JPS6121226B2 - - Google Patents

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JPS6121226B2
JPS6121226B2 JP52146519A JP14651977A JPS6121226B2 JP S6121226 B2 JPS6121226 B2 JP S6121226B2 JP 52146519 A JP52146519 A JP 52146519A JP 14651977 A JP14651977 A JP 14651977A JP S6121226 B2 JPS6121226 B2 JP S6121226B2
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Enjeru Ondetsutei Migeeru
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ER Squibb and Sons LLC
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ER Squibb and Sons LLC
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    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアミノ酸誘導体、更に詳しくはアンギ
オテンシン変換酵素抑制剤として有用な新規アミ
ノ酸誘導体およびその塩類に関する。
本発明化合物はアンギオテンシン変換酵素を抑
制することによりアンギオテンシン関連高血圧症
を軽減せしめる作用を有する。
本発明の新規化合物は次式で示される化合物お
よびその塩類を包含する。
〔式中Ｒはヒドロキシまたは低級アルコキシ；
R1は水素または低級アルカノイル；Ｘはカルボ
キシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル
またはシアノ；＊印は不斉中心を表わす〕 本発明化合物は置換アミノ酸誘導体〔〕を包
含する。
前記記号の説明中に記載した基はそれぞれ次の
意義を有する。低級アルコキシは酸素原子を結合
した炭素数１〜７の直鎖もしくは分枝状炭化水素
基、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、
イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−
ブトキシを包含し、鎖中の炭素数１〜４のもの、
たとえばメトキシ、ｔ−ブトキシが好ましい。低
級アルカノイルは炭素数７を越えない低級脂肪酸
のアシル残基を包含し、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル（特にアセチル）が好ましい。
本発明化合物〔〕およびその下位概念に属す
る新規化合物は種々の製造法によりこれを合成す
ることができる。製造法の具体例を挙げて説明す
れば次のとおりである。
本発明の好ましい製造法によれば式： 〔式中、Ｒは前記と同意義〕 で示されるアミノ酸を式： 〔式中、R1およびＸは前記と同意義〕 で示される酸でアシル化するに当り、あらかじめ
酸〔〕をその混合酸無水物、対称性無水物、酸
ハライド（好ましくは酸クロリド）または活性エ
ステル体、たとえばウツドワード試薬Ｋ，Ｎ，
N′−カルボニルビスイミダゾール、EEDQ（Ｎ−
エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジ
ヒドロキノリン）などにより形成されるエステル
体に変換してこの酸〔〕を活性化した後、この
酸〔〕の活性誘導体とアミノ酸〔〕を反応さ
せることにより、Ｒがヒドロキシ、Ｘがカルボキ
シ以外の基である本発明化合物〔〕を得ること
ができる。Ｒが低級アルコキシであるとき、かか
る出発物質〔〕を用い、上記方法または他の常
套のカツプリング処理方法によりＲが低級アルコ
キシである本発明化合物〔〕を得ることができ
る（これらの処理方法についてメトーデン・デ
ル・オルガニツシエン・ヘミー（Methoden der
Organischen Chemie）第XV巻第１および２部
（ホウベン−ワイル（Houben−Weyl）1974年）
参照）。
Ｘが−CONH2，Ｒがヒドロキシである本発明
化合物〔〕はＸが低級アルコキシカルボニルで
ある対応する化合物〔〕をアンモノリシス処理
することにより得ることができる。
得られた化合物〔〕がエステル体であると
き、たとえばＲが低級アルコキシであるとき、こ
のエステル体を常法に従つて鹸化するか、もしく
はＲが第３級（低級）アルコキシであるとき、こ
のエステル体をトリフルオロ酢酸とアニソールで
処理してそれらのエステル基をカルボキシル基に
変換することにより、エステル体をその遊離酸に
変換することができる。また逆に化合物〔〕が
遊離酸であるとき、これを常法に従つてエステル
化することができる。
本発明化合物〔〕は前記のように不整炭素原
子２個を有する。これらの炭素原子は式〔〕
中、＊印で示されている。それ故、本発明化合物
〔〕はそのジアステレオマ−またはラセミ混合
物の形で存在し、これらはすべて本発明化合物の
範囲内に包含される。前記製造法における出発物
質としてラセミ化合物またはエナンチオマーを使
用することができる。前記製造法でラセミ出発物
質を用いるとき、得られた立体異性体はこれを通
常のクロマトグラフイまたは分別結晶法により分
離することができる。一般に本発明化合物〔〕
のアミノ酸部分中の炭素原子に関するＬ−異性体
が好ましい異性体である。
本発明化合物〔〕は種々の無機塩基または有
機塩基との塩基酸塩を形成し、この塩もまた本発
明化合物の範囲内に包含される。かかる塩はたと
えばアンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウ
ム塩、カリウム塩などが例示され、これらが好ま
しい。）、アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウ
ム塩、マグネシウム塩）、有機塩基との塩（たと
えばジシクロヘキシルアミン塩、ベンザチン塩、
Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、ヒドラバミン
塩、アルギニンまたはリシンのようなアミノ酸と
の塩）などを包含する。生理学的に許容される無
毒性塩が好ましいが、他の塩も有用であつて、た
とえば生成物を単離、精製するための塩として他
の塩が有用となることもある。
かかる塩類はこれを溶解せしめない溶媒または
媒体または水中、所望のカチオンを供給する適当
な塩基当モル量またはそれ以上と遊離酸型生成物
を反応させ、凍結乾燥法で脱水する通常の処理法
により製造することができる。次いでＨ型カチオ
ン交換樹脂（たとえばダウエツクス50のようなポ
リスチレンスルホン酸樹脂（マイクス
（Mikes）：ラボラトリー・ハンドブツク・オ
ブ・クロマトグラフイツク・メソズ
（Laboratory Handbook of Chromatographic
Methods）256頁（バン・ノストランド（Van
Nostrand）1961年）参照）のごとき不溶性酸ま
たは酸水溶液で上記塩を中和し、有機溶媒（たと
えば酢酸エチル、ジクロロメタンなど）で抽出す
ることにより遊離酸型化合物を得ることができ
る。遊離酸から所望により対応する他の塩を製造
することもできる。
本発明の詳細な製造法については後記実施例に
おいて詳述する。実施例は好ましい実施態様を示
すものであつて、実施例に記載されていない本発
明化合物も同様に製造し得ることを示唆するもの
である。
本発明化合物はデカペプチドアンギオテンシン
のアンギオテンシンへの変換を抑制し得るの
で、アンギオテンシンに関連する高血圧を軽減ま
たは除去するために有用である。アンギオテンシ
ノーゲン（血漿中のシユードグロブリン）に関す
る酵素レニンの作用はアンギオテンシンを産生
するにある。アンギオテンシンはアンギオテン
シン変換酵素（ACE）によりアンギオテンシン
に変換される。後者は哺乳類（たとえばラツ
ト、イヌ）の種々の型の高血圧症における原因物
質と関連性を有する血圧上昇活性物質である。本
発明化合物はアンギオテンシン変換酵素を抑制
し、アンギオテンシン（血圧上昇物質）の生成
を減少または阻止することによりアンギオテンシ
ノーゲン（レニン）→アンギオテンシン→アン
ギオテンシン変換系に介在する。
本発明化合物のアンギオテンシン変換酵素抑制
効果はクツシユマン（Cushman）およびチエウ
ン（Cheung）の方法（バイオケミカル・フアー
マコロジイ（Biochem.Pharmacol.）第20巻1637
頁（1971年）参照）による家兎肺から単離したア
ンギオテンシン変換酵素を使用し、切除した平滑
筋を用いる試験管内平滑筋試験（オケーフ（E.
O′Keefe）ら：フエデレーシヨン・プロシーデン
グス（Federation Proc.）第31巻511頁（1972
年）参照）により評価することができる。これら
の試験により、本発明化合物がアンギオテンシン
における収縮活性を抑制する強力な抑制剤であ
つて、またブラジキニンにおける収縮活性を有効
ならしめる薬剤であることが明らかとなつた。
本発明化合物〔〕またはその生理学的に許容
される塩もしくはこれらの混合物を含有する組成
物を高血圧症の哺乳類に投与することにより、ア
ンギオテンシンに依存する高血圧症状を緩和し、
軽減せしめることができる。血圧を降下せしめる
ため、本発明化合物約５〜1000mg／Kg／日、好ま
しくは約10〜500mg／Kg／日の投与量を基準とし
て製せられた薬剤を１日１回、好ましくは２〜４
回に分けて投与するのが適当である。エンジエル
（S.L.Engel）、シエーフア（T.R.Schaeffer）、ウ
オフ（M.H.Waugh）およびルビン（B.Rubin）
により記載された動物実験（プロシーデングス・
オブ・ザ・ソサエテイ・フオア・イツクスペリメ
ンタル・バイオロジイ・アンド・メデシン
（Proc.Soc.Exp.Biol.Med.）第148巻（1973年）参
照）は有用なる指針を提供するものである。
本発明の活性物質はこれを経口的に投与するの
が好ましいが、皮下、筋肉内、静脈内または腹腔
内投与のような非経口投与法によつても投与する
ことができる。
血圧を降下させるため、本発明化合物はこれを
錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤のような経
口投与用組成物あるいは非経口投与用滅菌溶液も
しくは懸濁液に製剤して使用することができる。
このため本発明化合物またはその生理学的に許容
される塩もしくはこれらの混合物約10〜500mgを
生理学的に許容される媒体、担体、賦形剤、結合
剤、保存剤、安定剤、香味剤などに配合して薬理
学的に許容される慣行に適合する単位投与剤型に
製剤すればよい。これら組成物または薬剤中の活
性成分の量はその中に所要の投与量が含有される
ような量とせねばならない。
次に実施例を挙げて本発明化合物の具体的製造
法を詳述する。
実施例 １ ３−アセチルチオ−２−メトキシカルボニルメ
チルプロパン酸の製造：− チオール酢酸12.5gと３−メトキシカルボニル
−２−メチルレンプロパン酸17.1gの混合物を蒸
気浴上で２時間加熱する。反応混合物を減圧下に
濃縮し、残留物を酢酸エチル125mlに溶解し、ジ
シクロヘキシルアミン35mlを加える。生成した結
晶を取し、乾燥後、酢酸エチルから再結晶して
３−アセチルチオ−２−メトキシカルボニルメチ
ルプロパン酸ジシクロヘキシルアンモニウム塩
37.8gを得た。融点120〜121℃。この塩を酢酸エ
チルと10％硫酸水素カリウム水溶液系の間に分配
することにより、該塩をその遊離酸に変換した。
実施例 ２ １−〔３−（アセチルチオ）−２−（メトキシカル
ボニルメチル）プロパノイル〕−Ｌ−プロリ
ン・ｔ−ブチルエステルの製造：− Ｌ−プロリン・ｔ−ブチルエステル1.71gと３
−ヒドロキシベンゾトリアゾール1.35gをジクロ
ロメタン15mlに溶解し、この溶液にジシクロヘキ
シルカルボジイミド2.06gおよび３−アセチルチ
オ−２−メトキシカルボニルメチルプロパン酸
2.2gを加える。室温で18時間撹拌後、生成した沈
殿を取し、液を洗浄して中性にし、乾燥後、
濃縮乾涸して１−〔３−（アセチルチオ）−２−（メ
トキシカルボニルメチル）ブロパノイル〕−Ｌ−
プロリン・ｔ−ブチルエステル3.7gを得た。Rf値
0.8（シリカゲル上、酢酸エチル）。
実施例 ３ １−〔３−（アセチルチオ）−２−（メトキシカル
ボニルメチル）プロパノイル〕−Ｌ−プロリン
の製造：− １−〔３−（アセチルチオ）−２−（メトキシカル
ボニルメチル）プロパノイル〕−Ｌ−プロリン・
ｔ−ブチルエステル2.9gをトリフルオロ酢酸17.5
mlとアニソール8.4mlの混合物に溶解する。室温
で１時間放置後、過剰量のトリフルオロ酢酸を減
圧留去し、残留物をエーテル−ヘキサンから２回
沈殿させて１−〔３−（アセチルチオ）−２−（メト
キシカルボニルメチル）プロパノイル〕−Ｌ−プ
ロリン2.1gを得た。Rf値0.4（シリカゲル−ベン
ゼン：酢酸（75：25））。
実施例 ４ １−〔３−メルカプト−２−（メトキシカルボニ
ルメチル）プロパノイル〕−Ｌ−プロリンの製
造：− アルゴン雰囲気下、１−〔３−（アセチルチオ）
−２−（メトキシカルボニルメチル）プロパノイ
ル〕−Ｌ−プロリン2.1gを水35mlと濃アンモニア
35mlの混合物に溶解する。20分後、溶液を氷浴上
で冷やして濃塩酸で酸性とし、塩化ナトリウムで
飽和し、酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥
し、減圧下に濃縮乾涸して１−〔３−メルカプト
−２−（メトキシカルボニルメチル）プロパノイ
ル〕−Ｌ−プロリン1.1gを得た。これをシリカゲ
ル上、ベンゼン：酢酸（75：25）でクロマトグラ
フイ処理することにより精製した。Rf値0.35（シ
リカゲル上、ベンゼン：酢酸（75：25））。
実施例 ５ １−〔２−カルボキシメチル−３−メルカプト
プロパノイル〕−Ｌ−プロリンの製造：− １−〔３−（アセチルチオ）−２−（メトキシカル
ボニルメチル）プロパノイル〕−Ｌ−プロリン3g
のメタノール60ml溶液に1N水酸化ナトリウム60
mlを加える。４時間後、水素を循環させながら上
記溶液をダウエツクス（Dowex）50イオン交換
樹脂カラムに通し、所望の物質を水で溶出して１
−〔２−カルボキシメチル−３−メルカプトプロ
パノイル〕−Ｌ−プロリン2.3gを得た。Rf値0.2
（シリカゲル上、ベンゼン：酢酸（75：25））。
実施例 ６ １−〔２−カルバモイルメチル−３−メルカプ
トプロパノイル〕−Ｌ−プロリンの製造：− Ａ １−〔３−（アセチルチオ）−２−（メトキシカ
ルボニルメチル）プロパノイル〕−Ｌ−プロリ
ン2.1gを水40mlと濃アンモニア40mlの混合物に
溶解する。１時間後、反応混合物を1/3容に濃
縮し、水素を循環させながらダウエツクス50樹
脂カラムに通し、生成物を水で溶出する。水層
を酢酸エチルで抽出し、濃縮乾涸して１−〔２
−カルバモイルメチル−３−メルカプトプロパ
ノイル〕−Ｌ−プロリン1.4gを得た。Rf値0.50
（シリカゲル上、クロロホルム：メタノール：
酢酸：水）。
Ｂ １−〔２−カルバモイルメチル−３−アセチ
ルチオプロパノイル〕−Ｌ−プロリン1.2gを水
20mlと濃アンモニア20mlの混合物に溶解する。
15分後、反応混合物を上記Ａと同様に処理して
１−〔２−カルバモイルメチル−３−メルカプ
トプロパノイル〕−Ｌ−プロリンを得た。
実施例 ７ ３−アセチルチオ−２−カルバモイルメチルプ
ロパン酸の製造：− 実施例１の処理における３−メトキシカルボニ
ル−２−メチレンプロパン酸の代りに３−カルバ
モイル−２−メチレンプロパン酸を用い、同様に
処理して３−アセチルチオ−２−カルバモイルメ
チルプロパン酸を得た。融点110〜111℃。
実施例 ８ ３−アセチルチオ−２−シアノメチルプロパン
酸の製造：− ３−アセチルチオ−２−カルバモイルメチルプ
ロパン酸1.02gのピリジン18ml溶液にジシクロヘ
キシルカルボジイミド1.03gを加える。これを室
温で５時間撹拌後、沈殿を別し、液を濃縮乾
涸し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素
塩水溶液で抽出する。水層を酸性にし、酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を乾燥し、濃縮乾涸して得
られた残留物をエーテル−ヘキサンから結晶化し
て３−アセチルチオ−２−シアノメチルプロパン
酸を得た。融点110〜112℃。
実施例 ９ １−〔３−アセチルチオ−２−（シアノメチル）
プロパノイル〕−Ｌ−プロリンの製造：− １−〔３−アセチルチオ−２−（シアノメチル）
プロパノイル〕−Ｌ−プロリン・ｔ−ブチルエス
テル2.1gとｐ・トルエンスルホン酸0.500gをベン
ゼン25mlに溶解し、この溶液を30分間還流する。
減圧下に溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルに溶
解し、２回水洗して乾燥後、濃縮乾涸する。残渣
をシリカゲル上、ベンゼン：酢酸（75：25）溶離
液でクロマトグラフイ処理し、生成物0.85gを得
た。Rf値0.18（シリカゲル上、ベンゼン：酢酸
（75：25））。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 で示される化合物およびその塩類 〔式中、Ｒはヒドロキシまたは低級アルコキシ
    R1は水素または低級アルカノイル；Ｘはカルボ
    キシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル
    またはシアノを表わす〕。 ２ Ｒがヒドロキシ；Ｘが低級アルコキシカルボ
    ニルまたはカルバモイルである特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。 ３ Ｘがカルボキシである特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。 ４ Ｘが低級アルコキシカルボニルである特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。 ５ Ｘがカルバモイルである特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。 ６ Ｘがシアノである特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。 ７ Ｒがヒドロキシ；R1が水素；Ｘがメトキシ
    カルボニルである特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。 ８ Ｒがヒドロキシ；R1が水素；Ｘがカルバモ
    イルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９ Ｒがヒドロキシ；R1が水素；Ｘがシアノで
    ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。
JP14651977A 1976-12-03 1977-12-03 Aminoacid derivative and process for preparing same Granted JPS5371015A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/747,282 US4091024A (en) 1976-12-03 1976-12-03 Pyrrolidine and piperidine-2-carboxylic acid derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS5371015A JPS5371015A (en) 1978-06-24
JPS6121226B2 true JPS6121226B2 (ja) 1986-05-26

Family

ID=25004430

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