)の乾燥T
HF10ml溶液に、-78℃においてラクトン(7)(特開平5-310
634に記載)1.80g(5.0mmol)の乾燥塩化メチレン 10 ml
溶液を滴下する。滴下終了後、30 分間攪拌した後、上
記得た不飽和ケトエステル (6) 1.78 g (6.0 mmol) の
乾燥 THF 10 ml 溶液を加える。0℃に昇温しながら更に
2 時間攪拌した反応液に、氷と1規定の塩酸を加え、酢
酸エチルで抽出する。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮し
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製(EtO
Ac: n-C₆H₁₄ = 1:1)し、更にメタノール 10 ml より結
晶化して目的とする化合物 (8) を 1.04 g (31.6 %) 得
る。融点：174 〜 175 ℃(MeOH)¹ H-NMR:δ(CDCl₃)1.44 (9H, s) 1.30 〜 1.77 (4H, m)
2.50 〜 2.80 (3H, m)3.43 (3H, s) 3.67 (3H, s) 3.82
(3H, s) 3.84 (3H, s) 3.89 (1H, s) 3.95 (3H, s)3.9
9(3H,s)3.80〜 4.00 (1H, m) 4.02 〜 4.22 (1H, m) 5.
75 (1H, s) 6.45 (1H, dd, J = 8.7Hz, 1.8Hz) 6.66 (1
H, d, J = 8.7Hz) 7.10 (1H, d, J = 1.8Hz) 7.52 (1H,
s).

【００１７】（第７工程） 4-アセトキシ-3-[(1-t-ブト
キシカルボニル)ピペリジン-4-イルカルボニル]-1-(3,4
-ジメトキシフェニル)-2-(メトキシカルボニル)-6,7,8-
トリメトキシナフタレン(9)の製造 1)窒素気流下、60%NaH 780 mg (19.5 mmol, 1.2 eq.)
の THF 80 ml 懸濁液に、氷冷下、化合物 (8) 10.7 g
(16.3 mmol) の THF100 ml 溶液を滴下する。滴下終了
後、同温にて更に 30 分間攪拌した後、塩化アセチル
1.39 ml (19.5 mmol, 1.2 eq.) を滴下する。更に 20分
間攪拌した後、反応液に氷を加え、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮してアセテートの粗
生成物を得る。このものは精製することなく次の反応に
用いる。 2) 窒素気流下、上記得たアセテートの粗生成物を塩化
メチレン 100 ml で溶解し、ピリジン 4.74 ml (58.7 m
mol, 3.6 eq.) を加え、氷冷下塩化チオニル 1.43 ml
(19.6 ml, 1.2 eq.) を滴下する。同温で 20 分間攪拌
した後、反応液に氷と 1N塩酸50mlを加え、塩化メチレ
ンで抽出する。抽出液を、水、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。減圧濃縮した残渣をメタノール60ml よ
り結晶化し、目的とする化合物 (9)を9.89 g (89.0 %)
得る。融点: 113〜117 ℃ (MeOH)¹ H-NMR:δ(CDCl₃)1.46(9H,s)1.50〜1.73 (2H, s) 1.82
〜 1.96 (2H, s) 2.44(3H, s) 2.70 〜 2.82 (2H, m)
2.82 〜 2.99 (1H, m) 3.28 (3H, s) 3.41 (3H, s) 3.8
5 (3H, s) 3.87 (3H, s) 3.93 (3H, s) 3.98 (3H, s)
4.01 〜 4.22 (2H, m) 6.80 〜 6.90 (4H, m) （第８工程）化合物 (1a) の製造化合物 (9) 1.20 g (1.76 mmol) の THF10 ml, メタノ
ール 10 ml 溶液に、１規定の水酸化ナトリウム水溶液
2.0ml(1.14eq.)を室温で加え、15分間攪拌する。反応液
に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮した残渣を、中圧カ
ラムクロマトグラフィー精製 (SiO₂ 60g;EtOAc : n-C₆
H₁₄ = 2:3)し、更にメタノール 6 ml より結晶化して、
目的とする化合物 (1a) を 914 mg (81.2 %) 得る。融
点: 169〜170 ℃ (MeOH)¹ H-NMR:δ(CDCl₃)1.45 (9H, s) 1.58〜 1.84 (4H, m)
2.53 〜 2.72 (2H, m) 2.84 〜 2.98 (1H, m) 3.24 (3
H, s) 3.43 (3H, s) 3.86 (3H, s) 3.89 (3H,s) 3.93
(3H, s) 4.03 (3H, s) 4.05 〜 4.24 (2H, m) 6.79 〜
6.90 (3H, m) 7.71(1H, s) 13.88 (1H, s). IR: υ(CHCl₃) 3028, 3014, 1717, 1684, 1605, 1576,
1514, 1489, 1463, 1434, 1413, 1368, 1238, 1200, 11
61, 1138, 1062, 1030 cm^-1. 元素分析: 計算値 (C₃₄H₄₁NO₁₁) C63.84%, H6.46%, N2.19%; 測定値 C63.74%, H6.41%, N2.19%.

【００１８】実施例２〜６化合物の構造を以下に示す。

【化８】実施例２ 1-(3,4-ジメトキシフェニル)-4-ヒドロキシ-
2-(メトキシカルボニル)-3-[(1-(トリフルオロアセチ
ル)ピペリジン-4-イルカルボニル]-6,7,8-トリメトキシ
ナフタレン(1b)の製造 1) 窒素気流下、化合物(9)(実施例１,第７工程)1.50g
(2.20mmol)の塩化メチレン20ml溶液にトリフルオロ酢酸
2.0mlを室温で加え、3時間攪拌する。反応液を減圧濃縮
し、残渣に酢酸エチルを加え、もう一度減圧濃縮する。
残渣を塩化メチレン30mlで溶解し、ピリジン0.53ml(6.5
6mmol,3 eq.) を加え、更に、塩化メタンスルホニル
0.26 ml (6.56 mmol, 1.5 eq.) を室温下加える。30 分
間攪拌した反応液に、先程と同量のピリジンと塩化メタ
ンスルホニルを加え、更に30分間攪拌する。反応液を減
圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出する。抽
出液を、１規定の塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。減圧濃縮してトリフルオロアセトアミドの
粗生成物を得る。このものは精製することなく次の反応
に用いる。 2)窒素気流下、上記得たトリフルオロアセトアミドの粗
生成物をTHF10 ml, メタノール10mlの混合溶媒に溶解
し１規定の水酸化ナトリウム水溶液4.0mlを室温で加
え、25分間攪拌する。反応液に１規定の塩酸を加え、酢
酸エチルで抽出する。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮し
た残渣を、中圧カラムクロマトグラフィー精製(SiO₂60
g;EtOAc:n-C₆H₁₄=2:3〜 1:1)し、更にメタノールより結
晶化して、目的とする化合物 (1b) を670 mg (49.3 %)
得る。融点: 157〜159 ℃ (MeOH)¹ H-NMR:δ(CDCl₃) 1.69〜2.00(4H,m) 2.71〜2.83(1H,m)
3.00〜3.16(2H,m) 3.24(3H,s) 3.43(3H,s) 3.86 & 3.8
7(total 3H,each s) 3.90(3H,s) 3.94(3H,s) 4.04(3H,
s) 4.03 〜 4.12 (1H, m) 4.49 〜 4.60 (1H, m) 6.78
〜 6.90 (3H, m)7.72 (1H, s) 13.75 & 13.77 (total 1
H, each s). IR:υ (CHCl₃) 3027, 3012, 2940, 1690, 1604, 1575,
1514, 1489, 1463, 1413, 1373, 1227, 1201, 1140, 10
64, 1029, 1002 cm^-1. 元素分析:計算値 (C₃₁H₃₂F₃NO₁₀) C58.58%, H5.07%, F8.97%, N2.20% 測定値 C58.39%, H5.16%, F8.92%, N2.21%

【００１９】実施例３ 3-[1-アセチルピペリジン-4-イ
ルカルボニル]-1-(3,4-ジメトキシフェニル)-4-ヒドロ
キシ-2-(メトキシカルボニル)-6,7,8-トリメトキシナフ
タレン(1c)の製造窒素気流下、化合物(9)(実施例１,第７工程)1.50g(2.20
mmol)の塩化メチレン20 ml 溶液にトリフルオロ酢酸 3.
0 ml を室温で加え、2.5 時間攪拌する。反応液を減圧
濃縮し、残渣に 1,2-ジクロロエタンを加え、もう一度
減圧濃縮する。残渣を塩化メチレン 30 ml で溶解し、
ピリジン 1.07 ml (13.2 mmol, 6 eq.)を加え、更に、
無水酢酸 0.83 ml (8.80 mmol, 4 eq.) を氷冷下加え
る。室温に戻しながら 1 時間攪拌した反応液を減圧濃
縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液
を、１規定の塩酸、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮してアミドの粗
生成物を得る。このものは精製することなく次の反応に
用いる。 2)窒素気流下、上記得たアミドの粗生成物をTHF 10 ml,
メタノール 10 ml の混合溶媒に溶解し１規定の水酸
化ナトリウム水溶液6.0mlを氷冷下加え、室温に戻しな
がら35分間攪拌する。反応液に１規定の塩酸を加え、酢
酸エチルで抽出する。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮し
た残渣を、中圧カラムクロマトグラフィー精製(SiO₂60
g;acetone:CH₂Cl₂= 1:5 〜 1:3)し、更に塩化メチレン
−イソプロピルエーテルより結晶化して、目的とする化
合物(1c)を904mg(70.6%) 得る。融点: 193〜196 ℃
(CH₂Cl₂-iPr₂O)¹ H-NMR:δ(CDCl₃) 1.60 〜 1.93 (4H, m) 2.09 (3H, s)
2.44 〜 2.55 (1H, m) 2.93 〜 3.06 (2H, m) 3.24 (3
H, s) 3.43 (3H, s) 3.85 & 3.88 (total 3H,each s)
3.89 (3H, s) 3.93 (3H,s) 3.85〜3.92(1H,m) 4.03(3H,
s) 4.61〜4.71(1H,m)6.77〜6.90(3H,m) 7.71(1H,s) 13.
81 & 13.85(total 1H,each s). IR:υ (CHCl₃) 3020, 2940, 1722, 1632, 1605, 1576,
1514, 1489, 1463,1413,1372,1203,1138,1030 cm^-1. 元素分析:計算値 (C₃₁H₃₅NO₁₀) C64.02%, H6.04%, N2.41%; 測定値 C63.54%, H6.08%, N2.36%.

【００２０】実施例４ 1-(3,4-ジメトキシフェニル)-4
-ヒドロキシ-2-(メトキシカルボニル)-3-(ピペリジン-4
-イルカルボニル)-6,7,8-トリメトキシナフタレン・塩
酸塩(1d)の製造 1) 窒素気流下、化合物 (9) (実施例１,第７工程)1.50
g (2.20 mmol) の塩化メチレン 20 ml 溶液にトリフル
オロ酢酸3.0 ml を室温で加え、2.5 時間攪拌する。反
応液を減圧濃縮し、残渣に 1,2-ジクロロエタンを加
え、もう一度減圧濃縮する。残渣を塩化メチレン 30 ml
で溶解し、ピリジン 1.07 ml (13.2 mmol, 6 eq.) を
加え、更に、無水トリフルオロ酢酸 1.24 ml (8.80 mmo
l, 4 eq.)を氷冷下加える。室温に戻しながら 50 分間
攪拌した反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を、１規定の塩酸、水、飽和食
塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
減圧濃縮してトリフルオロアセトアミドの粗生成物を得
る。このものは精製することなく次の反応に用いる。 2)窒素気流下、上記得たトリフルオロアセトアミドの粗
生成物をTHF 10 ml,メタノール 10 ml の混合溶媒に溶
解し１規定の水酸化ナトリウム水溶液6.0mlを氷冷下加
え、室温に戻しながら35分間攪拌する。反応液に１規定
の塩酸10mlを加え、減圧下溶媒を留去する。残渣に１規
定の塩酸を加え、クロロホルムで抽出する。抽出液を、
0.１規定の塩酸で洗浄した後減圧濃縮し、残渣を塩化メ
チレンに溶解する。不溶物を濾別し、減圧濃縮した残渣
を塩化メチレン−メタノール−アセトンより結晶化し
て、目的とする化合物(1d)を760mg(60.0%)得る。融点:2
61〜265℃ (分解) (CH₂Cl₂-MeOH-acetone)¹ H-NMR:δ(CDCl₃+CD₃OD)1.97〜2.22 (4H, m) 2.90〜3.0
1(2H, m) 3.18〜3.27(1H,) 3.25 (3H, s) 3.43 (3H, s)
3.37〜3.54 (2H, m) 3.86 (3H, s) 3.90 (3H, s) 3.93
(3H, s) 4.05 (3H, s) 6.75〜6.86 (3H, m) 7.67 (1H,
s). IR:υ(nujol) 1753, 1712, 1674, 1608, 1519, 1497, 1
415, 1243, 1144, 1127, 1103, 1087, 1067, 1028 c
m^-1. 元素分析:計算値 (C₂₉H₃₄ClNO₉) C60.47%, H5.95%, Cl6.15%, N2.43%; 測定値 C60.39%,H5.89%,Cl6.33%,N2.39%

【００２１】実施例５ 1-(3,4-ジメトキシフェニル)-4
-ヒドロキシ-3-[(1-メタンスルホニル)ピペリジン-4-イ
ルカルボニル]-2-(メトキシカルボニル)-6,7,8-トリメ
トキシナフタレン(1e)の製造 1)窒素気流下、化合物(9)(実施例１,第７工程)1.50g(2.
20 mmol) の塩化メチレン30ml溶液にメタンスルホン酸
0.43 ml (6.60 mmol, 3 eq.) を室温で加え、35分間攪
拌する。反応液を氷冷し、iPr₂NEt 2.30ml(13.2mmol, 6
eq.) を加え、更に、塩化メタンスルホニル0.34ml (4.4
0 mmol, 2 eq.) を加える。同温で20分間攪拌した反応
液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を、１規定の塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮して
スルホンアミドの粗生成物を得る。このものは精製する
ことなく次の反応に用いる。 2)窒素気流下、上記得たスルホンアミドの粗生成物をジ
オキサン40 ml, メタノール 10 mlの混合溶媒に溶解
し、１規定の水酸化ナトリウム水溶液4.4mlを氷冷下加
える。同温で15分間攪拌した反応液に１規定の塩酸6ml
を加え、減圧下溶媒を留去する。残渣に水を加え、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮した
残渣を、中圧カラムクロマトグラフィー精製(SiO₂70g;a
cetone:n-C₆H₁₄=1:2)し、更にメタノールより結晶化し
て、目的とする化合物(1e)を840 mg (61.8 %) 得る。融
点:175〜176 ℃ (MeOH)¹ H-NMR:δ(CDCl₃)1.78〜2.00(4H,m)2.60〜2.73 (2H, m)
2.79 (3H, s) 2.84〜2.95 (1H, m) 3.24 (3H, s) 3.43
(3H, s) 3.80〜3.90 (2H, m) 3.86 (3H, s) 3.89 (3H,
s) 3.93 (3H, s) 4.04 (3H, s) 6.76〜6.88 (3H, m)
7.72 (1H, s) 13.73 (1H, s). IR:υ (CHCl₃) 3015, 2940, 2838, 1727, 1605, 1576,
1714, 1489, 1463, 1413, 1373, 1240, 1159, 1138, 10
67, 1029, 957 cm^-1. 元素分析:計算値 (C₃₀H₃₅NO₁₁S) C58.34%, H5.71%, N2.27%, S5.19%; 測定値 C58.14%, H5.71%, N2.34%, S5.11%.

【００２２】実施例６ 1-(3,4-ジメトキシフェニル)-4
-ヒドロキシ-2-メトキシカルボニル-3-[(テトラヒドロ
ピラン-4-イル)カルボニル]-6,7,8-トリメトキシナフタ
レン(1f)の製造窒素気流下、化合物 (10) (特開平5-310634に記載) 2.
00 g (4.13 mmol) の乾燥塩化メチレン 60 ml 溶液に、
-40 ℃ において4-テトラヒドロピラニルマグネシウム
ブロミド約 1M THF 溶液 15 ml を滴下する。滴下終了
後同温にて35分間攪拌し、徐々に0℃まで昇温しながら2
時間攪拌する。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加
え、塩化メチレンで抽出する。抽出液を、水、飽和食塩
水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減
圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
精製 (acetone :n-C₆H₁₄ = 2:3, 更にEtOAc : PhMe =
1:1)し、更にメタノールより結晶化して目的とする化合
物 (1f) を 1.17 g (52.3 %) 得る。融点: 125〜127
℃ (MeOH)¹ H-NMR:δ(CDCl₃) 1.63 〜 1.97 (4H, m) 2.98〜3.10
(1H, m) 3.24 (3H, s)3.33 (2H, td, J = 11.7Hz, 1.8
Hz) 3.45 (3H, s) 3.86 (3H, s) 3.89 (3H, s)3.93 (3
H, s) 3.98 〜 4.05 (2H, m) 4.03 (3H, s) 6.78 〜 6.
89 (3H, m) 7.72 (1H, s) 13.68 (1H, s). IR:υ(CHCl₃) 3024, 1719, 1604, 1577, 1514, 1489, 1
463, 1435, 1413, 1373, 1240, 1201, 1138, 1105, 106
4, 1029 cm^-1.

【００２３】実施例７〜１１化合物の構造を以下に示
す。

【化９】実施例７ [1-O-[4-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-(3-エ
チルペンタノイル)-5,6,7-トリメトキシ-3-(メトキシカ
ルボニル)ナフタレン-1-イル]-β-D-グルコピラノシド]
ウロン酸1A-aの製造 1) 化合物 1A (特開平5-310634に記載) 7.57 g (14.0 m
mol) のキノリン 56ml溶液に、95% 炭酸銀 (2.12 g, 7.
30 mmol) を加え、室温下で 50 分間攪拌した後、臭化
物 5 (J.Am.Chem.Soc., 77, 3310 (1955) に記載) 3.97
g (10.0 mmol)を加える。同温度で更に 3 時間攪拌し
た後、反応液を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出する。抽
出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー (n-C₆H₁₄ : EtOAc =1 : 1) で精製し、2A
を6.24 g (72.8 %) を得る。¹ H-NMR: δ(CDCl₃) 0.80 〜 0.96 (6H, m), 1.28 〜 1.
56 (4H, m), 1.81 〜1.95 (1H, m), 2.01 (3H, s), 2.0
5 (3H, s), 2.73 〜 2.92 (1H, m), 3.01 〜3.15 (1H,
m), 3.26 and 3.28 (3H, each s), 3.41 and 3.42 (3
H, each s),3.72 and 3.82 (3H, each s), 3.82 and
3.86 (3H, each s), 3.88 (3H, s),3.91 and 3.93 (3
H, each s), 4.05 (3H, s), 5.10 (1H, dd, J = 1.0Hz,
7.8Hz), 5.20 〜 5.35 (2H, m), 5.39 〜 5.51 (1H,
m), 6.73 〜 6.93 (3H, m), 7.38 and 7.42 (1H, each
s). 2) 上記得た化合物 2A (6.00 g, 7.00 mmol) のメタノ
−ル 60ml 溶液に、60%水素化ナトリウム (57 mg, 1.4
mmol)を加え、室温下で3時間攪拌する。反応溶液を氷冷
下希塩酸中にあけ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下溶
媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー (EtOAc) で精製し、目的とするメチルエステルを
3.94 g (77 %)得る。 3) 上記得たメチルエステル 660 mg (0.903mmol) のメ
タノ−ル 50 ml 溶液に、氷冷下0.１規定の水酸化ナト
リウム水溶液9.03mlを加え、室温下で2 時間攪拌する。
反応液の溶媒を留去した残渣に 0.１規定の塩酸9.03ml
を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去し
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOH:Et
OAc= 1 : 30) で精製し、さらにシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (CH₂Cl₂ : CH₃CN :AcOH = 12 : 8 : 1)
で精製し 1A-a を 242 mg (37 %) を得る。¹ H-NMR:δ(CDCl₃) 0.81 and 0.88 (6H, each t, J = 7.
4 and 7.1Hz), 1.15〜1.43 (4H,m), 1.75〜1.91 (1H,
m), 2.70 and 2.79 (1H, each d, J = 6.6 and 6.8H
z), 3.17 (3H,s), 3.20〜3.56 (4H,m), 3.26 and 3.28
(3H, each s), 3.66 and 3.71 (3H, each s), 3.75 and
3.82 (6H, m), 3.96 (3H,s), 4.69 and 4.73 (1H, eac
h d, J= 5.8 and 6.0Hz), 5.35 (1H, d, J = 5.0 Hz, O
H), 6.16〜6.25 (1H,m, OH), 6.54〜6.97 (3H,m), 8.17
(1H,s). IR:υ (CHCl₃) 3600〜3150, 1740, 1694 cm^-1.

【００２４】実施例８ [1-O-[2-シクロヘキサノイル-4
-(3,4-ジメトキシフェニル)-5,6,7-トリメトキシ-3-(メ
トキシカルボニル)ナフタレン-1-イル]-β-D-グルコピ
ラノシド]ウロン酸1B-aの製造実施例７と同様に反応を行い化合物1B (特開平5-310634
に記載)と臭化物5より目的とする1B-aを得る。¹ H-NMR:δ (DMSO-d₆) 1.00 〜 1.38 (5H, m) 1.57 〜
2.11 (5H, m)3.17 〜 3.62 (5H, m) 3.17 (3H, s) 3.26
& 3.27 (total 3H, each s) 3.67& 3.69 (total 3H,
each s) 3.78 (6H, s) 3.97 (3H, s) 4.66 (1H, t, J=
7.5Hz) 5.19 (1H, br.s) 5.74 & 5.88 (total 1H, each
d, J= 4.8 Hz) 6.60 〜6.92 (3H, m) 8.10 & 8.14 (to
tal 1H, each s). IR:υ (CHCl₃) 3687, 3590, 3353, 1741, 1680, 1607,
1515, 1429, 1464,1433, 1415, 1351, 1240, 1204, 11
38, 1098, 1066, 1028cm^-1.

【００２５】実施例９ [1-O-[4-(3,4-ジメトキシフェ
ニル)-2-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5,6,7-
トリメトキシ-3-(メトキシカルボニル)ナフタレン-1-イ
ル]-β-D-グルコピラノシド]ウロン酸1D-aの製造実施例７と同様に反応を行い化合物1D (特開平5-31063
4に記載)と臭化物5より目的とする1D-aを得る。¹ H-NMR:δ (DMSO-d₆) 2.78 〜2.88 (1H, m) 3.10 〜3.
21 (2H, m) 3.20 (3H,s)3.22 (3H,s) 3.40 〜3.52 (1H,
m) 3.67 & 3.75 (total 3H, each s) 3.78 &3.80 (tot
al 3H, each s) 3.81 (3H, s) 3.92 (3H, s) 4.59 (1H,
t, J=8.4Hz)5.19 (1H, d, J=4.8Hz) 5.20 (1H, br.s)
5.91 & 5.97 (total 1H, each d, J =5.1Hz) 6.83 〜
7.00 (3H, m) 7.85 (2H, ABtype, J= 8.7 Hz) 8.05
(1H, s). IR:υ (CHCl₃) 3689, 3592, 3504, 3327, 1745, 1717,
1671, 1606, 1514,1464, 1415, 1352, 1241, 1202, 117
6, 1137, 1079, 1065, 1029cm^-1.

【００２６】実施例１０ [1-O-[4-(3,4-ジメトキシフ
ェニル)-2-(3-エチルペンタノイル)-5,6,7-トリメトキ
シ-3-(メトキシカルボニル)ナフタレン-1-イル]-β-D-
グルコピラノシド1A-bの製造 1)実施例７の1) と同様に反応を行い化合物 1A と臭化
物 6 (Aldrich社より購入) より目的とする 3 を得
る。¹ H-NMR:δ (CDCl₃) 0.82 〜1.00 (6H, m) 1.30 〜1.53
(4H, m) 1.88 〜1.96(1H, m) 1.98 〜2.08 (9H, m) 2.
15 (3H, s) 2.78 〜2.90 (1H, m) 3.06 〜3.20 (1H, m)
3.27 & 3.29 (total 3H, each s) 3.40 & 3.42 (total
3H, each s)3.54 〜3.60 (1H, m) 3.82 &3.86 (total
3H, each s) 3.89 (3H, s) 3.91 & 3.93 (total 3H, ea
ch s) 4.04 (3H, s) 4.21 〜4.31 (1H, m) 5.00 (1H,
d, J=8.4Hz) 5.14 (1H, t, J=9.6Hz) 5.23 (1H, t, J=
9.6Hz) 5.45 (1H, dd, J=9.6Hz,8.4 Hz) 6.70 〜6.81
(2H, m) 6.89 〜6.95 (2H, m) 7.35 & 7.37 (total 1H,
each s). 2) 上記得た化合物3 2.00 g のメタノ−ル 20 ml 溶液
に、60% 水素化ナトリウム18 mg を加え、室温下で1時
間攪拌する。反応溶液にイオン交換樹脂アンバーライト
IRC-50 1.2gを加え2時間攪拌した後、セライトろ過をす
る。減圧下溶媒を留去した残渣を、中圧カラムクロマト
グラフィー精製 (EtOAc:n-C₆H₁₄=1:2)し、更にエーテ
ル−n-ペンタンより粉末化して目的とする化合物1A-bを
1.30g (81%)得る。¹ H-NMR:δ (CDCl₃) 0.81 〜0.96 (6H, m) 1.30 〜1.64
(4H, m) 1.80 〜1.93(4H, m) 2.80 〜2.92 (1H, m)
3.13 〜4.00 (25H, m) 4.63 & 4.64 (total1H, each
d, J = 7.5 Hz) 6.70 〜6.80 (2H, m) 6.88 〜6.98
(2H, m) 7.15〜7.22 (1H, m) 7.87 (1H, s). IR:υ (CHCl₃) 3486, 1720, 1692, 1607, 1515, 1463,
1415, 1351, 1228, 1205, 1137, 1070, 1028cm^-1.

【００２７】実施例１１ [1-O-[4-(3,4-ジメトキシフ
ェニル)-2-(3-エチルペンタノイル)-5,6,7-トリメトキ
シ-3-(メトキシカルボニル)ナフタレン-1-イル]-β-D-N
-アセチルグルコサミド1A-cの製造実施例１０と同様に反応を行い化合物1Aと塩化物7 (Or
g.Synth.,coll.vol.,5,1-5 (1973)に記載)より目的とす
る1A-cを得る。¹ H-NMR:δ (CDCl₃+CD₃OD) 0.87 & 0.95 (total 6H, eac
h t, J=7.5 Hz) 1.31〜1.52 (4H, m) 1.80 〜1.93 (1
H, m) 2.12 & 2.29 (total 3H, each s) 2.80 〜3.00
(1H, m) 3.03 〜4.05 (23H, m) 4.82 & 4.83 (total
1H, each d,J=8.1Hz) 6.68 〜6.92 (3H, m) 7.39 &
7.40 (total 1H, each s). IR:υ (CHCl₃) 3361, 2963, 2937, 1720, 1670, 1606,
1516, 1464, 1415,1349, 1259, 1239, 1137, 1070, 102
8cm^-1.

【００２８】実施例１２〜２０化合物の構造を以下に示
す。

【化１０】実施例１２ [[1-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(3-エチ
ルペンタノイル)-2-(メトキシカルボニル)-6,7,8-トリ
メトキシナフタレン]-4-イル]オキシ酢酸1A-dの製造 1)窒素気流下、1A 2.16g (4.00mmol)の DMF 10 ml 溶
液に、氷冷下 60% 水素化ナトリウム 224 mg (5.60mmo
l, 1.4eq.) を加え、30 分間攪拌する。反応液にブロ
モ酢酸ベンジル 1.28 g (5.60mmol, 1.4eq.) を加
え、更に 4時間攪拌する。反応液に氷水を加え、酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮した残渣を
中圧カラムクロマトグラフィー精製 (Merck Lobar co
lumn, sizeB, EtOAc: n-C₆H₁₄= 1:3)して目的とするベ
ンジルエステルを油状物質として 2.22 g (81%)得る。
このものはこれ以上精製することなく次の反応に用い
る。 2)上記得たベンジルエステル1.20 g をメタノール 10 m
l に溶解し、10 % パラジウム−炭素 120 mg を加え
て、水素雰囲気下 15 分間攪拌する。触媒を濾別した反
応液を減圧濃縮し、イソプロピルエーテルから結晶化
し、更にもう一度酢酸エチル−イソプロピルエーテルか
ら再結晶して目的とする化合物 1A-d を 900mg (86.3%)
得る。融点 : 187 〜188℃ (EtOAc-iPr₂O)¹ H-NMR:δ (CDCl₃) 0.89 (6H, t, J=7.4Hz) 1.35 〜1.4
5 (4H,m) 1.90 〜2.03(1H,m) 2.97 (2H,d,J=6.2Hz) 3.
28 (3H,s) 3.44 (3H,s) 3.84 (3H,s) 3.89 (3H,s) 3.93
(3H,s) 4.02 (3H, s) 4.66 (2H, s) 6.80 〜6.90 (3H,
m) 7.55 (1H,s) IR:υ (CHCl₃) 1735, 1607, 1587, 1
515, 1463, 1413, 1258, 1239, 1159,1082cm^-1.

【００２９】実施例１３ [[3-シクロヘキシルカルボニ
ル-1-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-(メトキシカルボニ
ル)-6,7,8-トリメトキシナフタレン]-4-イル]オキシ酢
酸1B-dの製造実施例１２と同様に反応を行い化合物1Bより目的とする
1B-dを得る。融点 :155 〜157℃ (EtOAc-iPr₂O)¹ H-NMR:δ (CDCl₃) 1.20 〜1.99 (10H, m) 2.98 〜3.09
(1H, m) 3.28 (3H, s)3.42 (3H, s) 3.85 (3H, s) 3.8
9 (3H, s) 3.93 (3H, s) 4.02 (3H, s) 4.67 (2H,s) 6.
81 〜6.85 (3H,m) 7.55 (1H,s). IR:υ (CHCl₃) 1732, 1686, 1607, 1515, 1489, 1412,
1238, 1227, 1137,1083cm^-1.

【００３０】実施例１４ [[1-(3,4-ジメトキシフェニ
ル)-3-(2-エチルブタノイル)-2-(メトキシカルボニル)-
6,7,8-トリメトキシナフタレン]-4-イル]オキシ酢酸1C-
dの製造実施例１２と同様に反応を行い化合物1C(特開平5-31063
4に記載)より目的とする 1C-dを得る。¹ H-NMR:δ(CDCl₃) 0.93 (3H, t, J = 7.0 Hz) 0.94 (3
H, d, J = 7.2 Hz) 3.03〜3.16 (1H, m) 3.29 (3H, s)
3.43 (3H, s) 3.85 (3H, s) 3.90 (3H, s) 3.93 (3H,
s) 4.02 (3H, s) 4.68 (2H, s) 6.81 〜 6.90 (3H, m)
7.55 (1H, s). IR:υ (CHCl₃) 1731, 1685, 1607, 1587, 1515, 1463,
1412, 1258, 1238, 1137,1078cm^-1.

【００３１】実施例１５ [[1-(3,4-ジメトキシフェニ
ル)-2-(メトキシカルボニル)-3-[4-(トリフルオロメチ
ル)ベンゾイル]-6,7,8-トリメトキシナフタレン]-4-イ
ル]オキシ酢酸1D-dの製造実施例１２と同様に反応を行い化合物1Dより目的とする
1D-dを得る。融点 :205〜206 ℃ (iPr₂O)¹ H-NMR:δ(CDCl₃) 3.21(3H,s) 3.31(3H,s) 3.85(3H,s)
3.91(3H,s) 3.92(3H,s)3.99(3H,s) 4.57(2H,s) 6.85(2
H,s) 6.88(1H,s) 7.61(1H,s) 7.71(2H,d,J=7.4Hz) 7.98
(2H,d,J=7.4Hz). IR:υ (CHCl₃) 1736, 1674, 1607, 1514, 1464, 1413,
1323, 1223, 1137, 1069cm^-1.

【００３２】実施例１６ [[[1-(3,4-ジメトキシフェニ
ル)-3-(3-エチルペンタノイル)-2-(メトキシカルボニ
ル)-6,7,8-トリメトキシナフタレン]-4-イル]オキシア
セチルアミノ]酢酸1A-eの製造 1)窒素気流下、カルボン酸1A-d(実施例１２)1.00g(1.97
mmol)の塩化メチレン20ml溶液に、氷冷下グリシンベン
ジルエステル・p- トルエンスルホン酸塩 620 mg (2.17
mmol, 1.1 eq.) と WSCD・HCl 478 mg (2.96 mmol, 1.5
eq.) を加え、4時間攪拌する。反応液に氷水と飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。減圧濃縮した残渣を中圧カラムク
ロマトグラフィー精製 (SiO₂ 70 g;EtOAc : n-C₆H₁₄ =
1:2)し、更にイソプロピルエーテルから結晶化して目的
とするベンジルエステル 750 mg (60 %) 得る。このも
のはこれ以上精製することなく次の反応に用いる。融
点 : 133〜134 ℃ (iPr₂O). 2)上記得たベンジルエステル 1.10gをジオキサン11mlに
溶解し、10%パラジウム−炭素110mgを加えて、水素雰囲
気下25分間攪拌する。触媒を濾別した反応液を減圧濃縮
し、酢酸エチル−イソプロピルエーテルから結晶化して
目的とする化合物1A-eを870mg(90%)得る。融点:162〜16
3℃(EtOAc-iPr₂O)¹ H-NMR:δ(CDCl₃) 0.87(6H,t,J=7.2Hz) 1.33〜1.42 (4
H, m) 1.90 〜 2.00 (1H, m) 2.89 (2H,d,J=6.3Hz) 3.2
8(3H,s) 3.43(3H,s) 3.85(3H,s) 3.89(3H, s) 3.93 (3
H, s) 3.99 (3H, s) 4.20 〜 4.36 (2H, m) 4.56 (2H,
s) 6.80 〜 6.85 (3H, m) 7.26 (1H, s) 7.37 (1H, t,
J = 3.3 Hz). IR:υ (CHCl₃) 3427, 1730, 1690, 1607, 1587, 1515,
1489, 1413, 1240, 1231,1137, 1071 cm^-1.

【００３３】実施例１７ [[[3-(シクロヘキサノイル)-
1-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-(メトキシカルボニル)-
6,7,8-トリメトキシナフタレン]-4-イル]オキシアセチ
ルアミノ]酢酸1B-eの製造実施例１６と同様に反応を行い化合物1B-d(実施例１３)
より目的とする1B-eを得る。融点 : 155〜157 ℃ (EtO
Ac-iPr₂O)¹ H-NMR:δ(CDCl₃) 1.00〜1.99(10H, m) 2.83 〜 2.92
(1H, m) 3.28 (3H, s) 3.43 (3H, s) 3.85 (3H, s) 3.8
9 (3H, s) 3.93 (3H, s) 4.00 (3H, s) 4.29(2H,ABX ty
pe) 4.58 (2H, s) 6.80 〜 6.87 (3H, m) 7.25 (1H, s)
7.32 (1H, t, J= 5.1 Hz). IR:υ (CHCl₃) 3425, 1730, 1686, 1607, 1515, 1489,
1223 cm^-1.

【００３４】実施例１８ [[[1-(3,4-ジメトキシフェニ
ル)-2-(メトキシカルボニル)-3-(4-トリフルオロメチ
ル)ベンゾイル-6,7,8-トリメトキシナフタレン]-4-イ
ル]オキシアセチルアミノ]酢酸1D-eの製造実施例１６と同様に反応を行い化合物1D-d(実施例１５)
より目的とする1D-eを得る。融点:207〜208℃(iPr₂O)¹ H-NMR:δ(CDCl₃) 3.22 (3H, s) 3.32 (3H, s) 3.85 (3
H, s) 3.91 (3H, s) 3.93 (3H, s) 3.99 (5H, s) 4.49
(2H, d, AB type, J = 15.0 Hz) 6.63 〜 6.67(1H, m)
6.85 (2H, s) 6.89 (1H, s) 7.73 (2H, d, J = 7.8Hz)
8.00 (2H, d, J= 7.8Hz). IR:υ (CHCl₃) 3424, 1731, 1680, 1606, 1514, 1464,
1343, 1323, 1225, 1175,1137, 1083, 1067 cm^-1

【００３５】実施例１９ 4-(1,3-ジヒドロキシ-2-プロ
ピル)オキシ-1-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(3-エチル
ペンタノイル)-2-(メトキシカルボニル)-6,7,8-トリメ
トキシナフタレン1A-fの製造 1) 窒素気流下、1A 3.00 g (5.55 mmol)、アルコール 8
(J. Org. Chem., 58, 435 (1993) に記載) 1.81 g (6.
65 mmol, 1.2 eq.)とトリフェニルホスフィン 2.18 g
(8.33 mmol, 1.5 eq.) の THF50ml溶液に、氷冷下アゾ
ジカルボン酸ジエチル1.31ml(8.33mmol,1.5eq.)を加
え、室温に戻しながら終夜攪拌する。反応液を濃縮し、
残渣を中圧カラムクロマトグラフィー精製(SiO₂180g;Et
OAc:PhMe=1:6)して目的とするジベンジルエーテルを泡
状物質として4.49g(quant.)得る。このものはこれ以上
精製することなく次の反応に用いる。 2) 上記得たジベンジルエーテル 4.49 g(5.55mmol)をメ
タノール60ml、ジオキサン30mlの混合溶媒に溶解し、10
%パラジウム−炭素100mgと１規定の塩酸2mlを加えて、
水素雰囲気下30分間攪拌する。触媒を濾別した反応液に
水を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を、水、飽和
食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。減圧濃縮した残渣を、中圧カラムクロマトグラフィ
ー精製(SiO₂180g;acetone:PhMe=1:3)し、更にイソプロ
ピルエーテルから結晶化して目的とする化合物1A-fを2.
15g(63.1%)得る。融点 : 129〜131 ℃ (iPr₂O)¹ H-NMR:δ(CDCl₃) 0.89(3H,t,J=7.2Hz) 0.90(3H,t，J=
7.2Hz) 1.34〜1.45(4H,m)1.87〜1.98 (1H, m) 2.41 (1
H, t, J = 6.0 Hz) 2.46 (1H, t, J = 6.0 Hz) 2.98 (2
H, d, J = 6.0 Hz) 3.27 (3H, s) 3.42 (3H, s) 3.85
(3H, s) 3.89 (3H,s) 3.92 (3H, s) 3.83 〜 3.92 (4H,
m) 4.02 (3H, s) 4.35 〜 4.42 (1H, m) 6.79 〜 6.89
(3H, m) 7.70 (1H, s). IR:υ (CHCl₃) 2963, 2938, 1718, 1697, 1607, 1516,
1464, 1415, 1350, 1258, 1239, 1138, 1092, 1065, 10
28cm^-1.

【００３６】実施例２０ 4-(1,3-ジヒドロキシ-2-プロ
ピル)オキシ-1-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-(メトキシ
カルボニル)-3-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-
6,7,8-トリメトキシナフタレン 1D-fの製造実施例１９と同様に反応を行い化合物1Dより目的とする
1D-fを得る。¹ H-NMR:δ(CDCl₃) 2.19 〜 2.30 (2H, m) 3.23 (3H,
s) 3.31 (3H, s) 3.68〜 3.80(4H, m) 3.85 (3H, s)
3.92 (6H, s) 4.02 (3H, s) 4.26 〜 4.34 (1H,m) 6.85
(2H, s) 6.89 (1H, s) 7.72 (2H, d, J = 8.1 Hz) 7.7
7 (1H, s) 7.98(2H, d, J = 8.1 Hz). IR:υ (CHCl₃) 2939, 1715, 1671, 1607, 1515, 1464,
1415, 1324, 1238, 1175, 1137, 1066, 1055, 1028cm
^-1.

【００３７】実施例２１〜２４化合物の構造を以下に示
す。

【化１１】実施例２１ (S)-4-[[1-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-
(3-エチルペンタノイル)-2-(メトキシカルボニル)-6,7,
8-トリメトキシナフタレン-4-イル]オキシ]-2-ヒドロキ
シブタン酸1A-gの製造 1) 窒素気流下、カルボン酸 11 (J. Org. Chem., 58,77
68 - 7781 (1993) に記載) 2.14 g (10.0mmol)のTHF40m
l溶液に、氷冷下、1MボランTHF錯体-THF溶液20ml(20.0m
mol,2.0eq.) を滴下し、室温に戻しながら 3 時間攪拌
する。氷冷下、反応液に１規定の塩酸を加え、エーテ
ルで抽出する。抽出液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。減圧濃縮して、目的とするアルコール12の粗
生成物を1.50g(〜75 %)得る。このものは精製すること
なく次の反応に用いる。¹ H-NMR:δ(CDCl₃) 1.32 〜 2.40 (11H, m) 3.78 〜 3.9
8 (2H, m) 4.57 (1H, dd, J = 6.8 Hz, 5.0 Hz). 2) 窒素気流下、1A3.00g(5.55mmol)、アルコール12 1.5
0g(7.50 mmol, 1.35 eq.)とトリフェニルホスフィン 1.
74 g (6.65 mmol, 1.2 eq.) の THF 50 ml 溶液に、氷
冷下アゾジカルボン酸ジエチル 1.05 ml (6.65 mmol,
1.2 eq.) を加え、室温に戻しながら終夜攪拌する。反
応液を濃縮し、残渣を中圧カラムクロマトグラフィー精
製 (S_iO₂ 160 g; EtOAc : PhMe = 1:6)して目的とする
シクロヘキシリデン 13 を 3.83 g (95.5 %) 得る。こ
のものはこれ以上精製することなく次の反応に用いる。 3) 上記得たシクロヘキシリデン 13 3.05 g をジオキサ
ン 100 ml に溶解し、2N塩酸 5 ml を加えて、50 ℃ で
終夜攪拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮した残渣を、中圧カ
ラムクロマトグラフィー精製 (S_iO₂ 150g; acetone : P
hMe : AcOH = 100 : 100 : 1)し、更にイソプロピルエ
ーテルから結晶化して目的とする化合物 1A-g を 1.86
g (68.6 %) 得る。融点 : 143〜145 ℃ (iPr₂O)¹ H-NMR:δ(CHCl₃) 0.88 (6H, t, J = 6.9 Hz) 1.32 〜
1.42 (4H, m) 1.89 〜2.00 (1H, m) 2.00 〜 2.20 (1H,
m) 2.40 〜 2.55 (1H, m) 2.95 (2H,d,J=6.6Hz) 3.27
(3H, s) 3.42 (3H, s) 3.83 (3H, s) 3.88 (3H, s) 3.9
2 (3H, s) 4.03 (3H, s) 4.03 〜 4.31 (2H, m) 4.59
〜 4.72 (1H, m) 6.76 〜 6.89 (3H, m)7.42 (1H, s). IR:υ (CHCl₃) 2964, 2938, 1717, 1606, 1516, 1464,
1415, 1351, 1259, 1237, 1137, 1067, 1029cm^-1.

【００３８】実施例２２ (S)-4-[[3-シクロヘキサノイ
ル-1-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-(メトキシカルボニ
ル)-6,7,8-トリメトキシナフタレン-4-イル]オキシ]-2-
ヒドロキシブタン酸1B-gの製造実施例２１と同様に反応を行い化合物1Bより目的とする
1B-gを得る。融点: 169〜170 ℃ (acetone-iPr₂O)¹ H-NMR:δ(CDCl₃) 1.18〜2.21(11H,m) 2.42〜2.56(1H,
m) 2.95〜3.08 (1H, m)3.27 (3H, s) 3.42 (3H, s) 3.8
3 & 3.85 (total 3H, each s) 3.89 (3H, s) 3.92 (3H,
s) 4.04 (3H, s) 4.13 〜 4.29 (2H, m) 4.60 〜 4.69
(1H, m) 6.77〜 6.88 (3H, m) 7.40 (1H, s). IR:υ (CHCl₃) 2937, 1718, 1685, 1607, 1516, 1464,
1415, 1351, 1259, 1238,1138, 1107, 1069, 1030 c
m^-1.

【００３９】実施例２３ (S)-4-(3,4-ジヒドロキシブ
チル)オキシ-1-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(3-エチル
ペンタノイル)-2-(メトキシカルボニル)-6,7,8-トリメ
トキシナフタレン 1A-hの製造実施例２１と同様に反応を行い1Aとアルコール15(Chem.
Lett,1389-1392(1984)に記載)より目的とする1A-hを得
る。融点:88〜90℃(iPr₂O)¹ H-NMR:δ(CDCl₃) 0.89 (6H, t, J = 7.2 Hz) 1.34 〜
1.46 (4H, m) 1.85 〜2.15 (4H, m) 2.73 (1H, t, J =
4.5 Hz, -OH). 2.95(2H, d, J = 6.6 Hz) 3.27 (3H,
s) 3.43 (3H, s) 3.52 〜 3.62 (1H, m) 3.72 〜 3.82
(1H, m) 3.83 &3.84 (total 3H, each s) 3.89 (3H, s)
3.92 (3H, s) 4.03 (3H, s) 4.05 〜 4.30 (3H, m) 6.
77 〜 6.86 (3H, m) 7.40 & 7.41 (total 1H, each s). IR:υ(CHCl₃) 2962, 2938, 1720, 1606, 1516, 1464, 1
415, 1352, 1238, 1137,1067, 1029 cm^-1.

【００４０】実施例２４ (S)-4-(3,4-ジヒドロキシブ
チル)オキシ-1-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-(メトキシ
カルボニル)-3-(4-トリフルオロメチル)ベンゾイル-6,
7,8-トリメトキシナフタレン 1D-hの製造実施例２１と同様に反応を行い1Dとアルコール15より目
的とする1D-hを得る。融点: 101〜103 ℃ (EtOAc-iPr
₂O)¹ H-NMR:δ(CDCl₃) 1.62 〜 1.74 (2H, m) 1.90 (1H, t,
J = 5.4 Hz, -OH) 2.42 (1H, d, J = 4.5 Hz, -OH) 3.
25 (3H, s) 3.31(3H, s) 3.33 〜 3.44 (1H, m)3.50 〜
3.60 (1H, m) 3.70 〜 3.80 (1H, m) 3.85 & 3.86
(total 3H, eachs) 3.92 (3H, s) 3.93 (3H, s) 4.02
(3H, s) 4.02 〜 4.24 (2H, m) 6.84 〜6.92 (3H, m)
7.37 & 7.38 (total 1H, each s) 7.73 (2H, d, J = 8.
1 Hz) 7.99 (2H, d, J = 8.1 Hz). IR:υ (CHCl₃) 2939, 1716, 1672, 1606, 1515, 1464,
1415, 1352, 1230, 1137,1066 cm^-1.

【００４１】実施例２５、２６化合物の構造を以下に示
す。

【化１２】実施例２５ (2R,3S)-4-[[1-(3,4-ジメトキシフェニ
ル)-3-(3-エチルペンタノイル)-2-(メトキシカルボニ
ル)-6,7,8-トリメトキシナフタレン]-4-イルオキシ]-2,
3-ジヒドロキシブタン酸 1A-iの製造 1) 窒素気流下、ジベンジルエステル 18 (Org. Synth.,
72,86 - 89 (1993) に記載) 13.7 g (37.0 mmol) の D
MF 200 ml 溶液に、氷冷下、１規定の水酸化リチウム水
溶液37.0ml(1.0eq.)を20 分間で滴下する。同温にて 1
時間攪拌した反応液に１規定の塩酸を加え酸性にし
て、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出液を水洗し
た後、炭酸水素ナトリウム水溶液でカルボン酸を抽出す
る。抽出した炭酸水素ナトリウム水溶液を１規定の塩酸
で酸性にし、再び酢酸エチルで抽出する。抽出液を、
水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。減圧濃縮して、目的とするモノカルボン酸19
の粗生成物を油状物質として6.31g(60.9%)得る。このも
のは精製することなく次の反応に用いる。 2) 窒素気流下、カルボン酸19 6.31g(22.5mmol)とトリ
エチルアミン 3.45 ml (24.8 mmol, 1.1 eq.) の THF 2
00 ml 溶液に、氷冷下、クロロ炭酸イソブチル 3.22 ml
(1.1 eq.) を滴下する。同温にて30分間攪拌した反応
液をグラスフィルターでろ過する。ろ過液を氷冷し、水
素化ホウ素テトラ n-ブチルアンモニウム 5.93 g (22.5
mmol) を一度に加えて、30 分間攪拌する。反応液に
１規定の塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出する。
抽出液を、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
減圧濃縮した残渣を、中圧カラムクロマトグラフィー精
製(S_iO₂150g;EtOAc:n-C₆H₁₄ =1 : 2)して目的とするア
ルコール 20 を 2.44 g (40.7 %) 得る。¹ H-NMR:δ(CDCl₃) 1.43 (3H, s) 1.49 (3H, s) 1.93 (1
H, dd, J = 8.7 Hz, 4.5 Hz) 3.73 (1H, ddd, J = 12.3
Hz, 8.7 Hz, 3.9 Hz) 3.93 (1H, ddd, J = 12.3 Hz,
4.5 Hz, 3.0 Hz) 4.20 〜 4.27 (1H, m) 4.50 (1H,d, J
= 7.8 Hz) 5.23(2H, AB type, J = 12.3 Hz) 7.36 (5
H, s). 3) 実施例１９の第１工程と同様に反応を行い1Aと上記
で得たアルコール20より目的とするベンジルエステル 2
1 を得る。 4) 上記で得たベンジルエステル21 1.96g (2.48 mmol)
のジオキサン40 ml 溶液に 10 % パラジウム−炭素 50
mg を加えて、水素雰囲気下1 時間 30 分攪拌する。触
媒を濾別して目的とするカルボン酸のジオキサン溶液を
得る。このものは精製することなく次の反応に用いる。 5) 上記で得たカルボン酸のジオキサン溶液に2N塩酸6ml
を加え、50 ℃ で 4.5時間、60 ℃ で16 時間攪拌す
る。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液
を、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。減圧濃縮した残渣を、中圧カラムクロマ
トグラフィー精製 (S_iO₂ 80 g; EtOAc : PhMe : AcOH =
50 : 50 : 1)して目的とする化合物 1A-i を粉末とし
て 987 mg (60.3 %) 得る。¹ H-NMR:δ(CDCl₃+CD₃OD) 0.86 〜 0.96 (6H, m) 1.22
〜 1.47 (4H, m) 1.91〜 2.00 (1H, m) 3.02 (2H,d,J=
6.3Hz) 3.27 (3H,s) 3.43 (3H,s) 3.84 (3H,s)3.89(3H,
s) 3.92 (3H,s) 4.05 (3H,s) 3.92〜4.22 (2H,m) 4.36
〜4.60 (2H,m) 6.79〜6.90 (3H,m) 7.64 & 7.65 (total
1H, each s). IR:υ (CHCl₃) 3505, 2693, 1726, 1606, 1516, 1465,
1415, 1353, 1239, 1138,1067, 1030 cm^-1.

【００４２】実施例２６ (2R,3S)-[[3-(シクロヘキサ
ノイル)-1-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-(メトキシカル
ボニル)-6,7,8-トリメトキシナフタレン]-4-イルオキ
シ]-2,3-ジヒドロキシブタン酸 1B-iの製造実施例２５と同様に反応を行い1Bとアルコール20 より
目的とする 1B-i を得る。¹ H-NMR:δ(CDCl₃+CD₃OD) 1.03 〜 2.03 (10H, m) 3.00
〜 3.18 (1H, m) 3.27(3H, s) 3.40 (3H, s) 3.84 (3H,
s) 3.87 (3H, s) 3.92 (3H, s) 4.02 (3H, s) 3.95
〜 4.25 (4H, m) 6.78 〜 6.90 (3H, m) 7.55 (1H, br.
s) IR:υ (CHCl₃) 3443, 2973, 1720, 1634, 1606, 1516,
1465, 1415, 1353, 1239,1138, 1069, 1029 cm^-1.

【００４３】試験例１コレステロ−ル低下作用（試験および評価方法） Wistar系雄性ラット(体重200
〜250g)に、１％コレステロ−ルおよび０．５％コ−ル
酸ナトリウム含有飼料を７日間自由摂取させた後、８日
目にエ−テル麻酔下に眼窩静脈より採血し、血清の総コ
レステロ−ル量をデタミナ−ＴＣ５５５（協和メデック
ス）を用いて酵素法により測定した。体重および血清総
コレステロ−ル量の平均が等しくなるように郡分けした
後、上述のコレステロ−ル含有資料による飼育を継続
し、９日目より被験化合物を５％アラビアゴム懸濁液と
して７日間経口投与した（薬物投与量10mg/Kg/日)。１
６日目にペントバルビタ−ル麻酔下に腹部大動脈より採
血を行ない、血清の総コレステロ−ル量およびＨＤＬコ
レステロ−ル量を測定した。血清ＨＤＬコレステロ−ル
はＨＤＬ−コレステロ−ルテストワコ−（和光純薬）を
用いて酵素法により定量した。ＶＬＤＬコレステロ−ル
およびＬＤＬコレステロ−ルの総量は、総コレステロ−
ル量からＨＤＬコレステロ−ル量を差し引いて算出し
た。被験化合物のコレステロ−ル低下作用は、次式によ
り求めたコレステロ−ル低下率により評価した。総コレステロ−ル低下率(%)＝{１−(被験化合物投与群
の総コレステロ−ル量)/(対照群の総コレステロ−ル
量)}×100 (VLDL+LDL)コレステロ−ル低下率(%)＝{１−(被験化合
物投与群の(VLDL+LDL)コレステロ−ル量)/(対照群の(VL
DL+LDL)コレステロ−ル量)}×100 （結果）実施例２の化合物(１ｂ)のコレステロ−ル低下
作用は、総コレステロ−ルが４８％低下、(VLDL+LDL)コ
レステロ−ルが５７％低下、ＨＤＬコレステロ−ルが５
％の上昇であった。

【００４４】試験例２胆汁酸吸収阻害作用 (試験および評価方法) Jcl:ＳＤ系雄性ラット(10〜11
週令)に回腸ル−プ(7cm)を作成した後、その回腸ル−プ
に被験化合物を注入する（０．１ｍＭ，in 1% Tween 80
/PBS, ０．５ｍｌ）。１時間後、¹⁴Ｃ−標識タウロコ−
ル酸を注入し吸収された後、胆汁中に回収される放射能
を測定した。すべて吸収されると吸収率は１００％にな
る。（結果）実施例７の化合物(1A-a)を投与した時のタウロ
コ−ル酸の吸収率は、０〜２０分で１．４９％、０〜４
０分で３．９６％と、非常に強い吸収阻害作用を示した
た。

【００４５】

【発明の効果】本発明化合物は、経口投与で体内にあま
り吸収されることなく、腸間内での胆汁酸吸収を著しく
阻害する。また動脈硬化を促進する血中のＶＬＤＬコレ
ステロ−ルおよびＬＤＬコレステロ−ルに対して選択的
低下作用を有する。よって、中枢等への副作用が低減さ
れた安全な医薬、特に抗高脂血症剤または胆汁酸吸収阻
害剤等として有用である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ：【化１】（式中、Ｒ⁰は水素または親水性基；Ｒ¹は置換基を有し
てもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいシクロ
アルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル低級
アルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基
を有してもよいアラルキル基、または置換基を有しても
よいヘテロ環；Ｒ²は式：−ＣＯＯＲ’(ここに、Ｒ’は
置換基を有してもよい低級アルキル基又は置換基を有し
てもよいアラルキル基である)で示される基、低級アル
キル基又はハロゲン化低級アルキル基であるか、又は
Ｒ¹及びＲ²は一緒になってトリメチレンを形成するもの
であり；Ｒ³は置換基を有してもよいフェニル基；Ａ環
は置換基を有してもよいベンゼン環、又はＳ又はＯの
いずれかを含みかつ置換基を有してもよい複素環を表わ
す。但し、Ｒ⁰が水素の時は、Ｒ¹は置換基を有してもよ
いヘテロ環であるものとする。）で示される化合物又は
その製薬上許容される塩。
【請求項２】式：【化２】（式中、Ｒ⁰、Ｒ¹、Ｒ’はそれぞれ前記と同意義；
Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸はそれぞれ低級アルキル
を表わす）で示される請求項１記載の化合物。