JP3250806B2 - Ｎ−（メルカプトアシル）アミノ酸と、その製造方法と、その治療での使用と、それを含む医薬組成物 - Google Patents

Ｎ−（メルカプトアシル）アミノ酸と、その製造方法と、その治療での使用と、それを含む医薬組成物

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JP3250806B2 JP50744693A JP50744693A JP3250806B2 JP 3250806 B2 JP3250806 B2 JP 3250806B2 JP 50744693 A JP50744693 A JP 50744693A JP 50744693 A JP50744693 A JP 50744693A JP 3250806 B2 JP3250806 B2 JP 3250806B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は抗高血圧剤として極めて有用で且つ中性エン
ドペプチターゼとペプチジルジペプチターゼＡとを同時
に抑制する作用を有する化合物に関するものである。本
発明はさらにこの化合物およびその組成物の製造方法
と、その医薬としての使用方法とに関するものである。
最近の進歩 欧州特許第0,038,758号には中性エンドペプチターゼ
（NEP）（EC3.4−24.11）の阻害剤である化合物が記載
されている。この酵素（NEP）はモルヒネ受容体の内生
アヘン剤ペプチドであるエンケファリンを劣化させるの
でエンケファリナーゼとも呼ばれるので、上記阻害剤は
鎮痛薬として有効である。しかし、この文献にはこのNE
P阻害剤がペプチジルジペプチターゼＡ（ACE）（EC3.4
−15.1）の阻害剤が示す抗高血圧活性を有することは記
載されていない。
“Nature"（1980,288,286〜288）においてロック（Ro
ques）達は、（R,S）−（２−メルカプトメチル−３−
フェニルプロピオニル）グリシン（チオルファン）はナ
ノモル濃度で阻害力を有し、エンケファリンの活動を高
める鎮痛薬の役目をするということが記載されている。
しかし、この文献にはこのチオルファンが例えばACEの
阻害剤が示す抗高血圧作用を示すということは記載され
ていない。
フランス国特許出願83−20024（特許2,556,721）およ
び欧州特許第0,136,883には鎮痛特性を備えたエンケフ
ァリナーゼの他の阻害剤が記載されている。しかし、こ
れらの文献にもNEP阻害剤が例えばACE阻害剤が示す抗高
血圧作用を有することは記載されていない。
米国特許第4,879,309号には下記式： の化合物は必要に応じて心房ナトリウム排泄増加因子
（ANF）またはアンギオテンシン転化酵素（ACE）阻害剤
と組み合わせて高血圧およびうっ血性心不全に有用であ
ることが記載されている。
フランス国特許出願第2,616,070号には十分な量の中
性エンドペプチターゼを含み、必要に応じてアンギオテ
ンシン転化阻害剤を含む利尿、ナトリウム排泄増加、血
圧低下作用を生じさせる組成物が開示されている。
コモリ（T.KOMORI）達はChem.Pharm.Bull.,1987,35,2
388〜2393においてアンギオテンシン転化阻害剤（ACE）
としてＮ−メルカプトアルカノイル−Ｓ−エチル−Ｌ−
システイン誘導体を開示している。
コーエン（Koehn）達（J.Biol.Chem.,1987,262,11623
−11627）およびステフェンソン（S.L.Stephenson）と
レニー（A.J.Renny）（Biochem.J.,1987,243,183−18
7）は心房ナトリウム排泄増加ペプチド、特に心不全の
場合に心臓から放出されてナトリウムの排泄を増加さ
せ、利尿作用と血管拡張作用を大きくするペプチドは、
周辺酵素EP24.11.によって不活性化されることを報告し
ている。すなわち、NEPの阻害剤、チオルファンおよび
その誘導体の幾つかは、ラットにおいて、循環する心房
ナトリウム排泄増加ペプチドの半減期を大きくして、血
圧を降下させる〔オリンズ（G.Olins）達,Moll.,Cell.,
Endocrinol.1989,61,201−208、セイムーア（A.A.Seymo
ur）達,Hypertension,1987,14,87−97〕。しかし、これ
らの文献にはNEP阻害剤がACE活性の阻害剤が示す抗高血
圧特性を有していることは記載されていない。
しかし、臨床実験では、チオルファン等の中性エンド
ペプチターゼの阻害剤は、心不全または腎不全を示す患
者を除いて、ナトリウムの排泄を増加させ、利尿作用を
生じさせるが、低血圧作用は全くなくない。
米国特許第4,053,651号と第4,684,660号には抗高血圧
剤として有効なペプチジルジペプチターゼＡ（ACE）（E
C3.4−15.1）の阻害剤が記載されている。しかし、これ
らの特許にもACE阻害剤がNEP阻害作用を有することは記
載されていない。
ロック（B.P.Roques）達は、Trends in Pharmacologi
cal Sciences,vol.11（６）1989において、（１）心房
のナトリウム排泄増加ペプチドのナトリウム排泄増加、
利尿・血管緊張低下作用を強化するためのNEPの阻害特
性と、（２）アンギオテンシンIIの形成によって誘導さ
れる高血圧作用をブロックするためのACEの阻害特性と
を１つの分子中に組込むことを提案している。しかし、
これらの文献にも低濃度でこれらの２つの酵素の両方に
作用する分子は記載されていない。
本発明の目的は、極めて低い濃度でNEPとACEとを同時
に阻害する特性を有する極めて強力な抗高血圧剤化合物
を提供することにある。
発明の要旨 本発明は下記式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許
容される塩に関するものである： （ここで、 Ｒは水素原子、アシル、アロイル、シクロアルキルカ
ルボニル基または下記式（I a）の残基を表し、 R1はアルキル基を表し、 R2はアリールまたはヘテロアリール基を表し、あるい
は、 R1がプロパノイル部分と結合したR2アリールまたはヘ
テロアリール基の炭素に対してR2アリールまたはヘテロ
アリール基のオルト位置の炭素原子と一緒になってアル
キレン鎖を形成し、 R3は水素原子、アルキル、アリール、アルコキシまた
はアリーロキシ基を表し、 R'は水素原子、アルキル、アラルキル、アシルまたはア
ロイル基を表す） 発明の詳細な説明 定義 上記および本願明細書では、下記用語は他に指摘がな
い限り下記の意味を有するものとして理解しなければな
らない： 「患者」にはヒトおよびその他の哺乳動物が含まれ
る。
本発明化合物で炭素に「＊＊＊」の印を付けたものは
その炭素がキラルであることを示す。
「アルキル」はチェーン中に約１から約17の炭素原子
を有する直鎖または分岐した脂肪族炭化水素基を意味
し、このアルキルは必要に応じて１つまたは複数のアル
キル基置換基（この置換基は同じでも異なっていてもよ
い）で置換されていてもよい。この「アルキル基置換
基」にはハロ、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、ア
リールオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アリー
ルチオ、アラルキオキシ、アラルキルチオおよびシクロ
アルキルが含まれる。分岐した脂肪族炭化水素とは、メ
チル、エチルまたはプロピル等の低級アルキル基が直鎖
アルキルに付いていることを意味する。好ましいアルキ
ル基は約１〜８個の炭素を有する「低級アルキル」基で
ある。アルキル基の例はメチル、エチル、ｉ−プロピ
ル、ｔ−ブチル、ヘプチル、デシルまたはシクロヘキシ
ルメチルである。
「シクロアルキル」とは約４〜10個の炭素原子で作ら
れる非芳香族リングを意味し、環状アルキルの一部分は
不飽和でもよい。好ましい環状アルキルリングにはシク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマ
ンチル、オクタヒドロナフチルおよびペルヒドロナフチ
ルが含まれる。このシクロアルキルは必要に応じてアリ
ール基置換基で置換されていてもよい。
「アルケニル」は炭素−炭素二重結合を含むアルキル
基を意味し、例はアリル基およびビニル基である。
「アルキニル」は炭素−炭素三重結合を含むアルキル
基を意味し、例はエチニル基およびプロパルジル基であ
る。
「アリール」は５〜10個の炭素原子を含む芳香族炭素
環式基を意味し、例はフェニルまたはナフチルあるいは
１つまたは複数のアリール基置換基（互いに同じでも異
なってもいてもよい）で置換されたフェニルまたはナフ
チルである。このアリール基置換基にはアルキル、アル
ケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヒドロキ
シ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、
カルボキシ、アロイル、ハロ、ニトロ、トリハロメチ
ル、シアノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカ
ルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アシルアミ
ノ、アロイルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモ
イル、ジアルキルカルバモイル、アリールチオ、アルキ
ルチオ、アルキレンまたは−NZZ'（ここで、Ｚ、Z'は独
立して水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであ
る）が含まれる。
「ヘテロサイクリック」はリングの１つまたは複数の
原子が炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄で
ある約５〜約10員の単環式または多環式リング系を意味
する。「置換されたヘテロサイクリック」とは１つまた
は複数のアリール基置換基で置換されたヘテロサイクリ
ック基を意味する。好ましいヘテロサイクリック基はフ
ラニル、チエチル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−メチルピ
ロリル、キノリニルおよびイソキノリニルである。
「アシル」はアルキル−CO−基（アルキル基は上記の
もの）を意味する。好ましいアシルはアルキル基中に１
〜３個の炭素原子を含むアルキルで、例えばアセチル、
プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイルま
たはパルミトイルである。
「アロイル」はアリール−CO−基（アリール基は上記
のもの）を意味し、例えばベンゾイル基、１−および２
−ナフトイルである。
「アルコキシ」はアルキル−Ｏ−基（アルキル基は上
記のもの）を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、
ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基
およびヘプトキシ基である。
「アリールオキシ」はアリール−Ｏ−基（アリール基
は上記のもの）を意味し、例えばフェノキシおよびナフ
トキシである。
「アルキルチオ」はアルキル−Ｓ−基（アルキル基は
上記のもの）を意味し、例えばメチルチオ、エチルチ
オ、ｉ−プロピルチオおよびヘプチルチオである。
「アリールチオ」はアリール−Ｓ−基（アリール基は
上記のもの）を意味し、例えばフェンチオおよびナフチ
オである。
「アラルキルオキシ」はアラルキル−Ｏ−基（アラル
キル基は上記のもの）を意味し、例えばベンジロキシで
ある。
「アラルキルチオ」はアラルキル−Ｓ−基（アラルキ
ル基は上記のもの）を意味し、例えばベンジチオであ
る。
「ジアルキルアミノ」は−NZZ'基（ＺとZ'は上記のア
ルキル基である）を意味し、例えばエチルメチルアミ
ノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノである。
「アルコキシカルボニル」はアルキル−Ｏ−CO−基を
意味し、例えばメトキシカルボニルおよびエトキシカル
ボニルである。
「アリールオキシカルボニル」はアリール−Ｏ−CO−
基を意味し、例えばフェノキシカルボニルおよびナフト
キシカルボニルである。
「アラルコキシカルボニル」はアラルキル−Ｏ−CO−
基を意味し、例えばベンジロキシカルボニルである。
「カルバモイル」はH2N−CO−基である。
「アルキルカルバモイル」は、Z'ZN−CO−基（Ｚ及び
Z'の１つは水素であり、他方は上記アルキルである）で
ある。
「ジアルキルカルバモイル」はZ'ZN−CO−基（Ｚ及び
Z'の両方が上記アルキルである）である。
「アシルアミノ」はアシル−NH−基（アシルは上記の
もの）である。
「アロイルアミノ」はアロイル−NH−基（アロイルは
上記のもの）である。
「アルキレン」は約２〜約８個の炭素原子を有する直
鎖または分岐した２価の炭化水素鎖基であり、このアル
キレン基は１つまたは複数の置換された窒素原子（この
置換基はアルキルまたは酸素または硫黄原子である）で
中断されていてもよい。本発明では約２〜３個の炭素分
子を有するアルキレン基が好ましい。アルキレン基の例
としてはエチレン（−CH2COH2−）、プロピレン（−C
H2）３、−CH2−HMe−CH2−、−Ｏ−CH2−Ｏ−または−
Ｏ−（CH2）２−Ｏ−がある。
「ハロ」はフルオロ、クロロまたはブロモを意味す
る。
好ましい実施例の説明 本発明の好ましい化合物は上記の式（Ｉ）において以
下の場合である： Ｒが水素原子、または１〜18個の炭素原子を含む直鎖
または分岐したアシル基、６〜10個の炭素原子を含むア
ロイル基、シクロアルキル部分が４〜10個の炭素原子を
含むシクロアルキルカルボニル基または上記式（I a）
の残基を表し、 R1が必要に応じて置換されていてもよい１〜８個の炭
素原子を含む直鎖または分岐したアルキル基を表し、 R2が５〜10個の炭素原子を有するアリールまたはヘテ
ロアリール基を表し、場合によっては、プロパノイル鎖
に結合した炭素に対してオルト位置以外の位置が置換さ
れ、プロパノイル鎖に結合した炭素に対してオルト位置
の炭素原子がR1と一緒になって２〜８個の炭素原子を有
する直鎖または分岐したアルキレン鎖（１つまたは複数
の置換された窒素、酸素または硫黄原子で中断されてい
てもよい）を形成してもよく、 R3が水素原子、必要に応じて置換されていてもよい直
鎖または分岐した１〜８個の炭素原子を含むアルキル
基、必要に応じて置換されていてもよい５〜10個の炭素
原子を含むアリールまたはヘテロアリール基、必要に応
じて置換されていてもよい１〜８個の炭素原子を含むア
ルコキシ基または必要に応じて置換されていてもよい６
〜10個の炭素原子を含むアリーロキシ基を表し、 R'が水素原子、直鎖または分岐した１〜８個の炭素原
子を含むアルキル基、アリール部分が６〜10個の炭素原
子を含み、直鎖または分岐したアルキル部分が１〜８子
の炭素原子を含むアラルキル基、２〜18個の炭素原子を
含むアシル基または必要に応じて置換されていてもよい
アリール部分が６〜10個の炭素原子を含むアロイル基を
表す場合。
より好ましい上記式（Ｉ）の化合物は以下の場合であ
る： Ｒが水素原子、２〜４個の炭素原子を含むアシル基、
必要に応じてフェニル環がハロゲン（塩素、臭素、弗
素）原子またはヒドロキシル基、１〜４個の炭素原子を
含むアルコキシ基、アミノ基、各アルキル部分が１〜４
個の炭素原子を含むジアルキルアミノ基またはトリフル
オロメチル基で置換されていてもよいベンゾイル基、ア
ダマントイル基、パルミトイル基またはパルモイル基あ
るいは上記式（I a）の残基を表し、 R1がメチルまたはトリフルオロメチル基を表し、 R2が下記のいずれかを表し： （１） フェニル、２−、３−または４−ピリジル、Ｎ
−メチル−２−または−３−ピロリル、２−または３−
フリルまたは２−または３−チエニル基〔このプロパノ
イル鎖に結合した炭素に対してオルト位置以外の位置
は、必要に応じてハロゲン（塩素、臭素、弗素）原子、
ヒドロキシ基、直鎖または分岐した１〜４個の炭素原子
を含むアシルオキシ基、直鎖または分岐した１〜４個の
炭素原子を含むアルコキシ基、フェノキシ基、フェニル
チオ基、アミノ基、各アルキル部分が１〜４個の炭素原
子を含むジアルキルアミノ基、メチレンジオキシまたは
エチレンジオキシ基の中から選択される１つまたは複数
の元素（互いに同じでも異なっていもよい）で置換され
ていてもよい〕、または （２） フェニル、２−、３−または４−ピリジル、Ｎ
−メチル−２−または３−ピロリル、２−または３−フ
リルまたは２−または３−チエニル基〔このプロパノイ
ル鎖に結合した炭素原子に対してオルト位置の炭素原子
はR1と一緒になって２または３個の炭素原子を有するア
ルキレン基を形成していてもよい。このアルキレン基
は、必要に応じて、メチル基または−CH2−Ｙ−または
−Ｙ−CH2−基（但し、Ｙはメチル基で置換された酸素
または硫黄原子または窒素原子を表す）で置換されてい
てもよい〕 R3が水素原子またはトリフルオロメチル基または下記
のいずれかを表し： （１） 必要に応じてフェニル基、ヒドロキシル基、１
〜４個の炭素原子を含むアルコキシ基、フェニル基また
は１〜４個の炭素原子を含むアルキルチオ基またはフェ
ニルチオ基またはベンジロキシまたはベンジルチオ基で
置換されていてもよい１〜８個の炭素原子を含む直鎖ま
たは分岐した鎖アルキル基、 （２） １〜８個の炭素原子を含むアルコキシ基、 （３） フェノキシ基、または （４） フェニルまたはチエニル基等のアリール基、 〔但し、フェニル基またはアリール基およびフェノキ
シ、フェニルチオ、ベンジロキシまたはベンジルチオ基
のフェニル部分は、必要に応じて、ハロゲン（塩素、臭
素、弗素）原子およびヒドロキシル基、１〜４個の炭素
原子を含むアルコキシ基、アミノ基、各アルキル部分が
１〜４個の炭素原子を含むジアルキルアミノ基およびメ
チレインジオキシまたはエチレンジオキシの中から選択
される一つまたは複数のもので置換されているものとす
る〕 R'が水素原子またはメチル、エチル、ベンジル、シク
ロヘキシルメチル、パルミトイルまたはパモイル基であ
る。
本発明化合物は遊離塩基または遊離酸またはその薬学
上許容される塩の形で有用であり、全ての形が本発明の
範囲に含まれる。
本発明化合物が酸成分を置換した時には塩基付加塩が
形成される。これは最も便利な使用形態でなり、この塩
は使用時に遊離酸の形になる。この塩基付加塩を調製す
るために使用できる塩基として好ましいものは遊離酸と
結合した時薬学的に許容される塩を生成するもの、すな
わち、薬学的投与量で塩の陽イオンが動物の生体組織に
無害で、NEPとACEとを同時に阻害するという本発明化合
物に固有な利点が陽イオンに起因する副作用によって損
なわれることがないような塩である。この酸性化合物の
薬学的に許容される塩が好ましいが、全ての塩基付加塩
は遊離酸形の原料として有用であり、中間生成物として
も有用である。例えば、塩が精製や同定の目的のみにだ
け形成される場合やイオン交換方法によって薬学的に許
容される塩を調製する際の中間生成物として望まれる場
合に有用である。本発明の範囲に含まれる薬学的に許容
される塩は下記塩基から誘導することができる：水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸
化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウ
ム、水酸化亜鉛、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−
メチルグルカミン、リジン、アルギニン、オルニシン、
コリン、N,N'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプ
ロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベン
ジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、
トリ（ヒドロキシメチル）アミノメタン、水酸化テトラ
メチルアンモニウム等。
本発明化合物の金属塩は水性溶剤中で選択した金属の
水酸化物、炭酸化物または類似の反応性化合物を遊離酸
の形の上記化合物と接触させることによって得られる。
使用可能な水性溶剤は水または水と有機溶剤、好ましく
はメタノールまたはエタノール等のアルコール、アセト
ン等のケトン、テトラヒドロフラン等の脂肪族エーテル
または酢酸エチル等のエステルとの混合物である。この
反応は通常周囲温度で行われるが、必要に応じて加熱し
ながら行うこともできる。
本発明化合物のアミン塩は水性溶剤中でアミンと遊離
酸の形態の上記化合物とを接触させることによって得ら
れる。適した水性溶剤は水および水とメタノールまたは
エタノール等のアルコール、テトラヒドロフラン等のエ
ーテル、アセトニトリル等のニトリルまたはアセトン等
のケトンとの混合物である。アミノ酸塩は同様にして調
製される。
好ましい塩基付加塩はアンモニウム、ナトリウム、プ
ロトン化Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、プロトン化リジ
ン、プロトン化アルギニンおよびプロトン化ジシクロヘ
キシルアミンからなる群の中から選択される陽イオンを
有する。
本発明化合物の塩基成分を置換すると酸付加塩が形成
される。この酸付加塩はそのまま使用することができ、
使用時に遊離塩基の形になる。酸付加塩を調製するため
に使用できる酸は遊離塩基と結合した時に薬学的に許容
される塩を生成するもの、すなわち、薬学的投与量で塩
の陰イオンが動物の生体組織に無害である塩であって、
NEP及びACEを同時に阻害するという本発明化合物に固有
な利点が陽イオンに起因する副作用によって損なわれな
いものが好ましい。下記の酸から誘導される薬学的に許
容できる塩は本発明の範囲に含まれる：塩酸、硫酸、燐
酸およびスルファミン酸等の無機酸、酢酸、クエン酸、
乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸等。これら
に対応する酸付加塩は塩酸塩、硫酸塩、燐酸塩、スルフ
ァミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、
マロン酸塩、メタンスルホネート、エタンスルホネー
ト、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネー
ト、シクロヘキシルスルファメートおよびキナ酸塩であ
る。
本発明化合物の酸付加塩は水性溶剤または水性アルコ
ール溶剤または適切な酸を含むその他の適当な溶剤中に
遊離塩基を溶解させ、その溶液を蒸発させることによっ
て塩を単離するか、有機溶剤中で遊離塩基と酸とを反応
させて得られる。後者の場合、塩は直接分離するか、溶
液を濃縮して得られる。
本発明化合物は複数の非対称中心を含み、純粋な立体
異性体の形または立体異性体混合物の形で存在すること
ができる。星印（＊）を付けた炭素原子が非対称中心で
ある。本発明化合物では、特に注記しない限り、星印を
付けた炭素原子の立体化学構造に関する表示は置換基R1
とR2とを有する炭素分子と、プロパノイル鎖の中央炭素
原子と、置換基R3を有する炭素原子に付けてある。本発
明の好ましい化合物は星印（＊）を付けた炭素原子のい
ずれかがＳ配置を有するものである。本発明の好ましい
他の化合物は（Ｒ、Ｒ、Ｓ），（Ｓ、Ｒ、Ｓ），（Ｓ、
Ｓ、Ｓ）および（Ｒ、Ｓ、Ｓ）からなる群から選択され
る立体化学構造を有するもの、さらに好ましくは立体化
学構造（Ｓ、Ｓ、Ｓ）または（Ｒ、Ｓ、Ｓ）を有するも
のである。
本発明の一般式（Ｉ）のＮ−（メルカプトアシル）ア
ミノ酸は下記式（II）のアミノ酸： （ここで、R3とR'は上記定義のもの） を下記式（III）の酸： （ここで、Ｒ、R1、R2は上記定義のもの） でアシル化することによって得られる。このアシル化は
ペプチド化学で用いられる通常の条件、例えばボダンス
キィ（Bodansky）達の「ペプチド合成（Peptide Synthe
sis）」（J.Wiley ＆ Sons）に記載の条件下で行うこと
ができる。
特に、このアシル化はジシクロヘキシルカルボジイミ
ド等の縮合剤の存在下で行われ、必要に応じて１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールの存在下で行われる。
一般式（III）の化合物は式（IV）の硫黄誘導体： Ｒ−SH （IV） （ここで、Ｒは前記定義のもの） を式（Ｖ）のアクリル酸： （ここで、R1およびR2は上記定義のもの） にミカエル（Michael）付加することによって得られ
る。
式（IV）の硫黄誘導体としてはチオ酢酸またはチオ安
息香酸を使用するのが好ましい。
式（Ｖ）のアクリル酸は塩基性媒体中で対応するエス
テルを鹸化して得られる。メチルまたはエチルエステル
を用いるのが好ましい。
下記式（VI）のアクリルエステル： （ここで、R1、R2は上記定義のもの、好ましくは１〜４
個の炭素原子を含むアルキル基を示す） は下記式（VII）のモノエステル： （ここで、R1、R2およびR4は上記定義のもの） からマンニッヒ（Mannich）反応で得られる。
一般に、マンニッヒ反応は約20゜の温度でジエチルア
ミン等の第２アミンの存在下でホルムアルデヒドを用い
て行われる。
式（VII）のモノエステルは塩基性媒体中で下記式（V
III）のマロン酸エステル： （ここで、R1、R2およびR4は上記定義のもの） をモノ鹸化することによって得られる。
式（VIII）のマロン酸エステルは、予めアニオン化し
たアルキルマロン酸塩（例えば、その場で調製したアル
カリ金属アルコラートでアニオン化）を下記式（IX）の
ハライド： （ここで、R1およびR2は上記定義のものを表し、Haloは
ハライド原子、好ましくはブロミド原子を表す） を作用させることによって得られる。
式（VIII）のマロン酸エステルは下記式（Ｘ）のケト
ン： （ここで、R1およびR2は上記定義のものを表す） を上記にように予めアニオン化したアルキルマロン酸塩
と縮合させて下記式（XI）の化合物： （ここで、R1、R2およびR4は上記定義のもの） を作り、これを例えば木炭上に付けたパラジウムの存在
下で水素で触媒還元して式（VIII）の化合物にすること
によって得られる。
式（VI）の化合物は下記式（XII）のホスフォネート
にホルムアルデヒドをウィッチヒ（Wittig）反応させて
も得られる： （ここで、R1、R2およびR4は上記定義のもの） 式（XII）の化合物は式（XIII）のアルキルホスフォ
ノアセテート： （ここで、R4は上記定義のもの） に式（IX）の化合物を作用させて得られる。
この反応は一般に水素化ナトリウム等の強塩基の存在
下で行なわれる。
ＲとR'が水素である一般式（Ｉ）の化合物は、ＲとR'
が水素原子以外のものである一般式（Ｉ）の化合物から
得られる。すなわち、例えばＲがアシル基で、R'がアル
キルまたはフェニルアルキル基の場合、一般には不活性
媒体中で（メルカプト基の酸化を防ぐため）、アルカリ
媒耐中で加水分解することによって水素原子に置換する
ことができる。
本発明化合物の分割は分別結晶やカラムクロマトグラ
フィ等の当業者に公知の標準的な方法で行うことができ
る。例えば、アシルチオアルカン酸のような式（III）
の化合物はメチルベンジルアミンまたは１−（１−ナフ
チル）エチルアミン等の光学活性塩基を用いて分別結晶
することで分割することができる。こうして分割した式
（III）の化合物を上記のアシル化反応で光学活性なア
ミノ酸と反応させることによって式（Ｉ）の化合物が得
られる。
以下、本発明の実施例を説明するが、本発明が下記実
施例に限定されるものではない。
1.中間生成物の調製 例Ａ ２−アセチルチオメチル−３−フェニルブタン酸 ナトリウム金属（0.75g）とエタノール（40m）から
調製されたナトリウムエトオキサイド溶液にマロン酸エ
チル（4.1m）を添加する。１−ブロモ−１−フェニル
エタン（6g）を０℃で添加した後、混合物を30℃で20時
間攪拌する。濃縮乾燥させた後、残滓を水（100m）で
回収し、酢酸エチル（75m）で３回抽出する。有機相
を水、次に飽和ナトリウム溶液で洗浄し、最後に、硫酸
マグネシウムで乾燥させる。濾過し、濃縮乾燥すると、
淡黄色の油の状のエチル（１−フェニルエチル）マロネ
ート（6g）を収率84％で得る。その特性を下記の通り： Rf＝0.67〔ヘキサン／酢酸エチル（65:35容積比）〕 エチル（１−フェニルエチル）マロネートをアセトン
／水混合物（3:1容積比）中で水酸化ナトリウムと共に
一晩攪拌する。濃縮乾燥させた後残滓を水（40m）で
回収し、酢酸エチル（25mm）で３回抽出する。有機相
を洗浄、乾燥、濾過、濃縮乾燥させると、油状の２−エ
トキシカルボニル−３−フェニルブタン酸3.5gが回収さ
れる、収率は65％である。その特性は下記の通り： Rf＝0.50〔塩化メチレン／メタノール（9:1容積比） ２−エトキシカルボニル−３−フェニルブタン酸（3.
5g）に０℃でジエチルアミン（1.53m、1eq）と30％ホ
ルムアルデヒド（1.78m）とを添加する。混合物を約2
0℃で一晩攪拌した後、ジエチルエーテル（100m）で
回収する。沈降分離で有機相を分離し、10％クエン酸水
溶液（40m）、水（40m）および飽和塩化ナトリウム
溶液（40m）で洗浄し、その後、硫酸ナトリウム上で
乾燥させる。濾過し、濃縮乾燥させると、黄色の油状エ
チル（２−フェニルエチル）アクリレート2.2gが収率71
％で得られ、その特性は以下の通り： Rf＝0.86〔塩化メチレン／メタノール（9:1容積
比）〕 得られた化合物（2.2g）を、約20℃の温度で一晩アセ
トン／水（2:1容積比）中で水酸化ナトリウム（1.5eq）
で処理する。混合物を濃縮乾燥させた後、残滓を水（30
m）で回収する。塩酸を添加することによって水性相
をpH2に酸性化する。
次に、生成物を酢酸エチル（20m）で３回抽出す
る。有機相を水（15m）、次に飽和塩化ナトリウム溶
液（15m）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ
る。濾過し、濃縮乾燥させると白色固体状の２−（１−
フェニルエチル）アクリル酸が得られ、その収率は95％
である。その特性は下記の通り： 融点（m.p.）;115℃ Rf＝0.61〔塩化メチレン／メタノール（9:1容積
比）］ 得られた酸1.5gをチオ酢酸（6m）と一緒に80℃まで
加熱する。濃縮乾燥させると黄色の油状２−アセチルチ
オメチル−３−フェニルブタン酸0.21gが収率98％で得
られる。その特性は下記の通り： Rf＝0.73〔塩化メチレン／メタノール（9:1容積
比）〕 例Ｂ ２−アセチルチオメチル−３−フェニルブタン酸 トリエチルホスフォノアセテート（25m）を無水ジ
メチルホルムアミド（36m）に溶かした溶液中に、油
に懸濁させた水素化ナトリウム（4.15g）の80％懸濁液
を添加する。０℃で15分間放置した後、１−ブロモ−１
−フェニルエタン（18m、1.05当量）を添加する。窒
素雰囲気下で約20℃の温度で混合物を一晩攪拌する。ジ
メチルホルムアミドを蒸発させた後、残滓を酢酸エチル
（200m）で回収する。有機相を水（60m）で３回洗
浄し、次に飽和塩化ナトリウム溶液（60ml）で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過し、濃縮乾燥させ
ると、油状のジエチル−２−（１−フェニルエチル）ホ
スフォノアセテート40.3gが収率97％で得られる。その
特性は下記の通り： Rf＝0.57〔シクロヘキサン／酢酸エチル／酢酸（5:5:
5容積比）〕 上記のジエチル−２−（１−フェニルエチル）ホスフ
ォノアセテート（40.3g）を37％ホルムアルデヒド（65m
）に溶解させた後、炭酸カリウム（51g）を添加す
る。混合物を３時間30分間加熱還流させる。冷却後、ヘ
キサン（400m）で混合物を回収する。有機相を水（10
0m）で２回洗浄した後、飽和塩化ナトリウム溶液（10
0m）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過
し、濃縮乾燥させると、油状のエチル−２−（１−フェ
ニルエチル）アクリレート24.2gが収率96％で得られ
る。その特性は例Ａで得られたものと同じである。
例Ｃ ３−アセチルチオ−２−（１−インダニル）プロパン酸 １−ブロモインダンとトリエチルホスフォノアセテー
トとを出発原料として例Ｂに記載の方法でエチル−２−
（１−インダニル）アクリレートを得る。この混合物に
例Ａに記載の条件下でチオ酢酸を作用させて淡黄色の油
状３−アセチルチオ−（２−１−インダニル）プロパン
酸を回収する。その特性を下記の通り： Rf＝0.60〔ヘキサン／酢酸エチル／酢酸（5:5:0.5容
積比）〕 例Ｄ ２−アセチルチオメチル−３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）ブタン酸 １−ブロモ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタン
を出発原料として例Ａに記載の方法を用いて２−アセチ
ルチオメチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）ブタン
酸を得る。その特性を下記の通り： m.p.＝48℃ Rf＝0.58〔塩化メチレン／メタノール（9:1容積
比）〕 例Ｅ ２−アセチルチオメチル−３−〔（４−フルオロ）フェ
ニル〕ブタン酸 １−ブロモ−１−〔（４−フルオロ）フェニル〕エタ
ンを出発原料として例Ａに記載の方法を用いて濃い油状
の２−アセチルチオメチル−３−〔（４−フルオロ）フ
ェニル〕ブタン酸を収率98％で得る。その特性を下記の
通り： Rf＝0.38〔ｎ−ヘキサン／酢酸エチル／酢酸（7:3:0.
5容積比）〕 例Ｆ ２−アセチルチオメチル−３−〔（3,4−ジフルオロ）
フェニル〕ブタン酸 １−ブロモ−１−〔（3,4−ジフルオロ）フェニル〕エ
タンを出発原料として例Ａに記載の方法を用いて濃い油
状の２−アセチルチオメチル−３−〔（3,4−ジフルオ
ロ）フェニル〕ブタン酸を収率95％で得る。その特性は
下記の通り： Rf＝0.33〔ヘキサン／酢酸エチル（1:1容積比）〕 2.本発明化合物の調製 実施例１ Ｎ−（２−アセチルチオメチル−１−オキソ
−３−フェニルブチル）チロシンベンジルエステル ２−アセチルチオメチル−３−フェニルブタン酸（5
g）を乾燥テトラヒドロフラン（25m）に溶解する。ク
ロロホルム（25m）中の（Ｓ）−チロシンベンジルエ
ステル−ｐ−トシレート（１当量）とトリエチルアミン
（１当量）の溶液、テトラヒドロフラン（30m）中の
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１当量）の溶液お
よびクロロホルム（25m）中のジシクロヘキシルカル
ボジイミド（1.2当量）の溶液を０℃で順次添加する。
混合物を０℃で１時間、次に、約20℃の温度で一晩攪拌
する。濾過後、混合物を濃縮乾燥させ、次に、酢酸エチ
ル（80m）で残滓を回収する。有機相を10％クエン酸
溶液（20m）、水（20m）、飽和重炭酸ナトリウム溶
液（20m）、水（20m）および飽和塩化ナトリウム溶
液（20m）で順次洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、濾過し、濃縮乾燥させると、白色固体状のＮ−
（２−アセチルチオメチル−１−オキソ−３−フェニル
ブチル）チロシンベンジエステル8gが収率80％で得ら
れ、その特性を下記の通り： Rf＝0.65〔クロロホルム／メタノール（9.5:0.5容積
比）］ 生成物はシリカクロマトグラフィで精製した。
実施例２ Ｎ−（２−メルカプトメチル−１−オキソ−
３−フェニルブチル）チロシン 実施例１で得られた生成物1gを脱気したアセトン／水
混合物（2:1容積比）に溶解させる。1M水酸化ナトリウ
ム（４当量）を０℃で窒素雰囲気下で添加する。混合物
を５時間約20℃の温度で攪拌する。濾過し、pH1に酸性
化した後、生成物を脱気したクロロホルム（15m）で
３回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。
濾過し、濃縮乾燥させるとＮ−（２−メルカプトメチル
−１−オキソ−３−フェニルブチル）チロシン0.73gが
収率81％で得られる。その特性を下記の通り： m.p.＝80℃、 Rf＝0.43〔塩化メチレン／メタノール／酢酸（9:1:0.
5容積比）〕 実施例３ Ｎ−（アセチルチオメチル−１−オキソ−３
−フェニルブチル）グリシンベンジルエステル ２−アセチルチオメチル−３−フェニルブタン酸とグ
リシンベンジルエステルを出発原料として実施例１に記
載の方法を用いて合成した後、クロマトグラフィで精製
し、シクロヘキサン／酢酸エチル（6:4（容積比））で
溶離すると、収率61％でＮ−（アセチルチオメチル−１
−オキソ−３−フェニルブチル）グリシンベンジルエス
テルが得られる。生成物の特性は下記の通り： Rf＝0.39〔シクロヘキサン／酢酸エチル（6:4容積
比）〕 実施例４ Ｎ−（２−メルカプトメチル−１−オキソ−
３−フェニルブチル）グリシン 実施例３で得られた生成物を出発原料として、実施例
２に記載の方法を用いてＮ−（２−メルカプトメチル−
１−オキソ−３−フェニルブチル）グリシンが収率89％
で得られる。その生成物の特性は下記の通り： m.p.＝129℃ Rf＝0.62〔塩化メチレン／メタノール／酢酸（9:1:0.
5容積比）〕 実施例５ Ｎ−（２−アセチルチオメチル−１−オキソ
−３−フェニルブチル）−Ｏ−ベンジルセリン ベンジ
ルエステル ２−アセチルチオメチル−３−フェニルブタン酸とＯ
−ベンジルセーリンベンジルエステルを出発原料とし
て、実施例１に記載の方法を用いて合成した後、クロマ
トグラフィで精製し、ヘキサン／酢酸エチル（8:2容積
比）混合物で溶離すると、Ｎ−（２−アセチルチオメチ
ル−１−オキソ−３−フェニルブチル）−Ｏ−ベンジル
セリンベンジルエステルが収率62％で得られる。その生
成物の特性を下記の通り： Rf＝0.16〔ヘキサン／酢酸エチル（8:2容積比）〕 実施例６ Ｎ−（２−メルカプトメチル−１−オキソ−
３−フェニルブチル）−Ｏ−ベンジルセリン 実施例５で得られた生成物を出発原料として実施例２
に記載の方法を用いて、油状のＮ−（２−メルカプトメ
チル−１−オキソ−３−フェニルブチル）−Ｏ−ベンジ
ルセリンが収率72％で得られる。その生成物の特性を下
記の通り： Rf＝0.29〔塩化メチレン／メタノール（9:1容積
比）〕 実施例７ Ｎ−（２−アセチルチオメチル−１−オキソ
−３−フェニルブチル）アラニンベンジルエステル ２−アセチルチオメチル−３−フェニルブタン酸とア
ラニンベンジルエステルを出発原料として実施例１に記
載の方法を用いて合成した後、クロマトグラフィで精製
し、シクロヘキサン／酢酸エチル（75:25容積比）混合
物で溶離すると、Ｎ−（２−アセチルチオメチル−１−
オキソ−３−フェニルブチル）アラニンベンジルエステ
ルが収率68％で得られる。生成物の特性を下記の通り： Rf＝0.31〔ヘキサン／酢酸エチル（75:25容積比）〕 実施例８ Ｎ−（２−メルカプトメチル−１−オキソ−
３−フェニルブチル）アラニン 実施例７で得られた生成物を出発原料として実施例２
に記載の方法を用いて、無色の油状Ｎ−（２−メルカプ
トメチル−１−オキソ−３−フェニルブチル）アラニン
を収率75％で得る。生成物の特性を下記の通り： Rf＝0.27〔塩化メチレン／メタノール（9:1容積
比）〕 実施例９ Ｎ−（２−アセチルチオメチル−１−オキソ
−３−フェニルブチル）ノルロイシンベンジルエステル ２−アセチルチオメチル−３−フェニルブタン酸とノ
ルロイシンベンジルエステルとを出発原料として実施例
１に記載の方法を用いて合成した後、クロマトグラィで
精製し、シクロヘキサン／酢酸エチル（75:25容積比）
混合物で溶離すると、油状のＮ−（２−アセチルチオメ
チル−１−オキソ−３−フェニルブチル）ノルロイシン
ベンジルエステルが収率75％で得られる。生成物の特性
は下記の通り： Rf＝0.46〔ヘキサン／酢酸エチル（6.5:3.5容積
比）〕 実施例10 Ｎ−（２−メルカプトメチル−１−オキソ−
３−フェニルブチル）ノルロイシン 実施例９で得られた生成物を出発原料として実施例２
に記載の方法を用いて、Ｎ−（２−メルカプトメチル−
１−オキソ−３−フェニルブチル）ノルロイシンを収率
90％で得る。生成物の特性を下記の通り： m.p.＝55℃ Rf＝0.47〔塩化メチレン／メタノール（9:1容積
比）〕 実施例11 Ｎ−〔３−アセチルチオメチル−２−（１−
インダニル）−１−オキソプロピル〕アラニンベンジル
エステル ３−アセチルチオメチル−２−（１−インダニル）プ
ロパン酸とアラニンベンジルエステルを出発原料として
実施例１に記載の方法を用いて白色固体状のＮ−〔３−
アセチルチオメチル−２−（１−インダニル）−１−オ
キソプロピル〕アラニンベンジルエステルを収率72％で
得る。生成物の特性は下記の通り： m.p.＝95℃ Rf＝0.17〔シクロヘキサン／酢酸エチル（4:1容積
比）〕 実施例12 Ｎ−〔３−メルカプトメチル−２−（１−イ
ンダニル）−１−オキソプロピル〕アラニン 実施例11で得られた生成物を出発原料として実施例２
に記載の方法を用いてＮ−〔３−メルカプト−２−（１
−インダニル）−１−オキソプロピル〕アラニンを収率
96％である。生成物の特性を下記の通り： m.p.＝121℃ Rf＝0.22〔塩化メチレン／メタノール（9:1容積
比）〕 実施例13 Ｎ−〔２−アセチルチオメチル−３−（４−
ヒドロキシフェニル）−１−オキソフェニル〕−１−オ
キソキブチル〕アラニンベンジルエステル ２−アセチルチオメチル−３−（４−ヒドロキシフェ
ニル）ブタン酸とアラニンベンジルエステルとを出発原
料として実施例１に記載の方応を用いて、Ｎ−〔２−ア
セチルチオメチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−
１−オキソブチル〕アラニンベンジルエステルを収率69
％で得る。生成物の特性を下記の通り： Rf＝0.22〔ヘキサン／酢酸エチル（65:35容積比）〕 実施例14 Ｎ−〔２−メルカプトメチル−３−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−１−オキソブチル〕アラニン 実施例13で得られた生成物を出発原料として実施例２
に記載の方法を用いて白色固体状のＮ−〔２−メルカプ
ト−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソブチ
ル〕アラニンを収率85％でる。生成物の特性と下記の通
り： m.p.＝72℃、 Rf＝0.18〔塩化メチレン／メタノール（9:1容積
比）〕 実施例15 Ｎ−〔２−アセチルチオメチル−３−（４−
ヒドロキシフェニル）−１−オキソブチル〕チロシンベ
ンジルエステル ２−アセチルチオメチル−３−（４−ヒドロキシフェ
ニル）ブタン酸とチロシンベンジルエステルとを出発原
料として実施例１に記載の方法を用いて白色固体状のＮ
−〔２−アセチルチオメチル−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−１−オキソブチル〕チロシンベンジルエステ
ルを収率78％で得る。生成物の特性を下記の通り： Rf＝0.16〔ヘキサン／酢酸エチル（65:35容積比）〕 実施例16 Ｎ−〔２−メルカプトメチル−３−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−１−オキソブチル〕チロシン 実施例15で得られた生成物を出発原料として実施例２
に記載の方法を用いて白色固体状のＮ−〔２−メルカプ
ト−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソブチ
ル〕チロシンを収率70％で得る。生成物の特性は下記の
通り： m.p.＝115℃ Rf＝0.27〔塩化メチレン／メタノール（8:2容積
比）〕 実施例17 Ｎ−〔２−アダマントイルチオメチル−１−
オキソ−３−フェニルブチル〕アラニン 実施例８の生成物（1.7g）を脱気した水（18m）に
溶解する。この溶液中に０℃且つ窒素雰囲気下で1.3×1
0-2M水酸化ナトリウム溶液（2.2当量）と塩化アダマン
トイル（1.33g、1.1当量）とを添加する。混合物を室温
で４時間攪拌した後、1M塩酸で混合物をpH3に酸性化
し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水、次に飽和NaCl
溶液で洗浄する。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾
過し、蒸発乾燥させる所望の白色固体（2g）が収率74％
で得られる。その特性は下記の通り： m.p.＝80℃ Rf＝0.45〔クロロホルム／メタノール／酢酸（7:3:0.
3（容積比））〕 実施例18 Ｎ−〔２−アセチルチオメチル−３−（４−
フルオロフェニル）−１−オキソブチル〕アラニンベン
ジルエステル ２−アセチルチオメチル−３−（４−フルオロフェニ
ル）ブタン酸とアラニンベンジルエステルとを出発原料
として実施例１と同様に操作して、所望の油状の化合物
を収率73％で得る。その特性を下記の通り： Rf＝0.23〔シクロヘキサン／酢酸エチル（7:3容積
比）］ 実施例19 Ｎ−〔２−アセチルチオメチル−３−（４−
フルオロフェニル）−１−オキソブチル〕アラニン 実施例18の生成物を出発原料として実施例２と同じ操
作で白色固体状の上記化合物を収率78％で得る。その特
性は下記の通り： m.p.＝93℃ Rf＝0.5〔塩化メチレン／メタノール／酢酸（9:1:0.5
容積比）〕 実施例20 Ｎ−〔２−アセチルチオメチル−３−（４−
フルオロフェニル）−１−オキソブチル〕チロシンベン
ジルエステル ２−アセチルチオメチル−３−（４−フルオロフェニ
ル）ブタン酸とリシンベンジルエステルとを出発原料と
して実施例１と同じ操作によって淡黄色の油状の上記化
合物を収率89％で得る。その特性を下記の通り： Rf＝0.14〔シクロヘキサン／酢酸エチル（2:3容積
比）］ 実施例21 Ｎ−〔２−アセチルチオメチル−３−（４−
フルオロフェニル）−１−オキソブチル〕チロシン 実施例20の生成物を出発原料として実施例２と同じ操
作で油状の上記化合物を収率74％で得る。その特性は下
記の通り： Rf＝0.45〔塩化メチレン／メタノール／酢酸（9:1:0.
5容積比）〕 実施例22 Ｎ−〔２−アセチルチオメチル−３−（3,4
−ジフルオロフェニル）−１−オキソブチル〕アラニン
ベンジルエステル ２−アセチルチオメチル−３−（3,4−ジフルオロ）
フェニルブタン酸とアラニンベンジルエステルとを出発
原料として実施例１と同じ操作で、油状の上記化合物を
得る。その特性は下記の通り： Rf＝0.2〔ヘキサン／酢酸エチル（3:1容積比）］ 実施例23 Ｎ−〔２−メルカプトメチル−３−（3,4−
ジフルオロフェニル）−１−オキソブチル〕アラニン 実施例22の生成物を用いて実施例２と同じ操作をして
白色固体状の上記化合物を収率72％で得る。生成物の特
性は下記の通り： m.p.＝61℃ Rf＝0.17〔塩化メチレン／メタノール（9:1容積
比）〕 実施例24 Ｎ−〔２−メルカプトメチル−３−（3,4−
ジフルオロフェニル）−１−オキソブチル〕チロシンベ
ンジルエステル チロシンベンジルエステルと２−アセチルチオメチル
−３−（3,4−ジフルオロ）フェニルブタン酸とを出発
原料として実施例１と同じ操作で油状の上記の化合物が
収率78％で得る。その特性を下記の通り： Rf＝0.26〔シクロヘキサン／酢酸エチル（6:4容積
比）］ 実施例25 Ｎ−〔２−メルカプトメチル−３−（3,4−
ジフルオロフェニル）−１−オキソブチル〕チロシン 実施例24の生成物を用いて実施例２と同じ操作で淡黄
色の油状の上記化合物を収率80％で得る。生成物の特性
は下記の通り： Rf＝0.10〔塩化メチレン／メタノール（9:1容積
比）〕 実施例26 ２−アセチルチオメチル−３−フェニルブタ
ン酸（ATBA）の４つのジアステレオマー（Ｉ〜IV）への
分割 （ａ） （Ｒ）−（＋）−１（１−ナフチル）エチルア
ミンを用いた分割でATBA−１を得る。
２−アセチルチオメチル−３−フェニルブタン酸（5
g）をエタノール（50m）に溶解し、このエタノール溶
液に（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミ
ン（3.4g）を添加する。次に、エチルエーテル（50m
）を添加する。混合物を氷浴で冷却し、反応容器を引
掻いて白色沈澱物を形成させる。溶液を約18時間約０℃
に保存する。沈澱物を濾過し、エチルエーテルで洗浄す
る。
白色沈澱物1.47gが得られる。絶対エタノールから沈
澱物を再結晶させると黄味がかった白色のジアスレオマ
ー結晶（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルア
ンモニウム−２−アセチルチオメチル−３−フェニルブ
タノエート塩（ATBA−Ｉ塩）0.42gが得られる。
このATBA−Ｉ塩（50mg）を水性酸（10％塩酸）に接触
させ、塩化メチレンで抽出すると、遊離酸ATBA−Ｉが再
生成する。塩化メチレンを蒸発させると油状のATBA−Ｉ
が32.1mg得られる。その特性を下記の通り： ▲〔α〕RT D▼＝＋78.25〔メタノール（1m）中に2
8.5mg〕 （ｂ） （Ｓ）−（−）−１−（１−ナフチル）エチル
アミンを用いた分割でATBA−IIを得る。
アミンとして（Ｓ）−（−）−１−（１−ナフチル）
エチルアミンを用いる以外は実施例26（ａ）と同じ操作
をした。白色の沈澱物（ATBA−II塩）1.2gが得られ、再
結晶後、0.31gが得られる。
この塩（50mg）から油状の遊離酸（ATBA−II）が収率
28.7mgで再生成する。その特性を下記の通り： ▲〔α〕RT D▼＝＋79.38〔メタノール（1m）中に2
9.1mg〕 （ｃ） （Ｓ）−メチルベンジルアミンを用いた分割で
ATBA−IIIを得る ２−アセチルチオメチル−３−ブタン酸（5g）をエタ
ノール（35m）に溶解し、さらに、メタノール（10m
）に溶かした（Ｓ）−メチルベンジルアミン（2.4g）
溶液を添加する。混合物をエチルエーテルで200mに希
釈する。沈澱物が生成する。溶液を約０℃で約18時間冷
却する。
無色の結晶生成物を濾過し、エチルエーテルで洗浄
し、乾燥するとATBA−III塩2gが得られる。生成物を酢
酸エチル／エタノール（2:1）の混合物（25m）から２
回結晶させるとATBA−III塩1gが得られる。
ATBA−III塩を水性酸（10％塩酸）に接触させ、塩化
メチレンで抽出すると遊離酸ATBA−IIIが再生成する。
メチレンを蒸発させると無色の結晶固体のATBA−IIIが
0.67g得られる。
（ｄ） （Ｒ）−メチルベンジルアミンを用いた分割で
ATBA−IVを得る （Ｒ）−メチルベンジルアミンを用いる以外は実施例
26（ｃ）の方法を用いて無色の結晶固体ATBA−IV 1.1g
を得る。
実施例27 分割した反応体の合成カップリングによるＮ
−（２−アセチルチオメチル−１−オキソ−３−フェニ
ルブチル）チロシンベンジルエステルの４つのジアステ
レオマー（ATBAT−（Ｉ−IV））の調製 （ａ）Ｎ−（２−アセチルチオメチル−１−オキソ−３
−フェニルブチル）チロシンベンジルエステル（ATBAT
−IV） 実施例26（ｄ）の生成物（ATBA−IV）を塩化メチレン
（5m）中に溶解する。この溶液に（Ｓ）−チロシン−
ベンジル−エステル−ｐ−トシレート（0.35g）、１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド（0.15g）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.1
1g）およびＮ−メチルモルフォリン（0.19g）を添加
し、混合物を20℃で18時間攪拌する。
溶剤を真空除去し、残滓を水性酸（10％塩酸）と接触
させ、酢酸エチルで抽出する。有機相を分離した後、水
（20m）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（20m）および
水（20m）で順次洗浄する。有機相を乾燥させ、蒸発
させると明るい黄色のゴム状物を得る。このゴム状物を
シリカゲルクロマトグラフィにかけ、ヘキサン／酢酸エ
チル（1:1）の混合物で溶離させると無色のゴム状物（A
TBAT−IV）（0.26g、65％）を得る。その特性を下記の
通り： ▲〔α〕25 D▼＝＋98.90 （ｂ）Ｎ−（２−アセチルチオメチル−１−オキソ−３
−フェニルブチル）チロシンベンジルエステル（ATBAT
−III） 実施例26（ｃ）の生成物（ATBA−III）を出発原料と
して実施例27（ａ）の方法を用いる。結晶化後に生成物
（ATBAT−III）が得られる。その特性を下記の通り： m.p.＝151〜153℃ ▲〔α〕25 D▼＝−89.7℃ （ｃ）Ｎ−（２−アセチルチオメチル−１−オキソ−３
−フェニルブチル）チロシンベンジルエステル（ATBAT
−II） 実施例26（ｂ）の生成物（ATBA−II）を出発原料とし
て実施例27（ａ）の方法を用いて、生成物（ATBAT−I
I）を得る。
（ｄ）Ｎ−（２−アセチルチオメチル−１−オキソ−３
−フェニルブチル）チロシンベンジルエステル（ATBAT
−Ｉ） 実施例26（ａ）の生成物（ATBA−Ｉ）を出発原料とし
て実施例27（ａ）の方法を用いる。結晶化後、生成物
（ATBAT−Ｉ）を得る。その特性を下記の通り： m.p.＝135〜137℃ 実施例28 カラムクロマトグラフィを用いたＮ−（２−
アセチルチオメチル−１−オキソ−３−フェニルブチ
ル）チロシンベンジルエステルのジアステレオマー（AT
BAT−（１〜４））の調製 Ｎ−〔２−（アセチルメチル−１−オキソ−３−フェ
ニルブチル）チロシンベンジルエステルのジアステレオ
マーをヒューレットパッカード社のODSハイパーシルカ
ラム（５μ、200×4.6mm内径）を用いたカラムクロマト
グラフィで得た。実施例１の生成物をメタノールに溶解
してカラムに入れる。02％のトリフルオロ酢酸を含むメ
タノール／水（62:38溶積比）の可動相を用いて分離す
る。流量は1.0m／分である。生成物は215nmの紫外線
で検出する。４つのジアステレオマーの保持時間は各々
22.7、24.75、28.5および30分である。
実施例29 Ｎ−（２−メルカプトメチルメチル−１−オ
キソ−３−フェニルブチル）チロシンの２つのジアステ
レオマー（MTBT−（Ｉ−II）） （ａ） Ｎ−（２−メルカプトメチル−１−オキソ−３
−フェニルブチル）チロシン（MTBT−（Ｉ〜II） 水酸化リチウム水和物（18mg）をテトラヒドロフラン
／メタノール／水（1:1:8容積比）を含む溶剤に溶解さ
せる。この溶剤を窒素ガスでパージした後、実施例27
（ａ）の生成物（ATBAT−IV）（21mg）を添加し、20℃
で75分間攪拌する。次に、溶液を水（5m）で希釈し、
クロロホルム（3m）で２回洗浄し、10％塩酸（2m）
で酸性化し、クロロホルム（4m）で５回抽出する。合
せた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させ
ると、純度が98％以上の無色のゴム（MTBT−１）16mgが
残る。
（ｂ） Ｎ−（２−メルカプトメチル−１−オキソ−３
−フェニルブチル）チロシン（MTBT−（Ｉ〜II） 実施例27（ｂ）の生成物（ATBAT−II）を出発原料に
して実施例28（ａ）の方法を用いる。結晶化後、純度が
98％以上の生成物（MTBT−II）9.7mgが得られる。
一般式（Ｉ）の化合物は中性エンドペプチターゼとペ
プチジルジペプチターゼＡに対して二重の阻害作用を示
すので、この化合物を哺乳類に投与すると、極めて強い
抗高血圧作用を示す。
ペプチジルジペプチターゼＡ阻害剤はある症状の高血
圧の治療に公知の化合物であり、それらはアンギオテン
シンＩからアンギオテンシンIIを形成することによって
血管抵抗および血液の体積が増加することを原因とする
血圧の上昇を阻止する。
動脈の血圧調整に関係する他の重要なペプチドは心臓
によって放出される心房ナトリウム排泄増加ペプチドで
ある。これは血管拡張特性を備え、利尿作用およびナト
リウム排泄増加作用を制御する。心房ナトリウム排泄増
加ペプチドは周辺組織内の中性エンドペプチターゼによ
って劣化される。チオルファン等の中性エンドペプチタ
ーゼ阻害剤はヒトにおいてレニンおよびアルドステロン
レベルを増大させずに大きな利尿作用およびナトリウム
排泄増加を誘導する。このことはACE阻害剤と組み合わ
せて一般に用いられる利尿剤で通常観察される。しか
し、単独で使用した中性エンドペプチターゼ阻害剤の血
圧に対する作用は小さい。
中性エンドペプチターゼとペプチジルジペプチターゼ
Ａとの混合阻害剤は種々の原因からくるヒトの高血圧症
を治療することができ、しかも、利尿剤を一緒に投与せ
ずに使用できるということが分かった。
すなわち、本発明の新規化合物はうっ血性（congesti
ve）心不全および各種の高血圧、特に、血液体積の増加
と関係した高血圧の治療に極めて有効である。
本発明化合物は中性エンドペプチターゼとペプチジル
ジペプチターゼＡとの両方を阻害する二重の特性を備え
ている。従って、この混合物阻害剤の奏する血圧低下作
用は中性エンドペプチターゼおよびペプチジルジペプチ
ターゼＡを単独または混合して使用して得られる作用よ
り大きい。
本発明化合物の阻害力は、中性エンドペプチターゼの
場合は前記のロレンス（Llorens）達のBiochem.Biophy
s.Res.Common.,1980,96,1710に記載のように［3H］−Ｄ
−Ala2−Leu−enkephalinを用いて測定され、ペプチジ
ルジペプチターゼＡの場合はBiochem.Biophys.Acta.,19
70,206,136〜142に記載の方法で、基質としてＺ−Phe−
His−Leuを用して測定される。
各化合物の抗高血圧作用は、DOCA/塩の投与によって
高血圧症を誘導したラットと天然高血圧症の雄のラット
（SHR）についてトラパニ（Trapani）達の方法（J.Card
iovasc.Pharmacol.,1989,14,419〜424）で測定される。
得られた結果は第１表に示した。この表には中性エン
ドペプチターゼ（NEP）に対する作用のみを示す極めて
類似した構造のＮ−（２−メルカプトメチル−３−フェ
ニル−１−オキソプロピル）グリシン（チオルファン）
を使用した場合の結果も示してある。
本発明化合物は高血圧症患者の治療に一般に経口また
は非経口で投与できる。
塩基または塩の形の本発明化合物は最適経路で投与で
きる形態にすることができる。
本発明はさらに、ヒトの治療また獣医学で使用するの
に適した少なくとも１種の本発明化合物を含む医薬組成
物に関するものである。この組成物は従来法で１種また
は複数の薬学上許容される補助薬または賦形剤を用いて
製造できる。補助薬としては特に希釈剤、殺菌水性媒
体、各種非毒性有機溶媒が含まれる。この組成物は錠
剤、丸薬、顆粒、粉末、水溶液、懸濁液、注射用液、甘
味内服薬またはシロップの形態にすることができる。薬
学上許容される調製物を得るために、甘味料、香辛料、
着色料または安定剤からなる群の中から選択される１つ
または複数の試薬を含むことができる。
ビヒークルの選択およびその中の有効物質の含有量
は、一般に、製品の可溶性、化学特性、投与法および医
薬使用で遵守すべき投与量に応じて決定される。例えば
ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、燐
酸ジカルシウム等の賦形剤および澱粉、アルギニン酸、
ある種のシリケート錯体等の崩壊剤をステアリン酸マグ
ネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルク等の滑
剤と組み合わせて用いて錠剤を製造することができる。
カプセルを製造する場合にはラクトースおよび高分子量
ポリエチレングリコールを用いるのが好ましい。水性懸
濁液を用いた場合には、乳化剤または懸濁を容易にする
試薬を含むことができる。エタノール、プロピレングリ
コール、グリセロールおよびクロホルムまたはこれらの
混合物等の希釈剤を用いることもできる。
非経口投与の場合には、ゴマ油、豆油またはオリーブ
油またはプロピレングリコールに本発明化合物を懸濁し
た懸濁液または溶解した溶液および薬学上許容される塩
の無菌水溶液で使用することができる。本発明化合物の
塩の溶液は筋肉内または皮下注射の投与に特に有効であ
る。また、純粋な蒸留水中の塩の溶液はpHを適当に調整
し、十分な量のグルコースまたは塩化ナトリウムで正し
く緩衝・等張にし、加熱またはミクロ濾過で殺菌した後
に、静脈注射として使用することができる。
本発明方法で使用される量は改善が認められる最大治
療効果が得られる量である。一般に、高血圧の治療時に
血圧を低下させるのに有効な量を使用する。経口投与量
は通常0.1〜100mg/Kgであり、好ましくは１〜10mg/Kgで
あり、静脈注射の投与量は0.01〜10mg/Kg、好ましくは
0.1〜5mg/Kgである。しかし、投与量は、年齢、体重、
健康状態および医薬の有効性に影響を与えるその他の特
性等の各患者の要因に応じて各々に決定されるというこ
とは理解できよう。
本発明化合物は所望の治療効果を得のに必要な頻繁で
投与することができる。患者によっては或る投与量に急
速に応答するので、それより弱い保持投与量を見付ける
ことができる。別の患者では、その患者の生理学的要件
に応じて１日に１〜４回の投与で長期間の治療を行うこ
とが必要になる。一般には有効化合物を経口で１日に１
〜４回投与する。患者によっては１日に１〜２回以上処
方しないことが必要になる場合もあることは言うまでも
ない。
急性高血圧の緊急の場合には本発明化合物を注射の形
で使用することができる。そのような治療の後には、有
効化合物を静脈灌流して、所望の治療効果を維持するこ
とができる。
本発明は本発明の精神およびその本質を逸脱しない限
り、上記以外の形態で実施することができる。本発明の
範囲は発明の詳細な説明ではなく請求の範囲によって決
められるものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 327/32 Ｃ０７Ｃ 327/32 Ｃ０７Ｄ 521/00 Ｃ０７Ｄ 521/00 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (56)参考文献 特開 平３−284663（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−2117（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−7255（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−3666（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−161（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−62856（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−39855（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−150547（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−158746（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−133345（ＪＰ，Ａ) 特表 平２−503799（ＪＰ，Ａ) 特表 平６−510787（ＪＰ，Ａ) 国際公開91／4246（ＷＯ，Ａ１) 国際公開91／2718（ＷＯ，Ａ１) 国際公開91／1756（ＷＯ，Ａ１) 国際公開91／9627（ＷＯ，Ａ１) 英国特許出願公開2207351（ＧＢ，Ａ) 米国特許4740499（ＵＳ，Ａ) 米国特許4401677（ＵＳ，Ａ) 米国特許4513009（ＵＳ，Ａ) 欧州特許出願公開272929（ＥＰ，Ａ １) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 323/00 A61K 31/00 C07C 319/00 C07C 327/00 C07D 521/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に
    許容される塩： （ここで、 Ｒは水素原子、C1−８アルキルカルボニル、C4−18シク
    ロアルキルカルボニルを表し、 R1はC1−８アルキル基を表し、 R2はフェニル基、または、一つまたは複数のヒドロキシ
    ル基またはフッ素原子で置換されたフェニル基を表す
    か、R1がR2のフェニル基のオルト位置の炭素原子と一緒
    になってC2−８アルキレン鎖を形成し、 R3は水素原子またはヒドロキシフェニルまたはベンジル
    オキシ基で置換されていてもよいＣ−18アルキル基を表
    し、 R'は水素原子、C1−８アルキル基またはC7−18フェニル
    アルキル基を表す）
  2. 【請求項２】Ｒが水素原子、アセチル基またはアダマン
    トイル基を表し、 R1がメチルまたはトリフルオロメチル基を表し、 R2が下記のいずれかを表し： （１） 必要に応じてプロパノイル鎖に結合した炭素に
    対してオルト位置以外でフッ素原子およびヒドロキシル
    基から選択される１つまたは複数の同一または異なる原
    子または基によって置換されていてもよいフェニル基、
    または （２） プロパノイル鎖と結合した炭素原子に対してオ
    ルト位置の炭素原子がR1と一緒になってアルキレン基を
    形成したフェニル基 R3が水素原子か、ヒドロキシフェニル基またはベンジル
    オキシ基で置換されていてもよいC1−８アルキル基を表
    し、 R'が水素原子またはメチル基、エチル基またはベンジル
    基である請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｎ−（２−アセチルチオメチル−１−オキ
    ソ−３−フェニルブチル）チロシン、Ｎ−（２−アセチ
    ルチオメチル−１−オキソ−３−フェニルブチル）グリ
    シン、Ｎ−（２−アセチルチオメチル−１−オキソ−３
    −フェニルブチル）−Ｏ−ベンジルセリン、Ｎ−（２−
    アセチルチオメチル−１−オキソ−３−フェニルブチ
    ル）アラニン、Ｎ−（２−アセチルチオメチル−１−オ
    キソ−３−フェニルブチル）ノルロイシン、Ｎ−〔３−
    アセチルチオ−２−（１−インダニル）−１−オキソプ
    ロピル〕アラニン、Ｎ−〔２−アセチルチオメチル−３
    −（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソブチル〕ア
    ラニンおよびＮ−〔２−アセチルチオメチル−３−（４
    −ヒドロキシフェニル）−１−オキソブチル〕チロシン
    からなる群の中から選択される請求項１に記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】Ｎ−（２−メルカプトメチル−１−オキソ
    −３−フェニルブチル）チロシン、Ｎ−（２−メルカプ
    トメチル−１−オキソ−３−フェニルブチル）グリシ
    ン、Ｎ−（２−メルカプトメチル−１−オキソ−３−フ
    ェニルブチル）−Ｏ−ベンジルセリン、Ｎ−（２−メル
    カプトメチル−１−オキソ−３−フェニルブチル）アラ
    ニン、Ｎ−（２−メルカプトメチル−１−オキソ−３−
    フェニルブチル）ノルロイシン、Ｎ−〔３−メルカプト
    −２−（１−インダニル）−１−オキソプロピル〕アラ
    ニン、Ｎ−〔２−メルカプトメチル−３−（４−ヒドロ
    キシフェニル）−１−オキソブチル〕アラニンおよびＮ
    −〔２−（１−メルカプトメチル−３−（４−ヒドロキ
    シフェニル）−１−オキソブチル〕チロシンからなる群
    の中から選択される請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】（R,R,S）、（S,R,S）、（S,S,S）および
    （R,S,S）からなる群の中から選択される立体化学構造
    を有する請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】（S,S,S）または（R,S,S）の立体化学構造
    を有する請求項５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】下記式（II）： （ここで、 R3は水素原子またはヒドロキシフェニルまたはベンジル
    オキシ基で置換されていてもよいC1−８アルキル基を表
    し、 R'は水素原子、C1−８アルキル基またはC7−18フェニル
    アルキル基を表す） のアミノ酸を下記式（III）： （ここで、 Ｒは水素原子、C1−８アルキルカルボニル、C4−18シク
    ロアルキルカルボニルを表し、 R1はC1−８アルキル基を表し、 R2はフェニル基または一つまたは複数のヒドロキシル基
    またはフッ素で置換されたフェニル基を表すか、R1がR2
    のフェニル基のオルト位置の炭素原子と一緒になってC2
    −８アルキレン鎖を形成する） の酸でアシル化することを特徴とする請求項１に記載の
    化合物の製造方法。
  8. 【請求項８】ACE（ペプチジルジペプチターゼＡ）およ
    びNEP（中性エンドペプチターゼ）の同時阻害剤として
    使用される請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合
    物。
  9. 【請求項９】請求項８に記載の化合物と、薬学上許容さ
    れる無毒な不活性担体とを含む高血圧用医薬組成物。
JP50744693A 1991-10-25 1992-10-21 Ｎ−（メルカプトアシル）アミノ酸と、その製造方法と、その治療での使用と、それを含む医薬組成物 Expired - Fee Related JP3250806B2 (ja)

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