JP3178070B2 - ラクトンおよびラクタム化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は免疫不全や自己免疫疾患
等、種々の免疫異常に起因する疾患の治療剤として有用
な新規化合物およびその合成中間体を提供するものであ
る。

【０００２】

【従来の技術】近年、種々の免疫異常に起因する疾患
や、抗癌剤の副作用等による免疫能の低下に関する研究
が盛んになっており、その治療剤についての研究も数多
くなされている。胸腺で産生されるサイムリンは、９個
のアミノ酸で構成されるペプチドで、亜鉛とコンプレッ
クスを形成して、低下した免疫機能を回復させる作用を
示すことが知られており、免疫不全や自己免疫性疾患に
有効な薬物となる可能性が示唆されている（Med. Onco
l. & Tumor Pharmacother. 6, 25-29, 1989）。しかし
ながら、サイムリンは胸腺で産生される微量物質であ
り、また、生体成分であるので、生体内にある分解酵素
により分解されやすく、活性が保たれにくいため、実際
に臨床の場に応用するには問題も多い。この問題を解決
するには、生体に投与しても活性が保たれ、大量に得る
ことが可能な合成化合物を利用するのが好適である。こ
のような目的で、側鎖に２個の硫黄原子を含むラクトン
またはラクタム化合物が提唱されている（ＰＣＴ／ＪＰ
９２／００００２）。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】これらの化合物は、優
れたサイムリン様活性を示すものであるが、さらに関連
の誘導体について研究する必要があった。

【０００４】

【課題を解決するための手段】ＰＣＴ／ＪＰ９２／００
００２に開示されている主目的化合物は、側鎖に２個の
硫黄原子を含むラクトンまたはラクタム化合物である
が、本発明者等は、側鎖に１個の硫黄原子を含むラクト
ンまたはラクタム化合物について研究した。その結果、
側鎖にさらに酸素原子またはカルボキシ基を含むラクト
ンまたはラクタム化合物が優れたサイムリン様活性を有
することを見い出した。

【０００５】

【発明の開示】本発明は下記一般式［Ｉ］で表わされる
化合物およびその塩類、それらを有効成分とする免疫系
疾患治療剤ならびにその合成中間体としての一般式［Ｉ
Ｉ］で表わされる化合物およびその塩類に関する。

【化４】 ［式中、Ｒ¹ およびＲ² は同一かまたは異なって、水素
原子または低級アルキル基を示す。Ｒ³ およびＲ⁴ は同
一かまたは異なって、水素原子、低級アルキル基、カル
ボキシル基または低級アルコキシカルボニル基を示す。
Ｚは−Ａ−Ｏ−Ｒ⁶ または−ＣＯＯＲ⁷ を示す。Ｒ⁵ お
よびＲ⁶ は同一かまたは異なって、水素原子、低級アル
キル基、低級アルケニル基、低級アルカノイル基、フェ
ニル低級アルキル基、フェニルカルボニル基、トリチル
基またはテトラヒドロピラニル基を示し、該フェニル低
級アルキル基およびフェニルカルボニル基のフェニル環
は低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、
カルボキシ基または低級アルコキシカルボニル基で置換
されていてもよい。Ｒ⁷ は水素原子または低級アルキル
基を示す。Ｘは酸素原子またはＮＲ⁸ を示す。Ｒ⁸ は水
素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェニル
低級アルキル基またはフェニル低級アルコキシ基を示
し、該低級アルキル基はカルボキシル基、低級アルコキ
シカルボニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低
級アルコキシカルボニルアミノ基またはフェニル低級ア
ルキルアミノ基で置換されていてもよく、また該フェニ
ル低級アルキル基、フェニル低級アルコキシ基およびフ
ェニル低級アルキルアミノ基のフェニル環は低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、カルボキシ基
または低級アルコキシカルボニル基で置換されていても
よい。Ａは直鎖または分枝の低級アルキレンを示す。以
下同じ。］

【０００６】上記で規定したグループをさらに詳しく説
明すると、低級アルキルとは、メチル、エチル、プロピ
ル、ヘキシル、イソプロピル、ｔ−ブチル等の１〜６個
の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキルを示し、
低級アルケニルとは、ビニル、アリル、ヘキセニル等の
二重結合を含む１〜６個の炭素原子を有する直鎖または
分枝のアルケニルを示し、低級アルカノイルとは、アセ
チル、プロピオニル、ヘキサノイル、イソプロピオニ
ル、ピバロイル等の２〜６個の炭素原子を有する直鎖ま
たは分枝のアルカノイルを示し、低級アルコキシとは、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヘキシルオキシ、イ
ソプロポキシ、ｔ−ブトキシ等の１〜６個の炭素原子を
有する直鎖または分枝のアルコキシを示し、低級アルキ
レンとは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラ
メチレン、ヘキサメチレン、（ジメチル）メチレン、
（ジエチル）メチレン等の１〜６個の炭素原子を有する
直鎖または分枝のアルキレンを示し、ハロゲン原子とは
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示す。

【０００７】塩類としては、ナトリウム塩、カリウム
塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、塩酸塩、
硫酸塩、リン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、シュウ酸塩等の医薬として許容される塩類が挙げら
れる。

【０００８】本発明化合物［Ｉ］の代表的な合成法を下
記に示す。

【化５】 上記反応式で表わされるように、式［ＩＩ］で表わされ
る化合物と式［ＩＩＩ］で表わされるチオール化合物の
付加反応による方法である。この付加反応はチオール化
合物の二重結合への付加反応に用いられる条件が使用で
き特に限定する必要はないが、ｎ−ブチルリチウム等の
触媒を用いるとスムーズに進行する。

【０００９】Ｘが酸素原子で表わされる化合物、すなわ
ちラクトン化合物の場合、式［ＩＶ］で表わされる化合
物を閉環させる方法によっても得ることができる。

【化６】 ［式中、Ｒ⁹ はアミノ基または低級アルコキシ基を示
す。以下同じ。］

【００１０】これらの反応において、Ｒ⁵ がＳＨ基の保
護基として、またＲ⁶ がＯＨ基の保護基として用いられ
る場合には、通常用いられるＳＨ基またはＯＨ基の保護
基の脱離方法を用いて所望の段階で除去することができ
る。また逆に、得られる化合物がＳＨまたはＯＨ化合物
の場合には、Ｒ⁵ またはＲ⁶ で規定した基（但し、水素
原子を除く）を汎用される方法で結合させてもよい。ま
た、ＸがＮＲ⁸ を示し、Ｒ⁸ がＮＨ基の保護基として用
いられる場合には、通常用いられるＮＨ基の保護基の脱
離方法を用いて所望の段階で除去することができる。ま
た、Ｒ⁸ が保護基を有するアミノ基を含む場合、通常の
保護基の脱離方法を用いて所望の段階で除去することが
できる。また、得られる化合物が、エステル基を含む場
合、通常の方法により加水分解し、カルボン酸誘導体と
することができる。

【００１１】次に、合成中間体である式［ＩＩ］で表わ
される化合物の代表的な合成ルートを下記に示す。 １）ラクトン化合物 ａ）

【化７】

【００１２】ｂ）

【化８】

【００１３】ｃ）

【化９】 ［式中、Ｒ¹⁰はハロゲン原子、Ｒ¹¹は低級アルキル基を
示す。Ｒ¹²およびＲ¹³はそれぞれＲ¹ とＲ² またはＲ³
とＲ⁴ に相当する。以下同じ。］

【００１４】上記反応において、式［ＶＩＩ］で表わさ
れる化合物は単離しても、単離しなくてもよい。

【００１５】さらに、式［ＶＩＩ］で表わされる化合物
は、式［ＶＩＩＩ］の化合物に導くことなく、直接式
［ＩＩＩ］で表わされるチオール化合物を反応させるこ
とによっても本発明化合物［Ｉ］とすることができる。

【００１６】２）ラクタム化合物 ａ）

【化１０】

【００１７】ｂ）

【化１１】

【００１８】ｃ）

【化１２】

【００１９】式［ＸＶＩＩ］の化合物は、単離が容易な
場合は単離して次の反応に付するのが好ましいが、単離
が容易でない場合、特に単離をせず次の反応に付すこと
ができる。

【００２０】上記の方法によって得られた化合物は、常
法により前述の様な塩類とすることができる。

【００２１】本発明化合物［Ｉ］および［ＩＩ］には光
学異性体、幾何異性体が存在し得るが、それらは全て本
発明に含まれる。

【００２２】本発明における化合物の命名は以下の図に
従う。

【化１３】

【００２３】尚、以後の化合物の名称において、シス、
トランスとは、２位と４位の置換基が夫々シス、トラン
スの関係にあるものを示し、表示がないときはシス・ト
ランスの混合物またはそれらの関係が特定されていない
ものを示す。

【００２４】本発明化合物［Ｉ］はサイムリン様活性を
示し、免疫不全や自己免疫疾患等、種々の免疫異常に起
因する疾患の治療剤として有用なものである。胸腺で産
生されるサイムリンは、９個のアミノ酸で構成されるペ
プチドが、亜鉛とコンプレックスを形成してなるもの
で、低下した免疫機能を回復させる作用を示すことが知
られており、免疫不全や自己免疫性疾患に有効な薬物と
なる可能性が示唆されている。

【００２５】しかしながら、サイムリンを臨床の場に応
用するには種々の問題がある。そこで本発明者等は、サ
イムリンの効果発現機序に着目し、種々の新規化合物を
合成してその効果を鋭意研究した結果、後述の薬理試験
の項で示す様に、側鎖に硫黄原子と酸素原子またはカル
ボキシル基を含むラクトンまたはラクタム化合物が優れ
たサイムリン様活性を示し、免疫不全や自己免疫疾患
等、種々の免疫異常に起因する疾患の治療剤として有用
であることを見い出した。免疫異常に起因する疾患には
種々のものがあり、例えば慢性関節リウマチ、慢性肝
炎、貧血、全身性エリテマトーデス、原発性免疫不全
症、低γ−グロブリン血症等が挙げられ、本発明化合物
［Ｉ］はそれらの種々の疾患に対して有用であることが
期待される。

【００２６】本発明化合物［Ｉ］はサイムリンと同様、
亜鉛とコンプレックスを形成して効果発現すると考えら
れるが、実際に臨床で用いる際は、生体内に存在する微
量の亜鉛を利用し、コンプレックスを形成させることも
可能であり、また塩化亜鉛等の亜鉛塩を併用投与しても
よい。

【００２７】本発明化合物［Ｉ］は経口または非経口投
与することができる。投与剤型としては錠剤、カプセル
剤、軟カプセル剤、注射剤等が挙げられ、通常の製剤方
法として汎用されている技術を用いて製剤化することが
できる。例えば、錠剤、カプセル剤、軟カプセル剤、顆
粒剤等の経口剤は、必要に応じて、乳糖、デンプン、結
晶セルロ−ス、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロ
−ス、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメ
チルセルロ−ス カルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロ−ス、マクロゴ−ル、シリコン樹脂
等のコ−テイング剤、ゼラチン皮膜等の皮膜剤を用いて
製剤化することができる。投与量は症状、剤型等により
適宜選択されるが、通常１日１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好
ましくは１ｍｇ〜２００ｍｇを１回または数回にわけ投
与すればよい。

【００２８】

【実施例】

実施例１ ４−（１−ベンジルオキシ−１−メチルエチル）−２−
メチレン−４−ブタノリド（化合物１−１） 窒素雰囲気下、亜鉛末（２．７５ｇ）のＴＨＦ（３０ｍ
ｌ）懸濁液に少量のヨウ素、次いで２−ベンジルオキシ
−２−メチルプロピオンアルデヒド（３．００ｇ）のＴ
ＨＦ（１５ｍｌ）溶液を加え５５−６０℃で攪拌する。
この反応液に２−ブロモメチルアクリル酸 メチルエス
テル（３．４２ｇ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液を滴下し
還流する。反応液を５５−６０℃でさらに１時間攪拌
し、セライトでろ過した後減圧濃縮する。濃縮物に酢酸
エチルを加え、１Ｎ塩酸、水、次いで飽和食塩水で洗浄
し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮
する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精
製し、標記化合物３．２９ｇ（７９％）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） １．３２（６Ｈ，ｓ），２．９１（１Ｈ，ｍ），３．０
８（１Ｈ，ｄ），４．４３（１Ｈ，ｄｄ），４．５１
（２Ｈ，ｓ），５．６２（１Ｈ，ｔ），６．２１（１
Ｈ，ｔ），７．３０（５Ｈ，ｍ）

【００２９】原料を替え、実施例１と同様に操作して下
記化合物を得る。 ・４−（４−メトキシベンジルオキシメチル）−２−メ
チレン−４−ブタノリド（化合物１−２） ・４−メトキシメチル−２−メチレン−４−ブタノリド
（化合物１−３） ・４−（４−ベンジルオキシブチル）−２−メチレン−
４−ブタノリド（化合物１−４）

【００３０】実施例２ ４−カルボキシ−２−メチレン−４−ブタノリド（化合
物２−１） グリオキシル酸一水和物（２．２２ｇ）、２−ブロモメ
チルアクリル酸（２．６９ｇ）、塩化スズ（ＩＩ）
（２．８４ｇ）およびアンバ−リスト１５（２．４０
ｇ）をＴＨＦ（２５ｍｌ）と水（６ｍｌ）の混液に入れ
還流下２時間攪拌する。反応液を冷却後ろ過し、減圧濃
縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで
精製し、標記化合物０．４３ｇ（２０％）を得る。 ｍｐ ８３．２−８７．８℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） ３．０９（１Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｍ），５．２
７（１Ｈ，ｄｄ）５．７８（１Ｈ，ｔ），６．３６（１
Ｈ，ｔ）

【００３１】実施例３ ４−エトキシカルボニル−２−メチレン−４−ブタンラ
クタム（化合物３−１） 窒素雰囲気下、亜鉛末（１．０８ｇ、塩酸で活性化した
もの）のＴＨＦ（１０ｍｌ）懸濁液に超音波を当てなが
ら２−ブロモメチルアクリル酸 エチルエステル（２．
９０ｇ）を２６℃以下で滴下し、滴下終了後さらに５分
間超音波を照射する。この調製液をグリオキシル酸
（１．１１ｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に窒素雰囲気
下室温で加え１時間攪拌する。反応液に２Ｎ塩酸および
飽和食塩水を加え、塩化メチレンで抽出する。有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧濃縮する。濃縮物にｐ−トルエンスルホン酸（０．２
９ｇ）およびトルエン（５０ｍｌ）を加え、６０℃で
２．５時間攪拌後減圧濃縮する。得られる油状物をシリ
カゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物０．６５ｇ
（２５％）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） １．３１（３Ｈ，ｔ），３．０２（１Ｈ，ｍ），３．２
７（１Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｄｄ），４．９６
（１Ｈ，ｄｄ），５．７３（１Ｈ，ｔ），６．３２（１
Ｈ，ｔ）

【００３２】実施例４ Ｎ−ベンジル−４−（１−ベンジルオキシ−１−メチル
エチル）−２−メチレン−４−ブタンラクタム（化合物
４−１） 窒素雰囲気下、亜鉛末（１．８３ｇ）のＴＨＦ（３０ｍ
ｌ）懸濁液にＮ−（２−ベンジルオキシ−２−メチルプ
ロピリデン）ベンジルアミン（３．００ｇ）および少量
のヨウ素を加え攪拌する。この反応液を５５−６０℃に
加温し、２−ブロモメチルアクリル酸 メチルエステル
（２．２８ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を滴下し、還
流させる。滴下終了後５５−６０℃でさらに３０分間攪
拌し、冷却後飽和塩化アンモニウム水溶液を加えセライ
トでろ過する。ろ液を減圧濃縮し、濃縮物に酢酸エチル
を加え、１Ｎ塩酸、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる
油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し標記化合物
１．８１ｇ（４８％）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） １．１７（３Ｈ，ｓ），１．２２（３Ｈ，ｓ），２．５
９（１Ｈ，ｍ），２．７６（１Ｈ，ｍ），３．６３（１
Ｈ，ｄｄ），４．４１（２Ｈ，ｓ），４．４５（１Ｈ，
ｄ），５．２３（１Ｈ，ｄ），５．３５（１Ｈ，ｍ），
６．０４（１Ｈ，ｔ），６．９５−７．４０（１０Ｈ，
ｍ）

【００３３】原料を替え実施例４と同様に操作して下記
化合物を得る。 ・Ｎ−ベンジル−４−ベンジルオキシメチル−２−メチ
レン−４−ブタンラクタム（化合物４−２） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） ２．５８（１Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｍ），３．４
３（２Ｈ，ｄ），３．６６（１Ｈ，ｍ），４．２１（１
Ｈ，ｄ），４．４０（１Ｈ，ｄ），４．４３（１Ｈ，
ｄ），５．０２（１Ｈ，ｄ），５．３６（１Ｈ，ｍ），
６．０６（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．４０（１０Ｈ，
ｍ）

【００３４】・Ｎ−ベンジル−４−メトキシメチル−２
−メチレン−４−ブタンラクタム（化合物４−３）

【００３５】・Ｎ−ベンジル−４−（４−メトキシベン
ジルオキシメチル）−２−メチレン−４−ブタンラクタ
ム（化合物４−４）

【００３６】・Ｎ−ベンジル−４−（４−ベンジルオキ
シブチル）−２−メチレン−４−ブタンラクタム（化合
物４−５）

【００３７】・Ｎ−イソプロピル−４−ベンジルオキシ
メチル−２−メチレン−４−ブタンラクタム（化合物４
−６）

【００３８】・４−ベンジルオキシメチル−Ｎ−エトキ
シカルボニルメチル−２−メチレン−４−ブタンラクタ
ム（化合物４−７）

【００３９】・４−ベンジルオキシメチル−Ｎ−（５−
tert−ブトキシカルボニルアミノペンチル）−２−メチ
レン−４−ブタンラクタム（化合物４−８）

【００４０】・４−ベンジルオキシメチル−Ｎ−（４−
メトキシカルボニルベンジル）−２−メチレン−４−ブ
タンラクタム（化合物４−９）

【００４１】・４−ベンジルオキシメチル−Ｎ−メトキ
シ−２−メチレン−４−ブタンラクタム（化合物４−１
０）

【００４２】・４−ベンジルオキシメチル−Ｎ−ベンジ
ルオキシ−２−メチレン−４−ブタンラクタム（化合物
４−１１）

【００４３】・４−ベンジルオキシメチル−Ｎ−（４−
メトキシベンジル）−２−メチレン−４−ブタンラクタ
ム（化合物４−１２）

【００４４】実施例５ Ｎ−ベンジル−４−カルボキシ−２−メチレン−４−ブ
タンラクタム（化合物５−１） 窒素雰囲気下、亜鉛末（０．４７ｇ）のＴＨＦ（２０ｍ
ｌ）懸濁液に室温で２−ブロモメチルアクリル酸 メチ
ルエステル（２．２８ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を
滴下し、５分間超音波を照射する。この調製液にＮ−
（カルボキシメチリデン）ベンジルアミン ナトリウム
塩（１．３３ｇ）の結晶を少量づつ加え、室温でさらに
３０分間攪拌する。反応液に２Ｎ塩酸を加えエ−テルで
抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧濃縮し標記化合物１．４５ｇ（８
７％）を得る。 ｍｐ １４４．０−１４６．２℃（分解）（酢酸エチ
ル） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） ２．８６（１Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｍ），４．０
６（１Ｈ，ｄｄ），４．０７（１Ｈ，ｄ），５．２８
（１Ｈ，ｄ），５．４５（１Ｈ，ｔ），６．１４（１
Ｈ，ｔ），７．２−７．３（２Ｈ，ｍ），７．３−７．
４（３Ｈ，ｍ）

【００４５】実施例６ シス−４−（１−ベンジルオキシ−１−メチルエチル）
−２−（４−メトキシベンジルチオメチル）−４−ブタ
ノリド（化合物６−１） 窒素雰囲気下、４−メトキシベンジルメルカプタン
（１．９８ｍｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に、−７８
℃でｎ−ブチルリチウム（１．６Ｎ／ｎ−ヘキサン、
０．０８ｍｌ）、次いで４−（１−ベンジルオキシ−１
−メチルエチル）−２−メチレン−４−ブタノリド（化
合物１−１、３．００ｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を滴
下し、さらに１０分間攪拌する。反応液に飽和塩化アン
ムニウム水溶液を加え０℃まで戻した後１Ｎ塩酸で酸性
とし室温まで戻す。反応液に酢酸エチルを加え、有機層
を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトで精製し、標記化合物４．３２ｇ（８
９％）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） １．２８（３Ｈ，ｓ），１．３４（３Ｈ，ｓ），２．０
７（１Ｈ，ｍ），２．３４（１Ｈ，ｍ），２．５４（１
Ｈ，ｄｄ），２．７８（１Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，
ｄｄ），３．６７（２Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，
ｓ），４．２９（１Ｈ，ｄｄ），４．５１（２Ｈ，
ｓ），６．８３（２Ｈ，ｄ），７．２０（２Ｈ，ｄ），
７．３０（５Ｈ，ｍ）

【００４６】原料を替え、実施例６と同様にして下記化
合物を得る。 ・４−（４−メトキシベンジルオキシメチル）−２−
（４−メトキシベンジルチオメチル）−４−ブタノリド
（化合物６−２）

【００４７】・４−メトキシメチル−２−（４−メトキ
シベンジルチオメチル）−４−ブタノリド（化合物６−
３）

【００４８】・４−（４−ベンジルオキシブチル）−２
−（４−メトキシベンジルチオメチル）−４−ブタノリ
ド（化合物６−４）

【００４９】・４−（１−ベンジルオキシ−１−メチル
エチル）−２−ベンジルチオメチル−４−ブタノリド
（化合物６−５）

【００５０】・４−（１−ベンジルオキシ−１−メチル
エチル）−２−メチルチオメチル−４−ブタノリド（化
合物６−６）

【００５１】実施例７ シス−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２
−メルカプトメチル−４−ブタノリド（化合物７−１） １）シス−４−（１−ベンジルオキシ−１−メチルエチ
ル）−２−（４−メトキシベンジルチオメチル）−４−
ブタノリド（化合物６−１、４６３ｍｇ）のメタノ−ル
（１５ｍｌ）溶液に、氷冷下アンモニアガスを３０分間
通じ室温で一夜放置する。反応液を減圧濃縮し、得られ
る油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、５−ベ
ンジルオキシ−４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシベ
ンジルチオメチル）−５−メチルペンタンアミドを得る
（４０６ｍｇ，８４％）。

【００５２】２）窒素雰囲気下、上記で得られたアミド
（４０６ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を液体アンモニ
ア（３０ｍｌ）に入れ、−７８℃で攪拌しながら金属ナ
トリウム（９８ｍｇ）を少量づつ加える。反応終了後、
塩化アンモニウムを加えアンモニアを留去する。次いで
減圧濃縮し、濃縮物に１Ｎ塩酸および酢酸エチルを加え
有機層を分取する。有機層を水、次いで飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。
得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、
標記化合物２１ｍｇ（１１％）を得る。また、シス、ト
ランスの混合物として７５ｍｇ（４１％）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） １．２１（３Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，ｓ），１．６
３（１Ｈ，ｔ），１．７０（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），２．２
３（１Ｈ，ｄｔ），２．３３（１Ｈ，ｍ），２．８６
（２Ｈ，ｍ），２．９８（１Ｈ，ｍ），４．２５（１
Ｈ，ｄｄ）

【００５３】原料を替え、実施例７と同様に操作して下
記化合物を得る。 ・４−ヒドロキシメチル−２−メルカプトメチル−４−
ブタノリド（化合物７−２）

【００５４】・４−（４−ヒドロキシブチル）−２−メ
ルカプトメチル−４−ブタノリド（化合物７−３）

【００５５】実施例８ シス−２−アセチルチオメチル−４−カルボキシ−４−
ブタノリド（化合物８−１）およびトランス−２−アセ
チルチオメチル−４−カルボキシ−４−ブタノリド（化
合物８−２） 窒素雰囲気下、４−カルボキシ−２−メチレン−４−ブ
タノリド（化合物２−１、１１１ｍｇ）およびチオ酢酸
（２ｍｌ）の混液に室温でカリウム tert−ブトキシド
（４．５ｍｇ）を加え３０分間攪拌する。反応液を減圧
濃縮し、得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで
精製し、標記化合物のシス体を８２ｍｇ（４８％）、ト
ランス体を５２ｍｇ（３１％）得る。

【００５６】シス体： ｍｐ １２７．６−１２８．８℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） ２．１３（１Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｍ），２．９
６−３．０３（１Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｄｄ），
３．３６（１Ｈ，ｄｄ），４．８６（１Ｈ，ｄｄ）

【００５７】トランス体： ｍｐ １２２．５−１２５．１℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） ２．３８（２Ｈ，ｍ），２．５７（１Ｈ，ｍ），３．０
０−３．０８（１Ｈ，ｍ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ），
３．３６（１Ｈ，ｄｄ），４．９６（１Ｈ，ｄｄ）

【００５８】実施例９ シス−２−メルカプトメチル−４−カルボキシ−４−ブ
タノリド（化合物９−１） 窒素雰囲気下、シス−２−アセチルチオメチル−４−カ
ルボキシ−４−ブタノリド（化合物８−１、６７ｍｇ）
を１Ｎアンモニア水（１．０ｍｌ）に加え室温で１０分
間攪拌する。反応液に氷冷下１Ｎ塩酸（１ｍｌ）を加え
中和し、クロロホルムで抽出する。有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる油状物を
シリカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物４１ｍ
ｇ（７５％）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） １．６２（１Ｈ，ｄｄ），２．４０（１Ｈ，ｍ），２．
８０−３．０６（４Ｈ，ｍ），４．９２（１Ｈ，ｄｄ）

【００５９】原料を替え、実施例９と同様に操作して下
記化合物を得る。 ・トランス−２−メルカプトメチル−４−カルボキシ−
４−ブタノリド（化合物９−２） ｍｐ １００．６−１０６．３℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） １．５８（１Ｈ，ｄｄ），２．５８（１Ｈ，ｍ），２．
６７（１Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｍ），２．９６
（１Ｈ，ｍ），３．０３−３．１５（１Ｈ，ｍ），５．
０１（１Ｈ，ｄｄ）

【００６０】実施例１０ シス−Ｎ−ベンジル−４−（１−ベンジルオキシ−１−
メチルエチル）−２−ベンジルチオメチル−４−ブタン
ラクタム（化合物１０−１）およびトランス−Ｎ−ベン
ジル−４−（１−ベンジルオキシ−１−メチルエチル）
−２−ベンジルチオメチル−４−ブタンラクタム（化合
物１０−２） 窒素雰囲気下、ベンジルメルカプタン（０．６２ｍｌ）
のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリ
チウム（１．６Ｎ／ｎ−ヘキサン、０．３０ｍｌ）を加
え１０分間攪拌し、次いでＮ−ベンジル−４−（１−ベ
ンジルオキシ−１−メチルエチル）−２−メチレン−４
−ブタンラクタム（化合物４−１、１．６０ｇ）のＴＨ
Ｆ（５ｍｌ）溶液を滴下し、さらに１０分間攪拌する。
反応液に飽和塩化アンムニウム水溶液を加え室温まで戻
した後１Ｎ塩酸で酸性とし酢酸エチルで抽出する。有機
層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる油状物をシリカ
ゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物のシス体を
１．０７ｇ（４９％）、トランス体を０．３８ｇ（１７
％）を得る。

【００６１】シス体： ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） １．１６（３Ｈ，ｓ），１．１８（３Ｈ，ｓ），１．４
２（１Ｈ，ｍ），２．１７（１Ｈ，ｍ），２．６４（２
Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，
ｔ），３．７４（１Ｈ，ｄ），３．７８（１Ｈ，ｄ），
４．３６（１Ｈ，ｄ），４．３８（１Ｈ，ｄ），４．４
３（１Ｈ，ｄ），５．０１（１Ｈ，ｄ），６．９０−
７．４０（１５Ｈ，ｍ）

【００６２】トランス体： ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） １．１７（３Ｈ，ｓ），１．２１（３Ｈ，ｓ），１．８
５（１Ｈ，ｍ），１．９８（１Ｈ，ｍ），２．５６（２
Ｈ，ｄｄ），２．８０（１Ｈ，ｄｄ），３．０２（１
Ｈ，ｄｄ），３．４５（１Ｈ，ｄｄ），３．７５（２
Ｈ，ｓ），４．２９（１Ｈ，ｄ），４．３８（２Ｈ，
ｓ），５．１５（１Ｈ，ｄ），６．９５−７．３８（１
５Ｈ，ｍ）

【００６３】原料を替え、実施例１０と同様にして下記
化合物を得る。 ・Ｎ−ベンジル−４−ベンジルオキシメチル−２−ベン
ジルチオメチル−４−ブタンラクタム（化合物１０−
３） ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^-1） ３０２８，２９１５，２８６３，１６８４，１４９５，
１４５３，１３６０，１２４８，１１１５，１０２８，
７３７，７００

【００６４】・Ｎ−ベンジル−４−ベンジルオキシメチ
ル−２−（４−メトキシベンジルチオメチル）− ４−
ブタンラクタム（化合物１０−４）

【００６５】・Ｎ−ベンジル−４−ベンジルオキシメチ
ル−２−メチルチオメチル−４−ブタンラクタム（化合
物１０−５）

【００６６】・４−ベンジルオキシメチル−２−ベンジ
ルチオメチル−Ｎ−イソプロピル−４−ブタンラクタム
（化合物１０−６）

【００６７】・４−ベンジルオキシメチル−２−ベンジ
ルチオメチル−Ｎ−エトキシカルボニルメチル−４−ブ
タンラクタム（化合物１０−７）

【００６８】・４−ベンジルオキシメチル−２−ベンジ
ルチオメチル−Ｎ−（５−tert−ブトキシカルボニルア
ミノペンチル）−４−ブタンラクタム（化合物１０−
８）

【００６９】・４−ベンジルオキシメチル−２−ベンジ
ルチオメチル−Ｎ−（４−メトキシカルボニルベンジ
ル）−４−ブタンラクタム（化合物１０−９）

【００７０】・４−ベンジルオキシメチル−２−ベンジ
ルチオメチル−Ｎ−メトキシ−４−ブタンラクタム（化
合物１０−１０）

【００７１】・４−ベンジルオキシメチル−２−ベンジ
ルチオメチル−Ｎ−ベンジルオキシ−４−ブタンラクタ
ム（化合物１０−１１）

【００７２】・４−ベンジルオキシメチル−２−ベンジ
ルチオメチル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−ブ
タンラクタム（化合物１０−１２）

【００７３】・Ｎ−ベンジル−２−ベンジルチオメチル
−４−メトキシメチル−４−ブタンラクタム（化合物１
０−１３）

【００７４】・Ｎ−ベンジル−２−ベンジルチオメチル
−４−（４−メトキシベンジルオキシメチル）−４−ブ
タンラクタム（化合物１０−１４）

【００７５】・Ｎ−ベンジル−２−ベンジルチオメチル
−４−（４−ベンジルオキシブチル）−４−ブタンラク
タム（化合物１０−１５）

【００７６】実施例１１ シス−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２
−メルカプトメチル−４−ブタンラクタム（化合物１１
−１） 窒素雰囲気下、シス−Ｎ−ベンジル−４−（１−ベンジ
ルオキシ−１−メチルエチル）−２−ベンジルチオメチ
ル−４−ブタンラクタム（化合物１０−１、３００ｍ
ｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を液体アンモニア（３０ｍ
ｌ）に入れ、−７８℃で攪拌しながら金属ナトリウム
（１００ｍｇ）を少量づつ加える。反応終了後、塩化ア
ンモニウムを加えアンモニアを留去する。次いで減圧濃
縮し、濃縮物に１Ｎ塩酸を加えクロロホルムで抽出す
る。有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる油状物
をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物２２
ｍｇ（１１％）を得る。また、シス、トランスの混合物
として４５ｍｇ（２２％）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） １．２０（３Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｓ），１．５
５（１Ｈ，ｔ），１．７９（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），１．８
４（１Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｍ），２．７５−
２．９１（３Ｈ，ｍ），３．５７（１Ｈ，ｄｄ），６．
２２（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）

【００７７】原料を替え、実施例１１と同様にして下記
化合物を得る。 ・シス−４−ヒドロキシメチル−２−メルカプトメチル
−４−ブタンラクタム（化合物１１−２） ｍｐ ５７．５−６５．４℃（酢酸エチル） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） １．５４（１Ｈ，ｄｄ），１．７５（１Ｈ，ｍ），２．
３４（１Ｈ，ｍ），２．５３（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），２．
７３−２．９２（３Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，ｍ），
３．７９（２Ｈ，ｍ），６．４０（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）

【００７８】・トランス−４−ヒドロキシメチル−２−
メルカプトメチル−４−ブタンラクタム（化合物１１−
３） ｍｐ ９２．２−９４．９℃（イソプロピルエ−テル−
酢酸エチル−エタノ−ル） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） １．５１（１Ｈ，ｄｄ），２．０７（１Ｈ，ｍ），２．
２１（１Ｈ，ｍ，），２．６２（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），
２．７１−２．９０（３Ｈ，ｍ），３．５２（１Ｈ，ｄ
ｄ），３．７０（１Ｈ，ｄｄ），３．７７（１Ｈ，
ｍ），６．５０（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）

【００７９】・４−（４−ヒドロキシブチル）−２−メ
ルカプトメチル−４−ブタンラクタム（化合物１１−
４）

【００８０】実施例１２ Ｎ−ベンジル−２−ベンジルチオメチル−４−カルボキ
シ−４−ブタンラクタム（化合物１２−１） 窒素雰囲気下、ベンジルメルカプタン（０．３０ｍｌ）
のＴＨＦ（６ｍｌ）溶液に、０℃でｎ−ブチルリチウム
（１．６Ｎ／ｎ−ヘキサン、１．３５ｍｌ）、次いでＮ
−ベンジル−４−カルボキシ−２−メチレン−４−ブタ
ンラクタム（化合物４−１、０．５０ｇ）のＴＨＦ（４
ｍｌ）溶液を滴下し、３０分間攪拌する。反応液をさら
に室温で１時間攪拌後水にあけ、エ−テルで洗浄する。
水層を２Ｎ塩酸で酸性とし、エ−テルで抽出する。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮し、標記化合物０．８１ｇ（定量的、シ
ス：トランス＝２４：７６）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） ２．０２および２．０３（１Ｈ，ｄｔ），２．３２およ
び２．５１（１Ｈ，ｄｔ），２．６１（１Ｈ，ｄｄ），
２．７２および２．７９（１Ｈ，ｍ），３．０１（１
Ｈ，ｄｄ），３．７４（２Ｈ，ｓ），３．９４（１Ｈ，
ｄｄ），４．０１（１Ｈ，ｄ），４．４−５．１（１
Ｈ，ｂｒ），５．１３および５．１８（１Ｈ，ｄ），
７．２−７．３（１０Ｈ，ｍ）

【００８１】実施例１３ シス−４−カルボキシ−２−メルカプトメチル−４−ブ
タンラクタム（化合物１３−１） 窒素雰囲気下、Ｎ−ベンジル−２−ベンジルチオメチル
−４−カルボキシ−４−ブタンラクタム（化合物１２−
１、６７５ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を液体アンモ
ニア（２０ｍｌ）に入れ、攪拌しながら金属ナトリウム
（２５０ｍｇ）を少量づつ加える。反応終了後、塩化ア
ンモニウムを加えアンモニアを留去する。次いで減圧濃
縮し、濃縮物に１Ｎ塩酸を加え酢酸エチルで抽出する。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧濃縮する。得られる固形物を酢酸エチルで再
結晶し、標記化合物１２２ｍｇ（３７％、少量のトラン
ス体混入）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） ２．１１（１Ｈ，ｄｔ），２．６６（１Ｈ，ｄｔ），
２．７−２．８（３Ｈ，ｍ），４．２４（１Ｈ，ｔ）

【００８２】実施例１４ ２−アセチルチオメチル−Ｎ−ベンジル−４−カルボキ
シ−４−ブタンラクタム（化合物１４−１） 窒素雰囲気下、Ｎ−ベンジル−４−カルボキシ−２−メ
チレン−４−ブタンラクタム（化合物５−１、７５ｍ
ｇ）およびチオ酢酸（１．０ｍｌ）の混合物を８０℃で
１時間加熱する。反応液を減圧濃縮後、シリカゲルカラ
ムクロマトで精製し、標記化合物８３ｍｇ（８３％、シ
ス：トランス＝７５：２５の混合物）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） １．９１および２．０１（１Ｈ，ｄｔ），２．３３およ
び２．３５（３Ｈ，ｓ），２．５２（１Ｈ，ｄｔ），
２．８４および３．０３（１Ｈ，ｍ），３．１２および
３．１５（１Ｈ，ｄｄ），３．３６および３．３９（１
Ｈ，ｄｄ），３．９５（１Ｈ，ｄｄ），４．０４（１
Ｈ，ｄ），５．１５および５．２０（１Ｈ，ｄ），７．
２１（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３５（３Ｈ，ｍ），
８．８４（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）

【００８３】原料を替え、実施例１４と同様にして下記
化合物を得る。 ・２−ベンゾイルチオメチル−Ｎ−ベンジル−４−カル
ボキシ−４−ブタンラクタム（化合物１４−２）

【００８４】［製剤例］本発明化合物［Ｉ］の製剤処方
の一例を以下に示す。 （錠剤） 本発明化合物 １ｍｇ 乳糖 １０５ｍｇ トウモロコシデンプン ３８ｍｇ 二酸化ケイ素 １５ｍｇ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロ−ス ５ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロ−ス−Ｌ ５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ 計 １７０ｍｇ

【００８５】 本発明化合物 ５ｍｇ 乳糖 １５５ｍｇ トウモロコシデンプン ５８ｍｇ 二酸化ケイ素 ３０ｍｇ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロ−ス １０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロ−ス−Ｌ １０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ 計 ２７０ｍｇ

【００８６】

【００８７】「薬理試験」本発明化合物［Ｉ］のサイム
リン様活性をＪ．Ｆ．Ｂａｃｈ等（Bull. Inst.Pasteu
r, 76, 325 (1978))の方法に準じて調べた。

【００８８】（実験方法）胸腺摘出後約２週間経過した
C57BL/6系雄性マウス（１０週齢、１群４匹）の脾臓を
摘出し、脾細胞浮遊液（１×１０⁸ cells/ml、 Hanks'溶
液）を調製する。この調製液１００μｌに、被験化合物
と塩化亜鉛を１：１のモル比でHanks'溶液に溶解した液
１００μｌを加え、３７℃で３０分間インキュベートし
た後、アザチオプリン（５０μｇ／ｍｌ、Hanks'溶液）
５０μｌを加え、同温度でさらに６０分間インキュベー
ションする。この溶液にsheep red blood cell( 1 ×１
０⁸cells/ml、Hanks'溶液）５０μｌを加え混和し、４
℃で一夜インキュベーションする。次いで穏やかに振っ
て混和した後、Ｅ−ロゼット形成細胞（Ｅ−ＲＦＣ）を
測定した。陽性対照としてサイムリンと塩化亜鉛を１：
１のモル比で各々１×１０^-14 Ｍの濃度となる様調製し
た溶液を用いて、被験化合物の場合と同様に操作した。

【００８９】（結果）サイムリン様活性を以下の式によ
り求めた。 数例の結果を以下に示す。

【００９０】

【表１】

【発明の効果】本発明は、優れたサイムリン様活性を示
し、免疫不全や自己免疫疾患等、種々の免疫異常に起因
する疾患の治療剤として有用であると期待される新規化
合物を提供する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 207/26 Ｃ０７Ｄ 207/26 207/28 207/28 307/32 Ｔ (72)発明者 米田 耕治 大阪市城東区東中浜８丁目１番16号 (72)発明者 森下 正孝 大阪市淀川区新高６丁目16番16−806号 (56)参考文献 特開 昭56−128776（ＪＰ，Ａ) Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅ ｍ．，1983（８），ｐ．1269−1277 Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，50（７）, ｐ．931−936（1985) Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，47（19）, ｐ．3630−3633（1982) Ａｃｔａ．Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．, Ｓｅｒ．Ｂ，Ｂ41（１），ｐ．13−17 （1987) Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ. Ｃｏｍｍｕｎ．，1976（18），ｐ．736 −738 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 307/33 A61K 31/341 A61K 31/4015 C07D 207/26 C07D 207/28 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (6)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式［Ｉ］で表わされる化合物およびそ
   の塩類。 【化１】 ［式中、Ｒ^１およびＲ^２は同一かまたは異なって、水素
   原子または低級アルキル基を示す。Ｒ^３およびＲ^４は同
   一かまたは異なって、水素原子、低級アルキル基、カル
   ボキシル基または低級アルコキシカルボニル基を示す。
   Ｚは−Ａ−Ｏ−Ｒ^６または−ＣＯＯＲ^７を示す。Ｒ^５お
   よびＲ^６は同一かまたは異なって、水素原子、低級アル
   キル基、低級アルケニル基、低級アルカノイル基、フェ
   ニル低級アルキル基、フェニルカルボニル基、トリチル
   基またはテトラヒドロピラニル基を示し、該フェニル低
   級アルキル基およびフェニルカルボニル基のフェニル環
   は低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、
   カルボキシ基または低級アルコキシカルボニル基で置換
   されていてもよい。Ｒ^７は水素原子または低級アルキル
   基を示す。Ｘは酸素原子またはＮＲ^８を示す。Ｒ^８は水
   素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェニル
   低級アルキル基またはフェニル低級アルコキシ基を示
   し、該低級アルキル基はカルボキシル基、低級アルコキ
   シカルボニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低
   級アルコキシカルボニルアミノ基またはフェニル低級ア
   ルキルアミノ基で置換されていてもよく、また該フェニ
   ル低級アルキル基、フェニル低級アルコキシ基およびフ
   ェニル低級アルキルアミノ基のフェニル環は低級アルキ
   ル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、カルボキシ基
   または低級アルコキシカルボニル基で置換されていても
   よい。Ａは直鎖または分枝の低級アルキレンを示す。］
2. 【請求項２】一般式［Ｉ］で表わされる化合物またはそ
   の塩類を有効成分とする免疫系疾患治療剤。 【化２】 ［式中、Ｒ^１およびＲ^２は同一かまたは異なって、水素
   原子または低級アルキル基を示す。Ｒ^３およびＲ^４は同
   一かまたは異なって、水素原子、低級アルキル基、カル
   ボキシル基または低級アルコキシカルボニル基を示す。
   Ｚは−Ａ−Ｏ−Ｒ^６または−ＣＯＯＲ^７を示す。Ｒ^５お
   よびＲ^６は同一かまたは異なって、水素原子、低級アル
   キル基、低級アルケニル基、低級アルカノイル基、フェ
   ニル低級アルキル基、フェニルカルボニル基、トリチル
   基またはテトラヒドロピラニル基を示し、該フェニル低
   級アルキル基およびフェニルカルボニル基のフェニル環
   は低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、
   カルボキシ基または低級アルコキシカルボニル基で置換
   されていてもよい。Ｒ^７は水素原子または低級アルキル
   基を示す。Ｘは酸素原子またはＮＲ^８を示す。Ｒ^８は水
   素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェニル
   低級アルキル基またはフェニル低級アルコキシ基を示
   し、該低級アルキル基はカルボキシル基、低級アルコキ
   シカルボニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低
   級アルコキシカルボニルアミノ基またはフェニル低級ア
   ルキルアミノ基で置換されていてもよく、また該フェニ
   ル低級アルキル基、フェニル低級アルコキシ基およびフ
   ェニル低級アルキルアミノ基のフェニル環は低級アルキ
   ル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、カルボキシ基
   または低級アルコキシカルボニル基で置換されていても
   よい。Ａは直鎖または分枝の低級アルキレンを示す。］
3. 【請求項３】Ｘが酸素原子で、Ｚが−Ａ−Ｏ−Ｒ^６で、
   Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４，Ｒ^５およびＲ^６が水素原子で
   ある請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】Ｘが酸素原子で、Ｚが−ＣＯＯＲ^７で、Ｒ
   ^１，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４，Ｒ^５およびＲ^７が水素原子であ
   る請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】ＸがＮＲ^８で、Ｚが−Ａ−Ｏ−Ｒ^６で、Ｒ
   ^１，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４，Ｒ^５，Ｒ^６およびＲ^８が水素原
   子である請求項１記載の化合物。
6. 【請求項６】ＸがＮＲ^８で、Ｚが−ＣＯＯＲ^７で、
   Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４，Ｒ^５，Ｒ^７およびＲ^８が水素
   原子である請求項１記載の化合物。