SU818479A3 - Способ получени меркаптоацилами-НОКиСлОТ - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых соедннений - меркапт ациламинокислот формулы Н RI ) II CeHsCOS-CHa-CHt-CO-W-CH-COOH, (if где R) обозначает - алкил., про вл юи х биологически актившзе свойства и обладающих свойствами сн$ жать или ослабл ть повышенное давле ние, св занное с применением противо гипертонических лекарственных  репаратов , в частности, ангиотензина. - Способ получени  соединений фсчрмулы (1) на реакции взаимодействи  хлорангидридов кислот с соответствующими кислотами в среде инертного органического растворител  в широком температурном интервале ведени  процесс ( от пониженных тем ператур до превышающих ) . Процесс ведут в присутствии основани  (неорганического или органического), например триэтил амин а L1 . Однако этот способ не позвол ет получать соединени  указанными значени ми радикалов. Цель изобретени  - получение новых соединенийформулы (1), обладающих свойствами снижать или Ослабл ть повышенное давление/ обусловленное применением противогипертонических препаратов .. Поставленна  цель достигаетс  тем, что аздтнокисло у формулы НК -Си I I К RI где Щ Ш4еет в  иеуказанные значени  пс Евергают взаимодействию с 3-бромроийо илхлоридом при те1 пературе от 0®С вр 20 в среде инертного органического растворител  (воды или метиленхлорида) в присутствии основани  (гидроокиси или карбоната металла или триэтиламина),с последующим взаимодействием полученного при этом соединени  формулы Н R, Зг-СНг-СН -СО-И-СК-СООН (ш) с тиобензойной кислотой в присутствии вышеуказанного основани  при рН 7-8.

Пример 1. К-(3-Бенэоилтиопропаноил )- -аланин.

L-Аланин (4,45 г) раствор ют в водном 1 н, растворе гидроокиси натри  (50 мл). Раствор охлаждают в лед ной бане и при перемешивании добавл ют 2 н. раствор гидроокиси натри  С27м ) и 3-бромпропионилхлорид (8,5 г), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Добавл ют смесь тиобензойной кислоты (7,5г) и карбоната кали  (4,8 г) и смесь

перемешивают при комнатной температуре в течениеночи. После подкислени  концентрированной сол ной кислот водный раствор экстрагируют этилацетатом и органическую фазу промлвают водой, высушивают и концентрируют досуха. Остаток (14,9 г) кристаллизуют из эфира и получают 7,1 г (выход 50%) N-(3-бензоилтиопропаноил)- -L-аланина, т.пл. 99-100°С.

П р и м е р 2. Ы-(3-Бензоилтиопррпаноил )-L- лейцин.

Замен   L - аланин по примеру

1L-лейцином (6,55 г) получают 16,7г сырого N-(3-бензоилтиопропаноил)-L-лейцина . Это вещество раствор ют з смеси этилацетата (200 мл)и дициклогексиламина . Кристаллическую соль отфильтровывают и высушивают. Выход 19,5 г, т.пл. 178-180°С. Эту соль ди циклогёксиламмони  обрабатывают смесью этилацетата (200 мл) и 10%ного водного раствора бисульфата кали  (50 мл). Органическую фазу осушают над сульфатом магни , концентри руют досуха в вакууме и остаток кристаллизуют из смеси этилацетата с гексаном , получсиот 8,8 г (выход 635) чистого N-(3-бензоилтиопропаноил)-L-лейцина , т.пл. 99-10l C.

Пример 3. И-(3-Бензоилтиопропаноил )-L-фенилаланин.

Замен   L-аланин по примеру 1 L-фенилаланином (8,25 г), получают 18,8 г сырого N-(3-бензоилтйопропаноил ) -L-фенилёшанина. Это вещество кристаллизуют из ацетонитрила и получают 11,1 г продукта (выход 62%), т.пл. 123-124°С.

Пример 4. N-(3-Бензоилтиопрпаноил )-L-аргинин.

.L-аргинин (8,7 г) раствор ют в водном 1 н. растворе гидроокиси натрм  (50 мл) и раствор охлаждают в лед ной бане при Перемешивании. Добавл ют

2н. гидроокись натри  (25 мл) и 3 .бромпропионйлхлорид (8,5 г) и смесь

перенашивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавл ют смесь тиобензойной кислоты (7,5 г) и карбоната кали  .(2,4г) в воде (10 мп) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Добешл ют ионообменную смолу (полистиролсульфокислотна  смола Дауекс-50), сУЬпензию загружают в колонку с той же смолой (300 мл). После вымывани  кислых веществ водой N-(3- -бензоилтиопропаноил)- L-аргинин элюируют буферным раствором пиридина и уксусной кислоты в воде(рН б,5).фракции ,содержащие нужное вещество,объедин ют , концентрируют досуха и остаток растирают в порошок с эфиром, получа  7 г продукта (выход 38%), т.пл. 345°С (разложение).

Пример 5. №-(3-Бензоилтиопропаноил )-саркозин.

Замен   1л-аланин примере 1 саркоэином (4,45 г), получают 7,9 г (выход 56%) N-(3-бeнзoилтиoпpoпaнoил capкoзинa , т.пл. 139-140 С.

Пример 6. Н-(3-МеркаптопрпаноилЬглицин .

Замен ют L-аланин по примеру 1 на глицин и спуст  1 ч смесь разбавл ют водой, отфильтровывают и Фильтрат экстрагируют этилацетатом. Водную фазу подкисл ют концентрированно сол ной кислотой и°экстрагируют этилацетатом . Органическую фазу промывают водой, высушивают и концентрируют досуха в вакууме. Остаток кристаллизуют из смеси этилацетата с гексаном и получают 3-бензоилтиопропаноилглицин (т.пл. 125-126 с) и №- (3-мерк аптопропаноил)глицин, т.пл. 100-102с.

Пример 7. N-(3-Меркаптопропаноил ) триптофан .

Замен   L-ёшанин по примеру I на L-триптофан и обрабатыва  затем продукт реакции по методике примера 6, получают N- ( 3-бензоилтй6пропаноил )-L-тpнптoфaн (т.пл. 184-186°С) и N- (3-меркаптопропаноил)-L-триптофан {Т.Ш1. 122-124с).

Пример 8. Ы-(3-Бензоилтиопропаноил )-глицин.

Глицин (3,8 г) раствор ют в . 50 мл 1 н. NaOH в лед ной бане при перемешивании. К этому раствору добавл ют 25 мл 2 н. NaOH после чего добавл ют 3-бромпропионилхлорид (8,5 г). Этот мутный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 ч (раствор становитс  прозрачным через ib мин). К этому раствору добавл ют смесь тиобензойной кислоты (7,5 г) с KoCOiT, (4,8 г) в 50 мл воды. Величина рН 7-8. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре подкисл ют концентрированной сол ной кислотой и она кристаллизуетс  при перемешивании. Кристаллы отфильт ровывают, проьывают водой и высушивают . В результате .перекристаллизации , из ацетонитрила получаетс  целевой продукт в количестве 8,6 г, т.пл. 125-126 С, выход продукта 64%.

Пример 9. М-(3-Бензоилтиопропаноил )-L-триптофан .

L-триптофан (4,08 г) раствор ют в 23,5 мл 0,85 H.NaOH 1 перемешивают в лед ной бане. К этому раствору добавл ют 10 мл 2 н. NaOH, после чего добавл ют 3-бромпропионилхлори ( 3,428 г). Лед ную баню убирают. Че рез 1,5 ч ввод т дополнительно 0,5 мл 2 н. NaOH с тем, чтобы рИ оп ть достигло значени  7-8. Через 3,5ч ввод т суспензию тиобёнзойной кислоты (3,0 г) и ,(1,92 г) в 20 мл воды, и смесь перемешиваетс  в течение ночи. Эту реакционную сме подкисл ют твердым КHSO4 и экстраги руют этмлацетатом. Количество получаемого сырого продукта составл ет 7,9 г. Дициклогексиламиновую соль перекристсшлизовывают из 250 мл изо пропанола, в результате чего выход продукта составл ет 7,3 г, т.пл. 184-18бс. Этот продукт превращаетс в свободную кислоту при .обработке этилацетатом и 10% KHSO. Выход 5,2 26%. Дл  того чтобы, достичь значител ной степени биологической активности соединений формулы 1, асимметричный атом углерода, несущий остаток R, должен иметь L - конфигурацию . Такие меркаптоациламинокислоты  вл ютс  предпочтительными. . Ингибирование превращающего ангиотензин фермента соединени ми формулы 1 может быть измерено in vitro на превращающем ангиотензин ферменте выделенном из легких кролика, -и по пробе-на вырезанной гладкой мышце. Показано, что эти соединени   вл ютс  мощными ингибиторами сократительн активности ангиотензина и усилител ми двигательной активности брадикинина . Чтобы снизить повышенное кров ное давление, св занное с применением ангиотензина, назначают одну дозу или, предшочтительно, две -четыре дозы ежедневно, из расчета 11000 мг на 1 кг в день, предпочтительно 10-500 мг на 1 кг в день. Состав предпочитают вводить перораль но, но можно примен ть также и парентеральные способы, такие как. под кожное, внутримышечное, внутривенное или внутрибрюшинное введение. Соединени  формулы (1) примен ют дл  облегчени  гипертонии, св занной с ангиотензином, путем введени  в состав таблеток, капсул нли элексиров перорально. От 10 до 500мг соединени  или смеси соединений формулы (1), или физиологически приемлемой соли, ввод т вместе с физи-. ологически Д1риемле1 1м растворителем, носителем, эксципиентом, св зующим, консервирующим веществом, стабилизатором , вкусовым веществом. формула изобретени  Способ получени  меркаптоациламинокислот формулы вН|ео$-еиг-а1,-со-11 ск-еоок, ц) где R,( обозначает Cj -С -гшкил, отличающийс  тем, что аминокислоту формулы -f-eooH, (а) и | где R/ имеет вышеуказанные значени , подвергают взаимодействию с 3-бромпропионилхлоридом при температуре от до 20С в среде инертного органического растворител  (воды или метиленхлорида) в присутствии основани  (гидроокиси или карбоната металла или триэтиламина),с последующим взаимодействием полученного при этом соединени  формулы tt В| Вг-Й1 -СН,-СО-11-«К--СООН (и) с тиобензойной кислотой в присутствии вышеуказанного основани  при рН 7-8. Источни,ки информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Бюлер, К., Пирсон Д. Органические синтезы. М., Мир, 1973, с. 288.

Claims (1)

1. Формула изобретения

   Способ получения меркаптоациламинокислот формулы * > сн-соои, где Ry обозначает Су -С4 -алкил, о т дичающий с я тем, что аминокислоту формулы

   -«<>«. w ИЙ!

   О где Ry имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с 3-бромпропионилхлоридом при температуре от 0°С до 20°С в среде инертного органического растворителя (воды или метиленхлорида) в присутствии основания (гидроокиси или карбоната металла или триэтиламина),’с последую щим взаимодействием полученного при этом соединения формулы « «I .

   I I

   Βγ-CHj—СИ*—СО-Ц—сн — соон (и) с тиобензойной кислотой в присутствии вышеуказанного основания при pH 7-8.