CS204001B2 - Method of preparing mercapto-acylamino acids - Google Patents
Method of preparing mercapto-acylamino acids Download PDFInfo
- Publication number
- CS204001B2 CS204001B2 CS772657A CS265777A CS204001B2 CS 204001 B2 CS204001 B2 CS 204001B2 CS 772657 A CS772657 A CS 772657A CS 265777 A CS265777 A CS 265777A CS 204001 B2 CS204001 B2 CS 204001B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- angiotensin
- methylpropanoyl
- mercapto
- arginine
- mercaptopropanoyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- -1 aminopropyl Chemical group 0.000 claims description 63
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 19
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 abstract description 12
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 abstract description 12
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 abstract description 8
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 abstract description 6
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 abstract description 5
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 abstract description 4
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 abstract description 3
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 29
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 25
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 23
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 21
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 20
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 19
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 17
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 17
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 16
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 15
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 8
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 8
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 7
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 7
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 7
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 7
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 7
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 7
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 7
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 7
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 7
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 7
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 7
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 6
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 6
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 6
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- IHBVNSPHKMCPST-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCBr IHBVNSPHKMCPST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 5
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 5
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 5
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 5
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 5
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 5
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 4
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 4
- AAXWBCKQYLBQKY-IRXDYDNUSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[(2-benzamidoacetyl)amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)C=1C=CC=CC=1)C1=CN=CN1 AAXWBCKQYLBQKY-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 3
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 3
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 3
- 201000003099 Renovascular Hypertension Diseases 0.000 description 3
- YTGJWQPHMWSCST-UHFFFAOYSA-N Tiopronin Chemical class CC(S)C(=O)NCC(O)=O YTGJWQPHMWSCST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 108010016268 hippuryl-histidyl-leucine Proteins 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- VIVBGXXLVBMFBX-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(3-benzoylsulfanylpropanoylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CCSC(=O)C1=CC=CC=C1 VIVBGXXLVBMFBX-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- CEDJTZWPFLMWMF-ZETCQYMHSA-N (2s)-4-methyl-2-(3-sulfanylpropanoylamino)pentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CCS CEDJTZWPFLMWMF-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 2
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 2
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 2
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 2
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 2
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 150000008546 L-methionines Chemical class 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- 125000002707 L-tryptophyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C2C(C([C@](N([H])[H])(C(=O)[*])[H])([H])[H])=C([H])N([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 108010058907 Tiopronin Proteins 0.000 description 2
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 2
- 230000001595 contractor effect Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 2
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N methyl pentane Natural products CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- BHZRJJOHZFYXTO-UHFFFAOYSA-L potassium sulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])=O BHZRJJOHZFYXTO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAPYKZAARZMMGP-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;acetate Chemical compound CC(O)=O.C1=CC=NC=C1 GAPYKZAARZMMGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYIWWWZVQZBRJE-UHFFFAOYSA-N s-(2-benzyl-3-chloro-3-oxopropyl) ethanethioate Chemical compound CC(=O)SCC(C(Cl)=O)CC1=CC=CC=C1 SYIWWWZVQZBRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUDPWTHDXSOXDX-UHFFFAOYSA-N s-(3-chloro-2-methyl-3-oxopropyl) ethanethioate Chemical compound ClC(=O)C(C)CSC(C)=O LUDPWTHDXSOXDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- OFHKDLLHCJDJSR-BYPYZUCNSA-N (2r)-3-sulfanyl-2-(3-sulfanylpropanoylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](CS)NC(=O)CCS OFHKDLLHCJDJSR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ANSLKGPHBYYQIM-JAMMHHFISA-N (2s)-2,6-diamino-7-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-7-oxoheptanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(N)CCC[C@H](N)C(O)=O ANSLKGPHBYYQIM-JAMMHHFISA-N 0.000 description 1
- BWKJENFHBWHYFY-ZDUSSCGKSA-N (2s)-2-(3-benzoylsulfanylpropanoylamino)-4-methylpentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CCSC(=O)C1=CC=CC=C1 BWKJENFHBWHYFY-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- ZJOWTIPPMQBTTA-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-(benzylazaniumyl)-4-methylpentanoate Chemical class CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NCC1=CC=CC=C1 ZJOWTIPPMQBTTA-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- YAWGDXLGWYHPSX-MLWJPKLSSA-N (2s)-3-methyl-2-[(2-methyl-3-sulfanylpropanoyl)amino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)C(C)CS YAWGDXLGWYHPSX-MLWJPKLSSA-N 0.000 description 1
- XHDMWHORPPOABH-UHFFFAOYSA-N 1,5-dichlorohexane Chemical class CC(Cl)CCCCCl XHDMWHORPPOABH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGSVNOLLROCJQM-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)acetic acid Chemical class OC(=O)CNCC1=CC=CC=C1 KGSVNOLLROCJQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRXCONHHLZDOQF-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl(3-sulfanylpropanoyl)amino]acetic acid Chemical compound SCCC(=O)N(CC(=O)O)CC1=CC=CC=C1 JRXCONHHLZDOQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBTWOTKWIVISQR-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropan-1-ol Chemical compound CC(Br)CO DBTWOTKWIVISQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZGMODDEIHYPRY-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanoyl chloride Chemical group CC(Br)C(Cl)=O OZGMODDEIHYPRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPSNETAIJADFTO-UHFFFAOYSA-N 2-pyridinylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=N1 BPSNETAIJADFTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHLSSLVZXJBVHE-UHFFFAOYSA-N 3-sulfanylpropan-1-ol Chemical compound OCCCS SHLSSLVZXJBVHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 125000000570 L-alpha-aspartyl group Chemical class [H]OC(=O)C([H])([H])[C@]([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000010 L-asparaginyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 description 1
- 150000008538 L-cysteines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008540 L-glutamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008544 L-leucines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008547 L-phenylalanines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002435 L-phenylalanyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000008550 L-serines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008551 L-threonines Chemical class 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 101800000268 Leader protease Proteins 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- SCIFESDRCALIIM-UHFFFAOYSA-N N-Me-Phenylalanine Natural products CNC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SCIFESDRCALIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCIFESDRCALIIM-VIFPVBQESA-N N-methyl-L-phenylalanine Chemical compound C[NH2+][C@H](C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 SCIFESDRCALIIM-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N anhydrous guanidine Natural products NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 229940075522 antidotes Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N benzenecarbothioic s-acid Chemical compound SC(=O)C1=CC=CC=C1 UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L chembl1371409 Chemical compound [Na+].[Na+].OC1=CC=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C=CC2=C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004119 disulfanediyl group Chemical group *SS* 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N ethanethioic S-acid Chemical compound CC(S)=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 239000002445 liver protective agent Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 201000005857 malignant hypertension Diseases 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- VSDUZFOSJDMAFZ-VIFPVBQESA-N methyl L-phenylalaninate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 VSDUZFOSJDMAFZ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021110 pickles Nutrition 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000019252 potassium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 235000015598 salt intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229940028870 thiola Drugs 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Vynález ' se týká způsobu ' přípravy -peptidu ' ' použitelného pro' - snižování hyperten.se vyvolané - angiotensinem.
Angiotensin' II je - účinné ' činidlo· - stahující cévy, o kterém bylo nalezeno, že - je' hlavním ' · činidlem ' působícím při vzniku- - renovaskulární hypertense.
Angiotensin ' II vzniká z angiotensinu I 'působením enzymu převádějícího angiotensin. ' Angiotensin ' I ' je biologicky inertní dekapeptid, ' odštěpovaný z krevního· proteinu angiotensinogenu 'působením enzymu -reninu [Opařil a j. New England J. of Med., 291, 38-9-457 - (1974)]. Angioitensinogen a renin jsou taíké biologicky inertní.
Angiotensin převádějící enzym je také odpovědný za inaktivaci bradykininu, vasodilatačního činidla účinného při regulaci renálních funkcí [Erdos, Circulation Research · 36, 247 (1975].
Činidla inhibující enzym převádějící angiotensin mohou tedy působit proti tlakovému účinku angiotensinu I, protože tento účinek je způsoben pouze převedením na angiotensin II. Tato činidla se mohou použít terapeuticky při léčení - forem renovaskulární a zhoubné hypertense, jakož i jiných forem hypertense závislé na angiotensinu [Gavras aj., New England J. of Med. 291, 817 (1974]].
Podle ' práce - O^í^a^ila- aj. výše ' angiotensin II - má 'hlavní - '-roli při - udržování cirkulační stejnoměrné stability u živočichů s vyčerpaným sodíkem, ale u normálních živočichů s normálním přísunem solí není angiotensin - II vyžadován pro . - akutní udržování krevního ' tlaku. - U ' různých ' stavů, ' ' které stlačují systém renin-angiotensin, akutpí aplikace inhibitoru enzymu převádějícího angiotensin nebo aplikace blokátoru ' angiotensinu - - II - snižuje krevní tlak ' ' a způsobuje zvýšení aktivity -reninu v plasmě.
Určité merkaptoacylaminokyselmy - byly již uvedeny v literatuře. USA patent číslo 3 246 025 z 12. dubna 1966 nárokuje deriváty -merkaptopropionylglycinu, které jsou použitelné pro zesílení funkce jater a jako antidoty -pro jedy, jako jsou rtuťnaté a organoarsenité -sloučeniny. Viz také DOS
349 707. USA patent č. 3 897 480 z 29. července 1957 uvádí použitelnost N-(a-merkaptoa-cyl) aminokyselin pro· profylaxi- a terapii při léčení m-etabolických nesrovnalostí, diabetes a - hepatitidy. USA patent číslo
857 951 z 31. prosince 1974 uvádí použití 2-merkaptopropionylglycinu a jeho solí s alkalickým kovem při léčení -onemocnění dýchacího traktu.
Bylo uvedeno, že 2-merkaptoproplonylglycin, používaný jako- prostředek -chránící játra, snižuje krevní tlak při intravenosní injekci ánesthesovaným krysám· s normálním krevním tlakem [Schulze, Arzneim. Forsch. 22, 1433 (1972) nespolehlivý model (Schwarts, Methods in Pharmacology, Vol. 1, 125 (1971)], Berger, Selected Pharmacological Testing Methods, Vol. 3, 171, 194 (1968)]; zatímco v ostatních pracích .nebyl uveden účinek na krevní tlak, [Fujimura eit al., Nippon Yakurlgaku Zasshi 60, 278—92 (1964)]. Viz také Ripa, Proč. Int. Symp. Thiola, Osaka, Japan 1970, str. 226—230, který uvedl, že u krys s normálním krevním tlakem se zvyšuje hladina angiotensinogenu a snižuje hladina reninu.
Nyní bylo nalezeno, že určité merkaptoacylaminokyseliny jsou inhibitory enzymu převádějícího angiotensin a při aplikací savcům s vysokým krevním tlakem snižují nebo odstraňují hypertensi vyvolanou angiotensinem.
Vynález se týká určitých sloučenin použitelných pro snižování nebo odstraňování hypertense u savců. Způsob snižování krevního tlaku u hypertensních savců spočívá v tom, že se aplikuje inhibitor enzymu u (převádějícího angfotensinu, vybraný ze skupiny sloučenin obecného vzorce Г,
Из R2 Ri
I I I
Rs— S— СНз— CH—CO—N—CH—COOH (IJ kde
Ri, R2, R3 a Rs mají dále uvedený význam.
Předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy merkaipttoiacylaminokyselin obecného vzorce I,
R3 R2 Rt
Rs—S—CH2—CH—CO—N—CH—COOH (I) kde
Ri je alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylalkyl s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylu, aminoalkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, guaniidtnoalkyl s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylu,
Ra a R3 jsou substituenty stejné nebo různé,. a to atom vodíku, alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku nebo benzyl, a
Rs je atom vodíku, alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku nebo benzoyl, nebo jejich solí, který se vyznačuje tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II,,
Re je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenyl, s aminokyselinou obecného vzore® III
R2 Ri
I I
HN—CH—COOH (III) za vzniku produktu, kde Rs je alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku nebo benzoyl, popřípadě se itento produkt pak podrobí amonolyse za vzniku produktu, kde Rs je atom vodíku, a popřípadě se sloučenina obecného vzorce I převede na sůl.
Vynález zahrnuje sloučeniny a způsob snižování nebo zmírnění hypertense způsobené renin-angiotensinem u savců, jako jsou krysy, psi apod. Tyto typy hypertense, způsobené renin-angiotensinem, zahrnují například renovaskulární hypertense a zhoubné hypertense. Vynález se tedy týká nových sloučenin popsaných výše a způsobu odstraňování nebo zmírňování hypertense vyvolané renin-angiotensinem aplikací sloučeniny nebo sloučenin vzorce I výše. Způsob zahrnuje aplikaci účinného množství Inhibitoru enzymu převádějícího angiotensin vybraného ze skupiny zahrnující sloučeniny vzorce I savcům s hypertensi vyvolanou renin-angiotensinem.
Sloučeniny ze skupiny vzorce I jsou odvozené od aminokyselin nebo zahrnují struktury aminokyselin alaninu, leucinu, fenylalaninu, argininu, sarkosinu, šeřinu, asparaginu, lysinu, glutaminu, histidinu, tryptofanu, cysteinu, methionlnu, threoninu, lysinu, tyrosinu, leucinu, valinu nebo asparagové kyseliny, a zejména výhodné jsou arginin, alanin, fenylalanln a leucin. Rs je s výhodou atom vodíku.
Experimentální důkazy uvádějí, že N“-(3-merkapto-2-.methylpropanoyl)-L-arginin, N“i(3Hmier,kaptopropanoyl)-L-arginin·, №(3-merkaptoipropanoyl ] -L-f eny lalanin a N- (3-menkaptopropanoylj-L-leucin jsou nejúčinnější výhodnou skupinou a tvoří zejimérta výhodný rys vynálezu.
Sloučeniny vzorce I také tvoří soli s různými anorganickými a organickými bázemi, které rovněž spadají do rozsahu vynálezu. Tyto soli zahrnují amonné soli, seli s alkalickými kovy, jako je sodík a draslík, soH s kovy alkalických zemin, jako je vápník a hořčík, soli s organickými bázemi, jako jsou například dicyklohexylamin, benzathin, hydrabamin a N-methyl-D-glukamin.
Sloučeniny podle vynálezu mají jeden nebo dva asymetrické atomy uhlíku, jestliže substituenty Ri a Rs jsou jiné než atom vodíku. Sloučeniny tedy existují v diastereoisomerních formách nebo v racemickýeh směsích. Veškeré tyto sloučeniny spadají do rozsahu vynálezu.
Bylo nalezeno, že pro dosažení signiflRs
I
Re—CO— S—СН2—CH—COOH (II) kde
Из má význam uvedený výše a kantního stupně biologické aktivity má mít asymetrický uhlík nesoucí Ri zbytek L-konfiguraci a - tato stereospecifíta - nebyla -v předcházejících patentech, uvádějících merkaptoacylaminokysellny, uvedena. - Sloučeniny s L-konfigurací jsou výhodné.
Inhibice enzymu převádějícího . angiotensin sloučeninami vzorce I byla měřena in vitro -s enzymem převádějícím angiotensin isolovaný - z králičích plic postupem popsaným v práci Cushnan a Cheting [Biochem. Pharmacol., 20, 1637 - (1'971}], a testem -s •vyříznutým hladkým· svalem· [E. O‘Keefe -aj., Federation Proč, 31, 511 (19.72)].
Při těchto testech jsou sloučeniny silnými - inhibitory stahovacího účinku angiotensinu - - I a -potendiátory stahovacího - účinku bradykininu.
Aplikací směsi obsahující jednu -nebo, více inhibitorů enzymu převádějícího angiotensin nebo· odpovídajících fyziologicky vhodných solí hypertensnímu savci, - kde - hypertense je způsobena angiotensinem,- se ovlivňuje sekvence renin ->. angiotensin I -> angiotensin II. a hypertensní stav se- snižuje - nebo -zmírňuje.
Jedna - dávka nebo· - s výhodou dvě až čtyři rozdělené dávky denně v množství 1 až 1000 mg na kg za -den, -s výhodou 10 až 500 mg na kg za den, a zejména 30 až 300- mg na kg za den jsou vhodné pro snížení krevního tlaku způsobeného angnctensinem. Pokusy s živočišným modelem, které popsali S·.- L. Engel, T. R. Schaefer, Μ. H.. Waugh a - R. -Rubín v Proč. Soc. Exp. Bíol. Med.- 143, 483 (1973), poskytují cenné informace. Směs se s výhodou aplikuje orálně, může se však také použít parenterální cesta,- jako například -podkožně, intramuskulárně, intravenosně - nebo intraperitoneálně.
Sloučeniny vzorce I se používají pro zmírňování hypertense - způsobené - -a.ngiot.ensinem -a mohou se upravovat na formu tablet,- kapslí -nebo nálevů pro - orální aplikace. Sterilní -roztoky nebo suspense se mohou použít pro parente.rální aplikace. Asi 10- až 500 - mg - sloučeniny nebo - směsi sloučenin vzorce I nebo - fyziologicky vhodné- soli se smísí s fyziologicky vhodným nosičem, přísadou, pojidlem, ochranným prostředkem, stabilizátorem, ochucovadlem apod, a připraví se jednotková dávková forma vhodná pro farmaceutickou praxi. Množství aktivní sloučeniny ve směsi takové dávkové formy je v mezích dávek uvedených výše.
Příklady přísad, které se mohou přidávat do- tablet, -kapslí apod., - jsou následující: pojidla, jako tragant, acacie, -kukuřičný škrob nebo želatina, přísady jako- je fosforečnan vápenatý, desintegrační činidla, jako je kukuřičný škrob, bramborový škrob, alginová kyselina apod., mazadla, jako je - stearát hořečnajtý, sladidla, jako je sacharosa, laktosa nebo sacharin, chuťové látky, jako - je mátový olej, olej z libavky, třešňová tresť. Jestliže -se jako- jednotková dávková forma používají kapsle, mohou obsahovat kromě látek výše uvedeného typu - kapalné nosiče, jako jsou oleje.- Různé materiály se - mohou použít pro· -povlékání nebo jiné zvyšování farmaceutické elegance těchto preparátů. Například - tablety se -mohou - povlékat - . šelakem, - cukrem, apod. Sirupy - nebo - - nálevy - -mohou obsahovat aktivní- sloučeninu, sacharosu, - - jako sladidla, methyl- - - a propylparabeny -jako- ochranné· prostředky a barviva -a chuťové látky, jako je- tresť třešňová nebo pomerančová.
Sterilní - směsi pro- injekce se mohou - připravit postupem běžně používaným . - ve farmaceutické - praxi tak, - že- se - rozpustí nebo· suspenduje .aktivní sloučenina v běžném- . nosiči,- - jakoje voda pro- - injekce, v přírodním· rostlinném -oleji, jako je -sesamový, kokosový, podzemnicový -olej, - - olej - - z ba-vlníkových semen -apod., nebo v syntetických tukových nosičích, jako je ethyloleát apod. Popřípadě se také mohou použít pufry, ochranné prostředky, antioxidanity apod.
Vynález je - blíže.· - objasněn v následujících příkladech. Teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia., ,
Přikladl '
N- (3-be.nzoy Ithiopropanoyl) -L-alanin
L-alanin ,(4,45 g) se -rozpustí ve vodném 1 N hydroxidu sodném (50 - -ml) a roztok- . se za míchání ochladí v lázni s ledem. Přidá se postupně 2 N- hydroxid sodný - (27 ml)- a -3-brompro pionylchlorid (8,5 g), směs se - vyjme z lázně s ledem a ' míchá se tři a půl hodiny při - -teplotě místnosti. Přidá. . -,se- směs thiobenzoové kyseliny (7,5 g) - a uhličitanu draselného (4,8 g). ve vodě (50 ml) - a směs se míchá přes noc při teplotě - místnosti·..- Po „okyselení koncentrovanou kyselinou . chlorovodíkovou se vodný roztok extrahuje ' ethylacetátem a organická fáze -se promyje -vodou, vysuší -a zahustí k -suchu. - Odparek <14,9 g) -se krystaluje z etheru a -získá se 7,1 g - N-( -3-be.nzoylthiypropan.yyl J-L-slaninu, 11. 99 — 100°.
P - ř í- k 1 a -d 2 N- (e-meRkaptopropanoyl . )-L-alanin
N- (3-benzoylthiyp-ropanoyi ) -L-alanin- (4,2 - g) se - rozpustí ve- směsi -vody (7,5 ml) a koncentrovaného- hydroxidu amonného- (6- ml.). Po- jedné hodině se - směs - zředí vodou, - filtruje - se a filtrát se -extrahuje ethylacetátem. Vodná fáze- ss okyselí koncentrovanou kyselinou - - chlorovodíkovou a -extrahuje . -se ethylacetátem. . Organická fáze se promyje vodou, vysuší se a zahustí ve - vakuu - --k - suchu. Odparek se krystaluje- ze směsi - - ethylacetátu a -hexanu a získá se 1,87*g .N-if3.-meгkaιpioρropanoyl)-L-alamnu, t. t. - 79 až 81°.
2040'01
P . ř í k 1 a d 3
N- (3-benzoy Hhiopropanoyl) -L-leucin
Záměnou L-leucinu [6,55 g) za L-alanin v ' postupu - podle příkladu 1 se získá' 16,7 ' g surového N-- ( 3-benzoyl-thiopropanoyl) -L-leucinu. 'Tento - materiál se - rozpustí ve směsi ' ethylacetátu ' (200 ml) a dicyklohexylaminu. Krystalická - - sůl ' se filtruje - a vysuší. ' Výtěžek 19,5 ' g, t. t. 178 — 180°.- Dicyklohexylamoniová sůl se nechá reagovat Se -směsí - ethylacetátu (200 ml) a - 10% ' vodného ' .kyselého - siřičitanu draselného - (50 ml). Organická fáze se -vysuší síranem horečnatým, zahustí se - k suchu' ' ' ve' - vakuu a odparek se překrystaluje - ze směsi ethylacetátu a hexanu a získá se ' 8,8 - g čistého N-(3-benzzyl'thiop'ropanoyl) -L-leucinu, t. :t.-99' — 101°.
P ří- k 1 -a d - 4
N- (3-merkaptopr op-anoy^ -L-leucin
Záměnou N-(3-benzoylthiαpropanoyl)-L-leucinu- (6,46 ' g) za N-( 3-benzoylthiopropanoyl )-L-alanta v postupu podle - příkladu 2 se získá 2,75 g N-(3-merkaptopropanoyl )-L-leucinu, t. t. 131 — ' 132®. Tento materiál se překrystaluje z acetonitrilu.
P říklad 5
N- '(:3-benzoyllhioprypanoyl)-I-f enyl- alanin
Záměnou L-fenylalaninu (8,25 ' g) za - - L-alanin ' v postupu '- podle- příkladu - 1 se - získá 18,8 ' - g surového- N-(3-benzoylthioproιpaňoylpL-fenylalaninu. - Tento materiál se krystaluje ' z acetonitrilu a - získá se 11,1 g produktu, t. t. 123 — 124°.
Příklad 6
N- (3-Ш'erkaatctpιroρaaool) -L-f eny lalanin
N- (ι3-benzoylthiopropanoyl j -L-fenylalanin (1,78 g) se -rozpustí ve směsi vody (20 ml) a 1 N roztoku hydroxidu sodného (5,5 ml). K tomuto roztoku ' se přidá koncentrovaný hydroxid amonný - (20 ml) a pak voda (20 ml). Po třech hodinách se reakční - extrahuje ethylacetátem, ' okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a ' znovu extrahuje -ethylacetátem. Druhý ethylacetátový extrakt se promyje vodou, vysuší síranem horečnatým a zahustí se -ve vakuu k suchu. 'Odparek se chromatografuje na koloně silikagelu směsí benzenu a kyseliny octové a získá se -0,47 g N-(3-merkaptopropanoy+L-fenylalaninu, t. t. 106 až 107 stupňů.
Příklad 7
N“- (3-benzoy lthiopr ópanoyl)-L·-argini'n
L-arginin (8,7 g) se rozpustí v 1 - N vodném roztoku hydroxidu sodného (50 -ml) a roztok - se ochladí za míchání ' v lázni s ledem. Přidá- se 2 N roztok hydroxidu sodného (25 -ml) a přidá se 3-bromprQpionylchlorid .(13,5 g), načež -se směs ' odstraní z ledové lázně a - míchá se dvě hodiny - při teplotě místnosti. - Přidá se směs thiobenzoové. '' - kyseliny (7,5 g) a uhličitanu draselného (2,4 gramu) ve vodě (10 ml) a směs ' se míchá přes noc při teplotě místnosti. 'Pak se přidá iontoměníčová pryskyřice (polystyrensulfonová pryskyřice Dowex 50 (Mikeš, Laboratory Hnadbook of Chromatographic Methods, Van Nostrand, 1961, str. 256') ] (100 ml) a suspense ' -se nanese - na kolonu - stejné - pryskyřice (300 ml). Po ' vymytí kyselých materiálů vodou se - eluuje - -N“-(3-beňžoylthioipropanoyl)-L-arginiin pufrem pyridin— kyselina' ' ootová—voda, -pH 6,5. Frakce '' obsahující požadovaný materiál -se ' spojí, ' zahustí ve -vakuu k suchu a ' odparek ' se rozmělní- s ' etherem. ' Získá se - - 7 g - produktu, t. t. 345 C - - (rozkl.). +
Příklad ' 8 1
Na- '(3-merkaptopr opanoy i ) -L-arginin ;
N“- (3-benzoy1hiopriOj:panoyl) -L-arginin (1 g) - se rozpustí -za - intenzivního -, -míchání ve' směsi - vody -(5 ml) a ' ' koncentrovaného roztoku ' amoniaku (5 -ml). Po - jedné' ' hodině se - -roztok - extrahuje - ethylacetátem a ' zahustí ve - vakuu - k - suchu. ' Odparek ' se - ' chromatografu je na koloně - - - DEAE - Sephadex -' '.(anioniltová - -' iontoměničová pryskyřice' ' odvozená od ' dextranu - - (Mikeš, ' výše, ' -str. - -' 323·)) ' (85 ml) pufrem' 0,005 M kyselého uhličitanu amonného. Frakce -obsahující - N*-f3-;merkáptorro|ranoyl)-L-arginin ' (jak je -prokázáno positivní thiolovou a Sakaguchi reakcí)' ' se spojí - a lyofilizací se - odstraní - kyselý uhličitan amonný. Výtěžek 300 mg produktu t. t. 230 °C (počátek rozkladu 200 °C).
P ř í k 1 a -d - 9
N- ('3-benzoy lthioproranoyl jsarkosin
Záměnou sarkosinu (4,45 g) za L-alanin v postupu podle příkladu 1 -se získá 7,9 g Nл(3-benzoyllhiopropanoyl)sarkosinu, t. t. 139—140°.
P ř í -k 1 a -d 10
N- (3^01^^^ opanoyl jsarkosin
Záměnou N-(3-benzoylthiypryranoyl)284001 sarkosiou (2,8. g) za N-(3-benzoylthiopropanoyl)-L-alanin v postupu podle příkladu 2 se získá 1,65. g ' surového N-(3-/merkapitopropanoyl) sarkosinu. Tento materiál se převede na dicylkcihexyiamoniovou sůi (2,7 g), t, t. 157—158° a vyčištěná sůl se převede na volnou kyselinu roztřepáním . mezi ethylacetát a 1θ% kyselý siřičitan draselný.
Příklad 11
N?( 3-menk aptoproippn oy i )-L-ser in
Záměnou L-serinu za L-alanin v postupu podle příkladu 1 a pak reakcí .produktu postupem podle příkladu 2 se získá N-(3-benzoylthiop'ropanol)-L-serin a N-(3-merkaptopropanoy 1) -L-serin.
Příklad 12
N- (3-merkaptopr opia noyl ) -L-aaparagin
Záměnou L-asparaginu za L-alanin v postupu podle příkladu 1 a pak reakcí produktu postupem podle příkladu 2 se zí-siká N- ('3-bb nzoolthlopr opanoy l) -L-asparagin a N- (3- me г kap-o propa noy l) -L-asparagin.
P ř í ik 1 a d 13
N“- (3-merkap topropanoyl) -L-lysin
Záměnou Ne-terc.bntyloxykarbofnyl-Llysinu [R. Schwyzer a W. Rittel, Helv. Chim. Acta 44, 159 1961) ] za L-alanin v postupu podle příkladu 1 a pak reakcí produktu postupem podle příkladu 2 se získá N°-(3-benzΰylthioρro|panoyi )-Ne-terc.butyloxy- ’ karbonyl-L-lysin a Na-(3-.mer-kaptop.ropanoyl) -N+terc.butyloxykarbony 1-L-ly sin.
Reakcí tohoto materiálu s trifluoroctovou 'kyselinou při teplotě místnosti 15 .minut se získá N- (3-benzoylfhΐopropanc^yl)-L-lysin a N^-f j-L-lysio.
Příklad 14 №- (3-menkaptopťoppnool) -L-histidin
Záměnou L-hi.stidiou za L-alanm v postupu podle příkladu 1 a pak reakcí produktu postupem podle příkladu 2 se získá N“-(3.b£^r^2^z^yltl^ii^]^i^(^o^í^r^c^o^l)-L-^ist:i.din a LT- (3-m ег к a pt opro pa noy l) -L-histidin.
Příklad 15
Ni (3-mгrkaptOιpropnnoyi ] glycin
Záměnou glycinu za L-alanm v postupu podle příkladu 1 a pak reakcí produktu postupem podle příkladu 2 se získá (3-brnzoylthioipropanoyl)glycio a N-(3-mгoknptopropanoyl)glycin.
Příklad 16
N- (3-merk aptopr opanoy l) -L-tryptofan
Záměnou L-tryptofanu .za L-al-anin v postupu podle příkladu 1 a pak reakcí produktu postupem podle příkladu 2 se získá N- (3-bгι!looyУ'thi<ypгopaIloy l) -L-tryptofan a N-(3-merk.nptoroУrnoyyl j-L·^^fan.
Příklad 17
N- (3-,meokaptopr ) -L-cystein
Záměnou L-cysteinu za L-nlaoio v postupu podle příkladu 1 a pak reakcí produktu postupem podle příkladu 2 se získá N-(3-bгnzoylthiorropnnoyl)-N-cystгio a N-(3-merιkaptopropanoyl) -L-cystein.
Příklad 18
N- (3-me rkaptopropanoyl) -L-methioioio
Záměnou L-methioninu za L-nlnnin v postupu podle ' příkladu 1 a pak reakcí produktu postupem podle příkladu 2 se získá N- (3-b e nozy íiIΊiiyэr<oэa n to l) -L-methiooio a N- (3-.merknptθρrQpanoyl) -L-methionin.
P ř í ik 1 a d 19
N- (3-merkaptorropanoyl) -N-mrthyl-L-lrucio
Záměnou N-methyl-L-ieuciou za L-alanin v postupu podle příkladu 1 a pak reakcí produktu . postupem podle příkladu 2 se získá N- (3-<benzoolfihiiyp:·opanool) -N-methyl-L-lrucín a N-(3-mгrknρtypryρnnyyl)-^l·mгlhyl-L-lгucio.
Příklad 20
N“- (3-эссГу lfhiy-2-rmehy lpro pan oy l) -L-arginin
L-arginin (2,61 g) se rozpustí ve směsi uhličitanu sodného (3,2 g) a vody (30 ml) a roztok se ochladí v ledové lázni. 3-acetylthiУ-2-mгthylrrypnoyyl'Chlorid (2,7 g) se. přidá k reakční směsi, která se pak míchá
1,5 htdHoiy (při tupotě místnosti. Přidá se iontoměničové pryskyřice (AG 50W), 50 ml, a suspenze se nanese na kolonu stejné pryskyřice (80 ml). Po pomytí vodou se N“-(3-acery Hthio-2-merhylpropanoy l) -L-arginin eluuje pufrrm pyridin-kyselina octová pH 6,5, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se rozpustí v methanolu a vysráží se etherem. Získá se 3,86 g Nα-(3-acetylthio-2-.mгthylroopanoyl)-N-argiomu, t. t. 1336.
•и
Příklad 21
N“-(3-merkapto-2-methylpropanoyl)-L-arginin №- (3-acety>thlo-2-methylprqpanoyl-L-arginin (1 g) se rozpustí ve směsi vody (5 mililitrů] a koncentrovaného amoniaku (5 mililitrů). Po jedné hodině při teplotě místnosti se roztok zahustí na 3 ml ve vakuu (bez zahřívání) a ioinitoměničová pryskyřice (AG—50W) se přidává, až se získá pH přibližně 4. Suspenze se nanese na kolonu stejné pryskyřice a N^-(3-merkapto-2-methylpropanoyl)-L-argininu se eluuje pyridinacetátovým pufrem pH 6,5. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a odparek se vysuší mrazovou sublimací a získá se 0,86 g produktu t. t. 100°.
Příklad 22
N- (3-acety lbhio-2-methy lpropanoyl) -L-valin
L-valin (88 g) a uhličitan sodný (40 g) se rozpustí ve vodě (1 litr) a roztok se ochladí v lázni s ledem za intenzivního míchání. 3-acetylth'io-2-methylp.ropanoylchlorid (135 gramů) a roztok uhličitanu sodného (120 g) v 500 ml vody se přidají v pěti stejných dávkách během 15 minut. Po 1,5 hod. se reakční směs extrahuje ethylacetátem, vodná fáze se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se к suchu. Získá se 190 g N-(3-acetylthio-2-methylpropanoyI)-L-valinu.
Příklad 23
N- (!3-merkapto-2-methy lpropanoyl) -L-valin
N- (3-acetylithio-2-methylprqpanoyl) -L-valin (20 g) se rozpustí ve směsi vody (46 mililitrů) a koncentrovaného amoniaku (31 mililitrů). Po jediné hodině při teplotě místnosti se reakční směs extrahuje ethylacetátem, vodná fáze se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu к suchu. Získá se 19 g N-(3-merkapto-2-methylpropanoyl)-L-valinu.
Příklad 24
N- (3-merkapto-2-,methylpropanoyl) -L-fenylalanin
Záměnou L-fenylalaninu za L-valin postupem podle příkladu 22 a pak reakcí produktu postupem podle příkladu 23 se získá N- (3-acetylthio-2-methy lpropanoyl) -L-fenylalanin a N-(3-me.rkapto-2-methylpropanoyl) -L-fenylalanin.
Příklad 25
N- [ 3-merkapto-2-meithylpropanoyl) -L-threonin
Záměnou L-threoninu za L-valin při postupu podle příkladu 2,2 a pak reakcí produktu postupem podle příkladu 23 se získá N-(3-acetylthio-2-methylpropanoyl) -L-threonin a N- (3-merkapto-2-!methylpropanoyl )-L-threonin.
P ř í к 1 a d 26
N- (3-,merkapto-2-methy lpropanoyl) -L-glutamin
Záměnou L-glutaminu za L-valin při postupu podle příkladu 22 a pak reakcí produktu postupem podle příkladu 23 se získá N-(3-acetylthio-2-methyIpropanoyl) -L-glutamin a N- (3-merkapto-2-methylpropanoyl) -L-glutamin.
Příklad 27
N“- (3-merkapto-2-methylpropanoy 1) -L-lysin
Záměnou NE-terc.butyloxykarbonyl-L-lysinu za L-valin v postupu podle příkladu 22 a pak reakcí produktu postupem podle příkladu 23 se získá N“-(3-acetylthio-2-methylpropanoyl) -№-terc.butyloxykarbonyl-L-lysin a N“-(3-merkapto-2-methylpropanoyl) -Ne-terc.butyloxykarbonyl-L-lysln. Reakcí těchto produktů s trifluoroctovou kyselinou při teplotě místnosti po dobu 15 minut se získá №- (3-acetylthio-2-methy lpropanoyl) -L-lysin a řT-^-merkapto^-methylpropanoyl)-L-lysin.
Příklad 28
N- (3-merkapto-2-methylpropanoyl) -L-tyrosin
Záměnou L-tyirosinu za L-valin při postupu podle příkladu 22 a pak reakcí produktu postupem podle příkladu 23 se získá N-(3-acetylthio-2-methylpropanoyl) -L-tyrosin a N- (3-merkapto-2-;methy lpropanoyl )-L-tyrosin.
Příklad 29
N- (3-merkapto-2-methylpropanoyl) -L-tryptofan
Záměnou L-tryptofanu za L-valin při postupu podle příkladu 22 a pak reakcí produktu postupem podle příkladu 23 se získá
N-(3-acety lthio-2-methy lprqpanoyl)-L204001
-tryptofan a · N-(3-merkapto-2-methylpropanoyl )-L-tryptofan.
P ř í k 1 a d 30
N- (3-merkaípo-2-meehylpi’oppanol) -L-methioinin
Záměnou L-methioninu za L-valin při postupu podle příkladu 22 a pak reakcí produktu postupem· podle příkladu 23 se získá N- (3-acetylthio-2-methylpropanoyl) -L-im^thioniín a N-(3-'merkaptO-2-miethylpropanoyl ) -L-meithionín.
P ř í k 1 -a d 31
Ν ['3-merka]pto-2-methy]lpropanoyl ] -N-me1thyl-L-fenylalanin
Záměnou N^6^1-10^^18^^ za L-valin postupem podle příkladu 22 a pak reakcí produktu postupem podle příkladu 23 se získá N-(3-acetylthio-2-methylpropanoylj-N-methyl-L-fenylalanin a N-(3-merkapto-2-methylpropanoyl) -N-methyl-L-f enylalanin.
Příklad 32
3-aceУyiУhio-2-eey'zylprpaaooylУhlorid
2-.t^e^r^zy]í^l^k^^ylová kyselina (8,1 g) a thioloctová kyselina (5,3 g) se smísí a zahřívají na parní lázni jednu hodinu. Po ochlazení na teplotu - místnosti se přidá thionylchlorid (9,75 gj a směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Přebytek thionylchloridu se odstraní ve vakuu a · destilací zbytku se získá 3-acetylthio-2-benzylpropanoylchlorid,
t. v. 120 až 12276,7 Pa.
Pííklad · 33.......
N“- (3-acet:ylthio-2-benzylpг opanoyy) - .
-L-arginin
Záměnou 3-acetyltУio-2-brιnzylpropanoylchloridu za 3-acetylthio-2-methylpropanoylchlorid při postupu podle příkladu 20 se · získá N“- (3-acetylttiio-2-bonzzlpl’opanool) --L-arginin, t. t. 253—259°.
Příklad 34
N“- (3-merikapto-2-benzylpr opanoyl )-L-arglnin
Záměnou N“- (3-acety lithio^-benzyllpr opanoyl ] -L-arglninu za N“-(3-ace,tylthio-2-metУylpropanoyl)-L-arginin při postupu podle příkladu 21 se získá N“-(3-merkapto-2-benyylpropanoyl)-L-a'rginin,· t. t. 135°.
Příklady 35—48
Záměnou aminokyseliny ve sloupci I za L-alanin a chloracetylchloridu za 3-bromprbplonylchlorid při postupu podle příkladu 1 a pak reakcí produktu postupem podle příkladu 22 se získají sloučeniny uvedené . ve sloupci II.
Příklad I II
| 35 | glycin |
| 30 | L-alanim |
| 37 | L-valin |
| 38 | L-leucin |
| 39 | L-serin |
| 40 | L-asparagi.n |
| 41 | Ne-Boc-L-lysin |
| 42 | L-hijsttdin |
| 43 | L-fenylalanm |
| 44 | L-tryptofan |
| 45 | L-cystein |
| 48 | L-methionin |
| 47 | sarkosin |
| 48 | N-methyl-L-toucm |
N-2-merlkuptoa'cerylIglycin
N-2-meekap'to.aιceryl-L-alanm
N-2-merkaptoaιccIyl-L-valm
N-2-merkaptoaceIyl-L-lrucin
N-2-^im^i'!ka^^ptoa<^^^t^t^^-L-s^i'in
N-2-merkaptoacetyl-L-asparagln N“-2-merkaptoacetyl-Ne-Boc-L-lysin N-2-merkaptoacetyl-L-histidin
N-2-merkaptoacetyl-L-frnylalanin N-2-meIΊkaptoaceryУ-L·-tryptofan
N-2-merkaptoacetyl-L-cystein
N-2-merkaptoacetyl-L-methionin
N-2-merkaptoacetylsarkosin
N-2-merkaptoacetyl-N-methyl-L-lrucin
P ř í k 1 a -d 49
N-2-merkaptoaceryl-L-lysin
Reakcí N“-2-merk.aptoaceIyl-Nε-Boc-L-lysinu -s trifluoroctovou kyselinou při teplotě místnosti ,po dobu 15 minut se získá N“-2-merkaptoacetyl-L-lysin.
Příklad · 50
N“-2-merk.ap.to-aceIy y-L-arginin
Záměnou chloracetylchloridu za 3-brompropionylchlorid při postupu podle příkladu 7 a reakcí produktu postupem podle příkladu 8 se získá N-“-2-b<^i^2^oy^yl^l^ioaci^t^^yl-L-arginin a Na-2-merkaptoaceIyl-L-.arginin.
1β
0'4 001
Příklady 51—'64
Záměnou aminokyselin uvedených ve sloupci I za L-alanin a 2-brompropiO.nylchlo-
| Příklad | I |
| 51 | glycin |
| 52 | L-alanin |
| 53 | L-valin |
| 54 | L-leucin |
| 55 | L-serin |
| 56 | L-glutamin |
| 57 | Nc-Boc-L-ly.sin |
| 58 | L-hístidin |
| 59 | L-fenylalanin |
| 60 | L-t-ryptofan |
| 61 | L-cystein |
| 62 | L-rnethionin |
| 63 | sarkosin |
| 64 | N-methyl-L-fenylalaniin |
ridu za 3-brompropionylchlorid při postupu podle příkladu 1 a pak reakcí produktu postupem podle příkladu 2 se získají sloučeniny uvedené ve sloupci ll.
ll
N-2-merk<aptopropanoylglycin N-2-merkaptopropanoyl-L-alanin N-2-mer.ka'ptopropanoyl-L-v.alin N-.2-merkaptoprapanoyl-L-leucin N-2-merkaptopropanoyl-L-serin N-2-merkaptopropanoyl-L-glutamin
N':-2-merkaptopropanoyl-NE-Boc-lysin N-2-merkapt0proipanoyl-L-hlstidm N-2-meikaptopropíaioyl-L-fenylalamn ,
N-2-menkaptopropanoyl-L-tryptofan N-2-;me'rkaptopropanoyl-L-cystein N-2-.merkaptopropmoyl-L-mеthiQnin N-ž-merkairtopiOpíaioyysarkosin N-2-merkaptopropanoyl-N-methyl-L-fenylalanin
Příklad 65
N“-2-merkaptopropanoyl-L-lysin
Reakcí N“-2-menkaptopropanoyl-Nc-Boc-L-lysinu s trifluoroctovou kyselinou při teplotě místnosti po dobu 15 minut, se získá N°-2-merkaptopropanoyl-L-lysin.
P ř í k 1 ' a d 66
N“-2-meti’kaptopropanoyl-L-arginin
Záměnou 2-b.rompropionylchlo.ridu za 3-bromipropionylchlorid při · · postupu podle příkladu 7 .a. pak reakcí produktu postupem podle příkladu 8 se získá N“-2-benzoylthiorroranoyl-L-arginin ' a N“-2-merkaptorropanoyl-L-arginin.
Příklad 67
N“-4-;mer0aptobutanoyl-L-arginin
Záměnou 4-chlorblltyyylchIαrl·du za ·3-brompropionylchlorid · při postupu · podle příkladu 7 a pak reakcí produktu postupem podle příkladu 8 · se · získá NM-benzoylthiobutanoyl-L-arginin a N“-4-merkaptobutanoyl-L-arginin.
Racemické formy konečných produktů v každém z předcházejících příkladů vznikají použitím DL forem výchozích aminokyselin místo L-forem.
Obdobně D-formy konečných produktů v každém z předcházejících příkladů vznikají použitím · D-forem výchozích aminokyselin místo· L-forem.
p ř í k 1 a d ·68
N“,N“‘-[dithio^3,3‘-bls(2-methylpropanoyl ) ] bis-L-arginin
N“- (3-merkapío-2-methylpropanoyl )-L-; -arginin se rozpustí ve vodě a· pH se upraví na 7 přidáním lN roztoku hydroxidu sodného. 0,'5M roztok jodu v· 95% ethanolu se pak přikapává k roztoku, přičemž pH · se udržuje mezi 6 a 7 pečlivým přidáváním lN roztoku hydroxidu sodného. Jakmile vznikne -stálé žluté zbarvení (5 min.), přeruší se přidávání jodu, zbarvení se odstraní přidáním .. thiosíranu sodného a · roztok se zahustí ve vakuu na jednu desetinu původního objemu. Vzniklý· roztok se nanese na . kolonu iontoměničové pryskyřice Dowex 50 a N“,N“‘-(dithio-3,3‘-bi<s (2-methylpropanoyl) ] -bis-L-arginin se · eluuje pyrídinacetátovým ·· - pufrem, pH 6,5.
P ř í k 1 a d 69
N, N‘-[ dithio-3,3‘-bis (2-methylpr opanoy i ) ] -bis-L-valin
N-(3-merkapto-2-methylrroranoyl)-L-valin se rozpustí .ve vodě a lN hydroxidem sodným se upraví pH na 7. Pak se · přidává
O, 5M roztok Jodu v 95% ethanolu, přičemž se opatrným přidáváním lN hydroxidu sodného pH udržuje mezi 6 a 7. Jakmile vznikne stálé žluté zbarvení (5 minut), přeruší se přidávání jodu a žluté zbarvení se odstraní thiosíranem sodným. Vodný alkoholický roztok se okyselí lN roztokem kyseliny chlorovodíkové a ethylacetátem se extrahuje N,N‘-[dithio-3,3-bis-(2-methylpropanoyl) j-bis-valin.
Příklad 70
N- (З-те гk-aptopr opanoy i ) -N-benzylglycin
Záměnou N-benzylglycinu za L-alanin v postupu podle příkladu 1 a pak reakcí produktu postupem podle příkladu 2 se získá
1β tablet, z nichž každá má hmotnost 505 mg a obsahuje po 200 mg aktivní složky. Tablety ,se povléknou -roztokem Methocelu E15 (methylcelulosa) a barevného laku, obsahujícího žluť č. 6.
Ν- (3-benzoylthio|propanoyl) -N-benzylglycin a N-(3-merkaptopropanoyl )-N-benzylglycin.
Příklad 71
N- (3-merkaptopropanoyl) -N-benzyl-L-leucin
Záměnou N-benzyl-L-leucinu za L-alanin v postupu podle příkladu 1 a pak reakcí pro_ duktu postupem podle příkladu 2 se získá N- (3-benzoyl‘thioproipanoyl) -N-benzyl-L-leucin a N- (3-merkaptopropanoyl) -N-benzyl-L-leucin.
Příklad 72
N-( 3-merkaptopropanoyl)-L-asparagová kyselina
Záménou L-ásparagové kyseliny za L-alanin v ipostupu podle příkladu 1 a pak reakcí produktu postupem podle příkladu 2 se získá N- (3-benzoylthiopropanoyl) -L-asparagová kyselina a N-(3-merkaptopropanoyl)-L-asparagová kyselina.
Příklad 73
1000 tablet obsahujících po 100 mg N-(3-merkaptopropanoyl)-L-fenylalaninu se připraví z následujících složek:
N- (3-merkapítopropanoyl) -L-fenylalaninu 1Q0g kukuřičného škrobu 50g želatiny 7,5g avicelu (mikrokrystalioká celulosa) 25g stearátu hořečnatého 2,5g
N- (3-merkaptopropanoyl) -L-feny lalanin a kukuřičný škrob se smísí s vodným roztokem želatiny. Směs ,se vysuší a rozemele na jemný prášek. Avicel a pak stearát hořečnatý se přimísí a provede se granulace. Granulát se vylisuje do tsblot a získá se 1000 tablet obsahujících po 109 mg aktivní složky.
Příklad 74
10'00 tablet z nichž každá obsahuje ·ρο 200
| mg N-2-merkaptoprqpanoylglycinu praví z následujících složek: | se při- |
| N-2-merikaptopropanoylglycinu | 200 g |
| laktosy | 100 g |
| avicelu | 150 g |
| kukuřičného škrobu | 50 g |
| stearátu hořečnatého | 5 g |
Příklad 75
Injikoyatelný roztok se připraví z následujících složek:
N- (3-merka|ptoproipanoyl) -L-f enylalaninu 500g methylparabenu 5g propylparabenu 1g chloridu sodného 25g vody pro injekce, qs.5 1
Aktivní složka, ochranné látky a chlorid sodný se rozpustí v 3 litrech vody pro injekce a pak se upraví celkový objem na 5 litrů. Roztok se filtruje přes sterilní filtr a asepticky se plní do sterilních lékovek, které se uzavřou předsterilisovanými gumovými zátkami. Každá lékovka obsahuje 5 ml roztoku, obsahujícího 100 mg aktivní složky na ml roztoku pro injekce.
Příklad 76
I když konverze angiotensinu I na angiotensin II enzymem převádějícím angioltensin je pravděpodobně nejdůležitější v patologii hypertense, aktivita isolovaného enzymu se s výhodou přesněji měří rychlost štěpení jednoduššího peptidického substrátu hippuryl-L-histidyl-L-leucinu. Pro stanovení Iso hodnot (koncentrace sloučeniny vyjádřená v mikrogramech/ml, způsobující 50% inhibici enzymu převádějícího angiotensin) různých koncentrací každé sloučeniny se do zkumavek 13X100 mm předávají následující složky tak, že je uvedená konečná koncentrace v konečném objemu 0,25 ml: 10Ό mM draselného fosfátového puf.ru pH 8,3, 300 mM chloridu sodného, 5 mM hippuryl-L-histidyl-L-leucinu a 5 milijednotek enzymu převádějícího angiotensin, připraveného z králičích iplic. Kontroly neobsahují inhibitor (100% účinek) a které byly před přidáním enzymu okyseleny (0% účinek se připraví obdobně. Veškeré enzymatické reakce se iniciují přidáním enzymu. Zkumavky se inkubují 30 minut při 37 °C a reakce se ukončí přidáním 0,25 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové. Kyselina hippurová vzniklá reakcí enzymu převádějícího angiotensin na hippuryl-L-histidyl-L-leucin se extrahuje do ethylacetátu, extrakt se odpaří к suchu, znovu se rozpuistí ve vodě a kvantita se určí z absorbance (při 228 nm. Procento inhibice při každé koncentraci sloučeniny se vypočte srovnáním s kontrolními aktivitami při 0 a 100 %. Koncentrace reprezentativních sloučenin podle vynálezu, které inhibují účinek enzymu převádějícího angiotensin z 50 %, jsou uvedeny v následující tabulce:
N-2-merkap!topropanoylglycin, lak/tosa a avicel se smísí a pak se přidá kukuřičný škrob a nato stearát hořečnatý. Suchá směs se vylisuje do tablet a získá se 1000
| Sloučenina podle příkladu | I50 (/xg/mt) |
| 2 | 1,2 |
| 4 | 1,8 |
| 6 | 0,86 |
| 8 | 0,17 |
| 10 | 1,8 |
| 1'5 | 2,0 |
| 51 | 2,6 |
Příklad 77
Postup pro stanovení inhibice enzymu převádějícího anglotensin I ve vyříznutém Ileu morčat se provádí následujícím způsobem: К vyříznutému ileu v lázni Krebsova roztoku se přidají různé koncentrace sloučeniny, směs se provzdušní směsí 95 % 02 a 5 % CO2. Po dvou minutách se přidá angioltensin I (25 g/ml) a měří se isoionická kontrakce. Koncentrace reprezentativních sloučenin podle vynálezu [v mikrogramech na ml), které inhibují účinek angiotenslnu
I z 50 % (IC50), jsou uvedeny v následující tabulce:
| Sloučenina podle příkladu | IC50 (/xg/mlj |
| 2 | 0,94 |
| 4 | 2,0 |
| 6 | 0,52 |
| 8 | 0,9 |
| 10 | 0,94 |
| 15 | 4,6 |
| 34 | 4,1 |
| 51 | 2,0 |
Příklad 78
Reprezentativní sloučeniny podle vynálezu se aplikují orálně neanesthesovaným samcům krys kmene Sprague-Dawley o hmotnosti asi 200 g, načež se jim injikuje 0,31 /xg/kg angiotensinu I. V následující tabulce je uveden stupeň získané inhibice.
Sloučenina podle příkladu
Dávka mg/kg
Počet zvířat % maximální inhibice angiotensinu I tlak + SE
| 10 | 2 | 34,2+6,7 % |
| 100 | 2 | 61,5+1,2 % |
| 10 | 2 | 29,9+3,1 % |
| 30 | 2 | 52,9+15,8 % |
| 100 | 2 | 64,9+12,3 % |
Příklad 79
Samci krys NC Nelson kmene se anesthesují etherem a každému se levá renální arterie částečně stáhne stříbrnou svorkou (0,22 mm). Pravá ledvina a renální arterie se ponechají nedotčeny. Tento model se běžně označuje jako „2-kidney Goldblatt renal hypertensive rať a považuje se za typický pro hyipertensi závislou na renin-angiotensin reakci [Gavras aj., Science 188,
1316 (19'75)]. Abdominální aorta se 5 týdnů po podvázání propojí trubičkou s levou renální arterií. Jeden týden po propojení se sleduje přímo průměrný krevní tlak a rychlost srdce, po dobu 4 a 8 hodin, a během této doby se každých 24 hodin po dva po sobě jdoucí dny dávkuje 300 mg sloučeniny podle příkladu 51. Následující tabulka udává snížení krevního tlaku u dvou různých krys druhý den dávkování.
Průměrný krevní tlak kPa krysa 9 krysa 10
| Před aplikací | 29,6 | 27,5 |
| po aplikaci | ||
| 1 h | 27,5 | 27,1 |
| 2 h | 23,1 | 25,3 |
| 3 h | 20,1 | 25,2 |
| 4 h | 24,5 | 26,5 |
| 5 h | 27,5 | 26,0 |
| 6 h | 26,5 | 26,3 |
Jestliže se stejná dávka aplikuje orálně krysám s normálním krevním tlakem, nebyl 'pozorován žádný účinek na krevní tlak.
Claims (5)
- PREDMET vynalezu1. Způsob přepravy merkaptoacylaminokyselin obecného vzorce I,R3 R2 RlRs—S—CH2—CH—CO—N—CH—COOH (I) kdeRl je alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylalkyl ,s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylu, aminoalkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, guanldi.noalkyl s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylu,R2 a R3 jsou substituemty stejné nebo· různé, a to atom vodíku, alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku nebo benzyl, aRs je atom vodíku, alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku nebo benzoyl, nebo jejich solí, vyznačený tím, že ise nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II,R3IRe—CO—S—CH2— CH—COOH (П) kdeRs má význam uvedený výše, a R6 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenyl, s aminokyselinou obecného vzorce IIIR2 RiHN—CH—COOH (III) za vzniku produktu, kde Rs je alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo benzoyl, popřípadě se tento produkt pak podrobí amonolyse za vzniku produktu, kde Rs je atom vodíku, a popřípadě se sloučenina obecného vzorce I převede na sůl.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se vychází ze sloučeniny obecného vzorce III, kde Ri je guainidinoproipyl, aminopropyl, aminobujtyl, fenylmethyl nebo isobutyl a R2 má význam uvedený v bodě 1.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se vychází ze sloučenin obecných vzorců II а III, kde Ri je fenylmethyl, R3 je atom vodíku a R2 a Rs mají význam uvedený v bodě 1.
- 4. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se vychází ze sloučenin obecných vzorců II а III, kde Ri je Isobutyl, R3 je atom vodíku a R2 a Rs mají význam uvedený v bodě 1.
- 5. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se vychází ze sloučenin obecných vzorců II а III, kde Ri je guanidinopropyl, R3 je atom vodíku a R2 a Rs mají význam uvedený v bodě 1.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS781072A CS204002B2 (cs) | 1976-05-10 | 1978-02-20 | Způsob přípravy merkaptoacylaminokyselin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/684,606 US4053651A (en) | 1976-05-10 | 1976-05-10 | Compounds and method for alleviating angiotensin related hypertension |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS204001B2 true CS204001B2 (en) | 1981-03-31 |
Family
ID=24748765
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS772657A CS204001B2 (en) | 1976-05-10 | 1977-04-21 | Method of preparing mercapto-acylamino acids |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4053651A (cs) |
| JP (1) | JPS52136117A (cs) |
| AU (1) | AU513622B2 (cs) |
| BE (1) | BE854458A (cs) |
| CA (1) | CA1119177A (cs) |
| CH (2) | CH620202A5 (cs) |
| CS (1) | CS204001B2 (cs) |
| DD (1) | DD130477A5 (cs) |
| DE (1) | DE2717548A1 (cs) |
| DK (1) | DK203177A (cs) |
| FR (2) | FR2372624A1 (cs) |
| GB (1) | GB1577415A (cs) |
| HU (1) | HU177750B (cs) |
| IE (1) | IE44821B1 (cs) |
| NL (1) | NL7704712A (cs) |
| NO (1) | NO771623L (cs) |
| PL (2) | PL106032B1 (cs) |
| SE (1) | SE7705382L (cs) |
| SU (3) | SU818479A3 (cs) |
| YU (1) | YU116877A (cs) |
| ZA (1) | ZA772256B (cs) |
Families Citing this family (114)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS535112A (en) * | 1976-03-08 | 1978-01-18 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | New cysteine derivatives |
| US4339600A (en) * | 1976-05-10 | 1982-07-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Compounds for alleviating angiotensin related hypertension |
| US4140786A (en) * | 1976-05-10 | 1979-02-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for alleviating angiotensin related hypertension |
| US4178291A (en) * | 1976-12-03 | 1979-12-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted acyl derivatives of amino acids |
| US4091024A (en) * | 1976-12-03 | 1978-05-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyrrolidine and piperidine-2-carboxylic acid derivatives |
| US4175199A (en) * | 1976-12-03 | 1979-11-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted acyl derivatives of amino acids |
| US4116962A (en) * | 1976-12-03 | 1978-09-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyrrolidine and piperidine-2-carboxylic acid derivatives |
| US4176235A (en) * | 1976-12-03 | 1979-11-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted acyl derivatives of amino acids |
| US4206121A (en) * | 1976-12-03 | 1980-06-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted acyl derivatives of amino acids |
| US4113715A (en) * | 1977-01-17 | 1978-09-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino acid derivatives |
| US4611002A (en) * | 1977-07-14 | 1986-09-09 | E. R. Squibb And Sons, Inc. | Carboxymethyl esters of mercaptopropanoic acids as enkephalinase inhibitors |
| US4206137A (en) * | 1978-03-27 | 1980-06-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Thioalkanoylalkanoic acid compounds |
| US4927853A (en) * | 1978-04-24 | 1990-05-22 | Massachusetts Institute Of Technology | Composition for increasing blood pressure |
| US4698355A (en) * | 1979-08-14 | 1987-10-06 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4690937A (en) * | 1979-08-14 | 1987-09-01 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| ZA794723B (en) * | 1978-09-11 | 1980-08-27 | Univ Miami | Anti-hypertensive agents |
| GR73585B (cs) * | 1978-09-11 | 1984-03-26 | Univ Miami | |
| US4690938A (en) * | 1979-08-14 | 1987-09-01 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4690940A (en) * | 1979-08-14 | 1987-09-01 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4690939A (en) * | 1979-08-14 | 1987-09-01 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4695577A (en) * | 1979-08-14 | 1987-09-22 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4698356A (en) * | 1979-08-14 | 1987-10-06 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| JPS6011888B2 (ja) * | 1978-10-11 | 1985-03-28 | 参天製薬株式会社 | リウマチ疾患治療薬 |
| JPS6058908B2 (ja) * | 1978-10-11 | 1985-12-23 | 参天製薬株式会社 | システイン誘導体 |
| US4211786A (en) * | 1979-03-08 | 1980-07-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives |
| US4235885A (en) * | 1979-06-25 | 1980-11-25 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Inhibitors of mammalian collagenase |
| US4565825A (en) * | 1979-07-13 | 1986-01-21 | Usv Pharmaceutical Corp. | Antihypertensive N-benzimidazolyl- and N-imidazolyl-amino acid derivatives |
| US4549992A (en) * | 1979-07-13 | 1985-10-29 | Usv Pharmaceutical Corp. | Antihypertensive amides |
| US4256761A (en) * | 1979-07-13 | 1981-03-17 | Usv Pharmaceutical Corporation | Antihypertensive amides |
| DE2951353A1 (de) * | 1979-12-20 | 1981-07-02 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Kationische farbstoffe |
| PT70158A1 (en) * | 1980-03-03 | 1982-03-01 | Univ Miami | Process for preparing anti-hypertensive agents |
| US4734420A (en) * | 1980-03-05 | 1988-03-29 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4690936A (en) * | 1980-03-05 | 1987-09-01 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4692458A (en) * | 1980-03-05 | 1987-09-08 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4482725A (en) * | 1980-04-03 | 1984-11-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | S-Acylation products of mercaptoacyl amino acids and carboxyl group containing diuretics |
| FR2480747A1 (fr) * | 1980-04-17 | 1981-10-23 | Roques Bernard | Derives d'acides amines et leur application therapeutique |
| ZA811340B (en) * | 1980-06-09 | 1982-03-31 | Morton Norwich Products Inc | N-(cycloalkyl)amino acid compounds |
| AU543804B2 (en) * | 1980-10-31 | 1985-05-02 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Amides having bicyclic substituents on nitrogen |
| US4521607A (en) * | 1981-02-27 | 1985-06-04 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Chromanyl glycines |
| JPS57142962A (en) * | 1981-02-28 | 1982-09-03 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Cyclodextrin clathrate compound of sulfur-containing compound |
| US4329495A (en) * | 1981-05-18 | 1982-05-11 | Pfizer Inc. | Enkephalinase enzyme inhibiting compounds |
| US4432971A (en) * | 1981-08-03 | 1984-02-21 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonamidate compounds |
| US4432972A (en) * | 1981-08-03 | 1984-02-21 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonamidate compounds |
| US4474795A (en) * | 1981-10-09 | 1984-10-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Enkephalinase inhibitors |
| US4474799A (en) * | 1981-10-09 | 1984-10-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Enkephalinase inhibitors |
| US4401677A (en) * | 1981-10-09 | 1983-08-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Enkephalinase inhibitors |
| US4396772A (en) * | 1981-11-23 | 1983-08-02 | F. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylalkanoyl amino acids |
| IT1140394B (it) * | 1981-12-23 | 1986-09-24 | Maggioni Farma | Dipeptidi contenenti un residuo di metionina ad attivita' epatoprotettrice |
| US4555506A (en) * | 1981-12-24 | 1985-11-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus containing compounds and use as hypotensives |
| JPS58140065A (ja) * | 1982-02-10 | 1983-08-19 | Meito Sangyo Kk | メルカプトベンジル脂肪酸誘導体類及びその製法 |
| US4452791A (en) * | 1982-03-15 | 1984-06-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aminoalkyl and related substituted phosphinic acid angiotensin converting enzyme inhibitors |
| US4560680A (en) * | 1982-03-15 | 1985-12-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aminoalkyl and related substituted phosphinic acid angiotensin converting enzyme inhibitors |
| US4452790A (en) * | 1982-06-23 | 1984-06-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives |
| US4616005A (en) * | 1982-06-23 | 1986-10-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives |
| US4703043A (en) * | 1982-06-23 | 1987-10-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensive |
| US4736066A (en) * | 1982-07-19 | 1988-04-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Intermediate for substituted peptide compounds |
| US4470973A (en) * | 1982-07-19 | 1984-09-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted peptide compounds |
| US4661515A (en) * | 1982-07-21 | 1987-04-28 | Usv Pharmaceutical Corporation | Compounds having angiotensin converting enzyme inhibitory activity and diuretic activity |
| IL69228A0 (en) * | 1982-07-21 | 1983-11-30 | Usv Pharma Corp | Compounds having diuretic activity and angiotensin converting inhibitory activity,methods of the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| US4621092A (en) * | 1982-07-22 | 1986-11-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted proline compounds, composition and method of use |
| US4623729A (en) | 1982-07-22 | 1986-11-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Acylalkylaminocarbonyl substituted amino and imino acid compounds |
| US4742067A (en) * | 1982-07-22 | 1988-05-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Acylalkylaminocarbonyl substituted amino and imino acid compounds |
| US4524212A (en) * | 1982-09-27 | 1985-06-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Acyloxyketone substituted imino and amino acids |
| FR2540495B1 (fr) * | 1983-02-07 | 1986-02-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de o-mercaptopropanamide et de ses homologues, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus |
| US4722810A (en) * | 1984-08-16 | 1988-02-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Enkephalinase inhibitors |
| US4798904A (en) * | 1983-10-03 | 1989-01-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Certain [(lower alkanoyl-thio)methyl-1-oxo-3-phenyl propyl amino]benzene lower alkanoic acid or ester derivatives which inhibit enkephalinase |
| US4774256A (en) * | 1983-10-03 | 1988-09-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Use of enkephalinase inhibitors as analgesic agents |
| US4595700A (en) * | 1984-12-21 | 1986-06-17 | G. D. Searle & Co. | Thiol based collagenase inhibitors |
| EP0254032A3 (en) * | 1986-06-20 | 1990-09-05 | Schering Corporation | Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
| US4929641B1 (en) * | 1988-05-11 | 1994-08-30 | Schering Corp | Mercapto-acylamino acid antihypertensives |
| US4801609B1 (en) * | 1987-03-27 | 1993-11-09 | Mercapto-acylamino acid antihypertensives | |
| US5262436A (en) * | 1987-03-27 | 1993-11-16 | Schering Corporation | Acylamino acid antihypertensives in the treatment of congestive heart failure |
| CA1337400C (en) * | 1987-06-08 | 1995-10-24 | Norma G. Delaney | Inhibitors of neutral endopeptidase |
| EP0318859A3 (en) * | 1987-12-03 | 1990-08-16 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | N-substituted mercaptopropanamide derivatives |
| US5179125A (en) * | 1987-12-03 | 1993-01-12 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | N-substituted mercaptopropanamide derivatives |
| US5210266A (en) * | 1987-12-03 | 1993-05-11 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | N-substituted mercaptopropanamide derivatives |
| US5292926A (en) * | 1988-01-25 | 1994-03-08 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Cysteine derivatives |
| US5025001A (en) * | 1988-06-15 | 1991-06-18 | Brigham And Women's Hospital | S-nitroso derivatives of ACE inhibitors and the use thereof |
| US5187183A (en) * | 1988-06-15 | 1993-02-16 | Brigham & Women's Hospital | S-nitroso derivatives of ACE inhibitors and the use thereof |
| US5002964A (en) * | 1988-06-15 | 1991-03-26 | Brigham & Women's Hospital | S-nitrosocaptopril compounds and the use thereof |
| US5356890A (en) * | 1988-06-15 | 1994-10-18 | Brigham And Women's Hospital | S-nitroso derivatives of ace inhibitors and the use thereof |
| US4879309A (en) * | 1988-09-27 | 1989-11-07 | Schering Corporation | Mercapto-acylamino acids as antihypertensives |
| ZA902661B (en) * | 1989-04-10 | 1991-01-30 | Schering Corp | Mercapto-acyl amino acids |
| AU632596B2 (en) * | 1989-08-21 | 1993-01-07 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonate substituted amino or imino acids useful as antihypertensives |
| WO1991009840A1 (en) * | 1989-12-22 | 1991-07-11 | Schering Corporation | Mercaptocycloacyl aminoacid endopeptidase inhibitors |
| NZ238154A (en) * | 1990-05-17 | 1993-07-27 | Schering Corp | Disulphides of 3-mercapto-acylamino acids and pharmaceutical compositions thereof |
| FR2679564A1 (fr) * | 1991-07-23 | 1993-01-29 | Inst Nat Sante Rech Med | Nouveaux acylmercaptoalcanoldipeptides, leur preparation et les compositions qui les contiennent. |
| US5504080A (en) * | 1992-10-28 | 1996-04-02 | Bristol-Myers Squibb Co. | Benzo-fused lactams |
| US5424447A (en) * | 1993-07-07 | 1995-06-13 | The Medical College Of Wisconsin Research Foundation, Inc. | Heme binding compounds and use thereof |
| FR2712286B1 (fr) * | 1993-11-12 | 1995-12-22 | Oreal | Nouveaux N-mercaptoalkyl alcanediamines et leur utilisation. |
| DE4430023A1 (de) * | 1994-08-24 | 1996-02-29 | Boehringer Mannheim Gmbh | Elektrochemischer Sensor |
| IT1273455B (it) * | 1995-01-27 | 1997-07-08 | Zambon Spa | Derivati tiolici ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi |
| US5670545A (en) * | 1996-02-09 | 1997-09-23 | Board Of Regents Of The University Of Colorado | Method for the treatment of ischemic disease and reperfusion injury and the prevention of the adverse effects of reactive oxygen species |
| FR2745571B1 (fr) * | 1996-03-04 | 1998-06-19 | Inst Nat Sante Rech Med | Nouveaux derives soufres comportant une liaison amide, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| GB0221169D0 (en) * | 2002-09-12 | 2002-10-23 | Univ Bath | Crystal |
| GB0600406D0 (en) | 2006-01-10 | 2006-02-15 | Univ Bath | Crystal |
| US9259535B2 (en) | 2006-06-22 | 2016-02-16 | Excelsior Medical Corporation | Antiseptic cap equipped syringe |
| US11229746B2 (en) | 2006-06-22 | 2022-01-25 | Excelsior Medical Corporation | Antiseptic cap |
| US9078992B2 (en) | 2008-10-27 | 2015-07-14 | Pursuit Vascular, Inc. | Medical device for applying antimicrobial to proximal end of catheter |
| JP5596802B2 (ja) * | 2010-03-17 | 2014-09-24 | アクゾ ノーベル ケミカルズ インターナショナル ベスローテン フエンノートシャップ | ポリスルフィドの解重合及びビスメルカプト−ジエーテルの調製のための方法 |
| US10166381B2 (en) | 2011-05-23 | 2019-01-01 | Excelsior Medical Corporation | Antiseptic cap |
| WO2013009998A2 (en) | 2011-07-12 | 2013-01-17 | Pursuit Vascular, Inc. | Device for delivery of antimicrobial agent into trans-dermal catheter |
| EP3137122B1 (en) | 2014-05-02 | 2019-09-04 | Excelsior Medical Corporation | Strip package for antiseptic cap |
| PL224139B1 (pl) | 2014-08-01 | 2016-11-30 | Ekobenz Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Mieszanka paliwowa szczególnie do silników z zapłonem iskrowym |
| JP6822978B2 (ja) | 2015-05-08 | 2021-01-27 | アイシーユー・メディカル・インコーポレーテッド | 治療薬のエミッタを受け入れるように構成された医療用コネクタ |
| CA3040277A1 (en) | 2016-10-14 | 2018-04-19 | Icu Medical, Inc. | Sanitizing caps for medical connectors |
| WO2018204206A2 (en) | 2017-05-01 | 2018-11-08 | Icu Medical, Inc. | Medical fluid connectors and methods for providing additives in medical fluid lines |
| US11534595B2 (en) | 2018-11-07 | 2022-12-27 | Icu Medical, Inc. | Device for delivering an antimicrobial composition into an infusion device |
| US11541220B2 (en) | 2018-11-07 | 2023-01-03 | Icu Medical, Inc. | Needleless connector with antimicrobial properties |
| US11541221B2 (en) | 2018-11-07 | 2023-01-03 | Icu Medical, Inc. | Tubing set with antimicrobial properties |
| US11517732B2 (en) | 2018-11-07 | 2022-12-06 | Icu Medical, Inc. | Syringe with antimicrobial properties |
| US11400195B2 (en) | 2018-11-07 | 2022-08-02 | Icu Medical, Inc. | Peritoneal dialysis transfer set with antimicrobial properties |
| AU2019384564B2 (en) | 2018-11-21 | 2023-11-23 | Icu Medical, Inc. | Antimicrobial device comprising a cap with ring and insert |
| CA3204371A1 (en) | 2020-12-07 | 2022-06-16 | Icu Medical, Inc. | Peritoneal dialysis caps, systems and methods |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH451186A (de) * | 1961-11-02 | 1968-05-15 | Santen Phamarceutical Co Ltd | Verfahren zur Herstellung von N-Mercaptopropionylglycin und dessen Derivaten |
| CA1009252A (en) | 1972-10-03 | 1977-04-26 | Santen Pharmaceutical Co. | N-(mercaptoacyl) aminoacids |
| US3857951A (en) * | 1973-09-14 | 1974-12-31 | Cassenne Lab Sa | Use of 2-mercaptopropionylglycine and its alkali metal salts in treating respiratory diseases |
| AU509899B2 (en) | 1976-02-13 | 1980-05-29 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
-
1976
- 1976-05-10 US US05/684,606 patent/US4053651A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-03-03 US US05/773,865 patent/US4112119A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-04-07 AU AU24106/77A patent/AU513622B2/en not_active Expired
- 1977-04-13 ZA ZA00772256A patent/ZA772256B/xx unknown
- 1977-04-13 CA CA000276034A patent/CA1119177A/en not_active Expired
- 1977-04-14 GB GB15559/77A patent/GB1577415A/en not_active Expired
- 1977-04-14 IE IE783/77A patent/IE44821B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-04-20 DE DE19772717548 patent/DE2717548A1/de active Granted
- 1977-04-21 CS CS772657A patent/CS204001B2/cs unknown
- 1977-04-29 NL NL7704712A patent/NL7704712A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-05-03 DD DD7700198728A patent/DD130477A5/xx unknown
- 1977-05-04 FR FR7713595A patent/FR2372624A1/fr active Granted
- 1977-05-07 PL PL1977205447A patent/PL106032B1/pl unknown
- 1977-05-07 PL PL1977197963A patent/PL107991B1/pl unknown
- 1977-05-09 SE SE7705382A patent/SE7705382L/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-05-09 YU YU01168/77A patent/YU116877A/xx unknown
- 1977-05-09 DK DK203177A patent/DK203177A/da unknown
- 1977-05-09 NO NO771623A patent/NO771623L/no unknown
- 1977-05-09 CH CH576677A patent/CH620202A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-05-09 HU HU77SU947A patent/HU177750B/hu unknown
- 1977-05-10 JP JP5420177A patent/JPS52136117A/ja active Granted
- 1977-05-10 BE BE177439A patent/BE854458A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-10 SU SU772478851A patent/SU818479A3/ru active
-
1978
- 1978-01-18 FR FR7801417A patent/FR2367741A1/fr active Granted
- 1978-07-05 SU SU782632596A patent/SU955857A3/ru active
- 1978-07-05 SU SU782632600A patent/SU697049A3/ru active
-
1980
- 1980-05-22 CH CH402580A patent/CH621763A5/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU513622B2 (en) | 1980-12-11 |
| ZA772256B (en) | 1978-03-29 |
| US4112119A (en) | 1978-09-05 |
| SU955857A3 (ru) | 1982-08-30 |
| SU818479A3 (ru) | 1981-03-30 |
| FR2367741A1 (fr) | 1978-05-12 |
| DK203177A (da) | 1977-11-11 |
| JPS6120544B2 (cs) | 1986-05-22 |
| DD130477A5 (de) | 1978-04-05 |
| PL197963A1 (pl) | 1978-03-28 |
| FR2367741B1 (cs) | 1982-10-29 |
| PL107991B1 (pl) | 1980-03-31 |
| JPS52136117A (en) | 1977-11-14 |
| DE2717548A1 (de) | 1977-12-01 |
| GB1577415A (en) | 1980-10-22 |
| NO771623L (no) | 1977-11-11 |
| FR2372624B1 (cs) | 1980-05-09 |
| CA1119177A (en) | 1982-03-02 |
| YU116877A (en) | 1982-08-31 |
| HU177750B (en) | 1981-12-28 |
| DE2717548C2 (cs) | 1990-05-03 |
| NL7704712A (nl) | 1977-11-14 |
| PL106032B1 (pl) | 1979-11-30 |
| FR2372624A1 (fr) | 1978-06-30 |
| AU2410677A (en) | 1978-10-12 |
| US4053651A (en) | 1977-10-11 |
| SU697049A3 (ru) | 1979-11-05 |
| IE44821B1 (en) | 1982-04-07 |
| CH620202A5 (cs) | 1980-11-14 |
| SE7705382L (sv) | 1977-11-11 |
| BE854458A (fr) | 1977-11-10 |
| IE44821L (en) | 1977-11-10 |
| CH621763A5 (cs) | 1981-02-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS204001B2 (en) | Method of preparing mercapto-acylamino acids | |
| US4339600A (en) | Compounds for alleviating angiotensin related hypertension | |
| CA1080729A (en) | Proline derivatives | |
| US4146611A (en) | Amino acid derivatives | |
| US4199512A (en) | Compounds for alleviating hypertension | |
| KR910000234B1 (ko) | 시스, 엔도-2-아자비사이클로[5.3.0]데칸-3-카복실산 유도체의 제조방법 | |
| IE60128B1 (en) | Hydroxylamine derivatives,their preparation and use as medicaments | |
| SK64993A3 (en) | Hydroxamic acid derivatives, method of their preparation and medicaments with their content | |
| CS247159B2 (en) | Method of cis,endo-2-azabicyclo(3,3,1) octal-3-carboxyl acid's derivatives production | |
| NZ196704A (en) | 1-(omega-mercaptoalkanoyl)-(2alpha,3abeta,7abeta)-octahydro-1h-indol-2-ylcarboxylic acid derivatives | |
| CZ216692A3 (en) | Reducing amination of an amino acid or an amino acid derivative with an alpha-keto acid or with an alpha-keto acid derivative | |
| US4177277A (en) | Method for alleviating hypertension | |
| CA1335285C (en) | Cyclic sulfur-containing compounds | |
| US4165320A (en) | Amino acid derivatives | |
| US4921941A (en) | Orally active antiandrogens | |
| US4140797A (en) | Method for alleviating angiotensin related hypertension | |
| US4173704A (en) | Dithio aminoacid derivatives | |
| GB2050359A (en) | Derivatives of mercaptoacyl amino acids | |
| CS204002B2 (cs) | Způsob přípravy merkaptoacylaminokyselin | |
| US4284780A (en) | Amino acid derivatives | |
| GB2036723A (en) | Mercaptoacylpiperazine carboxylic acid compounds | |
| IE57600B1 (en) | Isoindoledicarboxylic acid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE4038947A1 (de) | Dithiolano- und dithianoglycin-haltige renininhibitorische peptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln | |
| IE911666A1 (en) | Disulfide derivatives of mercapto-acylamino acids | |
| IE46875B1 (en) | N-(thiopropanoyl) amino acid derivatives |