JPH07509441A - Ｎ−（メルカプトアシル）アミノ酸と、その製造方法と、その治療での使用と、それを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｎ−（メルカプト７シル）アミノ酸と、その製造方法と、その治療での使用と、 それを含む医薬組成物発明の分野 本発明は抗高血圧剤として極めて有用で且つ中性エンドペプチターゼとベプチジ ルジペブチターゼへとを同時に抑制する作用を有する化合物に関するものである 。本発明はさらにこの化合物およびその組成物の製造方法と、その医薬としての 使用方法とに関するものである。

最近の進歩 欧州特許第０．０３８．７５８号には中性エンドベプチターゼ（ＮＥＰ　）　（ ＥＣ３，４−２４，１１）の阻害剤である化合物が記載されている。この酵素（ ＮＥＰ）はモルヒネ受容体の内生アヘン剤ペプチドであるエンケファリンを劣化 させるのでエンケファリナーゼとも呼ばれるので、上記阻害剤は鎮痛薬として有 効である。しかし、この文献にはこのＮＥＰ阻害剤がペプチジルジペブチターゼ Ａ（ＡＣＥ）（ＥＣ３，４−１５，１）の阻害剤が示す抗高血圧活性を有するこ とは記載されていない。

Ｎａｔｕｒｅ″（１９８０，２８８，２８６〜２８８）においてロック（Ｒｏｑ ｕｅｓ）達は、（Ｒ，Ｓ）　−（２−メルカプトメチル−３−フェニルプロピオ ニル）グリシン（チオルファン）はナノモル濃度で阻害力を有し、エンケファリ ンの活動を高める鎮痛薬の役目をするということが記載されている。しかし、こ の文献にはこのチオルファンが例えばＡＣＥの阻害剤が示す抗高血圧作用を示す ということは記載されていない。

フランス国特許出願第８３−２００２４　（特許２．５５６．７２１）および欧 州特許Ｐｙ、０．１３６．８８３には鎮痛特性を備えたエンケファリナーゼの他 の阻害剤が記載されている。しかし、これらの文献にもＮＥＰ阻害剤が例えばΔ ＣＥ阻害剤が示す抗高血圧作用を有することは記載されていない。

米国特許第４．８７９．３０９号には式Ｈ３−ＣＨ，−ＣＨ（Ｒ，）−ＣＯＮＨ −ＣＨ（Ｒ，）−ＣＯＯＲ，＃よびＨ３−（ＣＨ２）、　−ＣＨ（Ｒ２）−ＣＯ ＮＨ−ＣＨ（Ｒ，）−Ｃｏ−Ａ−ＧＯＯＲ，（７）化合物がナトリウム排泄を増 加させ、利尿を促進するのに有効であり、従って、血圧を低下させるのを助ける ことが記載されている。しかし、この特許にはこの阻害剤がナトリウム排泄増加 作用および利尿作用とは別に抗高血圧作用を有するということは記載されていな い。

コ−ｘ　７　（Ｋｏｅｈｎ）達（Ｊ、　Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、、　１９８７．　 ２６２．１１６２３−１１６２７＞およびスデフェンソン（Ｓ、　Ｌ、　５Ｌｅ ｐｈｃｎｓｏｎ）とレニー（八、Ｊ。

Ｒｅｎｎｙ）（Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｊ、、１９ｇ７，２４３．　１８３−１８７） は心房ナトリウム排泄増加ペプチド、特に心不全の場合に心臓から放出されてナ トリウムの排泄を増加させ、利尿作用と血管拡張作用を大きくするペプチドは、 周辺酵素ＥＰ　２４．１１．によって不活性化されることを報告している。すな わち、ＮＥＰの阻害剤、チオルファンおよびその誘導体の幾つかは、ラットにお いて、循環する心房ナトリウム排泄増加ペプチドの半減期を大きくして、血圧を 降下させる〔オリンズ（Ｇ、　０１１ｎｓ）達、　Ｍｏｉ＋、、　Ｃｅ１ｌ、、 　Ｅｎｄｏｃｒ＋ｎｏｌ。

Ｐ阻害剤がＡＣＥ活性の阻害剤が示す抗高血圧特性を有していることは記載され ていない。

しかも、臨床実験では、チオルファン等の中性エンドペプチターセの阻害剤は、 心不全また腎不全を示す患者を除いて、ナトリウムの排泄を増加させ、利尿作用 を生じさせるが、低血圧作用は全くなくない。

米国特許第４．０５３．６５１号と第４．６８４．６６０号には抗高血圧剤とし て有効なペプチジルジペブチターゼＡ　（Ａ　ＣＥ　）　（ＥＣ３，４−１５， １）の阻害剤が記載されている。しかし、これらの特許にもＡＣＥ阻害剤がＮＥ Ｐ阻害作用を有することは記載されていない。

ロック　（Ｂ、　Ｐ、　Ｒｏｑｕｅｓ）達は、Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｐｈａｒｍ ａｃｏｌｏｇｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、　ｖｏｌ、　１１　（６）　１９８９ 　に右いて、（１）心房のナトリウム排泄増加ペプチドのナトリウム排泄増加、 利尿・血管緊張低下作用を強化するためのＮＥＰの阻害特性と、（２）アンギオ テンシン１１の形成によって誘導される高血圧作用をブロックするためのＡＣＥ の阻害特性とを１つの分子中に組込むことを提案している。しかし、これらの文 献にも低濃度でこれらの２つの酵素の両方に作用する分子は記載されていない。

本発明の目的は、極めて低い濃度でＮＥＰとＡＣＥとを同時に阻害する特性を有 する極めて強力な抗高血圧剤化合物を提供することにある。

発明の要旨 本発明は下記式（１）の化合物↓よびその薬学的に許容される塩に関するもので ある： Ｒは水素原子、アシル、アロイル、シクロアルキル力ルポニル基または下記式（ Ｉａ）の残基を表し、Ｒ１はアルキル基を表し、 Ｒ２はアリールまたはへテロアリール基を表し、あるいは、Ｒ１がプロパノイル 部分と結合したＲ、アリールまたはへテロアリール基の炭素に対してＲ，アリー ルまたはへテロアリール基のオルト位置の炭素原子と一緒になってアルキレン鎖 を形成し、 Ｒ５は水素原子、アルキル、アリール、アルコキシまたはアリーロキシ基を表し 、 Ｒ′は水素原子、アルキル、アラルキノペアシルまたはアロイル基を表す） 発明の詳細な説明 定義 上記および本願明細書では、下記用語は他に指摘がない限り下記の意味を有する ものとして理解しなければならない＝「患者」にはヒトおよびその他の哺乳動物 が含まれる。

本発明化合物で炭素に「本本寧」の印を付けたものはその炭素がキラルであるこ とを示す。

「アルキル」はチェーン中に約１から約１７の炭素原子を有する直鎮または分岐 した脂肪族炭化水素基を意味し、このアルキルは必要に応じて１つまたは複数の アルキル基置換基（この置換基は同じでも異なっていてもよい）で置換されてい てもよい。

この「アルキル基置換基」にはハロ、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリ ールオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルコキシ、ア ラルキルチオおよびシクロアルキルが含まれる。分岐した脂肪族炭化水素とは、 メチル、エチルまたはプロピル等の低級アルキル基が直鎮アルキルに付いている ことを意味する。好ましいアルキル基は約１〜８個の炭素を有する「低級アルキ ル」基である。アルキル基の例はメチル、エチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、 ヘプチル、デシルまたはシクロヘキシルメチルである。

「シクロアルキル」とは約４〜ｌＯ個の炭素原子で作られる非芳香族リングを意 味し、環状アルキルの一部分は不飽和でもよい。好ましい環状アルキルリングに はシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへブチル、アダマンチノペオクタヒ ドロナフチルおよびベルヒドロナフチルが含まれる。このシクロアルキルは必要 に応じてアリール基置換基で置換されていてもよい。

「アルケニル」は炭素−炭素二重結合を含むアルキル基を意味し、例はアリル基 およびビニル基である。

「アルキニル」は炭素−炭素三重結合を含むアルキル基を意味し、例はエチニル 基およびプロパルジル基である。

「アリール」は約６〜約ｌＯ個の炭素原子を含む芳香族炭素環式基を意味し、例 はフェニルまたはナフチルあるいは１つまたは複数のアリール基置換基（互いに 同じでも異なってもいてもよい）で置換されたフェニルまたはナフチルである。

このアリール基置換基にはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラ ルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、カルボ キシ、アロイル、ハロ、ニトロ、トリハロメチル、シアノ、アルコキシカルボニ ル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アシルアミへγ ロイルアミへカルバモイル、アルキルカルバモイルルキルカルバモイル、アリー ルチオ、アルキルチオンまたは一ＮＺＺ’（ここで、ｚＳｚ’　は独立して水素 、アルキル、アリールまたはアラルキルである）が含まれる。

「ヘテロサイクリックＪはリングの１つまたは複数の原子が炭素以外の元素、例 えば窒素、酸素または硫黄である約５〜約１０員の単環式または多環式リング系 を意味する。「置換されたヘテロサイクリック」とは１つまたは複数のアリール 基置換基で置換されたヘテロサイクリック基を意味する。好ましいヘテロサイク リック基はフラニル、チェチル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−メチルピロリル、キ ノリニルおよびイソキノリニルである。

「アシル」はアルキル−ｃｏ−基（アルキル基は上記のもの）を意味する。好ま しいアシルはアルキル基中に約１〜約３個の炭素原子を含むアルキルで、例えば アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイルまたはバルミト イルである。

「アロイル」はアリール−ｃｏ−基（アリール基は上記のもの）を意味し、例え ばベンゾイル基、１−および２−ナフトイルである。

「アルコキシ」はアルキル−〇−基（アルキル基は上記のもの）を意味し、例え ばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキン基、Ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキ シ基およびヘプトキシ基である。

「アリールオキシＪはアリール−〇−基（アリール基は上記のもの）を意味し、 例えばフェノキシおよびナフトキシである。

［アルキルチオｊはアルキル−Ｓ−基（アルキル基は上記のもの）を意味し、例 えばメチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオおよびヘプチルチオである。

「アリールチオ」はアリール−Ｓ−基はリール基は上記のもの）を意味し、例え ばフェンチオおよびナフチオである。

「アラルキルオキシＪはアラルキル−〇−基（アラルキル基は上記のもの）を意 味し、例えばベンジロキシである。

「アラルキルチオ」はアラルキル−Ｓ−基（アラルキル基は上記のもの）を意味 し、例えばベンジチオである。

「ジアルキルアミノ」は−ＮＺＺ’　基（ＺとＺ′は上記のアルキル基である） を意味し、例えば壬チルメチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノで ある。

「アルコキシカルボニル」はアルキル−ｏ−ｃｏ−基を意味し、例えばメトキシ カルボニルおよびエトキシカルボニルである。

「アリールオキシカルボニル 意味し、例えばフェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルである。

［アラルコキシカルボニル」はアラルキル−○ーｃｏー基を意味し、例えばベン ジロキシカルボニルである。

［カルバモイルｊはＨ．Ｎ−Ｃｏ−基である。

「アルキルカルバモイル」は、Ｚ’　ＺＮ−Ｃｏ−基（Ｚ及びＺ′の１つは水素 であり、他方は上記アルキルである）である。

［ジアルキルカルバモイル」はＺ’　ＺＮ−Ｃｏ−基（Ｚ及びＺ゛の両方が上記 アルキルである）である。

「アシルアミノ」はアシル−ＮＨ−基（アシルは上記のもの）である。

［アロイルアミノ」はアロイル−ＮＨ−基（アロイルは上記のもの）である。

「アルキレン」は約２〜約８個の炭素原子を有する直鎮または分岐した２価の炭 化水素鎖基であり、このアルキレン基は１つまたは複数の置換された窒素原子（ この置換基はアルキルまたは酸素または硫黄原子である）で中断されていてもよ い。本発明では約２〜３個の炭素分子を有するアルキレン基が好ましい。アルキ レン基の例としてはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ，−）、プロピレフ　（−ＣＨ２） ３　、　ＣＨ２ＨＭｅ　ＣＨ２−１−Ｏ−ＣＨ２−〇−または一部−（ＣＨ２） 、−０−がある。

「ハロ」はフルオロ、クロロまたはブロモを意味する。

好ましい実施例の説明 本発明の好ましい化合物は上記の式（１）において以下の場合である。

Ｒが水素原子、または１〜１８個の炭素原子を含む直鎖または分岐したアシル基 、６〜１０個の炭素原子を含むアロイル基、シクロアルキル部分が４〜１０個の 炭素原子を含むシクロアルキルカルボニル基または上記式（ｌａ）の残基を表し 、Ｒ１が必要に応じて置換されていてもよい１〜８個の炭素原子を含む直鎖また は分岐したアルキル基を表し、Ｒ２が５〜１０個の炭素原子を有するアリールま たはへテロアリール基を表し、場合によっては、プロパノイル釦に結合した炭素 に対してオルト位置以外の位置が置換され、プロパノイル鎖に結合した炭素に対 してオルト位置の炭素原子がＲ１と一緒になって２〜８個の炭素原子を有する直 鎮または分岐したアルキレン鎖（１つまたは複数の置換された窒素、酸素または 硫黄原子で中断されていてもよい）を形成してもよく、Ｒ３が水素原子、必要に 応じて置換されていてもよい直鎮または分岐した１〜８個の炭素原子を含むアル キル基、必要に応じて置換されていてもよい５〜１０個の炭素原子を含むアリー ルまたはへテロアリール基、必要に応じて置換されていてもよい１〜８個の炭素 原子を含むアルコキシ基または必要に応じて置換されていてもよい６〜１０個の 炭素原子を含むアリーロキシ基を表し、 Ｒ゛が水素原子、直鎮または分岐した１〜８個の炭素原子を含むアルキル基、ア リール部分が６〜１０個の炭素原子を含み、直鎮または分岐したアルキル部分が １〜８個の炭素原子を含むアラルキル基、２〜１８個の炭素原子を含むアシル基 または必要に応じて置換されていてもよいアリール部分が６〜１０個の炭素原子 を含むアロイル基を表す場合。

より好ましい上記式（１）の化合物は以下の場合である：Ｒが水素原子、２〜４ 個の炭素原子を含むアシル基、必要に応じてフェニル環がハロゲン（塩素、臭素 、弗素）原子またはヒドロキシル基、１〜４個の炭素原子を含むアルコキシ基、 アミノ基、各アルキル部分が１〜４個の炭素原子を含むジアルキルアミノ基また はトリフルオロメチル基で置換されていてもよいベンゾイル基、アダマントイル 基、バルミトイル基またはパルモイル基あるいは上記式（ｌａ）の残基を表し、 Ｒ１がメチルまたはトリフルオロメチル基を表し、Ｒ２が下記のいずれかを表し ： （１）フェニル、２−１３−または４−ピリジル、Ｎ−メチル−２−または−３ −ピロリル、２−または３−フリルまたは２−または３−チェニル基〔このプロ パノイル鎮に結合した炭素に対してオルト位置以外の位置は、必要に応じてハロ ゲン（塩素、臭素、弗素）原子、ヒドロキシ基、直鎖または分岐した１〜４個の 炭素原子を含むアシルオキシ基、直鎖または分岐した１〜４個の炭素原子を含む アルコキシ基、フェノキシ基、フェニルチオ基、アミノ基、各アルキル部分が１ 〜４個の炭素原子を含むジアルキルアミノ基、メチレンジオキシまたはエチレン ジオキシ基の中から選択される１つまたは複数の元素（互いに同じでも異なって いもよい）で置換されていてもよい〕、または（２）フェニル、２−１３−また は４−ピリジル、Ｎ−メチル−２−または３−ピロリル、２−または３−フリル または２−または３−チェニル基〔このプロパノイル鎮に結合した炭素原子に対 してオルト位置の炭素原子はＲ１と一緒になって２または３個の炭素原子を有す るアルキレン基を形成していてもよい。このアルキレン基は、必要に応じて、メ チル基または−ＣＨ２−Ｙ−または−Ｙ−ＣＨ２−基（但し、Ｙはメチル基で置 換された酸素または硫黄原子または窒素原子を表す）で置換されていてもよい〕 Ｒ７が水素原子またはトリフルオロメチル基または下記のいずれかを表し： （１）必要に応じてフェニル基、ヒドロキシル基、１〜４個の炭素原子を含むア ルコキシ基、フェノキシ基または１〜４個の炭素原子を含むアルキルチオ基また はフェニルチオ基またはベンジロキシまたはベンジルチオ基で置換されていても よい１〜８個の炭素原子を含む直鎮または分岐した鎮アルキル基、 （２）１〜８個の炭素原子を含むアルコキシ基、（′３）フェノキン基、または （４）フェニルまたはチェニル基等のアリール基、〔但し、フェニル基またはア リール基およびフェノキシ、フェニルチオ、ベンジロキシまたはベンジルチオ基 のフェニル部分は、必要に応じて、ハロゲン（塩素、臭素、弗素）原子およびヒ ドロキシル基、１〜４個の炭素原子を含むアルコキシ基、アミノ基、各アルキル 部分が１〜４個の炭素原子を含むジアルキルアミノ基およびメチレインジオキシ またはエチレンジオキシの中から選択される一つまたは複数のもので置換されて いるものとする〕 Ｒ゛が水素原子またはメチル、エチル、ベンジル、シクロヘキシルメチル、バル ミトイルまたはパモイル基である。

本発明化合物は遊離塩基または遊離酸またはその薬学上許容される塩の形で有用 であり、全ての形が本発明の範囲に含まれる。

本発明化合物が酸成分を置換した時には塩基付加塩が形成される。これは最も便 利な使用形態でなり、この塩は使用時に遊離酸の形になる。この塩基付加塩を調 製するために使用できる塩基として好ましいものは遊離酸と結合した時薬学的に 許容される塩を生成するもの、すなわち、薬学的投与量で塩の陽イオンが動物の 生体組織に無害で、ＮＥＰ（！＝ＡＣＥとを同時に阻害するという本発明化合物 に固有な利点が陽イオンに起因する副作用によって損なわれることがないような 塩である。この酸性化合物の薬学的に許容される塩が好ましいが、全ての塩基付 加塩は遊離酸形の原料として有用であり、中間生成物としても有用である。例え ば、塩が精製や同定の目的のみにだけ形成される場合やイオン交換方法によって 薬学的に許容される塩を調製する際の中間生成物として望まれる場合に有用であ る。本発明の範囲に含まれる薬学的に許容される塩は下記塩基から誘導すること ができる：水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アル ミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア、エ チレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リジン、アルギニン、オルニシン、コ リン、Ｎ、Ｎ’　−’；ベンジルエチレンジアミン、クロロプロ力イン、ジェタ ノールアミン、プロ力イン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、 ピペラジン、トリ　（ヒドロキシメチル）アミノメタン、水酸化テトラメチルア ンモニウム等。

本発明化合物の金属塩は水性溶剤中で選択した金属の水酸化物、炭酸化物または 類似の反応性化合物を遊離酸の形の上記化合物と接触させることによって得られ る。使用可能な水性溶剤は水または水と有機溶剤、好ましくはメタノールまたは エタノール等のアルコール、アセトン等のケトン、テトラヒドロフラン等の脂肪 族エーテルまたは酢酸エチル等のエステルとの混合物である。この反応は通常周 囲温度で行われるが、必要に応じて加熱しながら行うこともできる。

本発明化合物のアミン塩は水性溶剤中でアミンと遊離酸の形態の上記化合物とを 接触させることによって得られる。適した水性溶剤は水および水とメタノールま たはエタノール等のアルコール、テトラヒドロフラン等のエーテル、アセトニト リル等の二ｌ−ＩＪルまたはアセトン等のケトンとの混合物である。アミノ酸塩 は同様にして調製される。

好ましい塩基付加塩はアンモニウム、ナトリウム、プロトン化Ｎ−メチル−Ｄ− グルカミン、プロトン化リジン、プロトン化アルギニンおよびプロトン化ジシク ロヘキシルアミンからなる群の中から選択される陽イオンを有する。

本発明化合物の塩基成分を置換すると酸付加塩が形成される。

この酸付加塩はそのまま使用することができ、使用時に遊離塩基の形になる。酸 付加塩を調製するために使用できる酸は遊離塩基と結合した時に薬学的に許容さ れる塩を生成するもの、すなわち、薬学的投与量で塩の陰イオンが動物の生体組 織に無害である塩であって、ＮＥＰ及びＡＣＥを同時に阻害するという本発明化 合物に固有な利点が陽イオンに起因する副作用によって損なわれないものが好ま しい。下記の酸から誘導される薬学的に許容できる塩は本発明の範囲に含まれる ：塩酸、硫酸、燐酸およびスルファミン酸等の無機酸、酢酸、クエン酸、乳酸、 酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸 、ｐ−）ルエンスルホン酸、シクロへキシルスルファミン酸、キナ酸等。これら に対応する酸付加塩は塩酸塩、硫酸塩、燐酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、ク エン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、メタンスルホネート、エタンスルホ ネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、シクロへキシルス ルファメートおよびキナ酸塩である。

本発明化合物の酸付加塩は水性溶剤または水性アルコール溶剤または適切な酸を 含むその他の適当な溶剤中に遊離塩基を溶解させ、その溶液を蒸発させることに よって塩を単離するか、有機溶剤中で遊離塩基と酸とを反応させて得られる。後 者の場合、塩は直接分離するか、溶液を濃縮して得られる。

本発明化合物は複数の非対称中心を含み、純粋な立体異性体の形または立体異性 体混合物の形で存在することができる。星印（＊）を付けた炭素原子が非対称中 心である。本発明化合物では、特に注記しない限り、星印を付けた炭素原子の立 体化学構造に関する表示は置換基Ｒ３とＲ２とを有する炭素分子と、プロパノイ ル鎮の中央炭素原子と、置換基Ｒ３を有する炭素原子に付けである。本発明の好 ましい化合物は星印（＊）を付けた炭素原子のいずれかがＳ配置を有するもので ある。本発明の好ましい他の化合物は（Ｉン、Ｒ，Ｓ）、（Ｓ、Ｒ５５）、（Ｓ ＳＳ、Ｓ）および（Ｒ，Ｓ、Ｓ）からなる群から選択される立体化学構造を有す るもの、さらに好ましくは立体化学構造（Ｓ、Ｓ。

Ｓ）または（Ｒ，Ｓ、Ｓ）を有するものである。

本発明の一般式（＋）のＮ−（メルカプトアシル）アミノ酸は下記式（ｎ）のア ミノ酸： （ここで、Ｒ３とＲｏは上記定義のもの）を下記式（［１１）の酸： （ここで、Ｒ，Ｒ，、Ｒ，は上記定義のもの）でアシル化することによって得ら れる。このアシル化はペプチド化学で用いられる通常の条件、例えばボダンスキ イ（Ｂｏｃｌａｎｓｋｙ）達の「ペプチド合成（Ｐｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅ ｓｉｓ）Ｊ　（Ｊ、Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ）に記載の条件下で行うことがで きる。

特に、このアシル化はジシクロへキシルカルボジイミド等の縮合剤の存在下で行 われ、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で行われる。

一般式（［）の化合物は式（ＩＶ）の硫黄誘導体：Ｒ−３Ｉ（（ＩＶ） （ここで、Ｒは前記定義のもの） を式（Ｖ）のアクリル酸： Ｈ，Ｃ＝Ｃ−Ｃ０ＯＨ ■ （ここで、Ｒ１およびＲ３は上記定義のもの）にミカエル（帽ｃｈａｅｌ）付加 することによって得られる。

式（ｒＶ）の硫黄誘導体としてはチオ酢酸またはチオ安息香酸を使用するのが好 ましい。

式（Ｖ）のアクリル酸は塩基性媒体中で対応するエステルを鹸化して得られる。

メチルまたはエチルエステルを用いるのが好ましい。

下記式ｍ）のアクリルエステル： （ここで、Ｒ１、Ｒ２は上記定義のもの、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む アルキル基を示す）は下記式（■）のモノエステル： Ｒ４ＱＣ○＝Ｃ−Ｃ０ＯＨ （ここで、Ｒ，、Ｒ２およびＲ１は上記定義のもの）からマンニッヒ　（Ｍａｎ ｎｉｃｈ）反応で得られる。

一般に、マンニッヒ反応は約２０°の温度でジエチルアミン等の第２アミンの存 在下でホルムアルデヒドを用いて行われる。

式（■）のモノエステルは塩基性媒体中で下記式（■）のマロン酸エステル： （Ｒ，０ＣＯ）２−ＣＨ ■ （ここで、ＲいＲ２およびＲ４は上記定義のもの）をモノ鹸化することによって 得られる。

式（■）のマロン酸エステルは、予めアニオン化したアルキルマロン酸塩（例え ば、その場で調製したアルカリ金属アルコラードでアニオン化する）を下記式（ ＩＸ）のハライド：（ここで、Ｒ６およびＲ２は上記定義のものを表し、Ｈａｌ ｏはハライド原子、好ましくはプロミド原子を表す）を作用させることによって 得られる。

式（■）のマロン酸エステルは下記式（×）のケトン：（ここで、Ｒ１およびＲ ２は上記定義のものを表す）を」二記にように予めアニオン化したアルキルマロ ン酸塩と縮合させて下記式（ＸＩ）の化合物： （ここで、Ｒ，、Ｒ２およびＲ４は上記定義のもの）を作り、これを例えば木炭 上に付けたパラジウムの存在下で水素で触媒還元して式（■）の化合物にするこ とによって得られる。

式（ｖｌ）の化合物は下記式（Ｘｌ＋）のホスフォネートにポルムアルデヒドを ウィッチヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応させても得られる＝（ここで、ＲいＲ２および Ｒ４は上記定義のもの）式（Ｘｌ＋）の化合物は式（Ｘｌ１１）のアルキルポス フォノアセテート： （ここで、Ｒ４は上記定義のもの） に式（ＩＸ）の化合物を作用させて得られる。

この反応は一般に水素化す）　ＩＪウム等の強塩基の存在下で行なわれる。

ＲとＲｏが水素である一般式（１）の化合物は、ＲとＲｏが水素原子以外のもの である一般式（１）の化合物から得られる。すなわち、例えばＲがアシル基で、 Ｒｏがアルキルまたはフェニルアルキル基の場合、一般には不活性媒体中で（メ ルカプト基の酸化を防ぐため）、アルカリ媒耐中で加水分解することによって水 素原子に置換することができる。

本発明化合物の分割は分別結晶やカラムクロマトグラフィ等の当業者に公知の標 準的な方法で行うことができる。例えば、アシルチオアルカン酸のような式（Ｉ Ｉ［）の化合物はメチルベンジルアミンまたは１−（１−ナフチル）エチルアミ ン等の光学活性塩基を用いて分別結晶することで分割することができる。こうし て分割した式（ＩＩＩ）の化合物を上記のアシル化反応で光学活性なアミノ酸と 反応させることによって式（＋）の化合物が得られる。

以下、本発明の詳細な説明するが、本発明が下記実施例に限定されるものでなは い。

２−アセチルチオメチル−３−フェニルブタン酸ナトリウム金属（０，７５ｇ） とエタノール（４０ｄ）から調製されたナトリウムエトオキサイド溶液にマロン 酸エチル（４，１ｍＡ）を添加する。■−ブロモー１−フェニルエタン（６ｇ） を０℃で添加した後、混合物を３０℃で２０時間攪拌する。濃縮乾燥させた後、 残滓を水（１００ｍｆ）で回収し、酢酸エチル（７５ｒｄ）で３回抽出する。有 機相を水、次に飽和すＩ−ＩＪウム溶液で洗浄し、最後に、硫酸マグネシウムで 乾燥させる。濾過し、濃縮乾燥すると、淡黄色の油の状のエチル（１−フェニル エチル）マロネート　（６ｇ）を収率８４％で得る。その特性を下記の通り：Ｒ ，＝０．６７［ヘキサン／酢酸エチル（６５：　３５　容積比）〕エチル（１− フェニルエチル）マロネートをアセトン／水混合物（３：１容積比）中で水酸化 ナトリウムと共に一晩攪拌する。濃縮乾燥させた後　残滓を水（４０ｍＮ）で回 収し、酢酸エチル（２５ｍｌ）で３回抽出する。有機相を洗浄、乾燥、濾過、濃 縮乾燥させると、油状の２−エトキシカルボニル−３−フェニルブタン酸３．５ ｇが回収される、収率は６５％である。その特性は下記の通り： Ｒ，＝０．５０　Ｃ塩化メチレン／メタノール（９：１容積比）２−エトキシカ ルボニル−３−フェニルブタン酸（３，５ｇ）に０℃でジエチルアミン（１，５ ３ｍ１！、１ｅｑ）と３０％ホルムアルデヒド（１，７８ｒｎＩｌ）とを添加す る。混合物を約２０℃で一晩攪拌した後、ジエチルエーテル（１００ｒｎ１）で 回収する。沈降分離で有機相を分離し、１０％クエン酸水溶液（４０ｄ）　、水 （４０ｒｎＩりおよび飽和塩化ナトリウム溶液（４０ｍ＋！＞で洗浄し、その後 、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過し、濃縮乾燥させると、黄色の油状エチ ル（２−フェニルエチル）アクリレート２．２ｇが収率７１％で得られ、その特 性は以下の通り： Ｒ，＝０．８６　Ｃ塩化メチレン／メタノール（９：１容積比）〕得られた化合 物（２，２ｇ）を、約２０℃の温度で一晩アセトン／水（２：１容積比）中で水 酸化すｌ−ＩＪウム（１，５ｅｑ）で処理する。

混合物を濃縮乾燥させた後、残滓を水（３０ｄ）で回収する。塩酸を添加するこ とによって水性相をｐ１１２に酸性化する。

次に、生成物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で３回抽出する。有機相を水（１５ｍｌ ）、次に飽和塩化ナトリウム溶液（１５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトＩＪウム上で 乾燥させる。濾過し、濃縮乾燥させると白色固体状の２−（１−フェニルエチル ）アクリル酸が得られ、その収率は９５％である。その特性は下記の通り：融点 （ｍ、　Ｐ、　）　＋１１５℃ Ｒ，＝０．６１　［塩化メチレン／メタノール（９：１容積比）］得られた酸１ ．５ｇをチオ酢酸（６ｄ）と−緒に８０℃まで加熱する。濃縮乾燥させると黄色 の油状２−アセチルチオメチル−３＝フェニルブタン酸０．２１ｇが収率９８％ で得られる。その特性は下記の通り： Ｒ，−０，７３Ｃ塩化メチレン／メタノール（９：１容積比）〕帆ジ トリエチルホスフォノアセテート（２５ｄ）　を無水ジメチルボルムアミド（３ Ｗ）に溶がした溶液中に、油に懸濁させた水素化ナトリウム（４，１５ｇ＞の８ ０％懸濁液を添加する。０℃で１５分間放置した後、１−ブロモ−１−フェニル エタン（１８ｍｇ、　１．０５当！１）を添加する。窒素雰囲気下で約２０℃の 温度で混合物を一晩攪拌する。ジメチルホルムアミドを蒸発させた後、残滓を酢 酸エチル（２００ｒｎｌ）で回収する。有機相を水（６０ｍｌ）で３回洗浄し、 次に飽和塩化ナトリウム溶液（６０ｍｌ）で洗浄し、硫酸す）　ＩＪウム上で乾 燥させる。濾過し、濃縮乾燥させると、油状のジエチル−２−（１−フェニルエ チル）ホスフォノアセテート４０．３ｇが収率９７％で得られる。その特性は下 記の通り：Ｒ，＝０．５７ｔニジクロへ牛サン／酢酸エチル／酢酸（５：　５　 ：５容積比）〕 上記のジエチル−２−（ｌ−フェニルエチル）ホスフォノアセテート（４０，３ ｇ）を３７％ホルムアルデヒド（６５ｍｆ）に溶解させた後、炭酸カリウム（５ １ｇ）を添加する。混合物を３時間３０分間加熱還流させる。冷却後、ヘキサン （４００ｍｌ）で混合物を回収する。

有機相を水（１００ｍＩｌ）で２回洗浄した後、飽和塩化す）　ＩＪウム溶液（ １００＋ｄ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過し、濃縮乾燥させ ると、油状のエチル−２−（１−フェニルエチル）アクリレート２４．２ｇが収 率９６％で得られる。その特性は例Ａで得られたものと同じである。

例Ｃ １−ブロモインダンとトリエチルホスフォノアセテートとを出発原料として例Ｂ に記載の方法でエチル−２−（１−インダニル）アクリレートを得る。この化合 物に例Ａに記載の条件下でチオ酢酸を作用させて淡黄色の油状３−アセチルチオ −（２−１−インダニル）プロパン酸を回収する。その特性を下記の通り。

Ｒ，−０，６０Ｃへ牛サン／酢酸エチル／酢酸（５：　５　：０．５容積比）〕 ■−ブロモー１−（４−ヒドロキシフェニル）エタンを出発原料として例Ａに記 載の方法を用いて２−アセチルチオメチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）ブ タン酸を得る。その特性を下記の通り： Ｒ，＝０．５８　［塩化メチレン／メタノール（９：１容積比）〕〕１−ブロモ ー１−（４−フルオロ）フェニル］エタンヲ出発原料として例Ａに記載の方法を 用いて濃い油状の２−アセチルチオメチル−３−［（４−フルオロ）フェニルコ ブタン酸を収率９８％で得る。その特性を下記の通り：Ｒ，＝０．３８　［ｎ〜 ヘキサン／酢酸エチル／酢酸（７：　３　：０．５容積比）〕 〕ｌ−ブロモー１−（３，４−ジフルオロ）フェニルエタンを出発原料として例 Ａに記載の方法を用いて濃い油状の２−アセチルチオメチル−３−［（３，４− ジフルオロ）フェニルコブタン酸を収率９５％で得る。その特性は下記の通り： Ｒ、＝０．３３　Ｃへ手サン／酢酸エチル（１：　１容積比）〕フェニルブチル ）チロシンベンジルエステル２−アセチルチオメチル−３−フェニルブタン酸（ ５ｇ＞を乾燥テトラヒドロフラン（２５＋＋＋ｅ）に溶解する。クロロホルム（ ２５ｄ）　中の（Ｓ）−チロシンベンジルエステル−ｐ−）シレ〜ト　（１当量 ）とトリエチルアミン（１当量）の溶液、テトラヒドロフラン（３（ｌｒｎｌ、 ）中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１当量）の溶液およびクロロホルム （２５ｎ＋１り中のジシクロへキンル力ルポジイミド（１，２当量）の溶液を０ ℃で順次添加する。

混合物を０℃で１時間、次に、約２０℃の温度で一晩攪拌する。

濾過後、混合物を濃縮乾燥させ、次に、酢酸エチル（８０ｍｌ＞で残滓を回収す る。有機相を１０％クエン酸溶液（２０ｍｆ）　、水（２０ｄ）、飽和重炭酸ナ ト＋）ラム溶液（２０厄）、水（２０ｍｆ）および飽和塩化ナトリウム溶液（２ ０ｄ）で順次洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥させる と、白色固体状のＮ−（２−アセチルチオメチル−１−オキソ−３−フェニルブ チル）チロシンベンジェステル８ｇが収率８ｏ％で得られ、その特性を下記の通 り： Ｒ，＝０．６５Ｃクロロホルム／メタノール（９，５：０．５容積比）］生成物 はシリカクロマトグラフィで精製した。

実施例２Ｎ−（２−メルカプトメチル−１−オキソ−３−フェニルブチル）チロ シン 実施例１で得られた生成物１ｇを脱気したアセトン／水混合物（２：ｌ容積比） に溶解させる。１Ｍ水酸化ナトリウム（４当量）を０℃で窒素雰囲気下で添加す る。混合物を５時間約２０℃の温度で攪拌する。濾過し、ρ１１１に酸性化した 後、生成物を脱気したクロロホルム（１５ｍＧ　で３回抽出する。有機相を硫酸 ナトリウムで乾燥させる。濾過し、濃縮乾燥させるとＮ−（２−メルカプトメチ ル−１−オキソ−３−フェニルブチルシン０．７３ｇが収率８１％で得られる。

その特性を下記の通り＝ｍ．　ｐ．　＝８０℃、 Ｒ，＝０．４３［：塩化メチレン／メタノール／酢酸（９　：　１　：０．５容 積比）〕 実施例３　Ｎ−（アセチルチオメチル−１−オキソ−３−フェニルブチル）グリ シンベンジルエステル２−アセチルチオメチル−３−フェニルブタン酸とグリシ ンベンジルエステルを出発原料として実施例１に記載の方法を用いて合成した後 、クロマトグラフィで精製し、シクロヘキサン／酢酸エチル＜６：４（容積比） ）で溶離すると、収率６１％でＮ−（アセチルチオメチル−１−オキソ−３−フ ェニルブチル）グリシンベンジルエステルが得られる。生成物の特性は下記のＲ ，＝０．３９　［シクロヘキサン／酢酸エチル（６：４容積比）〕実施例４Ｎ− （２−メルカプトメチル−１−オキソ−３−フェニルブチル）グリシン 実施例３で得られた生成物を出発原料として、実施例２に記載の方法を用いてＮ −（２−メルカプトメチル−１−オキソ−３−フェニルブチル）グリシンが収率 ８９％で得られる。その生成物の特性は下記の通り： ｍ、ｐ、　＝１２９℃ Ｒ，−０，６２［塩化メチレン／メタノール／酢酸（９：　１　：０．５　（容 積比）〕 〕実施例５Ｎ−２−アセチルチオメチル−１−オキソ−３−フェニルブチル）− 〇−ベンジルセリン　ベンジルエステル ２−アセチルチオメチル−３−フェニルブタン酸とＯ−ペンジルセーリンベンジ ルエステルを出発原料として、実施例１に記載の方法を用いて合成した後、クロ マトグラフィで精製し、ヘキサン／酢酸エチル（８：２容積比）混合物で溶離す ると、Ｎ−（２−アセチルチオメチル−１−オキソ−３−フェニルブチル）−〇 −ベンジルセリンベンジルエステルが収率６２％で得られる。その生成物の特性 を下記の通り：Ｒ，−０．１６［ヘキサン／酢酸エチル（８：２容積比）〕実施 例６Ｎ−（２−メルカプトメチル−１−オキソ−３−フェニルブチル）−〇−ベ ンジルセリン実施例５で得られた生成物を出発原料として実施例２に記載の方法 を用いて、油状のＮ−（２−メルカプトメチル−１−オキソ−３−フェニルブチ ル）−〇−ベンジルセリンが収率７２％で得られる。その生成物の特性を下記の 通り：Ｒ，−０．２９［塩化メチレン／メタノール（９：１容積比）〕〕実施例 ７Ｎ−２−アセチルチオメチル−１−オキソ−３−フェニルブチル）アラニンベ ンジルエステル２−アセチルチオメチル−３−フェニルブタン酸とアラニンベン ジルエステルを出発原料として実施例１に記載の方法を用いて合成した後、クロ マトグラフィで精製し、シクロヘキサン／酢酸エチル（７５：　２５容積比）混 合物で溶離すると、Ｎ−（２−アセチルチオメチル−１−オキソ−３−フェニル ブチル）アラニンペンシルエステルが収率６８％で得られる。生成物の特性を下 記の通り： Ｒ，−０，３１Ｃヘキサン／酢酸エチル（７５：　２５容積比）〕〕実施例８Ｎ −２−メルカプトメチル−１−オキソ−３−フェニルブチル）アラニン 実施例７で得られた生成物を出発原料として実施例２に記載の方法を用いて、無 色の油状Ｎ−（２−メルカプトメチル−１−オキソ−３−フェニルブチル）アラ ニンを収率７５％で得る。

生成物の特性を下記の通り： Ｒ，＝０．２７　［塩化メチレン／メタノール（９：１容積比）〕実施例９Ｎ− （２−アセチルチオメチル−１−オキソ−３−フェニルブチル）ノルロイシンベ ンジルエステル２−アセチルチオメチル−３−フェニルブタン酸とノルロイシン ベンジルエステルとを出発原料として実施例１に記載の方法を用いて合成した後 、クロマトグラフィで精製し、シクロヘキサン／酢酸エチル（７５：　２５容積 比）混合物で溶離すると、油状のＮ−（２−アセチルチオメチル−１−オキソ− ３−フェニルブチル）ノルロイシンベンジルエステルが収率７５％で得られる。

生成物の特性は下記の通り： Ｒ，＝０．４６［ヘキサン／酢酸エチル（６，５：　３．５容積比）］実施例１ ＯＮ−（２−メルカプトメチル−１−オキソ−３−フェニルブチル）ノルロイシ ン 実施例９で得られた生成物を出発原料として実施例２に記載の方法を用いて、Ｎ −（２−メルカプトメチル−１−オキソ−３−フェニルブチル）ノルロイシンを 収率９０％で得る。生成物の特性を下記の通り： Ｒ，＝０．４７　［塩化メチレン／メタ　ノール（９：１容積比）〕実施例１１ Ｎ−［３−アセチルチオメチル−２−（１−インダニル）−１−オキソプロピル 〕アラニンベンジルエステル ３−アセチルチオメチル−２−（１−インダニル）ブロノでン酸とアラニンベン ジルエステルを出発原料として実施例１に記載の方法を用いて白色固体状のＮ− 〔３−アセチルチオメチル−２−（１−インダニル）−１−オキソプロピル〕ア ラニンベンジルエステルを収率７２％で得る。生成物の特性は下記の通り：Ｒ， ＝０．１７［シクロヘキサン／酢酸エチル（４：１容積比）〕実施例１２Ｎ−［ ３−メルカプトメチル−２−（１−インダニル）−１−オキソプロピル〕アラニ ン実施例１１で得られた生成物を出発原料として実施例２に記載の方法を用いて Ｎ−〔３−メルカプ）−２−（１−インダニル）−１−オキソプロピル〕アラニ ンを収率９６％でる。生成物の特性を下記の通り： Ｒ，＝０．２２　［塩化メチレン／メタノール（９：ｌ容積比）〕実施例１３Ｎ −［２−アセチルチオメチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソフ ェニル〕−１−オキツキブチル〕アラニンベンジルエステル２−アセチルチオメ チル−３−（４−ヒドロキシフェニル）ブタン酸とアラニンベンジルエステルと を出発原料として実施例１に記載の方法を用いて、Ｎ−〔２−アセチルチオメチ ル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソブチル〕アラニンベンジルエ ステルを収率６９％で得る。生成物の特性を下記のＲ，＝０．２２　［ヘキサン ／酢酸エチル（６５：　３５容積比）〕実施例１４Ｎ−［２−メルカプトメチル −３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソブチル〕アラニン実施例１３で 得られた生成物を出発原料として実施例２に記載の方法を用いて白色固体状のＮ −’Ｃ２−メルカプ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソブチル〕 アラニンを収率８５％でる。生成物の特性と下記の通り：実施例１５Ｎ−Ｃ２− アセチルチオメチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソブチル〕チ ロシンベンジルエステル ２−アセチルチオメチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）ブタン酸とチロシン ベンジルエステルとを出発原料として実施例１に記載の方法を用いて白色固体状 のＮ−〔２−アセチルチオメチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキ ソブチル〕チロシンベンジルエステルを収率７８％で得る。生成物の特性を下記 の通り： Ｒ，＝０．１６　Ｃヘキサン／酢酸エチル（６５：　３５容積比）〕実施例１６ Ｎ−［２−メルカプトメチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソブ チル〕チロシン実施例１５で得られた生成物を出発原料として実施例２に記載の 方法を用いて白色固体状のＮ−（２−メルカプト−３−（４−ヒドロキシフェニ ル）−１−オキソブチル〕チロシンを収率７０％で得る。生成物の特性は下記の 通り；ｍ、ｐ、　＝１１５℃ Ｒ，＝０．２７Ｃ塩化メチレン／メタノール（８：２容積比）〕〕実施例１７Ｎ −Ｃ２−アダマントイルチオメチル１−オキソ−３−フェニルブチル〕アラニン 実施例８の生成物（１，７ｇ）を脱気した水（１８ｍｌりに溶解する。

この溶液中に０℃且つ窒素雰囲気下で１．３Ｘ　１０−”Ｍ水酸化ナトリウム溶 液（２，２当量）と塩化アダマントイル（１，３３ｇ　、　１．１当量）とを添 加する。混合物を室温で４時間攪拌した後、１Ｍ塩酸で混合物をｐＨ３に酸性化 し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水、次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有 機相を無水Ｎａ＊ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させると所望の白色固 体（２ｇ）が収率７４％で得られる。その特性は下記の通り：ｍ、ｐ、　＝８０ ℃ Ｒ，＝０．４５　［クロロホルム／メタノール／酢酸（７：　３　：０．３（容 積比））〕 実施例１８Ｎ−［２−アセチルチオメチル−３−（４−フルオロフェニル）−１ −オキソブチル〕アラニンベンジルエステル ２−アセチルチオメチル−３−（４−フルオロフェニル）ブタン酸とアラニンベ ンジルエステルとを出発原料として実施例１と同様に操作して、所望の油状の化 合物を収率７３％で得る。

その特性を下記の通り： Ｒ，＝０．２３　［シクロヘキサン／酢酸エチル（７：３容積比）コ実施例１９ Ｎ−［２−アセチルチオメチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−オキソブ チル〕アラニン実施例１８の生成物を出発原料として実施例２と同じ操作で白色 固体状の上記化合物を収率７８％で得る。その特性は下記の通ｒｎ、ｐ、＝９３ ℃ Ｒ，＝０．５［塩化メチレン／メタノール／酢酸（９：　１　：０．５容積比） 〕 実施例２ＯＮ−Ｃ２−アセチルチオメチル−３−（４−フルオロフェニル）−１ −オキソブチル〕チロシンベンジルエステル ２−アセチルチオメチル−３−（４−フルオロフェニル）ブタン酸とりシンベン ジルエステルとを出発原料として実施例１と同じ操作によって淡黄色の油状の上 記化合物を収率８９％で得る。その特性を下記の通り； Ｒ，＝０．Ｉ４［シクロヘキサン／酢酸エチル（２：３容積比）］実施例２１Ｎ −［２−アセチルチオメチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−オキソブチ ル〕チロシン実施例２０の生成物を出発原料として実施例２と同じ操作で油状の 上記化合物を収率７４％で得る。その特性は下記の通り：Ｒ，＝０．４５［塩化 メチレン／メタノール／酢酸（９：　１　：０．５容積比）〕 実施例２２Ｎ−Ｃ２−アセチルチオメチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル ）−１−オキソブチル〕アラニンベンジルエステル ２−アセチルチオメチル−３−（３，４−ジフルオロ）フェニルブタン酸とアラ ニンベンジルエステルとを出発原料として実施例１と同じ操作で、油状の上記化 合物を得る。その特性は下記の通り： 実施例２３Ｎ−Ｃ２−メルカプトメチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル） −１−オキソブチル〕アラニン実施例２２の生成物を用いて実施例２と同じ操作 をして白色固体状の上記化合物を収率７２％で得る。生成物の特性は下記の通り ； 実施例２４Ｎ−［２−メルカプトメチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル） −１−オキソブチル］チロシンベンジルエステル チロシンベンジルエステルと２−アセチルチオメチル−３−（３，４−ジフルオ ロ）フェニルブタン酸とを出発原料として実施例１と同じ操作で油状の上記の化 合物が収率７８％で得る。その特性を下記の通り： Ｒ，＝０．２６　［シクロヘキサン／酢酸エチル（６：４容積比）］実施例２５ Ｎ−Ｃ２−メルカプトメチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−オキ ソブチル〕チロシン実施例２４の生成物を用いて実施例２と同じ操作で淡黄色の 油状の上記化合物を収率８０％で得る。生成物の特性は下記の通り：Ｒ，＝０． １０［塩化メチレン／メタノール（９：ｌ容積比）］実ＪＩＩ２６　２−アセチ ルチオメチル−３−フェニルブタン酸（ＡＴ［ｌＡ）の４つのジアステレオマー （Ｉ〜ＩＶ）への分割（ａ）　（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチノげ ミンを用いた分割でＡＴＢＡ−１を得る ２−アセチルチオメチル−３−フェニルブタン酸（５ｇ）をエタノール（５０ｍ ｆ）に溶解し、このエタノール溶液に（Ｒ）　−（＋）　−１−（１−ナフチル ）エチルアミン（３，４ｇ）を添加する。次に、エチルエーテル（５０−）を添 加する。混合物を水浴で冷却し、反応容器を引掻いて白色沈澱物を形成させる。

溶液を約１８時間約０℃に保存する。沈澱物を濾過し、エチルエーテルで洗浄す る。

白色沈澱物１．４７ｇが得られる。絶対エタノールから沈澱物を再結晶させると 黄味かがった白色のジアスレオマー結晶（Ｒ）　−（＋）−１−（］−ナフチル ）エチルアンモニウム−２−アセチルチオメチル−３−フェニルブ９／ｘ−）塩 （ＡＴＢＡ−１塩）０．４２ｇカ得られる。

このＡＴＢＡ−１塩（５０ｍｇ）を水性酸（１０％塩酸）に接触させ、塩化メチ レンで抽出すると、遊離酸ＡＴＢＡ−Ｉが再生成する。塩化メチレンを蒸発させ ると油状のＡＴＢＡ−Ｉが３２．１１ｇ得られる。その特性を下記の通り：（ｂ ）　（Ｓ）−（−）−１−（１−ナフチル）エチルアミンを用いた分割でＡＴＢ ＡＩ＋を得る アミンとして（Ｓ）−（−）−１−（１−ナフチル）エチルアミンを用いる以外 は実施例２６　（ａ）と同じ操作をした。白色の沈澱物（ＡＴＢＡ−ＩＩ塩）１ ．．２ｇが得られ、再結晶後、０．３１ｇが得られる。

この塩（５０ｍｇ）から油状の遊離酸（ＡＴＢＡ−Ｉ＋＞が収率２８．７ｍｇで 再生成する。その特性を下記の通り：（ｃ）　（Ｓ）−メチルベンジルアミンを 用いた分割でＡＴＢＡ−Ｉｌｌを得る ２−アセチルチオメチル−３−ブタン酸（５ｇ）をエタノール（３５ｍｆ）に溶 解し、さらに、メタノール（１０ｄ＞に溶かした（Ｓ）−メチルベンジルアミン （２，４ｇ　）溶液を添加する。混合物をエチルエーテルで２００ｍ１に希釈す る。沈澱物が生成する。

溶液を約０℃で約１８時間冷却する。

無色の結晶生成物を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、乾燥するとＡＴＢＡ−Ｉ Ｉ＋塩２ｇが得られる。生成物を酢酸エチル／エタノール（２：　１）の混合物 （２５ｒｎ！りから２回再結晶させるとＡＴＢＡ−ＩＩＩ塩１ｇが得られる。

ＡＴＢＡ−Ｉｌｌ塩を水性酸（１０％塩酸）に接触させ、塩化メチレンで抽出す ると遊離酸ＡＴＢＡ−ＩＩ＋が再生成する。メチレンを蒸発させると無色の結晶 固体のＡＴＢＡ−Ｉｌｌが０．６７　ｇ得られる。

（ｄ）　（Ｒ）−メチルベンジルアミンを用いた分割でＡＴＢＡ−ＩＶを得る （Ｒ）−メチルベンジルアミンを用いる以外は実施例２６　（ｃ）の方法を用い て無色の結晶固体ＡＴＢＡ−ＩＶ　１．１ｇを得る。

このＡＴＢＡ−Ｉ塩（５０ｍｇ）を水性酸（１０％塩酸）に接触させ、塩化メチ レンで抽出すると遊離酸ＡＴＢＡ−Ｉが再生成する。塩化メチレンを蒸発させる と油状のＡＴＢＡ−Ｉが３２．１１ｇ得られる。その特性を下記の通り： （ｂ）　（Ｓ）−（−）−１−（１−ナフチル）エチルアミンを用いた分割でＡ ＴＢＡ−Ｉ＋を得る アミンとして（Ｓ）−（−）−１〜（１−ナフチル）エチルアミンを用いること 以外は実施例２６　（ａ）と同じ操作を行う。白色の沈澱物（ＡＴＢＡ−Ｉ＋塩 ）１．２ｇが得られる。再結晶後、０．３１ｇが得られる。

この塩（５０ｍｇ）から油状の遊離酸（ＡＴＢＡ−Ｉ＋＞が収率２８．７止でか 再生成する。その特性を下記の通り：（ｃ）　（Ｓ）−メチルベンジルアミンを 用いた分割でＡＴＢＡ−ＩＩＩを得る ２−アセチルチオメチル−３−ブタン酸（５ｇ）をエタノール（３５ｄ）に溶解 し、この溶液にメタノール＜１０ｒｎｌ）に溶かした（Ｓ）−メチルベンジルア ミン（２，４ｇ）溶液を添加する。混合物をエチルエーテルで２００ｍｊ！に希 釈する。沈澱物が生成する。

溶液を約０℃で約１８時間冷却する。

無色の結晶生成物を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、乾燥させるとＡＴＢＡ− ＩＩ＋塩２ｇが得られる。生成物を酢酸エチル／エタノール（２：１）の混合物 （２５ｄ）から２回再結晶させると、ＡＴＢＡ−ＩＩ＋塩１ｇが得られる。

このＡＴＢＡ−Ｉｌｌ塩を水性酸（１０％塩酸）と接触させ、塩化メチレンで抽 出すると遊離酸ＡＴＢＡ−ＩＩ＋が再生成する。

メチレンを蒸発させると無色の結晶固体としてＡＴＢＡ−Ｉｌｌが０．６７ｇ得 られる。

（ｄ）　（Ｒ）−メチルペンシルアミンを用いた分割でＡＴＢＡ−１νを得る （Ｒ）−メチルベンジルアミンを用すること以外は実施例２６（ｃ）の方法を用 いて無色の結晶固体ＡＴＢＡ−ＩＶ　１．１ｇが得られる。

実施例２７　分割した反応体の合成カップリングにょるＮ−（２−アセチルチオ メチル−１−オキソ−３−フェニルブチル）チロシンベンジルエステルの４つの ジアステレ：ｔ７−　（ＡＴＢＡＴ−（Ｉ−１ｖ））の調製（ａ）Ｎ−（２−ア セチルチオメチル−１−オキソ−３−フェニルブチル）チロシンベンジルエステ ル（ＡＴＢＡＴ−ＩＶ）実施例２６（ｂ）　ノ生酸物（ＡＴＢＡ−ＩＶ）を塩化 メチレン（５献）中に溶解する。この溶液に（Ｓ）−チロシン−ベンジル−エス テル−ｐ−トシレート　（０，３５ｇ＞　、１−　（３−ジメチルアミノプロピ ル）−３−エチルカルボジイミド（０，１５ｇ＞　、ヒドロキシベンゾトリアゾ ール（０，１１ｇ）およびＮ−メチルモルフォリン（０，１９ｇ＞を添加し、混 合物を２０℃で１８時間攪拌する。

溶剤を真空除去し、残滓を水性酸く１０％塩酸）と接触させ、酢酸エチルで抽出 する。有機相を分離した後、水（２０ｄ＞　、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ −）および水（２０ｍｆ）で順次洗浄する。有機相を乾燥させ、蒸発させると明 るい黄色のゴム状物を得る。このゴム状物をンリカゲルクロマトグラフィにかけ 、ヘキサン／酢酸エチル（１：　１）の混合物で溶離させると無色のゴム状物（ ＡＴＢＡＴ−ｍ（０，２６ｇ、６５％）を得る。その特性を下記の通り： 〔α〕。＝　＋９８．９０ （ｂ）Ｎ−（２−アセチルチオメチル−１−オキソ−３−フェニルブチル）チロ シンベンジルエステル（ＡＴＢＡＴ−ＩＩＩ）実施例２６（ａ）の生成物（ＡＴ ＢＡ−Ｉｌｌ）を出発原料として実施例２７　（ａ）の方法を用いる。結晶化後 に生成物（ＡＴＢＡＴ−ＩＩ＋＞が得られる。その特性を下記の通り：ｍ、ｐ、 　＝　１５１−１５３℃ （ｃ）Ｎ−（２−アセチルチオメチル−１−オキソ−３−フェニルブチル）チロ シンベンジルエステル（Ａ　Ｔ　Ｂ　Ａ　Ｔ−ＩＩ）実施例２６　（ｂ）の生成 物（ＡＴＢＡ−ＩＩ）を出発原料として実施例２７（ａ）の方法を用いて、生成 物＜ＡＴＢＡＴ−ＩＩ）を得る。

（ｄ）Ｎ−（２−アセチルチオメチル−１−オキソ−３−フェニルブチル）チロ シンベンジルエステル（ＡＴＢＡＴ−Ｉ）実施例２６　（ａ）の生成物（ＡＴＢ Ａ−Ｉ）を出発原料として実施例２７　（ａ）の方法を用いる。結晶化後、生成 物（ＡＴＢＡＴ−■）を得る。その特性を下記の通り： ｍ、ｐ、　＝　１３５〜１３７℃ 実施例２８　カラムクロマトグラフィを用いたＮ−（２−アセチルチオメチル− １−オキソ−３−フェニルブチル）チロシンベンジルエステルのジアステレオマ ー（ＡＴＢＡＴ−（１〜４））の調製 Ｎ−［２−（アセチルメチル−１−オキソ−３−フェニルブチル）チロシンベン ジルエステルのジアステレオマーをヒユーレットバラカード社のＯＤＳハイパー シルカラム（５μ、２００Ｘ　４．６ｍｍ内径）を用いたカラムクロマトグラフ ィで得た。実施例１の生成物をメタノールに溶解してカラムに入れる。０．２％ のトリフルオロ酢酸を含むメタノール／水（６２：　３８容積比）の可動相を用 いて分離する。流量は１．０ｄ／分である。生成物は２１５ｎｍの紫外線で検出 する。４つのジアステレオマーの保持時間は各々２２．７．２４．７５．２８． ５および３０分である。

実施例２９Ｎ−（２−メルカプトメチルメチル−１−オキソ−３−フェニルブチ ル）チロシンの２つのジアステレオマー（ＭＴＢＴ−（Ｉ〜ＩＩ）） （ａ）Ｎ−（２−メルカプトメチル−１−オキソ−３−フェニルブチル）チロシ ン（ＭＴＢＴ−（１−ＩＩ）水酸化リチウム水和物（１８ｍｇ＞をテトラヒドロ フラン／メタノール／水（１：１：８容積比）を含む溶剤に溶解させる。この溶 剤を窒素ガスでパージした後、実施例２７　（ａ）の生成物（ＡＴＢ　Ａ　Ｔ　 −ｍＶ）　（２１ｍｇ＞を添加し、２０℃で７５分間攪拌する。次に、溶液を水 （５−）で希釈し、クロロホルム（３ｍＡ）で２回洗浄し、１０％塩酸（２−） で酸性化し、クロロホルム（４ｄ）で５回抽出する。合せた有機相を硫酸マグネ シム上で乾燥させ、蒸発させると、純度が９８％以上の無色のゴム（ＭＴＢＴ− １）１６ｍｇが残る。

（ｂ）Ｎ−（２−メルカプトメチル−１−オキソ−３−フェニルブチル）チロシ ン（ＭＴＢＴ−（Ｉ−ＩＩ）実施例２７　（ｂ）の生成物（ＡＴＢＡＴ−１１） を出発原料にして実施例２８　（ａ）の方法を用いる。結晶化後、純度が９８％ 以上の生成物（ＭＴＢＴ−ＩＩ）　９．７ｍｇが得られる。

一般式（１）の化合物は中性エンドペプチターゼとベプチジルジベブチターゼＡ に対して二重の阻害作用を示すので、この化合物を哺乳類に投与すると、極めて 強い抗高血圧作用を示す。

ペブチジルジベプチターゼＡ阻害剤はある症状の高血圧の治療に公知の化合物で あり、それらはアンギオテンシンＩからアンギオテンシンＩＩを形成することに よって血管抵抗および血液の体積が増加することを原因とする血圧の上昇を阻止 する。

動脈の血圧調整に関係する他の重要なペプチドは心臓によって放出される心房ナ トリウム排泄増加ペプチドである。これは血管拡張特性を備え、利尿作用および す）　ＩＪウム排泄増加作用を制御する。心房ナトリウム排泄増加ペプチドは周 辺組織内の中性エンドペプチターゼによって劣化される。チオルファン等の中性 エンドペブチターゼ阻害剤はヒトにおいてレニンおよびアルドステロンレベルを 増大させずに大きな利尿作用およびナトリウム排泄増加を誘導する。このことは ＡＣＥ阻害剤と組み合わせて一般に用いられる利尿剤で通常観察される。しかし 、単独で使用した中性エンドペブチターゼ阻害剤の血圧に対する作用は小さい。

中性エンドペブチターゼとベプチジルジベブチターゼＡとの混合阻害剤は種々の 原因からくるヒトの高血圧症を治療することができ、しかも、利尿剤を一緒に投 与せずに使用できるということが分かった。

すなわち、本発明の新規化合物はうっ血性（ｃｏｎｇｅｓｔｉｖｅ）心不全およ び各種の高血圧、特に、血液体積の増加と関係した高血圧の治療に極めて有効で ある。

本発明化合物は中性エンドペプチターゼとベプチジルジペプチターセへとの両方 を阻害する二重の特性を備えている。従って、この混合阻害剤の奏する血圧低下 作用は中性エンドペプチターゼおよびペブチジルジペブチターゼＡを単独または 混合して使用して得られる作用より大きい。

本発明化合物の阻害力は、中性エンドペプチターゼの場合は前記のロレンス（Ｌ ｌｏｒｃｎｓ）達のＢｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ。

Ｃｏｍｍｏｎ、、　１９８０．　９６．１７１０に記載のように［３Ｈ］　−Ｄ −Ａｌａ２−Ｌｅｕ−ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎを用いて測定され、ペプチジルジペ ブチターゼΔの場合はＢｉｏｃｈｅｍ、　［１ｉｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ、、　 １９７０．　２０６．１３６〜１４２に記載の方法で、基質としてＺ　−Ｐｈｅ 　−１１ｉｓ−Ｌｅｕを用して測定される。

各化合物の抗高血圧作用は、ＤＯＣＡ／塩の投与によって高血圧症を誘導したラ ットと天然高血圧症の雄のラッ）　（ＳＨＲ）についてドラバ＝　（Ｔｒａｐａ ｎ　ｉ）達の方法（Ｊ、　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　 １９８９．　１４．　４１９〜４２４）で測定される。

得られた結果は第１表に示した。この表には中性エンドペプチターゼ（ＮＥＰ） に対する作用のみを示す極めて類似した構造のＮ−＜２−メルカプトメチル−３ −フェニル−１−オキソプロピル）グリシン（チオルファン）を使用した場合の 結果も中性エンドペブチターゼ（ＮＥＰ）とベプチジルジペブチターゼＡ　（Ａ ＣＥ＞とに対する阻害作用本発明化合物は高血圧症患者の治療に一般に経口また は非経口で投与できる。

塩基または塩の形の本発明化合物は最適経路で投与できる形態にすることができ る。

本発明はさらに、ヒトの治療また獣医学で使用するのに適した少なくとも１種の 本発明化合物を含む医薬組成物に関するものである。この組成物は従来法で１種 または複数の薬学上許容される補助薬または賦形剤を用いて製造できる。補助薬 としては特に希釈剤、殺菌水性媒体、各種非毒性有機溶媒が含まれる。

この組成物は錠剤、丸薬、顆粒、粉末、水溶液、懸濁液、注射用液、甘味内服薬 またはシロップの形態にすることできる。薬学上許容される調製物を得るために 、甘味料、香辛料、着色料または安定剤からなる群の中から選択される１つまた は複数の試薬を含むことができる。

ビヒークルの選択およびその中の有効物質の含有量は、一般に、製品の可溶性、 化学特性、投与法および医薬使用で遵守すべき投与量に応じて決定される。例え ばラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、燐酸シカルシウム等の賦 形剤および澱粉、アルギニン酸、ある種のシリケート錯体等の崩壊剤をステアリ ン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルク等の滑剤と組み合わせ て用いて錠剤を製造することができる。カプセルを製造する場合にはラクトース および高分子量ポリエチレングリコールを用いるのが好ましい。水性懸濁液を用 いた場合には、乳化剤または懸濁を容易にする試薬を含むことができる。エタノ ール、プロピレングリコール、グリセロールおよびクロホルムまたはこれらの混 合物等の希釈剤を用いることもできる。

非経口投与の場合には、ゴマ油、豆油またはオリーブ油またはプロピレングリコ ールに本発明化合物を懸濁した懸濁液または溶解した溶液および薬学上許容され る塩の無菌水溶液で使用することができる。本発明化合物の塩の溶液は筋肉内ま たは皮下注射の投与に特に有効である。また、純粋な蒸留水中の塩の溶液はｐＨ を適当に調整し、十分な量のグルコースまたは塩化ナトリウムで正しく緩衝・等 張にし、加熱またはミクロ濾過で殺菌した後に、静脈注射として使用することが できる。

本発明方法で使用される量は改善が認められる最大治療効果が得られる量である 。一般に、高血圧の治療時に血圧を低下させるのに有効な量を使用する。経口投 与量は通常０．１〜１００　ｍｇ／Ｋｇであり、好ましくは１〜１０ｍｇ／Ｋｇ であり、静脈注射の投与量は０．０１〜１０ｍｇ／　Ｋｇ、好ましくは０．１〜 ５　ｍｇ／　Ｋｇである。しかし、投与量は、年齢、体重、健康状態および医薬 の有効性に影響を与えるその他の特性等の各患者の要因に応じて各々に決定され るということは理解できよう。

本発明化合物は所望の治療効果を得のに必要な頻繁で投与することができる。患 者によっては成る投与量に急速に応答するので、それより弱い保持投与量を見付 けることができる。別の患者では、その患者の生理学的要件に応じて１日に１〜 ４回の投与で長期間の治療を行うことが必要になる。一般には有効化合物を経口 で１日に１〜４回投与する。患者によっては１日に１〜２回以上処方しないこと が必要になる場合もあることは言うまでもない。

急性高血圧の緊急の場合には本発明化合物を注射の形で使用することができる。

そのような治療の後には、有効化合物を静脈潅流して、所望の治療効果を維持す ることができる。

本発明は本発明の精神およびその本質を逸脱しない限り、上記以外の形態で実施 することができる。本発明の範囲は発明の詳細な説明ではなく請求の範囲によっ て決められるものである。

フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ　５２１１００ 　９３６０−４Ｃ／／　Ｃ０７Ｍ　７：００ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ （ＢＰ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ， ＳＮ、　ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ３，Ｆ Ｉ、　ＨＵ。

Ｊ　Ｐ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　Ｎｏ、　ＰＬ、Ｒ Ｏ，ＲＵ、ＳＤ、ＵＳ Ｉ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩：▲数式、化学式、 表等があります▼（Ｉ）（ここで、 Ｒは水素原子、アシル、アロイルまたはシクロアルキルカルボニル基あるいは下 記式（Ｉａ）の残基を表し、▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）Ｒ１は アルキル基を表し、 Ｒ２はアリールまたはヘテロアリール基を表し、あるいは、Ｒ１がプロパノイル 部分と結合したＲ２アリールまたはヘテロアリール基の炭素に対してＲ２アリー ルまたはヘテロアリール基のオルト位置の炭素原子と−緒になってアルキレン鎖 を形成し、 Ｒ３は水素原子、アルキル、アリール、アルコキシまたはアリーロキシ基を表し 、 Ｒ′は水素原子、アルキル、アラルキル、アシルまたはアロイル基を表す） ２．Ｒが水素原子、アシル基、フェニル環がハロ原子、ヒドロキシル基、アルコ キシ基、アミノ基、ジアルキルァミノ基またはトリフルオロメチル基で置換され ていてもよいベンゾイル基、アダマントイル基、パルミトイル基、パルモイル基 たは上記式（ｌａ）の残基を表し、 Ｒ１がメチルまたはトリフルオロメチル基を表し、Ｒ２が下記のいずれかを表し ： （１）必要に応じてプロパノイル鎖に結合した炭素に対してオルト位置以外の炭 素がハロ原子およびヒドロキシル基、アシロキシ基、アルコキシ基、フェノキシ 基、フェニルチオ基およびアミノ基、ジアルキルアミノ基およびメチレンジオキ シ基またはエチレンジオキシ基から選択される１つまたは複数の、同じまたは異 なる原子または基によって置換されていてもよいフェニル、２−、３−または４ −ピリジル、Ｎ−メチル−２−または−３−ピロリル−２−または３−フリルま たは２−または３−チエニル基、または （２）プロパノイル鎖と結合した炭素原子に対してオルト位置の炭素原子がＲ１ と一緒になってアルキレン基（必要に応じてメチル基あるいは−ＣＨ２−Ｙ−ま たは−Ｙ−ＣＨ２−基で置換されていてもよい（ここで、Ｙはメチル基で置換さ れた酸素または硫黄原子または窒素原子を示す））を形成したフェニル、２−、 ３−または４−ピリジル、Ｎ−メチル−２−または３−ピロリル、２−または３ −フリルまたは２−または３−チエニル基 Ｒ３が水素原子、トリフルオロメチル基あるいは下記のいずれかを表し、 （１）必要に応じてフェニル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、フェノキシ基 、アルキルチオ基、フェニルチオ基またはベンジロキシ基またはベンジルチオ基 で置換されたアルキル基、 （２）アルコキシ基 （３）フェノキシ基、または、 （４）アリール基、 ただし、フェニル基またはアリール基とフェノキシ基、フェニルチオ基、ベンジ ロキシ基またはペンジルチオ基のフェニル部分は場合によってはハロ原子、ヒド ロキシル基、アルコキシ基、アミノ基、ジアルキルアミノ基及びメチレインジオ キシ基またはエチレンジオキシ基から選択された１つまたは複数の同じまたは異 なる原子または基によって置換されており、Ｒ′が水素原子またはメチル基、エ チル基、ベンジル基、シクロヘキシルメチル基、パルミトイル基またはパモイル 基である請求項１に記載の化合物。 ３．Ｎ−（２−アセチルチオメチル−１−オキソ−３−フェニルブチル）チロシ ン、Ｎ−（２−アセチルチオメチル−１−オキソ−３−フェニルブチル）グリシ ン、Ｎ−（２−アセチルチオメチル−１−オキソ−３−フェニルブチル）−Ｏ− ベンジルセリン、Ｎ−（２−アセチルチオメチル−１−オキソ−３−フェニルブ チル）アラニン、Ｎ−（２−アセチルチオメチル−１−オキソ−３−フェニルブ チル）ノルロイシン、Ｎ−〔３−アセチルチオ−２−（１−インダニル｝−１− オキソプロピル〕アラニン、Ｎ−〔２−アセチルチオメチル−３−（４−ヒドロ キシフェニル）−１−オキソブチル〕アラニンおよびＮ−〔２−アセチルチオメ チル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソブチル〕チロシンからなる 鮮の中から選択される請求項１に記載の化合物。 ４．Ｎ−（２−メルカプトメチル−１−オキソ−３−フェニルブチル）チロシン 、Ｎ−（２−メルカプトメチル−１−オキソ−３−フェニルブチル）グリシン、 Ｎ−（２−メルカプトメチル−１−オキソ−３−フェニルブチル）−Ｏ−ベンジ ルセリン、Ｎ−（２−メルカプトメチル−１−オキソ−３−フェニルブチル）ア ラニン、Ｎ−（２−メルカプトメチル−１−オキソ−３−フェニルブチル）ノル ロイシン、Ｎ−〔３−メルカプト−２−（１−インダニル）−１−オキソプロピ ル〕アラニン、Ｎ−［２−メルカプトメチル−３−（４−ヒドロキシフェニル） −１−オキソブチル〕アラニンおよびＮ−〔２−（１−メルカプトメチル−３− （４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソブチル〕チロシンからなる群の中から 選択される請求項１に記載の化合物。 ５．（Ｒ，Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｓ，Ｓ）および（Ｒ．Ｓ，Ｓ）か らなる群の中から選択される立体化学構造を有する請求項１に記載の化合物。 ６．（Ｓ，Ｓ，Ｓ）または（Ｒ，Ｓ，Ｓ）の立体化学構造を有する請求項５に記 載の化合物。 ７．下記式（ＩＩ）： Ｈ２Ｎ−ＣＨ−ＣＯＯＲ′ 　（ＩＩ） Ｒ３ のアミン酸を下記式（ＩＩＩ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ） の酸でアシル化することを特徴とする請求項１に記載の化合物の製造方法。 ８．請求項１に記載の化合物と、薬学上許容される担体とで構成される医薬組成 物。 ９．請求項１に記載の化合物を抗高血圧に効果的な量投与することを特徴とする 哺乳動物の高血圧の治療方法。