JPS6120544B2 - - Google Patents
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- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
Description
本発明はメルカプトアルキルアシルアミノ酸誘
導体、更に詳しくは、アンギオテンシン変換酵素
抑制剤として有用な新規アミノ酸化合物およびそ
れらの塩類に関する。 本発明に係るメルカプトアルキルアシルアミノ
酸、その誘導体またはそれらの塩類から選ばれる
アンギオテンシン変換酵素抑制剤を高血圧の哺乳
類に投与することによりアンギオテンシン関連高
血圧症を軽減もしくは緩和することができる。 アンギオテンシンは強力な脈管収縮作用を有
する物質であつて、この物質は賢脈管性高血圧症
の病因における主要な原因となる物質に関連する
ものであることが知られている。 アンギオテンシンはアンギオテンシン変換酵
素の作用によりアンギオテンシンから形成され
る。アンギオテンシンはアンギオテンシノーゲ
ン（血中蛋白）が酵素：レニンの作用により開裂
して生成した生物学的に不活性なデカペプチド体
である（オパリル（Oparil）ら：ニユー・イング
ランド・ジヤーナル・オブ・メデシン（New
England J.of Med.）第291巻389〜457頁（1974
年）参照）。またアンギオテンシノーゲンおよび
レニンはそれ自体それぞれ生物学的に不活性な物
質である。 また、アンギオテンシン変換酵素は血管拡張作
用を有する物質として賢機能の調節に関連するこ
とが知られているブラジキニンを不活化する原因
ともなつている（エルドス（Erdos）：サーキユ
レイシヨン・リサーチ（Circulation Research）
第36巻247頁（1975年）参照）。 アンギオテンシンはそのアンギオテンシン
への変換にのみ寄与する物質であるから、アンギ
オテンシン変換酵素を抑制し得る物質はアンギオ
テンシンのアンギオテンシンへの変換を抑制
することによりその血圧高進作用を抑制する効果
を有するものであるということができる。かかる
抑制剤は種々の賢脈管性の悪性高血圧症およびア
ンギオテンシンに起因する他の高血圧症の処置に
おいて治療的に用いることができる（ガブラス
（Gavras）ら：ニユー・イングランド・ジヤーナ
ル・オブ・メデシン（New England J.of Med.
）第291巻817頁（1974年）参照）。 前記オパリルらによれば、アンギオテンシン
はナトリウム欠乏動物の循環器系における動的平
衡を保持するために主要な役割を演ずる物質であ
るが、正常に塩を摂取している正常な動物におい
てはアンギオテンシンは正常な血圧を保持する
ために急性に必要な物質ではないとのことであ
る。レニン―アンギオテンシン系を刺激する種々
の状態において、アンギオテンシン変換酵素抑制
剤すなわちアンギオテンシン封鎖剤を急性に投
与することにより血圧を降下させることができる
（これにより血漿レニンの作用を高める結果とな
る。）。 従来、ある種のメルカプトアシルアミノ酸は文
献に記載されている。たとえばメルカプトプロピ
オニルグリシン誘導体は肝臓機能を強化し、また
水銀化合物および有機ヒ素化合物のような毒物の
解毒剤として有用である（米国特許第3246025号
（特許日：1966年４月12日）およびドイツ国特許
公開第2349707号公報参照）。Ｎ―（α―メルカプ
トアシル）アミノ酸類は重金属障害、放射線障
害、糖尿病または肝炎に起因する自家疾病中毒の
ような代謝障害を予防もしくは治療するために有
用であることが示されている（米国特許第
3897480号（特許日：1975年７月29日）参照）。ま
た、２―メルカプトプロピオニルグリシンおよび
そのアルカリ金属塩は呼吸器病を処置するために
使用し得ることが米国特許第3857951号（特許
日：1974年12月31日）に開示されている。 ２―メルカプトプロピオニルグリシンは肝臓保
護剤であつて、麻酔した正常な血圧のラツトに静
脈注射することにより血圧を降下させるという知
見（シユルツエ（Schulze）：Arzneim.For―
sch.第22巻1433頁（1972年）参照）、またこのよ
うなことは信頼性がないという見解（ツユワルツ
（Schwarts）：Methods in Pharmacology第１巻
125頁（1971年）およびベルガー（Berger）：
Selected Pharmacological Testing Methods第
３巻171頁、194頁（1968年）参照）が報告されて
いるが、他方この化合物は血圧に関して顕著な作
用を示さないとの知見（藤村ら：日本薬理学雑誌
（英文）第60巻278〜292頁（1964年）参照）も報
告されている。また、α―メルカプトプロピオニ
ルグリシンは正常な血圧のラツトにおけるレニン
血中濃度を降下させ、このフイードバツク機構に
よりアンギオテンシノーゲンを増大させるとの報
告がある（リパ（RiPa）：Proc.Int.Symp.
Thiola，Osaka，Japan（1970年）226〜230頁参
照）。 本発明者らはある種のメルカプトアシルアミノ
酸がアンギオテンシン変換酵素抑制剤として有用
であつて、これを高血圧の哺乳類に投与するとき
アンギオテンシン関連高血圧症を軽減または緩和
せしめ得ることを見出した。 本発明に係る新規化合物は下記式〔I〕で示さ
れ、該化合物を高血圧の哺乳類に投与することに
よりアンギオテンシン関連高血圧症を軽減または
緩和せしめることができる。 〔式中、R1は水素、低級アルキル、フエニル
（低級）アルキルまたはグアニジノ（低級）アル
キル；R2は水素または低級アルキル；R3は水
素、低級アルキルまたはフエニル（低級）アルキ
ル；R5は水素、低級アルカノイルまたはベンゾ
イル；星印（＊）は不整中心を表わす〕 本発明化合物(〕はラツト、イヌなどのよう
な哺乳類のレニン―アンギオテンシン関連高血圧
症を軽減または緩和するためのアンギオテンシン
変換酵素抑制剤として使用され、上記のような高
血圧症を軽減または緩和することができる。レニ
ン―アンギオテンシン関連型高血圧症はたとえば
賢脈管性高血圧症および悪性高血圧症を包含す
る。上記から明らかなように本発明化合物〔〕
のうちのいずれかの化合物またはその混合物を投
与することによりレニン―アンギオテンシン関連
高血圧症を軽減または緩和する方法が達成され
る。この方法は化合物〔〕から選ばれるアンギ
オテンシン変換酵素抑制剤の有効量をレニン―ア
ンギオテンシン関連高血圧症の哺乳類に投与する
ことから成る。 前記式中の各記号で示される基は次の意義を有
する。低級アルキルは炭素数７を越えない直鎖も
しくは分枝状炭化水素基（たとえばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｔ―ブチル、ペンチル、インペンチル、ヘキ
シル、ヘプチルなど）を包含する。フエニル（低
級）アルキルはフエニルを結合した上記同様の低
級アルキルを包含する。この内、特にベンジルお
よびフエネチルが好ましく、ベンジルが最も好ま
しい。低級アルカノイルは低級脂肪酸のアシル残
基（たとえばアセチル、プロピオニル、ブチリル
など）を包含する。この内、C2〜C4のものが好
ましい。 本発明の化合物〔〕はアミノ酸から誘導され
る。それ故にその構造中にアミノ酸を含有する。
かかるアミノ酸の内、アラニン、ロイシン、フエ
ニルアラニン、アルギニン、サルコシンが好まし
い。R5は水素が好ましい。 本発明化合物〔〕の内、Ｎ〓―（３―メルカ
プト―２―メチルプロパノイル）―Ｌ―アルギニ
ン、Ｎ〓―（３―メルカプトプロパノイル）―Ｌ
―アルギニン、Ｎ―（３―メルカプトプロパノイ
ル）―Ｌ―フエニルアラニンおよびＮ―（３―メ
ルカプトプロパノイル―Ｌ―ロイシンが最も薬理
活性大なる好ましい化合物であつて、本発明の特
に好ましい実施態様を構成する。 本発明化合物〔〕は種々の無機塩基および有
機塩基との塩を形成し、これらの塩も本発明化合
物の範囲内に包含される。これらの塩はアンモニ
ウム酸、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウ
ム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウム
塩、マグネシウム塩など）、有機塩基との塩（た
とえばジシクロヘキシルアミン塩、ベンザチン
塩、ヒドラバミン塩、Ｎ―メチル―Ｄ―グルカミ
ン塩）を包含する。 本発明化合物〔〕はR1およびR3が水素以外
の基であるとき、２個の不整炭素原子を有する。
式〔〕においてこれらの不整炭素原子を星印
（＊）で示した。それ故本発明化合物〔〕はジ
アステレオマーまたはラセミ混合物として存在
し、このような化合物もすべて本発明化合物の範
囲内に包含される。 有意度の生物学的活性を得るためには本発明化
合物〔〕がそのR1基を結合した不整炭素原子
に関してＬ―配置の化合物であるべきであつて、
このような立体異性に関し、従来のメルカプトア
シルアミノ酸に係る特許出願においては何ら明ら
かにされていない。本発明化合物〔〕はＬ―型
化合物が好ましい。 本発明化合物〔〕のアンギオテンシン変換酵
素抑制活性はウサギから切除した平滑筋試料を用
い、ウサギの肺から単離したアンギオテンシン変
換酵素を使用し、クツシユマン（Cushman）お
よびチエウング（Cheung）の方法により試験管
内で測定することができる（クツシユマンらの方
法についてBiochem.Pharmacol.および平滑筋試
料試験法についてオツケーフ（E.O′Keefe）ら：
Federation Proc.第31巻511頁（1972年）参照）。
このような試験により、本発明化合物はアンギオ
テンシンの鎖長を短かくする作用を強力に抑制
し、かつブラジキニンの鎖長を短かくする作用を
有することが見出された。 本発明においてアンギオテンシン変換酵素抑制
剤またはその生理学的に許容される塩の１種もし
くはその混合物をアンギオテンシンに起因する高
血圧症の哺乳類に投与することにより、これがレ
ニン→アンギオテンシン→アンギオテンシン
変換系に介在してその症状を軽減または緩和する
ことができる。 アンギオテンシンに関連する因子により上昇す
る血圧を降下せしめるため、本発明化合物約１〜
1000mg／Kg／日、好ましくは約10〜500mg／Kg／
日、特に30〜300mg／Kg／日の投与量でこれを１
日１回、好ましくは２〜４回に分けて投与するの
が適当である。標準的動物実験操作については、
エンゲル（S.L.Engel）、シエーフア（T.R.
Schaefer）、ウオー（M.H.Waugh）およびルビン
（R.Rubin）：Pro.Soc.Exp.Biol.Med.第143巻483
頁（1973年）に記載されており、これは有用なる
実験指針を与えるものである。本発明の抑制剤は
これを経口的に投与するのが好ましいが、皮下、
筋肉内、静脈内または腹腔内投与のような非経口
投与法により投与することができる。 目的化合物〔〕を製造するための出発物質は
次の方法により得ることができる：式： R6COSH 〔〕 〔式中、R6は低級アルキルまたはフエニルを
表わす。〕 で示されるチオ酸と式： 〔式中、R3は前記と同意義。〕 で示されるアクリル酸を反応させることにより
式： 〔式中、R3およびR6は前記と同意義。〕 で示される出発物質を得ることができる。 本発明化合物〔〕は上記出発物質〔〕を用
い、下記方法により製造することができる。すな
わち出発物質〔〕と式： 〔式中、R1およびR2は前記と同意義。〕 で示されるアミノ酸をカツプリング処理すること
により式： 〔式中、R1，R2，R3およびR6は前記と同意
義。〕 で示される化合物R5が低級アルカノイルまたは
ベンゾイルである本発明化合物〔〕を得ること
ができる。次いでこの生成物〔〕をアンモノリ
シス処理することにより式： 〔式中、R1，R2およびR3は前記と同意義。〕 で示される化合物（R5が水素である本発明化合
物〔〕を得ることができる。 本発明化合物〔〕は次に説明する別法により
製造することができる。 式： 〔式中、Ｘはハロゲン（好ましくはクロロまた
はブロモ）を表わす。R3は前記と同意義〕で示
されるハロアルカン酸を常套の方法で活性化して
その活性誘導体（たとえばその混合酸無水物、対
称性無水物、酸ハライド、活性エステル体などを
包含する。）を製し、このハロアルカン酸または
その活性誘導体と前記アミノ酸〔〕をカツプリ
ング処理して 式： 〔式中、R1，R2，R3およびＸは前記と同意
義〕 で示される化合物を製する。 次いでこの化合物〔〕を前記チオ酸〔〕で
処理してそのアニオンを置換することにより 式： 〔式中、R1，R2，R3およびR6は前記と同意
義〕 で示される化合物（R5が低級アルカノイルまた
はベンゾイルである本発明化合物〔〕を得るこ
とができる。次いでこの化合物〔′〕を前記同
様、対応するメルカプト化合物に変換してR5が
水素である本発明化合物を得ることができる。 本発明化合物〔〕はこれを錠剤、カプセル剤
またはエリキシル剤のような薬剤に製剤して経口
的に投与することによりアンギオテンシン関連高
血圧症を軽減せしめるため使用することができ
る。非経口的に投与するため本発明化合物をその
滅菌水溶液または懸濁液として使用することがで
きる。本発明化合物〔〕またはその生理学的に
許容される塩もしくはそれらの混合物を約10〜
500mgの量で生理学的に許容される媒体、担体、
賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香味剤などに
配合して薬理学的慣行に適合する単位投与剤形に
製剤することができる。単位薬剤中の活性成分の
量は活性成分が上記範囲の割合で投与剤形中に含
有されるような量とせねばならない。 錠剤、カプセル剤などに配合することができる
補助剤を例示すれば次のとおりである：トラガカ
ントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ、ゼラ
チンのような結合剤；リン酸二カルシウムのよう
な賦形剤；コーンスターチ、ポテトスターチ、ア
ルギン酸などのような崩壊剤；ステアリン酸マグ
ネシウムのような滑沢剤；シユクロース、ラクト
ースまたはサツカリンのような甘味剤；ペパーミ
ント、冬緑油またはチエリー香料のような香味剤
など。投与剤形がカプセル剤であるとき、上記の
ごとき補助剤に加うるに脂肪油のような液体担体
を含有せしめることができる。また薬剤の薬品的
品位を高めるためコーテイング剤またはその他の
目的で種々の物質を補助剤として用いることがで
きる。たとえばセラツク、蔗糖などを錠剤のコー
テイング剤として使用することができる。シロツ
プ剤またはエリキシル剤中に活性成分および甘味
剤としてシユクロース、保存剤としてメチルパラ
ベンおよびプロピルパラベン、着色剤および香味
剤としてチエリー香料またはオレンジ香料を含有
せしめることができる。 本発明の活性物質を注射用滅菌水、天然植物油
（たとえばゴマ油、ヤシ油、落花生油、棉実油な
ど）または脂肪性合成担体（たとえばオレイン酸
エチル）などのような通常の担体に溶解もしくは
懸濁し常套の薬剤学的慣行に従つて注射用滅菌薬
剤組成物を製剤することができる。上記種々の薬
剤中に要すれば緩衝剤、保存剤、抗酸化剤などを
配合することができる。 次に実施例を挙げて本発明の好ましい化合物
〔〕の製造法について詳述する。 実施例 １ Ｎ―（３―ベンゾイルチオプロパノイル）―Ｌ
―アラニンの製造：― Ｌ―アラニン4.45ｇを1N水酸化ナトリウム水
溶液50mlに溶解し、この溶液を氷浴中で撹拌しな
がら冷やす。2N水酸化ナトリウム27mlおよび３
―ブロモプロピオニルクロリド8.5ｇをこの順序
で加え、氷浴を除いて混合物を室温で3.5時間撹
拌する。チオ安息香酸7.5ｇ、炭酸カリウム4.8ｇ
および水50mlの混合物を加え、得られた混合物を
室温で一夜撹拌する。濃塩酸で酸性にした後、水
溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗して乾
燥後、濃縮乾涸する。残留物14.9ｇをエーテルか
ら結晶化し、Ｎ―（３―ベンゾイルチオプロパノ
イル）―Ｌ―アラニン7.1ｇを得た。融点99〜100
℃。 実施例 ２ Ｎ―（３―メルカプトプロパノイル）―Ｌ―ア
ラニンの製造：― Ｎ―（３―ベンゾイルチオプロパノイル）―Ｌ
―アラニン4.2ｇを水7.5mlと濃水酸化アンモニウ
ム６mlの混合物に溶解する。１時間後、混合物を
水で希釈し、濾過して濾液を酢酸エチルで抽出す
る。水層を濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出
する。有機層を水洗し、乾燥後、減圧下に濃縮乾
涸する。残留物を酢酸エチル―ヘキサンから結晶
化してＮ―（３―メルカプトプロパノイル）―Ｌ
―アラニン1.87ｇを得た。融点79〜81℃。 実施例 ３ Ｎ―（３―ベンゾイルチオプロパノイル）―Ｌ
―ロイシンの製造：― 実施例１の処理におけるＬ―アラニンの代わり
にＬ―ロイシン6.55ｇを用い、同様に処理して粗
Ｎ―（３―ベンゾイルチオプロパノイル）―Ｌ―
ロイシン16.7ｇを得る。この物質を酢酸エチル
200mlとジシクロヘキシルアミンの混合物に溶解
し、生成した結晶性塩を濾取、乾燥する。収量
19.5ｇ、融点178〜180℃。このジシクロヘキシル
アンモニウム塩を酢酸エチル200mlと10％硫酸水
素カリウム水溶液50mlの混合物で処理する。有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾
涸してこの残留物を酢酸エチル―ヘキサンから結
晶化し、Ｎ―（３―ベンゾイルチオプロパノイ
ル）―Ｌ―ロイシン純品8.8ｇを得た。融点99〜
101℃。 実施例 ４ Ｎ―（３―メルカプトプロパノイル）―Ｌ―ロ
イシンの製造：― 実施例２の処理におけるＮ―（３―ベンゾイル
チオプロパノイル）―Ｌ―アラニンの代りにＮ―
（３―ベンゾイルチオプロパノイル）―Ｌ―ロイ
シン6.46ｇを用い、同様に処理してＮ―（３―メ
ルカプトプロパノイル）―Ｌ―ロイシン2.75ｇを
得た。融点131〜132℃。得られた物質をアセトニ
トリルから再結晶した。 実施例 ５ Ｎ―（３―ベンゾイルチオプロパノイル）―Ｌ
―フエニルアラニンの製造：― 実施例１の処理におけるＬ―アラニンの代わり
にＬ―フエニルアラニン8.25ｇを用い、同様に処
理してＮ―（３―ベンゾイルチオプロパノイル）
―Ｌ―フエニルアラニン18.8ｇを得た。この物質
をアセトニトリルから結晶化して生成物11.1ｇを
得た。融点123〜124℃ 実施例 ６ Ｎ―（３―メルカプトプロパノイル）―Ｌ―フ
エニルアラニンの製造：― Ｎ―（３―ベンゾイルチオプロパノイル）―Ｌ
―フエニルアラニン1.78ｇを水20mlと1N水酸化
ナトリウム5.5mlの混合物に溶解する。この溶液
に濃水酸化アンモニウム20ml、次いで水20mlを加
える。３時間後、混合物を酢酸エチルで抽出し、
濃塩酸で酸性にして酢酸エチルで再抽出する。こ
の２回目の酢酸エチル抽出物を水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮乾涸する。残留
物をシリカゲルカラム上、ベンゼン―酢酸混合物
でクロマトグラフイ処理し、Ｎ―（３―メルカプ
トプロパノイル）―Ｌ―フエニルアラニン0.47ｇ
を得た。融点106〜107℃。 実施例 ７ Ｎ〓―（３―ベンゾイルチオプロパノイル）―
Ｌ―アルギニンの製造：― Ｌ―アルギニン8.7ｇを1N水酸化ナトリウム水
溶液50mlに溶解し、この溶液を氷浴中で撹拌しな
がら冷やす。2N水酸化ナトリウム25mlおよび３
―ブロモプロピオニルクロリド8.5ｇをこの順序
で添加し、混合物を氷浴から取離して室温で２時
間撹拌する。チオ安息香酸7.5ｇ、炭酸カリウム
2.4ｇおよび水10mlの混合物を加えて得られた混
合物を室温で一夜撹拌する。イオン交換樹脂（ポ
リスチレンスルホン酸樹脂：ダウエツクス50（マ
イクス（Mikes）：ラボラトリー・ハンドブツ
ク・オブ・クロマトグラフイク・メンツズ
（Laboratory Handbook of Chromatographic
Methods），フアン・ノストランド（Van
Nostrand（1961年）刊256頁参照））100mlを加
え、この懸濁液を同様の樹脂300mlカラムに流
す。水洗して酸性物質を除去し、ピリジン―酢酸
―水緩衝液（PH6.5）でＮ〓―（３―ベンゾイル
チオプロパノイル）―Ｌ―アルギニンを溶出す
る。この物質を含む各分画を合して濃縮乾涸し、
残留物をエーテルで処理して生成物７ｇを得た。
融点345℃（分解）。 実施例 ８ Ｎ〓―（３―メルカプトプロパノイル）―Ｌ―
アルギニンの製造：― 水５mlと濃アンモニア５mlの混合物を強く撹拌
しながらこれにＮ〓―（３―ベンゾイルチオプロ
パノイル）―Ｌ―アルギニン１ｇを溶解する。１
時間後、溶液を酢酸エチルで抽出し、減圧下に濃
縮乾涸する。残留物をDEAEセフアデツクス（デ
キストランから誘導されるアニオン交換樹脂（前
記マイクスの文献328頁参照）85mlカラム上、
0.005M炭酸水素アンモニウム緩衝液でクロマト
グラフイ処理する。Ｎ〓―（３―メルカプトプロ
パノイル）―Ｌ―アルギニン（チオール陽性およ
び坂口反応により検出）を含有する分画を合し、
凍結乾燥して炭酸水素アンモニウムを除き、生成
物200mgを得た。融点230℃（200℃で分解し始め
る。）。 実施例 ９ Ｎ―（３―ベンゾイルチオプロパノイル）サル
コシンの製造：― 実施例１の処理におけるＬ―アラニンの代りに
サルコシン4.45ｇを用い、同様に処理してＮ―
（３―ベンゾイルチオプロパノイル）サルコシン
7.9ｇを得た。融点139〜140℃。 実施例 10 Ｎ―（３―メルカプトプロパノイル）サルコシ
ンの製造：― 実施例２の処理におけるＮ―（３―ベンゾイル
チオプロパノイル）―Ｌ―アラニンの代わりにＮ
―（３―ベンゾイルチオプロパノイル）サルコシ
ン2.8ｇを用い、同様に処理して粗Ｎ―（３―メ
ルカプトプロパノイル）サルコシン1.65ｇを得
た。この物質をそのジシクロヘキシルアンモニウ
ム塩に変換する。収量2.7ｇ、融点157〜158℃。
この精製塩を酢酸エチルおよび10％硫酸水素カリ
ウムの間に分配することによりこの塩を遊離酸に
変換した。 実施例 11 Ｎ〓（３―アセチルチオ―２―メチルプロパノ
イル）―Ｌ―アルギニンの製造：― Ｌ―アルギニン2.61ｇを炭酸ナトリウム3.2ｇ
と水30mlの混合物に溶解し、溶液を氷浴中で冷や
す。３―アセチルチオ―２―メチルプロパノイル
クロリド2.7ｇを加え、混合物を室温で1.5時間撹
拌する。イオン交換樹脂（AG50W）50mlを加
え、懸濁液を同様の樹脂80mlカラムに流す。水洗
後、ピリジン―酢酸緩衝液（PH6.5）でＮ〓―
（３―アセチルチオ―２―メチルプロパノイル）
―Ｌ―アルギニンを溶出し、減圧下に溶媒を除
き、残留物をメタノールに溶解し、生成物をエー
テルで沈殿させてＮ〓―（３―アセチルチオ―２
―メチルプロパノイル）―Ｌ―アルギニン3.86ｇ
を得た。融点133℃。 実施例 12 Ｎ〓―（３―メルカプト―２―メチルプロパノ
イル）―Ｌ―アルギニンの製造：― Ｎ〓―（３―アセチルチオ―２―メチルプロパ
ノイル）―Ｌ―アルギニン１ｇを水５mlと濃アン
モニア５mlの混合物に溶解する。室温で１時間放
置後、溶液を減圧下（加熱することなく）、３ml
に濃縮し、PH約４になるまでイオン交換樹脂
（AG―50W）を加える。この懸濁液を同様の樹脂
カラムに流し、Ｎ〓―（３―メルカプト―２―メ
チルプロパノイル）―Ｌ―アルギニンをピリジン
―酢酸塩緩衝液（PH6.5）で抽出する。減圧下に
溶媒を除き、残留物を凍結乾燥して生成物0.86ｇ
を得た。融点100℃。 参考例 １ ３―アセチルチオ―２―ベンジルプロパン酸ク
ロリドの製造：― ２―ベンジルアクリル酸8.1ｇおよびチオール
酢酸5.3ｇを混合し、蒸気浴上で１時間加熱す
る。室温に冷やした後、塩化チオニル9.75ｇを加
え、混合物を室温で一夜放置する。過量の塩化チ
オニルを減圧下に除き、残留物を蒸留して３―ア
セチルチオ―２―ベンジルプロパン酸クロリドを
得た。沸点（0.05mm）120〜122℃。 実施例 13 Ｎ〓―（３―アセチルチオ―２―ベンジルプロ
パンノイル）―Ｌ―アルギニンの製造：― 実施例20の処理における３―アセチルチオ―２
―メチルプロパン酸クロリドの代りに３―アセチ
ルチオ―２―ベンジルプロパン酸クロリドを用
い、同様に処理してＮ〓―（３―アセチルチオ―
２―ベンジルプロパノイル）―Ｌ―アルギニンを
得た。融点253〜295℃。 実施例 14 Ｎ〓―（３―メルカプト―２―ベンジルプロパ
ノイル）―Ｌ―アルギニンの製造：― 実施例21の処理におけるＮ〓―（３―アセチル
チオ―２―メチルプロパノイル）―Ｌ―アルギニ
ンの代りにＮ〓―（３―アセチルチオ―２―ベン
ジルプロパノイル）―Ｌ―アルギニンを用い、同
様に処理してＮ〓―（３―メルカプト―２―ベン
ジルプロパノイル）―Ｌ―アルギニンを得た。融
点135℃。 実施例 15 錠剤１個当りＮ―（３―メルカプトプロパノイ
ル）―Ｌ―フエニルアラニン100mgを含有する
錠剤1000個の製造：― 成分：Ｎ―（３―メルカプトプロパノイル）―
Ｌ―フエニルアラニン100ｇ、コーンスターチ50
ｇ、ゼラチン7.5ｇ、アビセル（Avicel＝微結晶
セルロース）25ｇおよびステアリン酸マグネシウ
ム2.5ｇ。 上記Ｎ―（３―メルカプトプロパノイル）―Ｌ
―フエニルアラニンとコーンスターチをゼラチン
水溶液と共に混合する。この混合物を乾燥し、粉
砕して微粉末を得る。造粒剤と共にアビセル、次
いでステアリン酸マグネシウムを上記粉末に加え
て混合し、顆粒を製する。これを圧縮錠剤機で圧
縮して錠剤１個当り活性成分100mgを含有する錠
剤1000個を製造した。 実施例 16 錠剤１個当りＮ―２―メルカプトプロパノイル
グリシン200mgを含有する錠剤1000個の製造：
― 成分：Ｎ―２―メルカプトプロパノイルグリシ
ン200ｇ、ラクトース100ｇ、アビセル150ｇ、コ
ーンスターチ50ｇおよびステアリン酸マグネシウ
ム５ｇ。 Ｎ―２―メルカプトプロパノイルグリシン、ラ
クトースおよびアビセルを混和し、次いでコーン
スターチと混和し、ステアリン酸マグネシウムを
加える。乾燥混合物を圧縮錠剤機で圧縮し、錠剤
１個当り活性成分200mgを含有する505mg錠剤1000
個を製する。イエロー＃６を含むレーキを着色剤
として含有するメトセル（Methocel）E15（メチ
ルセルロース）の溶液で上記錠剤をコーテイング
処理する。 実施例 17 注射用溶液の製造：― 成分：Ｎ―（３―メルカプトプロパノイル）―
Ｌ―フエニルアラニン500ｇ、メチルパラベン５
ｇ、プロピルパラベン１ｇ、塩化ナトリウム25ｇ
および注射剤用水（注射剤用水を加えて全量5000
ml）。 上記活性成分、保存剤および塩化ナトリウムを
注射剤用水3000mlに溶解し、次いでその容量を
5000mlにする。この溶液を滅菌フイルターに通し
て濾過し、あらかじめ滅菌した小ビンに無菌的に
充填し、あらかじめ滅菌したゴム栓で密栓する。
注射用溶液１ml当り活性成分100mgを含有する濃
度の溶液５mlを充填した小ビン1000個を得た。 実施例 18 アンギオテンシン変換酵素によりアンギオテン
シンからアンギオテンシンに変換する反応は
高血圧症の病理学において多分最も重要な反応で
あるから分離した酵素の活性を試験するためには
アンギオテンシンからアンギオテンシンへの
変換活性を測定しなければならないが、これはよ
に簡単なペプチド基質としてヒプリル―Ｌ―ヒス
チジル―Ｌ―ロイシンを開裂させる速度を測定す
ることにより、より正確にかつ好都合にその活性
を試験することができる。I50値（アンギオテン
シン変換酵素を50％抑制するのに要する化合物の
量をμｇ／mlの濃度で表わした値）を測定するた
め、全容量0.25ml中、各成分がそれぞリン酸カリ
ウム緩衝液（PH8.3）100mM、塩化ナトリウム
300mM、ヒプリル―Ｌ―ヒスチジル―Ｌ―ロイ
シン5mMおよびウサギ肺のアンギオテンシン変
換酵素５ミリ単位の最終濃度となるような各成分
を含む13×100mm試験管内に種々の濃度の活性化
合物を添加する。同時に抑制剤を含まない対照試
料（酵素作用100％）および酵素添加前に酸性に
した対照試料（酵素作用０％）を準備した。酵素
成分を添加したときを該酵素反応開始時点とし、
各試験管37℃で30分間保持して反応させ、1N塩
酸を加えて反応を終結せしめる。ヒプリル―Ｌ―
ヒスチジル―Ｌ―ロイシンに対するアンギオテン
シン変換酵素の作用により生成した馬尿酸を酢酸
エチルで抽出して蒸発乾涸し、水に再溶解してそ
の228nmにおける吸収からこれを定量する。酵素
作用０％および100％の対照試料と比較すること
により各濃度の化合物の抑制％を計算する。本発
明の代表的化合物がアンギオテンシン抑制酵素作
用を50％抑制し得る本発明の代表的化合物の濃度
を次に示す。
導体、更に詳しくは、アンギオテンシン変換酵素
抑制剤として有用な新規アミノ酸化合物およびそ
れらの塩類に関する。 本発明に係るメルカプトアルキルアシルアミノ
酸、その誘導体またはそれらの塩類から選ばれる
アンギオテンシン変換酵素抑制剤を高血圧の哺乳
類に投与することによりアンギオテンシン関連高
血圧症を軽減もしくは緩和することができる。 アンギオテンシンは強力な脈管収縮作用を有
する物質であつて、この物質は賢脈管性高血圧症
の病因における主要な原因となる物質に関連する
ものであることが知られている。 アンギオテンシンはアンギオテンシン変換酵
素の作用によりアンギオテンシンから形成され
る。アンギオテンシンはアンギオテンシノーゲ
ン（血中蛋白）が酵素：レニンの作用により開裂
して生成した生物学的に不活性なデカペプチド体
である（オパリル（Oparil）ら：ニユー・イング
ランド・ジヤーナル・オブ・メデシン（New
England J.of Med.）第291巻389〜457頁（1974
年）参照）。またアンギオテンシノーゲンおよび
レニンはそれ自体それぞれ生物学的に不活性な物
質である。 また、アンギオテンシン変換酵素は血管拡張作
用を有する物質として賢機能の調節に関連するこ
とが知られているブラジキニンを不活化する原因
ともなつている（エルドス（Erdos）：サーキユ
レイシヨン・リサーチ（Circulation Research）
第36巻247頁（1975年）参照）。 アンギオテンシンはそのアンギオテンシン
への変換にのみ寄与する物質であるから、アンギ
オテンシン変換酵素を抑制し得る物質はアンギオ
テンシンのアンギオテンシンへの変換を抑制
することによりその血圧高進作用を抑制する効果
を有するものであるということができる。かかる
抑制剤は種々の賢脈管性の悪性高血圧症およびア
ンギオテンシンに起因する他の高血圧症の処置に
おいて治療的に用いることができる（ガブラス
（Gavras）ら：ニユー・イングランド・ジヤーナ
ル・オブ・メデシン（New England J.of Med.
）第291巻817頁（1974年）参照）。 前記オパリルらによれば、アンギオテンシン
はナトリウム欠乏動物の循環器系における動的平
衡を保持するために主要な役割を演ずる物質であ
るが、正常に塩を摂取している正常な動物におい
てはアンギオテンシンは正常な血圧を保持する
ために急性に必要な物質ではないとのことであ
る。レニン―アンギオテンシン系を刺激する種々
の状態において、アンギオテンシン変換酵素抑制
剤すなわちアンギオテンシン封鎖剤を急性に投
与することにより血圧を降下させることができる
（これにより血漿レニンの作用を高める結果とな
る。）。 従来、ある種のメルカプトアシルアミノ酸は文
献に記載されている。たとえばメルカプトプロピ
オニルグリシン誘導体は肝臓機能を強化し、また
水銀化合物および有機ヒ素化合物のような毒物の
解毒剤として有用である（米国特許第3246025号
（特許日：1966年４月12日）およびドイツ国特許
公開第2349707号公報参照）。Ｎ―（α―メルカプ
トアシル）アミノ酸類は重金属障害、放射線障
害、糖尿病または肝炎に起因する自家疾病中毒の
ような代謝障害を予防もしくは治療するために有
用であることが示されている（米国特許第
3897480号（特許日：1975年７月29日）参照）。ま
た、２―メルカプトプロピオニルグリシンおよび
そのアルカリ金属塩は呼吸器病を処置するために
使用し得ることが米国特許第3857951号（特許
日：1974年12月31日）に開示されている。 ２―メルカプトプロピオニルグリシンは肝臓保
護剤であつて、麻酔した正常な血圧のラツトに静
脈注射することにより血圧を降下させるという知
見（シユルツエ（Schulze）：Arzneim.For―
sch.第22巻1433頁（1972年）参照）、またこのよ
うなことは信頼性がないという見解（ツユワルツ
（Schwarts）：Methods in Pharmacology第１巻
125頁（1971年）およびベルガー（Berger）：
Selected Pharmacological Testing Methods第
３巻171頁、194頁（1968年）参照）が報告されて
いるが、他方この化合物は血圧に関して顕著な作
用を示さないとの知見（藤村ら：日本薬理学雑誌
（英文）第60巻278〜292頁（1964年）参照）も報
告されている。また、α―メルカプトプロピオニ
ルグリシンは正常な血圧のラツトにおけるレニン
血中濃度を降下させ、このフイードバツク機構に
よりアンギオテンシノーゲンを増大させるとの報
告がある（リパ（RiPa）：Proc.Int.Symp.
Thiola，Osaka，Japan（1970年）226〜230頁参
照）。 本発明者らはある種のメルカプトアシルアミノ
酸がアンギオテンシン変換酵素抑制剤として有用
であつて、これを高血圧の哺乳類に投与するとき
アンギオテンシン関連高血圧症を軽減または緩和
せしめ得ることを見出した。 本発明に係る新規化合物は下記式〔I〕で示さ
れ、該化合物を高血圧の哺乳類に投与することに
よりアンギオテンシン関連高血圧症を軽減または
緩和せしめることができる。 〔式中、R1は水素、低級アルキル、フエニル
（低級）アルキルまたはグアニジノ（低級）アル
キル；R2は水素または低級アルキル；R3は水
素、低級アルキルまたはフエニル（低級）アルキ
ル；R5は水素、低級アルカノイルまたはベンゾ
イル；星印（＊）は不整中心を表わす〕 本発明化合物(〕はラツト、イヌなどのよう
な哺乳類のレニン―アンギオテンシン関連高血圧
症を軽減または緩和するためのアンギオテンシン
変換酵素抑制剤として使用され、上記のような高
血圧症を軽減または緩和することができる。レニ
ン―アンギオテンシン関連型高血圧症はたとえば
賢脈管性高血圧症および悪性高血圧症を包含す
る。上記から明らかなように本発明化合物〔〕
のうちのいずれかの化合物またはその混合物を投
与することによりレニン―アンギオテンシン関連
高血圧症を軽減または緩和する方法が達成され
る。この方法は化合物〔〕から選ばれるアンギ
オテンシン変換酵素抑制剤の有効量をレニン―ア
ンギオテンシン関連高血圧症の哺乳類に投与する
ことから成る。 前記式中の各記号で示される基は次の意義を有
する。低級アルキルは炭素数７を越えない直鎖も
しくは分枝状炭化水素基（たとえばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｔ―ブチル、ペンチル、インペンチル、ヘキ
シル、ヘプチルなど）を包含する。フエニル（低
級）アルキルはフエニルを結合した上記同様の低
級アルキルを包含する。この内、特にベンジルお
よびフエネチルが好ましく、ベンジルが最も好ま
しい。低級アルカノイルは低級脂肪酸のアシル残
基（たとえばアセチル、プロピオニル、ブチリル
など）を包含する。この内、C2〜C4のものが好
ましい。 本発明の化合物〔〕はアミノ酸から誘導され
る。それ故にその構造中にアミノ酸を含有する。
かかるアミノ酸の内、アラニン、ロイシン、フエ
ニルアラニン、アルギニン、サルコシンが好まし
い。R5は水素が好ましい。 本発明化合物〔〕の内、Ｎ〓―（３―メルカ
プト―２―メチルプロパノイル）―Ｌ―アルギニ
ン、Ｎ〓―（３―メルカプトプロパノイル）―Ｌ
―アルギニン、Ｎ―（３―メルカプトプロパノイ
ル）―Ｌ―フエニルアラニンおよびＮ―（３―メ
ルカプトプロパノイル―Ｌ―ロイシンが最も薬理
活性大なる好ましい化合物であつて、本発明の特
に好ましい実施態様を構成する。 本発明化合物〔〕は種々の無機塩基および有
機塩基との塩を形成し、これらの塩も本発明化合
物の範囲内に包含される。これらの塩はアンモニ
ウム酸、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウ
ム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウム
塩、マグネシウム塩など）、有機塩基との塩（た
とえばジシクロヘキシルアミン塩、ベンザチン
塩、ヒドラバミン塩、Ｎ―メチル―Ｄ―グルカミ
ン塩）を包含する。 本発明化合物〔〕はR1およびR3が水素以外
の基であるとき、２個の不整炭素原子を有する。
式〔〕においてこれらの不整炭素原子を星印
（＊）で示した。それ故本発明化合物〔〕はジ
アステレオマーまたはラセミ混合物として存在
し、このような化合物もすべて本発明化合物の範
囲内に包含される。 有意度の生物学的活性を得るためには本発明化
合物〔〕がそのR1基を結合した不整炭素原子
に関してＬ―配置の化合物であるべきであつて、
このような立体異性に関し、従来のメルカプトア
シルアミノ酸に係る特許出願においては何ら明ら
かにされていない。本発明化合物〔〕はＬ―型
化合物が好ましい。 本発明化合物〔〕のアンギオテンシン変換酵
素抑制活性はウサギから切除した平滑筋試料を用
い、ウサギの肺から単離したアンギオテンシン変
換酵素を使用し、クツシユマン（Cushman）お
よびチエウング（Cheung）の方法により試験管
内で測定することができる（クツシユマンらの方
法についてBiochem.Pharmacol.および平滑筋試
料試験法についてオツケーフ（E.O′Keefe）ら：
Federation Proc.第31巻511頁（1972年）参照）。
このような試験により、本発明化合物はアンギオ
テンシンの鎖長を短かくする作用を強力に抑制
し、かつブラジキニンの鎖長を短かくする作用を
有することが見出された。 本発明においてアンギオテンシン変換酵素抑制
剤またはその生理学的に許容される塩の１種もし
くはその混合物をアンギオテンシンに起因する高
血圧症の哺乳類に投与することにより、これがレ
ニン→アンギオテンシン→アンギオテンシン
変換系に介在してその症状を軽減または緩和する
ことができる。 アンギオテンシンに関連する因子により上昇す
る血圧を降下せしめるため、本発明化合物約１〜
1000mg／Kg／日、好ましくは約10〜500mg／Kg／
日、特に30〜300mg／Kg／日の投与量でこれを１
日１回、好ましくは２〜４回に分けて投与するの
が適当である。標準的動物実験操作については、
エンゲル（S.L.Engel）、シエーフア（T.R.
Schaefer）、ウオー（M.H.Waugh）およびルビン
（R.Rubin）：Pro.Soc.Exp.Biol.Med.第143巻483
頁（1973年）に記載されており、これは有用なる
実験指針を与えるものである。本発明の抑制剤は
これを経口的に投与するのが好ましいが、皮下、
筋肉内、静脈内または腹腔内投与のような非経口
投与法により投与することができる。 目的化合物〔〕を製造するための出発物質は
次の方法により得ることができる：式： R6COSH 〔〕 〔式中、R6は低級アルキルまたはフエニルを
表わす。〕 で示されるチオ酸と式： 〔式中、R3は前記と同意義。〕 で示されるアクリル酸を反応させることにより
式： 〔式中、R3およびR6は前記と同意義。〕 で示される出発物質を得ることができる。 本発明化合物〔〕は上記出発物質〔〕を用
い、下記方法により製造することができる。すな
わち出発物質〔〕と式： 〔式中、R1およびR2は前記と同意義。〕 で示されるアミノ酸をカツプリング処理すること
により式： 〔式中、R1，R2，R3およびR6は前記と同意
義。〕 で示される化合物R5が低級アルカノイルまたは
ベンゾイルである本発明化合物〔〕を得ること
ができる。次いでこの生成物〔〕をアンモノリ
シス処理することにより式： 〔式中、R1，R2およびR3は前記と同意義。〕 で示される化合物（R5が水素である本発明化合
物〔〕を得ることができる。 本発明化合物〔〕は次に説明する別法により
製造することができる。 式： 〔式中、Ｘはハロゲン（好ましくはクロロまた
はブロモ）を表わす。R3は前記と同意義〕で示
されるハロアルカン酸を常套の方法で活性化して
その活性誘導体（たとえばその混合酸無水物、対
称性無水物、酸ハライド、活性エステル体などを
包含する。）を製し、このハロアルカン酸または
その活性誘導体と前記アミノ酸〔〕をカツプリ
ング処理して 式： 〔式中、R1，R2，R3およびＸは前記と同意
義〕 で示される化合物を製する。 次いでこの化合物〔〕を前記チオ酸〔〕で
処理してそのアニオンを置換することにより 式： 〔式中、R1，R2，R3およびR6は前記と同意
義〕 で示される化合物（R5が低級アルカノイルまた
はベンゾイルである本発明化合物〔〕を得るこ
とができる。次いでこの化合物〔′〕を前記同
様、対応するメルカプト化合物に変換してR5が
水素である本発明化合物を得ることができる。 本発明化合物〔〕はこれを錠剤、カプセル剤
またはエリキシル剤のような薬剤に製剤して経口
的に投与することによりアンギオテンシン関連高
血圧症を軽減せしめるため使用することができ
る。非経口的に投与するため本発明化合物をその
滅菌水溶液または懸濁液として使用することがで
きる。本発明化合物〔〕またはその生理学的に
許容される塩もしくはそれらの混合物を約10〜
500mgの量で生理学的に許容される媒体、担体、
賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香味剤などに
配合して薬理学的慣行に適合する単位投与剤形に
製剤することができる。単位薬剤中の活性成分の
量は活性成分が上記範囲の割合で投与剤形中に含
有されるような量とせねばならない。 錠剤、カプセル剤などに配合することができる
補助剤を例示すれば次のとおりである：トラガカ
ントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ、ゼラ
チンのような結合剤；リン酸二カルシウムのよう
な賦形剤；コーンスターチ、ポテトスターチ、ア
ルギン酸などのような崩壊剤；ステアリン酸マグ
ネシウムのような滑沢剤；シユクロース、ラクト
ースまたはサツカリンのような甘味剤；ペパーミ
ント、冬緑油またはチエリー香料のような香味剤
など。投与剤形がカプセル剤であるとき、上記の
ごとき補助剤に加うるに脂肪油のような液体担体
を含有せしめることができる。また薬剤の薬品的
品位を高めるためコーテイング剤またはその他の
目的で種々の物質を補助剤として用いることがで
きる。たとえばセラツク、蔗糖などを錠剤のコー
テイング剤として使用することができる。シロツ
プ剤またはエリキシル剤中に活性成分および甘味
剤としてシユクロース、保存剤としてメチルパラ
ベンおよびプロピルパラベン、着色剤および香味
剤としてチエリー香料またはオレンジ香料を含有
せしめることができる。 本発明の活性物質を注射用滅菌水、天然植物油
（たとえばゴマ油、ヤシ油、落花生油、棉実油な
ど）または脂肪性合成担体（たとえばオレイン酸
エチル）などのような通常の担体に溶解もしくは
懸濁し常套の薬剤学的慣行に従つて注射用滅菌薬
剤組成物を製剤することができる。上記種々の薬
剤中に要すれば緩衝剤、保存剤、抗酸化剤などを
配合することができる。 次に実施例を挙げて本発明の好ましい化合物
〔〕の製造法について詳述する。 実施例 １ Ｎ―（３―ベンゾイルチオプロパノイル）―Ｌ
―アラニンの製造：― Ｌ―アラニン4.45ｇを1N水酸化ナトリウム水
溶液50mlに溶解し、この溶液を氷浴中で撹拌しな
がら冷やす。2N水酸化ナトリウム27mlおよび３
―ブロモプロピオニルクロリド8.5ｇをこの順序
で加え、氷浴を除いて混合物を室温で3.5時間撹
拌する。チオ安息香酸7.5ｇ、炭酸カリウム4.8ｇ
および水50mlの混合物を加え、得られた混合物を
室温で一夜撹拌する。濃塩酸で酸性にした後、水
溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗して乾
燥後、濃縮乾涸する。残留物14.9ｇをエーテルか
ら結晶化し、Ｎ―（３―ベンゾイルチオプロパノ
イル）―Ｌ―アラニン7.1ｇを得た。融点99〜100
℃。 実施例 ２ Ｎ―（３―メルカプトプロパノイル）―Ｌ―ア
ラニンの製造：― Ｎ―（３―ベンゾイルチオプロパノイル）―Ｌ
―アラニン4.2ｇを水7.5mlと濃水酸化アンモニウ
ム６mlの混合物に溶解する。１時間後、混合物を
水で希釈し、濾過して濾液を酢酸エチルで抽出す
る。水層を濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出
する。有機層を水洗し、乾燥後、減圧下に濃縮乾
涸する。残留物を酢酸エチル―ヘキサンから結晶
化してＮ―（３―メルカプトプロパノイル）―Ｌ
―アラニン1.87ｇを得た。融点79〜81℃。 実施例 ３ Ｎ―（３―ベンゾイルチオプロパノイル）―Ｌ
―ロイシンの製造：― 実施例１の処理におけるＬ―アラニンの代わり
にＬ―ロイシン6.55ｇを用い、同様に処理して粗
Ｎ―（３―ベンゾイルチオプロパノイル）―Ｌ―
ロイシン16.7ｇを得る。この物質を酢酸エチル
200mlとジシクロヘキシルアミンの混合物に溶解
し、生成した結晶性塩を濾取、乾燥する。収量
19.5ｇ、融点178〜180℃。このジシクロヘキシル
アンモニウム塩を酢酸エチル200mlと10％硫酸水
素カリウム水溶液50mlの混合物で処理する。有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾
涸してこの残留物を酢酸エチル―ヘキサンから結
晶化し、Ｎ―（３―ベンゾイルチオプロパノイ
ル）―Ｌ―ロイシン純品8.8ｇを得た。融点99〜
101℃。 実施例 ４ Ｎ―（３―メルカプトプロパノイル）―Ｌ―ロ
イシンの製造：― 実施例２の処理におけるＮ―（３―ベンゾイル
チオプロパノイル）―Ｌ―アラニンの代りにＮ―
（３―ベンゾイルチオプロパノイル）―Ｌ―ロイ
シン6.46ｇを用い、同様に処理してＮ―（３―メ
ルカプトプロパノイル）―Ｌ―ロイシン2.75ｇを
得た。融点131〜132℃。得られた物質をアセトニ
トリルから再結晶した。 実施例 ５ Ｎ―（３―ベンゾイルチオプロパノイル）―Ｌ
―フエニルアラニンの製造：― 実施例１の処理におけるＬ―アラニンの代わり
にＬ―フエニルアラニン8.25ｇを用い、同様に処
理してＮ―（３―ベンゾイルチオプロパノイル）
―Ｌ―フエニルアラニン18.8ｇを得た。この物質
をアセトニトリルから結晶化して生成物11.1ｇを
得た。融点123〜124℃ 実施例 ６ Ｎ―（３―メルカプトプロパノイル）―Ｌ―フ
エニルアラニンの製造：― Ｎ―（３―ベンゾイルチオプロパノイル）―Ｌ
―フエニルアラニン1.78ｇを水20mlと1N水酸化
ナトリウム5.5mlの混合物に溶解する。この溶液
に濃水酸化アンモニウム20ml、次いで水20mlを加
える。３時間後、混合物を酢酸エチルで抽出し、
濃塩酸で酸性にして酢酸エチルで再抽出する。こ
の２回目の酢酸エチル抽出物を水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮乾涸する。残留
物をシリカゲルカラム上、ベンゼン―酢酸混合物
でクロマトグラフイ処理し、Ｎ―（３―メルカプ
トプロパノイル）―Ｌ―フエニルアラニン0.47ｇ
を得た。融点106〜107℃。 実施例 ７ Ｎ〓―（３―ベンゾイルチオプロパノイル）―
Ｌ―アルギニンの製造：― Ｌ―アルギニン8.7ｇを1N水酸化ナトリウム水
溶液50mlに溶解し、この溶液を氷浴中で撹拌しな
がら冷やす。2N水酸化ナトリウム25mlおよび３
―ブロモプロピオニルクロリド8.5ｇをこの順序
で添加し、混合物を氷浴から取離して室温で２時
間撹拌する。チオ安息香酸7.5ｇ、炭酸カリウム
2.4ｇおよび水10mlの混合物を加えて得られた混
合物を室温で一夜撹拌する。イオン交換樹脂（ポ
リスチレンスルホン酸樹脂：ダウエツクス50（マ
イクス（Mikes）：ラボラトリー・ハンドブツ
ク・オブ・クロマトグラフイク・メンツズ
（Laboratory Handbook of Chromatographic
Methods），フアン・ノストランド（Van
Nostrand（1961年）刊256頁参照））100mlを加
え、この懸濁液を同様の樹脂300mlカラムに流
す。水洗して酸性物質を除去し、ピリジン―酢酸
―水緩衝液（PH6.5）でＮ〓―（３―ベンゾイル
チオプロパノイル）―Ｌ―アルギニンを溶出す
る。この物質を含む各分画を合して濃縮乾涸し、
残留物をエーテルで処理して生成物７ｇを得た。
融点345℃（分解）。 実施例 ８ Ｎ〓―（３―メルカプトプロパノイル）―Ｌ―
アルギニンの製造：― 水５mlと濃アンモニア５mlの混合物を強く撹拌
しながらこれにＮ〓―（３―ベンゾイルチオプロ
パノイル）―Ｌ―アルギニン１ｇを溶解する。１
時間後、溶液を酢酸エチルで抽出し、減圧下に濃
縮乾涸する。残留物をDEAEセフアデツクス（デ
キストランから誘導されるアニオン交換樹脂（前
記マイクスの文献328頁参照）85mlカラム上、
0.005M炭酸水素アンモニウム緩衝液でクロマト
グラフイ処理する。Ｎ〓―（３―メルカプトプロ
パノイル）―Ｌ―アルギニン（チオール陽性およ
び坂口反応により検出）を含有する分画を合し、
凍結乾燥して炭酸水素アンモニウムを除き、生成
物200mgを得た。融点230℃（200℃で分解し始め
る。）。 実施例 ９ Ｎ―（３―ベンゾイルチオプロパノイル）サル
コシンの製造：― 実施例１の処理におけるＬ―アラニンの代りに
サルコシン4.45ｇを用い、同様に処理してＮ―
（３―ベンゾイルチオプロパノイル）サルコシン
7.9ｇを得た。融点139〜140℃。 実施例 10 Ｎ―（３―メルカプトプロパノイル）サルコシ
ンの製造：― 実施例２の処理におけるＮ―（３―ベンゾイル
チオプロパノイル）―Ｌ―アラニンの代わりにＮ
―（３―ベンゾイルチオプロパノイル）サルコシ
ン2.8ｇを用い、同様に処理して粗Ｎ―（３―メ
ルカプトプロパノイル）サルコシン1.65ｇを得
た。この物質をそのジシクロヘキシルアンモニウ
ム塩に変換する。収量2.7ｇ、融点157〜158℃。
この精製塩を酢酸エチルおよび10％硫酸水素カリ
ウムの間に分配することによりこの塩を遊離酸に
変換した。 実施例 11 Ｎ〓（３―アセチルチオ―２―メチルプロパノ
イル）―Ｌ―アルギニンの製造：― Ｌ―アルギニン2.61ｇを炭酸ナトリウム3.2ｇ
と水30mlの混合物に溶解し、溶液を氷浴中で冷や
す。３―アセチルチオ―２―メチルプロパノイル
クロリド2.7ｇを加え、混合物を室温で1.5時間撹
拌する。イオン交換樹脂（AG50W）50mlを加
え、懸濁液を同様の樹脂80mlカラムに流す。水洗
後、ピリジン―酢酸緩衝液（PH6.5）でＮ〓―
（３―アセチルチオ―２―メチルプロパノイル）
―Ｌ―アルギニンを溶出し、減圧下に溶媒を除
き、残留物をメタノールに溶解し、生成物をエー
テルで沈殿させてＮ〓―（３―アセチルチオ―２
―メチルプロパノイル）―Ｌ―アルギニン3.86ｇ
を得た。融点133℃。 実施例 12 Ｎ〓―（３―メルカプト―２―メチルプロパノ
イル）―Ｌ―アルギニンの製造：― Ｎ〓―（３―アセチルチオ―２―メチルプロパ
ノイル）―Ｌ―アルギニン１ｇを水５mlと濃アン
モニア５mlの混合物に溶解する。室温で１時間放
置後、溶液を減圧下（加熱することなく）、３ml
に濃縮し、PH約４になるまでイオン交換樹脂
（AG―50W）を加える。この懸濁液を同様の樹脂
カラムに流し、Ｎ〓―（３―メルカプト―２―メ
チルプロパノイル）―Ｌ―アルギニンをピリジン
―酢酸塩緩衝液（PH6.5）で抽出する。減圧下に
溶媒を除き、残留物を凍結乾燥して生成物0.86ｇ
を得た。融点100℃。 参考例 １ ３―アセチルチオ―２―ベンジルプロパン酸ク
ロリドの製造：― ２―ベンジルアクリル酸8.1ｇおよびチオール
酢酸5.3ｇを混合し、蒸気浴上で１時間加熱す
る。室温に冷やした後、塩化チオニル9.75ｇを加
え、混合物を室温で一夜放置する。過量の塩化チ
オニルを減圧下に除き、残留物を蒸留して３―ア
セチルチオ―２―ベンジルプロパン酸クロリドを
得た。沸点（0.05mm）120〜122℃。 実施例 13 Ｎ〓―（３―アセチルチオ―２―ベンジルプロ
パンノイル）―Ｌ―アルギニンの製造：― 実施例20の処理における３―アセチルチオ―２
―メチルプロパン酸クロリドの代りに３―アセチ
ルチオ―２―ベンジルプロパン酸クロリドを用
い、同様に処理してＮ〓―（３―アセチルチオ―
２―ベンジルプロパノイル）―Ｌ―アルギニンを
得た。融点253〜295℃。 実施例 14 Ｎ〓―（３―メルカプト―２―ベンジルプロパ
ノイル）―Ｌ―アルギニンの製造：― 実施例21の処理におけるＮ〓―（３―アセチル
チオ―２―メチルプロパノイル）―Ｌ―アルギニ
ンの代りにＮ〓―（３―アセチルチオ―２―ベン
ジルプロパノイル）―Ｌ―アルギニンを用い、同
様に処理してＮ〓―（３―メルカプト―２―ベン
ジルプロパノイル）―Ｌ―アルギニンを得た。融
点135℃。 実施例 15 錠剤１個当りＮ―（３―メルカプトプロパノイ
ル）―Ｌ―フエニルアラニン100mgを含有する
錠剤1000個の製造：― 成分：Ｎ―（３―メルカプトプロパノイル）―
Ｌ―フエニルアラニン100ｇ、コーンスターチ50
ｇ、ゼラチン7.5ｇ、アビセル（Avicel＝微結晶
セルロース）25ｇおよびステアリン酸マグネシウ
ム2.5ｇ。 上記Ｎ―（３―メルカプトプロパノイル）―Ｌ
―フエニルアラニンとコーンスターチをゼラチン
水溶液と共に混合する。この混合物を乾燥し、粉
砕して微粉末を得る。造粒剤と共にアビセル、次
いでステアリン酸マグネシウムを上記粉末に加え
て混合し、顆粒を製する。これを圧縮錠剤機で圧
縮して錠剤１個当り活性成分100mgを含有する錠
剤1000個を製造した。 実施例 16 錠剤１個当りＮ―２―メルカプトプロパノイル
グリシン200mgを含有する錠剤1000個の製造：
― 成分：Ｎ―２―メルカプトプロパノイルグリシ
ン200ｇ、ラクトース100ｇ、アビセル150ｇ、コ
ーンスターチ50ｇおよびステアリン酸マグネシウ
ム５ｇ。 Ｎ―２―メルカプトプロパノイルグリシン、ラ
クトースおよびアビセルを混和し、次いでコーン
スターチと混和し、ステアリン酸マグネシウムを
加える。乾燥混合物を圧縮錠剤機で圧縮し、錠剤
１個当り活性成分200mgを含有する505mg錠剤1000
個を製する。イエロー＃６を含むレーキを着色剤
として含有するメトセル（Methocel）E15（メチ
ルセルロース）の溶液で上記錠剤をコーテイング
処理する。 実施例 17 注射用溶液の製造：― 成分：Ｎ―（３―メルカプトプロパノイル）―
Ｌ―フエニルアラニン500ｇ、メチルパラベン５
ｇ、プロピルパラベン１ｇ、塩化ナトリウム25ｇ
および注射剤用水（注射剤用水を加えて全量5000
ml）。 上記活性成分、保存剤および塩化ナトリウムを
注射剤用水3000mlに溶解し、次いでその容量を
5000mlにする。この溶液を滅菌フイルターに通し
て濾過し、あらかじめ滅菌した小ビンに無菌的に
充填し、あらかじめ滅菌したゴム栓で密栓する。
注射用溶液１ml当り活性成分100mgを含有する濃
度の溶液５mlを充填した小ビン1000個を得た。 実施例 18 アンギオテンシン変換酵素によりアンギオテン
シンからアンギオテンシンに変換する反応は
高血圧症の病理学において多分最も重要な反応で
あるから分離した酵素の活性を試験するためには
アンギオテンシンからアンギオテンシンへの
変換活性を測定しなければならないが、これはよ
に簡単なペプチド基質としてヒプリル―Ｌ―ヒス
チジル―Ｌ―ロイシンを開裂させる速度を測定す
ることにより、より正確にかつ好都合にその活性
を試験することができる。I50値（アンギオテン
シン変換酵素を50％抑制するのに要する化合物の
量をμｇ／mlの濃度で表わした値）を測定するた
め、全容量0.25ml中、各成分がそれぞリン酸カリ
ウム緩衝液（PH8.3）100mM、塩化ナトリウム
300mM、ヒプリル―Ｌ―ヒスチジル―Ｌ―ロイ
シン5mMおよびウサギ肺のアンギオテンシン変
換酵素５ミリ単位の最終濃度となるような各成分
を含む13×100mm試験管内に種々の濃度の活性化
合物を添加する。同時に抑制剤を含まない対照試
料（酵素作用100％）および酵素添加前に酸性に
した対照試料（酵素作用０％）を準備した。酵素
成分を添加したときを該酵素反応開始時点とし、
各試験管37℃で30分間保持して反応させ、1N塩
酸を加えて反応を終結せしめる。ヒプリル―Ｌ―
ヒスチジル―Ｌ―ロイシンに対するアンギオテン
シン変換酵素の作用により生成した馬尿酸を酢酸
エチルで抽出して蒸発乾涸し、水に再溶解してそ
の228nmにおける吸収からこれを定量する。酵素
作用０％および100％の対照試料と比較すること
により各濃度の化合物の抑制％を計算する。本発
明の代表的化合物がアンギオテンシン抑制酵素作
用を50％抑制し得る本発明の代表的化合物の濃度
を次に示す。
【表】
実施例 19
モルモツトから切除した回腸におけるアンギオ
テンシン変換酵素に対する抑制効果を評価する
ため、次の試験を行なつた：切除したモルモツト
回腸を入れたクレブス溶液（37℃）に種々の濃度
の活性化合物を加え、95％酸素―５％炭酸ガスの
混合物で通気する。２分後、アンギオテンシン
（25nｇ／ml）を加え、そのペプチド分子鎖の等
張短縮率を測定する。本発明化合物がアンギオテ
ンシンの分子鎖の短縮作用を50％抑制する濃度
（IC50）を次に示す。
テンシン変換酵素に対する抑制効果を評価する
ため、次の試験を行なつた：切除したモルモツト
回腸を入れたクレブス溶液（37℃）に種々の濃度
の活性化合物を加え、95％酸素―５％炭酸ガスの
混合物で通気する。２分後、アンギオテンシン
（25nｇ／ml）を加え、そのペプチド分子鎖の等
張短縮率を測定する。本発明化合物がアンギオテ
ンシンの分子鎖の短縮作用を50％抑制する濃度
（IC50）を次に示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： で示される化合物およびその塩類 〔式中、R1は水素、低級アルキル、フエニル
（低級）アルキルまたはグアニジノ（低級）アル
キル： R2は水素または低級アルキル；R3は水素、低級
アルキルまたはフエニル（低級）アルキル；およ
びR5は水素、低級アルカノイルまたはベンゾイ
ルである〕。
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|---|---|---|---|
| US05/684,606 US4053651A (en) | 1976-05-10 | 1976-05-10 | Compounds and method for alleviating angiotensin related hypertension |
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|---|---|
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| JPS6120544B2 true JPS6120544B2 (ja) | 1986-05-22 |
Family
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|---|---|---|---|
| JP5420177A Granted JPS52136117A (en) | 1976-05-10 | 1977-05-10 | Compound useful as depressor for angiotensin transforming enzyme and its method of manufacturing |
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|---|---|
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| FR (2) | FR2372624A1 (ja) |
| GB (1) | GB1577415A (ja) |
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