JPS637542B2 - - Google Patents

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JPS637542B2
JPS637542B2 JP57082977A JP8297782A JPS637542B2 JP S637542 B2 JPS637542 B2 JP S637542B2 JP 57082977 A JP57082977 A JP 57082977A JP 8297782 A JP8297782 A JP 8297782A JP S637542 B2 JPS637542 B2 JP S637542B2
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JP
Japan
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acid
product
mixture
mmol
solution
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JP57082977A
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Shin Bindora Shasujitsuto
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Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
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Publication date
Application filed by Pfizer Inc filed Critical Pfizer Inc
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Publication of JPS637542B2 publication Critical patent/JPS637542B2/ja
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明はキラルを有する２−（２−ベンジル−
３−メルカプトプロピオニル）アミノ−１−アル
カノール類、キラルを有する２−（２−ベンジル
−３−メチルメルカプトプロピオニルアミノ−４
−メチルチオ酪酸類に関連しておりこれらは有益
なCNS（中枢神経系）効果を有し臨床的に鎮痛
剤、鎮痙剤として、又は体内エンケフアリン量が
正常値より低い病気の治療剤として利用出来る。
これらの活性はエンケフアリンのGly3−Phe4結
合を特異的に切断するエンケフアリナーゼ、ジペ
プチジルカルボキシペプチダーゼを、これらの化
合物が阻害する事により、介在されるものと考え
られている。エンケフアリンは中枢神経系におい
て情報伝達物質と考えられる化合物である。エン
ケフアリナーゼの阻害物は有益なCNS活性を有
する。 Roques等（Nature288，286−288（1980））は
最近、Ｎ−（２−ベンジル−３−メルカプトプロ
ピオニル）グリシン（「チオルパン」）が特異的エ
ンケフアリナーゼ阻害物であると報告している。
この化合物はマウスで、いわゆる尾部停止試験で
なく熱板ジヤンプ試験で鎮痛、（鎮痙）活性を有
する事が報告されている。 非常に広範な式 （式中： RaはＨ又はRfCO； Rb及びRcはＨ、アルキル、フエニルアルキ
ル； RdはＨ、OH、アルキル； ReはOH、アルコキシ、NH2； Rfはアルキル、フエニル、フエニルアルキ
ル； ｐは０、１又は２； ｑは１〜３である） がOndetti等により報告され、（米国特許4046889
（７／６／77）。アンジオテンシン転換酵素の阻害
物として低血圧症剤として有益であると記述して
いる。Ondetti等は、「広範に良好な」化合物とし
て、フエニルアルキル以外のRb、Rcを含む化合
物及び「特に良好な」化合物としてプロリン誘導
体（すなわちｑが２、Rd＝Ｈ）に限定して、そ
の属の分類を明白にしている。この種の化合物の
一つとしては式： を有するもので、カプトプリルと命名されてい
る。 本発明は式 （式中、Ｘは水素、（C1−C3）アルキル、（C1
−C3）アルコキシ、フルオル、クロル、ブロム
またはトリフルオルメチル；Ｙは−CH2OHまた
は−COOHであり；Ｒは水素又は（C1−C3）ア
ルキル；ｎは１〜４；ｍは０，１又は２；R1は
（C1−C3）アルキルである。ただし、Ｙが−
COOHのとき、ｎは２、ｍは０、Ｘは水素であ
る。）の化合物及び医薬として適当なそのカチオ
ン塩に関連している。このような塩としてはナト
リウム、カリウムの如きアルカリ金属塩、カルシ
ウム、マグネシウムの如きアルカリ土類金属、ア
ルミニウム塩、アンモニウム塩、例えばベンザチ
ン（Ｎ，N′−ジベンジルエチレンジアミン）、コ
リン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、
メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、ベネサミ
ン（Ｎ−ベンジルフエネチルアミン）、ジエチル
アミン、ピペラジン、トロメサミン（２−アミノ
−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオ
ール）等のアミンの如き有機塩基による塩であ
る。他の塩としては、一般には医薬としては使用
されないが、ジシクロヘキシルアミン塩を、単
離、精製、検定の目的でこれを用いる事が出来
る。 本発明の化合物はエンケフアリナーゼ酵素阻害
剤である。これらの化合物が鎮痛、鎮痙剤とし
て、人間を含む動物に有効であると考えられるの
は、このメカニズムによる。 本発明に包含されるのは、本発明の化合物を鎮
痛、鎮痙作用の効果ある量、上述のホニユウ動物
に投与する事により疼痛緩和（無痛覚）又は痙れ
んの予防を行う方法である。 Ｙが−CH2OHであるヒドロキシ化合物は適当
な保護化メルカプト酸をアミンと縮合させて容易
に製する事が出来る。すなわち、 式中Ｒ、Ｘ、ｎ、ｍ、R1は上述で明白なもの
である。Ｐは次のソルボリシスの工程で選択的に
除去出来るベンゾイル又はアセチルの如きイオウ
保護基である。 酸とアミンの縮合はペプチド化学の分野でよく
知られた方法を用い、本質的に当モルの酸とアミ
ンを用いて収率を最高にし、アルコールのアシル
化を最少にする。本発明では、酸を過剰の酸クロ
ライド形成剤（例えば、オキザリルクロライド、
スルホニルクロライド）と不活性低沸点溶媒（例
えばメチレンクロライド）中で反応せしめて酸ク
ロライドを製するのが簡単で特に都合よい方法で
ある。反応温度は限定しないが、20〜50℃が良好
である。（メチレンクロライドを溶媒に用いる場
合、この温度範囲の上限で適度な反応圧が必要で
ある）。溶媒と過剰の試薬を真空下留去して酸ク
ロライドを単離し、これを再び不活性反応溶媒中
に溶かし、アミノアルコールを少くとも１モルの
トリエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンの如
き三級アミンの溶液中にゆつくり加える。この場
合の反応温度も限定されないが０−50℃が良好で
ある。反応温度の範囲の下限が良好である。合成
に用いる酸がラセミ体の場合、分別再結晶又はク
ロマトグラフイー等の方法でジアステレオマー
（エピマー）を分離する事が出来る。一方ジアス
テレオマーは保護基を除いた後に同様の方法で分
離出来る。一方のジアステレオマーが必要の場合
出発物質として、適当とするキラル酸を用いるの
が良い。多くの場合保護基Ｐはソルボリシスを用
いて選択的に除去する。この場合、水及び／又は
アルコール中、強塩基を用い、場合によつては不
活性で溶解出来る有機溶媒の存在下で行う。アシ
ルチオ化合物を、少くとも１モル当量のナトリウ
ムメトキシサイドとメタノール中で反応するのが
良好である。一般にメトキサイドは20％モル過剰
以上は用いない。反応温度は限定されない（例え
ば０〜50℃が良好である）室温で行うのが都合良
い。 上述の合成に必要とするラセミ酸はチオカルボ
キシル酸を適当な３−フエニル−２−メチレンプ
ロピオン酸と縮合する事により容易に得られる。
【式】
【式】 これらの酸のキラルは、もし必要なら、キラル
アミン（例えばｄ（＋）−アルフア−メチルベンジ
ルアミン）と塩を形成しこの分野で良く知られた
分別再結晶を行いジアステレオマーを分離して得
る。 本合成に必要なキラルアミノアルコールは多く
の場合、市販で入手出来る。あるいは、市販のキ
ラル酸／エステルのエステル化／水素還元により
又は文献の方法で得る事が出来る。すなわち 上式中Ｒ、ｎ、ｍ、R1は上述で明白なもので
ある。一方キラルアミノアルコールは、酸の段階
でキラルアミンを用いて分割するか、又は酸、エ
ステル又はアルコールの段階でキラル酸を用いて
分割する。 Ｙが−COOHであるカルボン酸は保護化した
メルカプト酸をＬ−メチオニンエステルと縮合し
て同様に製する。すなわち、 式中Ｐは上述で明白なもの、R2は加水分解で
除去出来る酸保護基である。この目的には、最も
簡単なエステルすなわちR2＝メチルが良好であ
る。上述の如く保護化したメルカプト酸をアミノ
アルコールと縮合せしめる。この場合、過剰の酸
クロライド（又は他の適当な酸の活性形）を用い
ることが出来るこれはアミノエステルにアルコー
ル基が存在しないためである。ジアステレオマー
の分離に関する以前からの情報や、出発物質とし
てキラル酸の使用をこの場合に適応する。保護基
Ｐ、R1はソルボリシスを行つて除去する。一般
には少なくとも２当量の強塩基を用いる。特に良
好な方法としては、水に溶ける不活性溶媒（例え
ば低級アルコール又は１，２−ジメトキシエタ
ン）中、少過剰の水酸化ナトリウムを用いて加水
分解を行うものである。 Ｙが−COOHである化合物の医薬として汎用
されるカチオン塩は酸を共溶媒中、ふつう１当量
の塩基と反応せしめて容易に製する。典形的な塩
基としては水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキ
サイド、ナトリウムエトキサイド、水素化ナトリ
ウム、カリウムメトキサイド、水酸化マグネシウ
ム、水酸化カルシウム、水酸化アンモニウム、ベ
ンザチン、ベネサミン、ジエチルアミン、ピペラ
ジン、トロメサミン、である。塩は溶媒濃縮、非
溶媒の添加により単離する。ある場合には、塩
は、異るカチオン塩溶液（例えばナトリウムエチ
ルヘキサノエート、オレイン酸マグネシウム）を
酸の溶液と混合して製し、目的のカチオン塩が沈
殿する溶媒を用いるか、濃縮及び／又は非溶媒の
添加により単離する。一般には医薬として用いら
れない塩を単離、精製するために用いる場合、塩
の水性スラリー又は溶液を酸性にし、水に不溶の
溶媒で抽出し留去して遊離形を得る。 本発明の化合物は次の方法でエンケフアリナー
ゼ酵素の阻害をin vitroで検定する。酵素の精
製には、全脳（小脳を除く）をSprague−
Dawley CDオスラツト（Charles River
Breeding Laloratories，Inc，Wilmington，
MA；200−250ｇ）の断頭により得、この組織を
ホモゲナイズする。（ポリトロン、Brinkmann
Instrument，Inc，Westlury，NY.）この際30容
量（ｗ／ｖ）の氷冷50mM Tris−HCl，トリス
（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩酸塩、
Fisher Scientific Co.，Fair Lawn，NJ）PH7.7
緩衝液中で行う。ホモゲネートを、50000×ｇで
15分間遠心する。ペレツトを50mM Tris−HCl
PH7.7緩衝液中に懸濁させ50000×ｇで15分間遠
心する。出来たペレツトを上述の如く、３回懸濁
遠心をくり返す。膜ペレツトを15容量の50mM
Tris−HCl PH7.7で１％トリトンＸ−100（Rohm
and Haas，Philadelphia，PA）含有したものに
懸濁させる。これを37℃で45分インキユベートし
100000×ｇで60分遠心後可溶化した酵素を２mlず
つ凍結する（これは３ケ月凍結保存出来る）。 エンケフアリナーゼ阻害のための阻害物の検定
には、ピユーロマイシン二塩酸塩（Sigma
Chemical Co.，St.Louis，MO）、3.2mM；200
マイクロリツトルの可溶化緩衝液（酵素調製の最
終工程より）；200マイクロリツトルの酵素、５マ
イクロリツトルの3H−ロイシン−エンケフアリ
ン（26.8Ci／mal，NewEngland Nuclear.
Boston，MA）、144nMを含む90マイクロリツト
ルの50mM Tris−HCl PH7.7緩衝液から成る三
種の混合物を1.8mlのポリエチレン管（Beckman
Microfuge管、Beckman Instrument，Inc，
Palo Alto，CA）中で37℃で１時間インキユベ
ートする。コントロール管の１つにブランクとし
て熱処理酵素（100℃、10分間加熱）を入れる。
10分間、管を熱して反応を止め、Beckman
Microfuge遠心分離機で１分遠心する。各上清10
マイクロリツトルを薄層クロマトグラフイー
（TLC）上にスポツト（シリカゲル60、20×20
cm、E.Merck，Darmstadt，ドイツ）する。この
場合１枚に１〜８試料スポツトする。0.4mg／ml
のチロシン（tyr，Mann Research
Laboratories，Inc，New York，NY），１mg／
mlのＬ−チロシルグリシン（tyr−gly，Sigma），
１mg／mlのＬ−チロシルグリシルグリシン（tyr
−gly−gly，Sigma），１mg／mlのロイシン−エ
ンケフアリン（1eu−Ｅ，Calbiochem−Behring
Corp.，La Jolla，CA）、の基準混合物をインキ
ユベーシヨン混合物のスポツトの上にスポツトし
別に各板に個々にスポツトして、ゾーン決定を行
う。板を乾燥し、100mlのイソプロパノール：酢
酸エチル：５％酢酸（２：２：１）で平衡化した
フタ付ガラス展開器中に入れる。TLC板を展開
後、ニンヒドリン−アセトン（0.5％ｗ／ｖ）で
スプレーし、真空オーブン中100℃で10分加熱し
て発色させる。基準物質のRf値は、tyr0.33；tyr
−gly、0.20；tyr−gly−gly，0.13；1eu−Ｅ，
0.47である。放射活性スポツトは、いつしよに加
えたマーカーで同定し、これをカキ取つてシンチ
レーシヨンバイアル中に入れ、１mlのエタノール
を加え、次に10mlのAquasol−２（New England
Nuclear）を加える。バイアルを１晩放置し液体
シンチレーシヨンカウンターで放射活性を測定す
る。Tyr−gly−glyの形成は、このTLCゾーンの
全cpmから熱処理酵素により得られる値（ブラン
ク）を引いた差に基づいている。活性は正常値の
50％酵素活性を阻害する阻害モル濃度（IC50，
Ｍ）記録する。本発明の種々の化合物で得られた
結果を表に、チオルパン使用の場合と比較して
示す。
【表】
（式中Ｘ，Ｒ，R1，ｎ，ｍは上述の定義のと
おりである。 本発明の化合物の鎮痛活性の検定には、化学的
有害受容器刺激を用いる。すなわち、フエニルベ
ンゾキノン（PBQ）投与後の腹部緊張遮断法を
行う。Carworth CF−１マウス株を用いる。こ
れは特に緊張応答がはつきりしている株であるか
らである。用いるマウスを検定開始前15〜16時間
絶食する。体重11〜15ｇの15匹のマウス（５群）
を用いる。化合物を経口又は腹腔内投与する。薬
物であらかじめ処置した時間は１時間（p.o）20
分（s.c）である。マウス二匹ずつに２mg／Kgの
PBQを腹腔内投与する。これをルーサイト箱
（11×７×9.5インチ）に入れ水浴で40℃で飼育す
る。５分後にマウスを５分間観察し、マウスあた
りの腹部緊張を記録する。緊張は腹部の間欠性収
縮、後肢伸張、骨盤回転又は反弓緊張（マウス腹
部がカゴの床に付き、カゴの長さを延ばす）を表
わすものと考えられる。鎮痛性の程度は同じ日に
行つた基準マウスと比較して、苦しみの抑制に基
ずいて計算する（％MPE）。本発明の化合物で得
られた結果を表に示す。この検定は化合物の鎮
痛剤としての臨床的利用性を表わしている。
【表】 (a) この投与量ではけんちよな活性が見られなか
つた。 本発明の化合物の鎮痙作用は、マウスで検定し
決定する。すなわちCharles River オス、
Swiss CD株（（17〜21ｇ）を用い検定前18時間
絶食する。マウスの群は化合物投与後１時間で、
最高電気痙れんシヨツク（ECS）を与える。この
場合transcorneal電極を用いて50mA、60Hz、で
0.2秒与える。電気刺激を与えた後各マウスの後
肢の伸張の存在の可否について10秒間観察する。
全ての基準マウスはこのような伸張が認められ
た。データを表に示す。マウスでの最高ECSの
遮断は、鎮痙剤としての臨床利用のための一般的
な実験室検定である。いくつかの既知の鎮痙剤は
この検定で活性を示した。チオルパンは高濃度投
与しても不活性である事は注目されよう。
【表】 上述のエンケフアリナーゼ阻害及び鎮痛作用に
もとずくヒドロキシ誘導体は臨床的に鎮痛剤とし
てすなわち苦痛の緩和に用いると有益であり、エ
ンケフアリナーゼ阻害と鎮痛作用にもとずく酸誘
導体は痙れんの予防として臨床的に有益である。 両者において本発明の化合物は種々の薬剤調製
物に剤形化出来、誘導体のみ、あるいは、不活性
希釈剤、水溶液、無毒性有機溶媒の如き薬剤担体
と併用しゼラチンカプセル、錠剤、粉末、ローゼ
ンジ、シロツプ、注射液等の投与形にする事が出
来る。このような担体は水、エタノール、ゼラチ
ン、乳糖、デンプン、食用油、石油ゼリー、ゴ
ム、グリコール、タルク、ベンゾイルアルコー
ル、その他の担体を包含する。もし必要なら、こ
れらの薬剤調製物は、防腐剤、湿潤剤、安定化
剤、潤滑剤、吸着剤、緩衝剤、等張剤の如き物を
加える事が出来る。 誘導体は治療に必要な量を、経口、静注、筋肉
内注、皮下注等、従来の種々の投与経路で投与す
る。一般に、最初に少量を投与し、最適量が決定
されるまで徐々に増加する。しかし多くの薬剤と
同様に、投与量、剤形、投与経路は、年令、体
重、患者の応答により変化し、医師の判断に依存
する。 一般の治療において、誘導体の全投与量は１日
に0.1mg〜100mgで一回に、又は分散して投与する
と人間の治療に効果的である。誘導体が遅延効果
を有する場合、投与は１日おき、又は１週間に１
〜２回投与して不連続に行う。 本発明を次の実施例にて、例示するが、これら
の実施例における細部に限定するものではない事
を理解されたい。 実施例 １ メチル2S−（３−アセチルチオ−2R−ベンジル
プロピオニル−アミノ）−４−メチルチオブチ
レート及びメチル2S−（３−アセチルチオ−2S
−ベンジルプロピオニルアミノ）−４−メチル
チオブチレート チオール酢酸（10.65グラム、140ミリモル）を
２−ベンジルアクリル酸（10.0グラム、62ミリモ
ル）に加え、溶液を窒素ガス下１時間90℃に加熱
する。反応の完了をシリカゲルTLC（エーテルに
て展開）にて知る。（Rf0.3−生成物：Rf0.6−出
発物質）混合物を冷却し、過剰のチオール酢酸を
真空下留去する。残サをベンゼンと共沸させ、ヘ
キサンで３回粉砕し、デカントして、微量のチオ
ール酢酸を最終的に除去する。残つた赤色油状物
をメチレンクロライド（25.0ml）に溶かし、オキ
ザリルクロライド（21.8グラム、170ミリモル）
と反応せしめる。溶液を窒素ガス下40℃で１時間
加温する。ガスの発生が止つたら反応混合物を冷
却し、真空下留去し、ベンゼンと共沸させる。残
サをメチレンクロライド（25ml）に溶かし、冷却
した（０℃）Ｌ−メチオニンメチルエステル塩酸
塩（12.3グラム、61.6ミリモル）、メチレンクロ
ライド（75.0ml）トリエチルアミン（14.51グラ
ム、140.0ミリモル）の混合溶液中に撹拌下0.5時
間以上かけて滴下する。滴下後、１時間窒素ガス
下室温で撹拌する。この時点でTLC（エーテル）
でチエツクすると反応が完了している事が判明
（Rf0.48、0.51−生成物、Rf0.3−出発物質）。2N
塩酸（２×25.0ml）、水（１×25.0ml）、で洗浄
し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
過し真空下濃縮し25.0グラムの表記化合物の混合
物を油状物として得る。生成物の混合物を液体ク
ロマトグラフイーにより7.5グラムの試料を用い
35psiで25mm×1000mmカラムにて20％エーテル／
ヘキサン、25％エーテル／ヘキサン、30％エーテ
ル／ヘキサンで溶出し二種の異性体に分離する。
混合物の全てが分離するまで、この工程をくり返
す。メチル2S−（３−アセチルチオ−2S−ベンジ
ルプロピオニルアミノ）−４−メチルチオブチレ
ートを得る。4.1グラム（17.3％収率）無色結晶、
m.p.68−70℃（エーテル／ヘキサン、（１：１）） 元素分析 C18H25O4NS2として 計算値：Ｃ，56.37；Ｈ，6.57；Ｎ，3.65 実測値：Ｃ，56.19；Ｈ，6.26；Ｎ，3.64 メチル2S−（３−アセチルチオ−2R−ベンジル
プロピオニルアミノ）−４−メチルチオブチレー
ト；5.4グラム（22.8％収率）、無色結晶、m.p.65
−67℃（エーテル／ヘキサン、（１：１））。 元素分析 C18H25O4NS2として 計算値：Ｃ，56.37；Ｈ，6.57；Ｎ，3.65 実測値：Ｃ，56.48；Ｈ，6.35；Ｎ，3.68 実施例 ２ 2S−（2R−ベンジル−３−メルカプトプロピオ
ニルアミノ）−４−メチルチオ酪酸及び 2S−（2S−ベンジル−３−メルカプトプロピオ
ニルアミノ）−４−メチルチオ酪酸 実施例１のエステル混合物（18.82ｇ、49.0ミ
リモル）を１，２−ジメトキシエタン（72.0ml）
中で窒素ガス下室温で撹拌する。2N水酸化ナト
リウム（55.0ml、110ミリモル）を加え、溶液を
１時間撹拌する。この時点でシリカゲルTLC
（９：１、クロロホルム：エタノール）でチエツ
クすると反応が完了している。（Rf0.2−生成物、
Rf0.75−出発物質）、１，２−ジメトキシエタン
を真空下留去し、残サを2N−塩酸でPH２にする。
酢酸エチル（３×100ml）で抽出し、抽出物を合
併して無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶液を
濃縮し16.4ｇの粗油状生成物を得る。油状物を
350ｇのシリカゲル（230−400メツシユ）を用い、
クロロホルム次に１％エタノール／クロロホル
ム、最後に２％エタノール／クロロホルムで溶出
してクロマトグラフイーを行う。生成物は二種の
表記化合物の異性体混合物として単離する。3.4
ｇ（21％収率）の結晶生成物として得る。m.
p.130−132℃、酢酸エチルで再結晶し2.3ｇの純
生成物を得るm.p.137−138℃。 元素分析 C15H21O3NS2として 計算値：Ｃ，55.02；Ｈ，6.46；Ｎ，4.28 実測値：Ｃ，54.66；Ｈ，6.18；Ｎ，4.25 実施例 ３ ジシクロヘキシルアンモニウム2S−（2R−ベン
ジル−３−メルカプトプロピオニルアミノ）−
４−メチルチオブチレート １，２−ジメトキシエタン（1.9ml）中に溶か
したメチル2S−（３−アセチルチオ−2R−ベンジ
ルプロピオニルアミノ）−４−メチルチオブチレ
ート（0.5ｇ、1.3ミリモル）を窒素ガス下室温で
撹拌する。2Nの水酸化ナトリウム（1.3ml、2.6ミ
リモル）を加え溶液を１時間撹拌し、実施例２の
如くTLCでチエツクする。１，２−ジメトキシ
エタンを真空留去し、残サを2N塩酸でPH２にす
る。溶液を酢酸エチル（３×15ml）で抽出し、合
併して無水硫酸マグネシウムで乾燥する。乾燥溶
液を濃縮し484mgの粗油状生成物を得る。油状生
成物をエーテル中ジシクロヘキシルアミン塩に変
換し479mg（72％）の生成物を得る。m.p.152−
155℃、イソプロパノールで再結晶し171mgの純生
成物を得る。m.p.164−167℃。 元素分析 C15H21O3N2S・C12H23Nとして 計算値：Ｃ，63.74；Ｈ，8.72；Ｎ，5.51 実測値：Ｃ，63.51；Ｈ，8.35；Ｎ，5.30 実施例 ４ 2S−（2S−ベンジル−３−メルカプトプロピオ
ニルアミノ）−４−メチルチオ酪酸及び ジシクロヘキシルアミン塩 実施例３の方法によりメチル2S−（３−アセチ
ルチオ−2S−ベンジルプロピオニルアミノ）−４
−メチルチオブチレート（１ｇ）を変換して939
mgの表記生成物を油状物として得る。油状物を20
ｇシリカゲル（230−400メツシユ）を用い、エー
テルで溶出してクロマトグラフイーを行い、油状
物として純表記化合物を716mg（84％）得る。油
状物565mgをエーテル中でジシクロヘキシルアミ
ン塩に変換し565mgの生成物を得る。m.p.136−
141℃、ベンゼンで再結晶し、428mgの生成物を得
る。m.p.140−143℃。 元素分析 C15H21O3N2S・C12H23Nとして 計算値：Ｃ，63.74；Ｈ，8.72；Ｎ，5.51 実測値：Ｃ，63.96；Ｈ，8.58；Ｎ，5.29 実施例 ５ 2S−（３−ベンゾイルチオ−2R−ベンジルプロ
ピオニルアミノ）−４−メチルチオ−１−ブタ
ノール及び2S−（３−ベンゾイルチオ−2S−ベ
ンジルプロピオニルアミノ）−４−メチルチオ
−１−ブタノール メチレンクロライド（25ml）中に溶かした２−
ベンジル−３−ベンゾイルチオプロピオン酸
（4.44ｇ、14.8ミリモル）の溶液を窒素ガス下室
温で撹拌する。オキザリルクロライド（9.3ｇ、
73ミリモル）を加え、溶液を40℃で１時間加熱す
る。この時点でガスの発生が終る。冷却し、真空
下留去し、ベンゼンで共沸し酸クロライドを得
る。これをメチレンクロライド（25ml）に溶かし
0.5時間かけてメチレンクロライド（50ml）及び
トリエチルアミン（1.65ｇ、16ミリモル）に溶か
した2S−アミノ−４−メチルチオ−１−ブタノ
ール（2.0ｇ、14.8ミリモル）の溶液中に冷却し
（０℃）撹拌しながら滴下する。滴下後、窒素ガ
ス下、室温で１時間撹拌しTLC（シリカゲル）で
９：１クロロホルム：エタノールを用いてチエツ
クする。１時間後反応は完結する。（Rf0.55−生
成物、Rf0.40−出発物質）2N塩酸（２×25ml）、
水（１×25ml）、飽和炭酸水素ナトリウム（１×
25.0ml）でそれぞれ洗浄する。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し濃縮して、5.4ｇ（87％）
の生成物を得る（m.p.95−７℃）。酢酸エチルで
再結晶し、表記化合物の混合物の分析用試料を得
る。m.p.104−107℃。 元素分析 C22H27O3NS2として 計算値：Ｃ，63.28；Ｈ，6.52；Ｎ，3.35 実測値：Ｃ，63.24；Ｈ，6.32；Ｎ，3.25 実施例 ６ 2S−（2R−ベンジル−３−メルカプトプロピオ
ニルアミノ）−４−メチル−チオ−１−ブタノ
ール及び2S−（2S−ベンジル−３−メルカプト
プロピオニルアミノ）−４−メチル−チオ−１
−ブタノール 無水メタノール（50.0ml）に溶かした実施例５
の表記生成物（45ｇ、10.8ミリモル）の溶液を窒
素ガス下室温で撹拌する。固形ナトリウムメトキ
サイド（0.7ｇ、12.96ミリモル）を10分間かけて
加える。溶液を撹拌し、tlc（シリカゲル）で、
９：１クロロホルム：エタノールで展開してチエ
ツクする。１時間後反応は完了する。（Rf0.35、
0.30−生成物、Rf0.40−出発物質）反応混合物を
真空下留去し、残サを2N塩酸でPH2.0にする。酢
酸エチルで抽出（３×25.0ml）し合併する。無水
硫酸マグネシウムで乾燥し真空下濃縮して4.98ｇ
の粗、油状生成物を得る。混合物を150ｇのシリ
カゲル（230−400メツシユ）を用いクロロホルム
で溶出し二種の異性体を得る。2S−（2R−ベンジ
ル−３−メルカプトプロピオニル−アミノ）−４
−メチルチオ−１−ブタノール、0.564ｇ（16％）
無色結晶m.p.118−120℃（エーテル／石油エーテ
ル） 元素分析 C15H23O2NS2として 計算値：Ｃ，57.47；Ｈ，7.40；Ｎ，4.47 実測値：Ｃ，57.48；Ｈ，7.40；Ｎ，4.52 2S−（2S−ベンジル−３−メルカプトプロピオ
ニルアミノ）−４−メチルチオ−１−ブタノール、
0.6ｇ（17％）、無色結晶m.p.67−69℃（エーテ
ル／ヘキサン） 元素分析 C15H23O2NS2として 計算値：Ｃ，57.47；Ｈ，7.40；Ｎ，4.47 実測値：Ｃ，57.43；Ｈ，7.20；Ｎ，4.42 実施例 ７ 2S−〔３−ベンゾイルチオ−2R−（ｐ−クロロ
ベンジル）プロピオニルアミノ〕−４−メチル
チオ−１−ブタノール及び 2S−〔３−ベンゾイルチオ−2S−（ｐ−クロロ
ベンジル）プロピオニルアミノ〕−４−メチル
チオ−１−ブタノール 40mlのメチレンクロライド中の３−ベンゾイル
−２−（ｐ−クロロベンジル）プロピオン酸
（6.34ｇ、18.9ミリモル）、オキザリルクロライド
（6.5ｇ、4.5ml、51.6ミリモル）の混合液を１時間
40℃に加熱する。混合物を冷却し留去してベンゼ
ンと共沸し、対応する酸クロライドを得る。50ml
のメチレンクロライド中2S−アミノ−４−メル
カプト−１−ブタノール（2.56ｇ、18.9ミリモ
ル）、トリエチルアミン（2.76ml、19.8ミリモル）
を合併し、０℃に冷却する。酸クロライドを10ml
のメチレンクロライドに溶かし上述の冷却溶液に
加える。混合物を室温に加温し、16時間撹拌した
後25mlずつ２回、2N塩酸で洗浄し、続いて25ml
の水、25mlの飽和炭酸水素ナトリウムで次々に洗
浄する。これを硫酸マグネシウムで乾燥し過し
て留去する。残サをエーテルで結晶化し、6.69ｇ
の表記生成物の混合物を得る。m.p.116゜−121
℃：ir（KBr）1645、1659cm-1。母液を留去し、
更に1.6ｇの不純な生成物を得る。 実施例 ８ 2S〔2R−（ｐ−クロロベンジル）−３−メルカプ
トプロピオニルアミノ〕−４−メチルチオ−１
−ブタノール及び 2S−〔2S−（ｐ−クロロベンジル）−３−メルカ
プトプロピオニルアミノ〕−４−メチルチオ−
１−ブタノール 実施例７の表記化合物の混合物（6.67ｇ、
14.76ミリモル）を実施例６の方法に従いソルボ
リ−シスを行つて6.27ｇの表記の異性体混合物を
得る。最初の表記異性体は混合物をエーテル中に
溶かすと直接結晶化する（2.0ｇ）m.p.152−154
℃。酢酸エチルで再結晶し1.2ｇの生成物を得
（m.p.154−155℃）、更に0.37ｇの生成物も得る。
（第二収穫）。 元素分析 C22H26O3ClNS2として 計算値：Ｃ，51.78；Ｈ，6.37；Ｎ，4.03 実測値：Ｃ，52.34；Ｈ，6.13；Ｎ，4.01 上述の再結母液を留去し（4.2ｇ）、MPLCを用
い、70psiでBrinkmann25×1000mmカラムでクロ
ロホルムにて溶出してクロマトグラフイーを行
う。第二の表記異性体の分画を集め留去する。エ
ーテルで結晶化し0.5ｇの表記の第二異性体を得
る。m.p.89−91℃。酢酸エチル／ヘキサンで再結
晶し、354mgの生成物を得（m.p.90−92℃）、更に
145mgの生成物も第二収穫として得る。 元素分析 C22H26O3ClNS2として 計算値：Ｃ，51.78；Ｈ，6.37；Ｎ，4.03 実測値：Ｃ，52.06；Ｈ，6.25；Ｎ，4.05 実施例 ９ 2S−〔３−ベンゾイルチオ−2R−（ｐ−メトキ
シベンジル）−プロピオニルアミノ〕−４−メチ
ルチオ−１−ブタノール及び 2S−〔３−ベンゾイルチオ−2S−（ｐ−メトキ
シベンジル）−プロピオニルアミノ〕−４−メチ
ルチオ−１−ブタノール ３−ベンゾイルチオ−２−（ｐ−メトキシベン
ジル）プロピオン酸（6.6ｇ、0.02モル）を20ml
のメチレンクロライド中に溶かし、オキザリルク
ロライド（4.8ml、0.055モル）を加える。混合物
を40℃で１時間加熱する。出来た酸クロライド
は、溶媒留去し残サの油状物をベンゼンで１回共
沸させて得る。10mlのメチレンクロライドに再び
溶かし、これを、30mlのメチレンクロライド中に
溶かした2S−アミノ−４−メチルチオ−１−ブ
タノール（2.7ｇ、0.02モル）及びトリエチルア
ミン（3.0ml、0.0215モル）の冷溶液中に加える
（10℃）。室温で16時間撹拌後、反応混合物を25ml
の1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水で
次々に洗浄する。これを無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、過して留去し7.1ｇの粗生成物を得る。
これをMPLC（シリカゲル、25×1000mmカラム、
60psi）で、10％エタノール／クロロホルムにて
溶出しクロマトグラフイーを行い、表記の生成物
の混合物を得る〔4.3ｇ、Rf0.16（エーテル）：m.
p.88−92℃〕これをくり返して行つた後、ヘキサ
ンで粉砕し、低収量の生成物を得る（1.88ｇ、m.
p.84−87℃）。 実施例 10 2S−〔３−メルカプト−2S−（ｐ−メトキシベ
ンジル）プロピオニルアミノ〕−４−メチルチ
オ−１−ブタノール及び 2S−〔３−メルカプト−2R−（ｐ−メトキシベ
ンジル）プロピオニルアミノ〕−４−メチルチ
オ−１−ブタノール 実施例９の表記異性体混合物（5.69ｇ、12.7ミ
リモル）を実施例６の方法によりソルボリ−シス
を行つて5.9ｇの溶媒留去により得る。
Brinkmannシリカゲル（230−400メツシユ、25
×1000mmカラム）を用いクロロホルムで溶出して
クロマトグラフイーを行い、表記の異性体を分離
する。極性の低い分画には表記の最初の異性体が
得られ、〔1.2ｇ、ワツクス、ｍ／e342；Rf0.42
（19：１、クロロホルム−エタノール）〕次に両者
の混合物の分画（0.4ｇ）、さらに極性の高い分画
に表記第２の異性体が得られる〔1.2ｇ、Rf0.25、
（19：１、クロロホルム：エタノール）、m.p.130
−134℃〕第二異性体は酢酸エチルで再結晶する。
（162mg、m.p.138−140℃）。 元素分析 C16H25NO3S2として 計算値：Ｃ，55.95；Ｈ，7.34；Ｎ，4.08 ；ｍ／e343 実測値：Ｃ，55.16；Ｈ，6.89；Ｎ，4.08 ；ｍ／e343 製造例 １ ｐ−クロロフエニルメチレンマロン酸 窒素ガス下、マロン酸（粉末、20ｇ、0.192モ
ル）をアセチルクロライド（15ｇ、0.192モル）
と混合し油浴中65℃に加熱する。ｐ−クロロベン
ズアルデヒド（21.6ｇ、0.153モル）を加え、更
に80℃に加熱する。還流溶液はゆつくり黄色に変
り、多くの固形物が沈殿する。混合物を冷却し
過した後、水に懸濁させ５分間撹拌する。これを
過し表記生成物を得られる。〔（21.1ｇ、61％、
m.p.215℃（分解）〕 製造例 ２ ｐ−メトキシフエニルメチレンマロン酸 製造例１の方法に従い、ｐ−メトキシベンズア
ルデヒド（21ｇ、0.154モル）を表記化合物に変
換する（10.0ｇ、58％）。 製造例 ３ ｐ−クロロベンゼルマロン酸 ｐ−クロロメチレンマロン酸（71.1ｇ）を600
mlの酢酸エチル中で、Parrシエーカーを用い、
10％Pd／Ｃ（３ｇ）にて50psi水素ガス圧で接触
還元を行う。１当量の水素が消費された後、触媒
を過して除き、母液を留去する。残サをヘキサ
ンで粉砕し69ｇ（90％）の表記生成物を得る。 製造例 ４ ｐ−メトキシベンジルマロン酸 製造例２の表記化合物（15ｇ）を325mlの酢酸
エチル中に溶かし、製造例３の方法に従つて１ｇ
の50％Pd／Ｃを用いて接触還元し、9.8ｇの表記
化合物を得る。 製造例 ５ ２−（ｐ−クロロベンジル）アクリル酸 製造例３の表記化合物（35ｇ、0.153モル）を
20mlの水と混合する。氷浴中で撹拌し、25％ジメ
チルアミン水溶液を滴下しPH7.5にする。更に35
ｇの上述マロン酸誘導体を加え、十分な水を加え
て溶液にする。ホルムアルデヒド水（35ml、36
％）を加え、撹拌して徐々に室温にもどす。これ
を更に17時間撹拌する。中間体のジメチルアミノ
メチル生成物を過して取り、吸引して乾燥す
る。（108ｇ、湿潤）。この中間体を500mlの水と混
合し、蒸気浴中で２時間加熱する。この間に炭酸
ガスの発生が認められる。混合物を冷却し、PHを
6N塩酸で２にし、沈殿した表記生成物を過し
て取る（35.3ｇ、m.p.95−96℃） 製造例 ６ ２−（ｐ−メトキシベンジル）アクリル酸 製造例４の表記化合物（25ｇ、0.111モル）を
25mlの水と混合し、25％ジメチルアミンを加えて
PH7.3にする。溶液を氷−アセトン浴中で冷却し、
混合物を、溶液になるまで撹拌する。ホルムアル
デヒド（35ml、36％）を加え、氷−アセトン浴中
で撹拌し次に室温にもどす。表記化合物の沈殿を
過して取る。（21ｇ、49％） 製造例 ７ ３−ベンゾイルチオ−２−（ｐ−クロロベンジ
ル）プロピオン酸 40mlのメチレンクロライドに溶かした２−（ｐ
−クロロベンジル）−アクリル酸（3.93ｇ、22ミ
リモル）及びチオ安息香酸（2.6ml、20ミリモル）
の溶液を16時間加熱還流する。混合物を留去し生
成物をヘキサンで結晶化する。（4.5ｇ）、上述の
ヘキサン母液を留去し残サ（7.1ｇ）を200ｇのシ
リカゲルで（230−400メツシユ）クロロホルムを
溶出液としてクロマトグラフイーを行い1.8ｇの
生成物を得る。m.p.111−114℃。 製造例 ８ ３−ベンゾイルチオ−２−（ｐ−メトキシベン
ジル）プロピオン酸 実施例７の方法に従い、２−（ｐ−メトキシベ
ンジル）−アクリル酸（3.84ｇ、20ミリモル）を
チオ安息香酸と反応せしめ、表記生成物を定量的
に得る。〔6.61ｇ、Rf0.48（エーテル）〕 製造例 ９ ３−ベンゾイルチオ−２−ベンジルプロピオン
酸の光学分割 150mlのエーテルにラセミ形３−ベンゾイルチ
オ−２−ベンジルプロピオン酸を溶かし、4.24ｇ
（35ミリモル）のｄ−（＋）−アルフアメチル−ベ
ンジルアミンにゆつくり加え14ｇの塩を得る〔ア
ルフアD589（Ｃ＝１ CHCl3）＋3.46゜〕、メチレン
クロライド−ヘキサンで２回再結晶し、ほとんど
２（Ｓ）体を含む塩を３ｇ得る。更にイソプロピ
ルアルコールで再結晶し、1.56ｇの２（Ｓ）体の
塩を得る〔ほゞ90％２（Ｓ）体〕、〔アルフアD589
（Ｃ＝１、CHCl3）−25゜〕m.p.131−133℃。遊離
酸〔約90％２（Ｓ）体〕へは、水に溶かし、
2NHClを加え、酢酸エチルで抽出して解離させ
る。MgSO4で乾燥し、濃縮し遊離酸２（Ｓ）を得
る。無色結晶、m.p.64−67℃、アルフアD589（Ｃ
＝１、CHCl3）、−36.39゜。 Ｌ−メチオニノールとの縮合保護基を除去によ
り実施例６の2S−（2S−ベンジル−３−メルカプ
トプロピオニルアミノ）−４−メチルチオ−１−
ブタノールを得る。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 の化合物およびその医薬として適当なカチオン塩
    （式中、Ｘは水素、（C1−C3）アルキル、（C1−
    C3）アルコキシ、フルオル、クロル、ブロムま
    たはトリフルオルメチル；Ｙは−CH2OHまたは
    −COOHであり；Ｒは水素又は（C1−C3）アル
    キル；ｎは１〜４；ｍは０，１又は２；R1は
    （C1−C3）アルキルである。ただし、Ｙが−
    COOHのとき、ｎは２、ｍは０，Ｘは水素であ
    る。） ２ ｎが２であり、ｍが０であり、R1がメチル、
    Ｙが−CH2OHである特許請求の範囲第１項の化
    合物。 ３ Ｒが水素である特許請求の範囲第２項の化合
    物。 ４ Ｘがｐ−クロルである特許請求の範囲第３項
    の化合物。 ５ Ｘがｐ−メトキシである特許請求の範囲第３
    項の化合物。 ６ Ｘが水素である特許請求の範囲第３項の化合
    物。 ７ Ｒが水素で、Ｙが−COOHである特許請求
    の範囲第１項の化合物。
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