FR2586679A1 - Composes heterocycliques, procedes pour leur preparation, et compositions pharmaceutiques les contenant pour inhiber l'enzyme de conversion de l'angiotensine - Google Patents
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Abstract
L'INVENTION CONCERNE L'INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE. ELLE A POUR OBJET LES COMPOSES DE FORMULE I: (CF DESSIN DANS BOPI) OU LES SYMBOLES SONT TELS QUE CES COMPOSES SOIENT, PAR EXEMPLE, L'ACIDE 5-T-BUTYL-3-N-(1-(S)-ETHOXYCARBONYL-3-PHENYLPROPYL)-L-ALANYL-2,3-DIHYDRO-1,3,4-THIADIAZOLE-2-(S)-CARBOXYLIQUE, OU L'ACIDE 5-T-BUTYL-3-N-(1-(S)-ETHOXYCARBONYLBUTYL)-L-ALANYL-2,3-DIHYDRO-1,3,4-THIADIAZOLE-2-(S)-CARBOXYLIQUE. CES COMPOSES PEUVENT SERVIR D'ANTIHYPERTENSEURS.
Description
La présente invention concerne de nouveaux
composés, des procédés pour les préparer et des compo-
sitions les contenant.
On connait une grande variété d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE), par exemple d'après le brevet français n 2 372 804 et le
brevet européen n 0 012 401.
La Demanderesse a découvert à présent qu'une classe de composés ayant des propriétés avantageuses,
par exemple comme inhibiteurs de l'ACE.
L'invention a pour objet les composés de formule I: R3
D CH)
X1 ' 0H
o Y représente S, O ou NRg, n représente 0 ou 1, R9 représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle en C1 à 10, R3 représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle en Cl à 10, cycloalcoyle en C3 à 10, CF3, SR10, hétérocyclique de 5 ou 6 chaînons contenant un ou
plusieurs atomes S, O ou N, NR4R5, phényle ou phényl-
alcoyle en C7 à 12, les radicaux phényle, phénylalcoyle et hétérocycliques étant facultativement condensés avec
un radical phényle supplémentaire, le radical hétéro-
cyclique et un radical phényle quelconque étant facul-
tativement substitués par alcoyle en Cl à 6, halogéno, alcoxy en C1 à 6, nitro, nitrile, CF3, SR6, NR7R1î ou hydroxyle,
R6, R7 et Rll, qui peuvent être identiques ou dif-
férents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou radical alcoyle en Cl à 10, R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou radical alcoyle en Cl à 10 ou phényle, R10o représente un radical alcoyle en Cl à 10, X1 représente S ou O, et D représente un chaîne comprenant 2-16 atomes, laquelle chaîne porte un substituant contenant 0 ou S en une position distante de 2 à 6 atomes du radical C=X1,
et leurs sels, esters et amides pharmaeeutiquement ac-
ceptables.
L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule I ou d'un sel, ester ou amide de celui-ci,pharmaceutiquement acceptables, qui comprend: a) l'élimination d'un radical protecteur d'un composé de formule I, dans lequel un ou plusieurs des radicaux amino ou acide carboxylique sont protégés, b) la réaction d'un composé de formule II: R3
II
y COOH ou d'un sel, ester, amide, tautomère ou dérivé protégé de celui-ci, o R3, Y et N sont tels que définis ci-dessus, avec un composé de formule III:
DC(=X1)X
III o D et Xl sont tels que définis ci-dessus, et X représente un radical partant approprié, c) la conversion d'un composé de formule I dans lequel l'atome de carbone asymétrique du radical hétérocyclique contenant Y a la configuration R en un composé correspondant dans lequel cet atome de carbone a la configuration S, d) la réaction d'un composé de formule II, oa R3, Y et n sont tels que définis ci-dessus, avec un composé de formule VI:
DC(=X1)OH VI
o D et X1 sont tels que définis ci-dessus, ou e) la préparation d'un sel pharmaceutiquement acceptable d'un composé de formule I, par traitement d'un composé de formule I, ou d'un autre sel ou d'un ester ou amide de celui-ci, au moyen d'un composé
contenant un ion pharmaceutiquement acceptable dispo-
nible et capable de convertir le composé de formule I ou l'autre sel ou l'ester ou amide de celui-ci, en un sel pharmaceutiquement acceptable du composé de formule I, et lorsque la chose est souhaitée ou nécessaire, la déprotection du composé résultant ou la conversion d'un composé de formule I en un sel pharmaceutiquement
acceptable, ester ou amide de celui-ci et récipro-
quement. Dans le procédé a), le radical protecteur peut
être tout radical protecteur approprié d'usage clas-
sique en synthèse des peptides et peut être éliminé suivant les techniques d'usage classique en synthèse des peptides. Ainsi, des radicaux protecteurs de la fonction carboxyle qui peuvent être utilisés sont les
radicaux alcoxy en Cl à 6, qui peuvent être des radi-
R6679 4_ caux alcoxy en chaîne droite ou ramifiée, par exemple t-butyloxy, ou les radicaux phénylalcoxy en C7 à 12, par exemple benzyloxy. Ces radicaux peuvent être éliminés par hydrolyse, par exemple par hydrolyse alcaline, par exemple au moyen d'hydroxyde de sodium méthanolique aqueux; ou bien par scission au moyen, par exemple, d'acide trifluoroacétique; ou encore par hydrogénation, par exemple au moyen de palladium sur charbon. Des radicaux protecteurs de la fonction amino qui peuvent être cites sont notamment les radicaux
alcoyloxycarbonyle en C2 à 7, par exemple t-butyloxy-
carbonyle, ou phénylalcoyloxycarbonyle en C8 à 13, par exemple benzyloxycarbonyle. La Demanderesse préfère utiliser des composés de départ dans lesquels les radicaux carboxyle sont protégés. Dans le procédé b), le radical X peut être un radical halo, par exemple bromo ou chloro. La réaction peut être exécutée dans un solvant qui est inerte dans les conditions de réaction, par exemple l'acétonitrile, aune température de 0 à 100 C et de préférence à environ 30 C. La réaction est exécutée de préférence dans des conditions basiques, par exemple en présence
de triêthylamine ou de polyvinylpyridine.
La réaction du procédé c) peut être exécutée dans un solvant qui est inerte dans les conditions de réaction, par exemple l'acétonitrile, à une température de 0 C jusqu'au point d'ébullition du solvant, de préférence de 20 à 30 C. La réaction peut être exécutée dans des conditions anhydres, par exemple en présence d'un tamis moléculaire, et en présence d'une base, par
exemple la pyrrolidine.
Dans la réaction du procédé d), toute tech-
nique classique de synthèse des peptides peut être appliquée. La réaction peut comprendre la formation, _wo., facultativement in situ, d'un dérivé activé d'un acide,
par exemple d'un anhydride ou d'un dérivé de dicyclo-
hexylcarbodiimide. La réaction peut être exécutée dans un solvant qui est inerte dans les conditions de réaction, par exemple le dichlorométhane ou l'acétate d'éthyle, à une température de -10 C jusqu'au point
d'ébullition du solvant, de préférence de 0 C à 30 C.
La réaction peut être exécutée en présence d'une base, par exemple la triéthylamine. Lorsque la réaction met en jeu le dicyclohexylcarbodiimide, elle peut être exécutée en présence d'un agent d'activation, par
exemple l'hydroxybenzotriazole.
La réaction varie évidemment avec la nature du
dérivé activé particulier qui est utilisé.
Dans le procédé e), les sels peuvent être formes par réaction de l'acide libre, ou d'un sel, ester, amide ou dérivé de celui-ci, ou bien de la base libre ou d'un sel ou dérivé de celle-ci, avec un ou plusieurs équivalents de la base ou de l'acide qui convient. La réaction peut être exécutée dans un solvant ou milieu dans lequel le sel est insoluble ou dans un solvant dans lequel le sel est soluble, par exemple l'éthanol, le tétrahydrofuranne ou l'éther diéthylique, qui peut être chassé sous vide ou par lyophilisation. La réaction peut être aussi une double décomposition ou bien peut être exécutée sur une résine
échangeuse d'ions.
Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I comprennent les sels d'ammonium, les sels de métaux alcalins, par exemple les sels de
sodium et de potassium; les sels de métaux alcalino-
terreux, par exemple les sels de calcium et de magné-
sium; les sels avec des bases organiques, par exemple
les sels avec la dicyclohexylamine ou la N-méthyl-D-
glucamine; et les sels avec des aminoacides, par exemple avec l'arginine, la lysine, etc. De même, lorsque la molécule contient un radical basique, ils peuvent être les sels avec des acides organiques ou inorganiques, par exemple avec HCl, HBr, H2S04, H3P04, l'acide méthanesulfonique, l'acide toluênesulfonique,
l'acide maléique, l'acide fumarique ou l'acide campho-
sulfonique. Les sels non toxiques physiologiquement acceptables sont préférés, mais d'autres sels sont
utiles aussi, par exemple pour l'isolement ou la puri-
fication du produit.
Les composés de départ pour les procédés ci-
dessus sont connus ou bien peuvent être préparés à
partir de composés connus suivant des procédés clas-
siques. Ainsi, les composés de formule II o n repré-
sente 0 peuvent être obtenus par réaction d'un composé de formule IV:
R3C(=Y)NHNH2 IV
ou d'un sel de celui-ci ou R3 et Y sont tels que définis ci-dessus, avec l'acide glyoxylique (ou un sel, ester, amide ou dérivé protégé de celuici), par exemple, dans un alcanol tel que l'éthanol, à la
température ambiante.
Les composés de formule II peuvent exister sous la forme du tautomère de formule VII: R3
HN/XY VII
N1H
ou d'un sel, ester, amide ou dérivé protégé de celui-
ci,
o R3 et Y sont tels que définis ci-dessus.
Les composés de formule II o n représente 1 peuvent être obtenus par réaction d'un composé de formule IV, ou d'un sel de celui-ci, avec un composé de formule V:
CH2=C(X)COOH V
ou un sel, ester, amide ou dérivé protégé de celui-ci, o X est tel que défini ci-dessus, par exemple dans un solvant qui est inerte dans les conditions de réaction, par exemple le benzène, à une température de 0 à 100 C et de préférence de 0 à 25 C
et en présence d'une base, par exemple le 1,5-diazabi-
cyclo-[4.3.0.-non-5-ène.
Les composés de formule III peuvent être obtenus à partir de l'acide approprié ou d'un dérivé de celui-ci suivant des procédés classiques connus à cet effet.
Les composés de formule I et leurs intermé-
diaires peuvent être isolés de leurs mélanges de réaction suivant des techniques classiques connues à
cet effet.
Les procédés décrits ci-dessus peuvent donner le composé de formule I ou un dérivé de celui-ci. Il entre aussi dans le cadre de l'invention de traiter tout dérivé ainsi obtenu pour en dégager le composé libre de formule I, ou bien de convertir un dérivé en
un autre.
Outre par les procédés décrits ci-dessus, les composés de formule I peuvent être obtenus suivant différents procédés qui sont analogues aux procédés connus pour la préparation de composés d'une structure semblable. L'invention a en outre pour objet les composés de formule II et leurs sels, esters, amides et dérivés
prot4gés, qui sont utiles comme intermédiaires.
Les esters pharmaceutiquement acceptables comprennent les esters avec les alcools en Cl à 10, par exemple les esters alcoyliques en C1 à 6, et les esters avec l'alcool benzylique. Les amides peuvent être, par
exemple, des amides non substitués ou des mono- ou di-
(Cl à 6 alcoyl)amides et peuvent être obtenus suivant des techniques classiques, par exemple par réaction d'un ester de l'acide correspondant avec l'ammoniac ou
une amine appropriée.
La Demanderesse préfère les composés de formule I o D représente une chaîne comptant 2 à 11 atomes, plus avantageusement 3 à 11 atomes et le
plus avantageusement 3 à 6 atomes.
La Demanderesse préfère que les atomes de la chaîne D soient choisis parmi les atomes C et N. Elle préfère en outre qu'il y ait moins de 4 atomes N en présence dans la chaîne et plus avantageusement moins de 3 atomes N et le plus avantageusement un seul atome N. Lorsqu'il y a un seul atome N dans la chaîne, la Demanderesse préfère qu'il soit situé à moins de atomes de distance du radical C=X1, plus avantageu- sement à moins de 3 atomes de distance et le plus
avantageusement à 1 atome de distance.
La chaine peut facultativement être
substituée. La Demanderesse préfère que ces substi-
tuants soient choisis parmi les radicaux alcoyle en C1 à 10, phényle et aminoalcoyle en C1 à 6. Elle préfère que les substituants soient portés à chacune ou à l'une ou l'autre des extrémités de la chaîne D. Ainsi, lorsque le substituant est un radical alcoyle en C1 à ou aminoalcoyle en Cl à 6, elle préfère qu'il se trouve à l'extrémité adjacente au radical C=X1. Le substituant alcoyle est de préference un radical alcoyle en C1 à 6, plus avantageusement un radical alcoyle en Cl à 3 et le plus avantageusement un radical méthyle. Le substituant aminoalcoyle est de préférence
un radical aminoalcoyle en C1 à 4 et plus avantageu-
sement aminobutyle. Lorsque le substituant est un radical phényle, la Demanderesse préfère qu'il se trouve à l'extrémité de la chaîne D la plus éloignée du
radical C=X1.
La Demanderesse préfère que le substituant contenant O ou S soit capable de chélater le zinc organique. Le substituant contenant O ou S occupe de préférence une position distante de 3 à 5 atomes du radical C=X1 et plus avantageusement distante de 3 atomes du radical C=X1. Lorsque le substituant contient O, la Demanderesse préfére qu'il soit un radical C=O et plus avantageusement un radical -COOH ou un dérivé de celui-ci, par exemple un ester alcoylique en C1 à 6. Lorsque le substituant contient S, la Demanderesse préfère qu'il soit un radical -SH ou un dérivé protégé de celui-ci, par exemple un radical acétylthio. De préférence, X1 représente O. La Demanderesse préfère particulièrement la classe des composés de formule VIII:
R3
l l VIII ZCHRCON (CH2)n 2nH o R3, Y et n sont tels que définis ci-dessus, R représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle en C1 à 10 ou alcoyle en Cl à 6 substitué par NH2, Z représente R2CH(COOH)NH- ou RlSCH2- , R1 représente un atome d'hydrogène ou radical R8CO-, R2 représente un radical alcoyle en Cl à 10 ou phénylalcoyle en C7 à 12, et R8 représente un radical alcoyle en Cl à 10 ou phényle,
et les sels, esters et amides, pharmaceutiquement accep-
tables, de ceux-ci.
La Demanderesse préfère les composés de
formule I o Z représente R2CH(COOH)NH-.
Lorsque Z représente R2CH(COOH)NH-, la Deman-
deresse préfère que la structure partielle -NHCHRCO-
dans la formule VIII fasse partie d'un aminoacide existant naturellement. L'invention a spécifiquement
pour objet les composés o Z représente R2CH(COOH)NH-
et les deux radicaux -COOH sont sous des formes diffé-
rentes, par exemple l'un est estérifié et l'autre ne l'est pas. La Demanderesse préfère aussi que le radical COOH dans le substituant Z se trouve sous la forme d'un ester ou amide, par exemple soit un ester alcoylique en
C1 à 6 et de préférence un ester éthylique. La Demande-
resse préfère en outre que l'atome de carbone sur
lequel le radical COOH ou son dérivé dans le substi-
tuant Z est fixé ait la configuration S. Lorsque l'un quelconque d'entre R, R2, R3, R4, R5, R6, R7, RB, R9, R10 et Rll représente un radical alcoyle, celui-ci peut être un radical en chaîne droite ou ramifiée ou être un radical cycloalcoyle, par
exemple comptant jusqu'à 6 atomes de carbone inclusi-
vement. La Demanderesse préfère que R représente un
radical alcoyle en C1 à 6 ou aminoalcoyle en Cl à 6.
Lorsque R représente un radical alcoyle en Cl à 6 non
substitué, elle préfère qu'il soit un radical méthyle.
Lorsque R représente un radical aminoalcoyle en Cl à 6, elle préfère que le radical NH2 se trouve à l'extrémité d'une chaîne non ramifiée, en particulier elle préfère que R soit un radical -CH2CH2CH2CH2NH2. La Demanderesse préfère, en outre, que l'atome de carbone sur Iequel R est fixé ait la configuration S. Lorsque R2 représente un radical alcoyle, la Demanderesse préfère qu'il soit un radical alcoyle en chaîne droite, de préférence un radical alcoyle en Cl à 6 et plus avantageusement un radical n-propyle. Lorsque R2 représente un radical phénylalcoyle en C7 à 12, la Demanderesse préfère que la chaîne alcoyle compte 1 à
3 atomes de carbone. En particulier, lorsque R2 repré-
sente un radical phénylalcoyle, la Demanderesse préfère
que R2 soit un radical phényléthyle.
La Demanderesse préfère que R8 soit un radical alcoyle en C1 à 8, plus avantageusement un radical alcoyle en Cl à 8 et le plus avantageusement un radical méthyle. La Demanderesse préfère que Ro10 soit un radical alcoyle en C1 à 6 et plus avantageusement un
radical méthyle.
Lorsque R3 représente un radical alcoyle, celui-ci peut être en chaîne droite ou ramifiée ou être un radical cycloalcoyle, par exemple comptant jusqu'à
atomes de carbone inclusivement. Le terme cyclo-
alcoyle désigne les radicaux d'alcanes mono-, bi- ou
tricycliques. Lorsque R3 représente un radical hêt6ro-
cyclique de 5 chaînons, la Demanderesse préfère qu'un seul hétéroatome soit présent. Lorsque R3 représente un radical hétérocyclique de 6 chaSnons, la Demanderesse préfère qu'un ou deux hétéroatomes soient présents, de préférence à choisir entre N et O. Des exemples pour R3 sont les radicaux méthyle, pyridyle, furyle, méthoxy,
méthylthio, t-butyle, isopropyle, cyclohexyle, morpho-
linyle, adamantyle, méthylamino, benzyle, naphtyle et phényle éventuellement substitué par méthylthio,
méthoxy, méthyle, éthyle, chloro ou CF3.
La Demanderesse préfère que R3 soit un radical alcoyle en Cl à 10 ou cycloalcoyle en C3 à 10 et plus
avantageusement un radical alcoyle en C1 à 6 ou cyclo-
alcoyle en C3 à 6. La Demanderesse préfère particuliè-
rement que R3 soit un radical t-butyle ou bien cyclo- hexyle.
De préférence, Y représente O ou plus avanta-
geusement S.
La Demanderesse préfère que n représente 0.
La Demanderesse préfère que le substituant -COOH sur le radical hétérocyclique contenant Y ne se trouve pas sous forme de dérivé. Elle préfère, en outre, que l'atome de carbone asymétrique du radical hétérocyclique contenant Y ait la configuration S.
De préférence, R1 représente un atome d'hydro-
gène. La Demanderesse préfère particulièrement la classe spécifique de composés de formule VIII oa Z représente R2CH(COOH)NH-, Y représente S, R représente un radical méthyle ou aminobutyle, n représente 0, R2 représente un radical n-propyle ou phényléthyle et R3 représente un radical t-butyle, outre leurs sels,
esters et amides pharmaceutiquement acceptables.
Les sels préférés des composés de formule VIII sont les maléates, chlorhydrates, sels d'ammonium et
sels de dicyclohexylammonium.
Les composés de formule I peuvent contenir un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques et peuvent
donc présenter l'isomérie optique et/ou la diastéréo-
isomérie. Les diastérgoisomères peuvent être séparés suivant des techniques classiques, par exemple la chromatographie ou la cristallisation fractionnée. Les différents isomères optiques peuvent être isolés par séparation d'un mélange racémique ou autre des composés
suivant des techniques classiques, comme la cristalli-
sation fractionnée ou la chromatographie liquide sous haute pression. En variante, les isomères optiques
souhaités peuvent être obtenus par réaction des com-
posés de départ optiquement actifs appropriés dans des conditions qui ne provoquent pas la racémisation. La Demanderesse préfère les composés de formule I et de formule VIII dont les atomes de carbone asymétriques éventuels ont la configuration S. Les composés de l'invention sont avantageux du fait qu'ils sont plus efficaces, exercent moins d'effets secondaires, agissent plus longuement, sont
plus aisément absorbés, sont moins toxiques, se répar-
tissent autrement dans les tissus de l'organisme ou ont d'autres propriétés avantageuses en comparaison de
composés ayant une structure semblable.
Les composés de l'invention sont utiles parce
qu'ils ont des propriétés pharmacologiques. En parti-
culier, ils inhibent l'enzyme de conversion de l'angio-
tensine et bloquent ainsi la conversion de l'angioten-
sine I, qui est un décapeptide, en l'angiotensine II
(voir exemple A). L'angiotensine II est un vasocon-
stricteur puissant chez les mammifères. Elle stimule aussi le dégagement de l'aldostérone conduisant à une rétention de sel et de liquide. Une augmentation de la pression artérielle est le résultat physiologique de
ces altérations. Les inhibiteurs de l'enzyme de conver-
sion de l'angiotensine sont donc des antihypertenseurs
efficaces dans différents modèles animaux (voir exem-
ple B) et sont indiqués pour un usage clinique, par
exemple chez les patients atteints de troubles rénovas-
culaires, d'hypertension maligne ou essentielle ou d'insuffisance congestive chronique du coeur. Voir, par exemple, D W Cushman et collaborateurs, Biochemistry, 16, 5484 (1977), outre E W Petrillo et M A Ondetti,
Med. Res. Rev., 2, 93 (1982).
Par conséquent, les composés de l'invention sont utiles comme antihypertenseurs pour le traitement
des mammifères hypertendus, y compris l'homme hyper-
tendu, et peuvent être utilisés pour opérer une réduc-
tion de la tension artérielle, par exemple dans des compositions contenant des excipients, diluants ou
véhicules pharmaceutiquement acceptables appropriés.
Les composés de l'invention peuvent être administrés (à l'être humain ou aux animaux) en doses unitaires de 1 à 500 mg, en général données à plusieurs reprises, par exemple 1 à 4 fois, par jour, pour établir une dose quotidienne totale de 1 à 2000 mg. La dose varie avec la nature et la gravité de l'affection, le poids du patient et d'autres facteurs bien connus du spécialiste
en la matière.
Les composés de l'invention peuvent être administrés en combinaison avec d'autres composés pharmaceutiquement actifs, par exemple des diurétiques ou des antihypertenseurs. La dose de l'autre composé pharmaceutiquement actif peut être celle d'usage courant lorsque le composé est administré tel quel, mais est de préférence quelque peu plus faible. Pour illustrer ces combinaisons, l'un des antihypertenseurs de l'invention cliniquement efficace en quantité, par exemple, de 1 à 200 mg par jour, peut être combiné en quantité s'échelonnant, par exemple, de 1 à 200 mg par
jour, avec les antihypertenseurs et diurétiques sui-
vants en les doses quotidiennes indiquées: hydrochlo-
rothiazide (15-200 mg), chlorothiazide (125-2000 mg), acide éthacrynique (15-200 mg), amiloride (5-20 mg), furosémide (5-80 mg), propranolol (20480 mg), timolol
(5-50 mg), nifédipine (20-100 mg), vérapamil (120-
480 mg) et méthyldopa (65-2000 mg). De plus, les
combinaisons médicamenteuses ternaires formées d'hydro-
chlorothiazide (15-200 mg) avec de l'amiloride (5-
mg) et avec un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'invention (1-200 mg) ou bien d'hydrochlorothiazide
(15-200 mg) avec du timolol (5-50 mg) et avec l'inhibi-
teur de l'enzyme de conversion de l'invention (1-
200 mg) sont envisagées. Les intervalles posologiques ci-dessus peuvent être ajustés sur base unitaire suivant les besoins pour permettre d'établir des doses quotidiennes divisées. De même, la dose peut varier avec la gravité de l'affection, le poids du patient et d'autres facteurs bien connus du spécialiste en la matière. L'invention a aussi pour objet une composition pharmaceutique comprenant de préférence moins de 80%, plus avantageusement moins de 50%, par exemple 1 à 20%
en poids d'un composé de formule I ou d'un sel pharma-
ceutiquement acceptable ou ester de celui-ci, en
mélange avec un adjuvant, diluant ou excipient pharma-
ceutiquement acceptable.
Ainsi, le composé peut être présenté sous la forme d'un comprimé, d'une capsule, d'une dragée, d'un suppositoire, d'une suspension, d'une solution, d'une composition à injecter, d'un implant, d'un médicament topique, par exemple transdermique, d'une préparation telle qu'un gel, une crème, une pommade, un aérosol ou un système polymère ou sous une forme à inhaler, par
exemple un aérosol ou une composition en poudre.
La Demanderesse préfère les compositions qui
sont conçues pour être administrées par voie oesopha-
gienne et pour dégager leur contenu dans le tractus
gastro-intestinal. La Demanderesse préfère les compri-
més qui, par exemple, peuvent être façonnés par pres-
sage direct. Dans un tel procédé, le constituant actif est mélangé avec une ou plusieurs formes modifiées de l'amidon, du phosphate de calcium, un sucre tel que le lactose, de la cellulose microcristalline et/ou des excipients directement compressibles, conjointement avec un ou des lubrifiants, par exemple de l'acide stéarique ou du stéarate de magnésium, un ou plusieurs auxiliaires de mobilité, par exemple du talc ou du dioxyde de silicium colloidal et un ou plusieurs désintégrants, par exemple de l'amidon ou des produits
commercialisés sous les marques déposées Nymcel, Ac-Di-
Sol, Explotab et Plasdone XL. Les comprimés sont façonnés ensuite par pressage direct et peuvent être enrobés de sucre ou pelliculés, par exemple au moyen d'hydroxypropylméthylcellulose. En variante, le constituant actif peut être granulé avant le façonnage en comprimés. Dans un tel cas, le constituant actif est mélangé avec un ou plusieurs d'entre l'amidon, le phosphate de calcium, un sucre tel que le lactose, la cellulose microcristalline ou d'autres excipients appropriés et est granulé avec un liant tel que l'amidon, l'amidon prégélifié, la
polyvinylpyrrolidone, la gélatine, une gélatine modi-
fiée ou un dérivé de la cellulose tel que l'hydroxypro-
pylméthylcellulose. La masse est ensuite séchée, tamisée et mélangée avec un ou des lubrifiants, un ou des auxiliaires de mobilité et un ou des désintégrants tels que décrits au paragraphe précédent. Les comprimés sont ensuite façonnés par pressage des granules et peuvent être enrobés de sucre ou pelliculés, par
exemple au moyen d'hydroxypropylméthylcellulose.
Suivant une autre variante, une poudre, un mélange ou des granules tels que ceux décrits ci-dessus comme intermédiaires pour le façonnage en comprimés peuvent être introduits dans des capsules appropriées,
par exemple en gélatine.
Pour améliorer la biodisponibilité ou atténuer la variabilité de la disponibilité du constituant actif, le composé peut être: a) dissous dans un solvant approprié, par exemple
le polyéthylèneglycol, le Gelucaire, l'huile d'-ara-
chide, une huile végétale (hydrogénée) ou la cire d'abeilles et la solution peut être introduite ensuite dans une capsule de gélatine, b) produit sous forme séchée par pulvérisation ou
lyophilisée avant d'être mélangé avec d'autres exci-
pients, c) mélangé et/ou micronisé pour la formation d'une poudre ayant une grande surface spécifique avant d'être mélangé avec d'autres excipients, d) converti en une solution et réparti sur un excipient inerte à grande surface spécifique, par exemple la silice colloidale; le solvant est évaporé et d'autres excipients sont ajoutés,
e) présenté à l'état de complexe avec la cyclo-
dextrine avant d'être mélangé avec d'autres excipients; ce complexe peut également contribuer à augmenter la stabilité à la lumière, ou
f) converti en une solution solide ou copréci-
pitd, par exemple avec la polyvinylpyrrolidone, le
polyéthylèneglycol, une cellulose modifiée, l'hydroxy-
propylméthylcellulose, l'urée ou un sucre, avant d'être
mélangé avec d'autres excipients. Les composés, sous leur forme normale ou sous
une forme modifiée, par exemple comme décrit immédia-
tement ci-dessus, peuvent être présentés sous une forme à dégagement ménagé. Ainsi, le composé peut être dispersé, ou contenu, dans une matrice polymère formée
au départ, par exemple, d'éthylcellulose, d'hydroxypro-
pylméthylcellulose ou du produit commercialisé sous la marque déposée Eudragit. En variante, le composé peut être présenté sous la forme de comprimés ou de perles qui sont enrobés dans une membrane semi-permeable, par exemple de gomme-laque, d'éthylcellulose ou d'un
polymère acrylate/méthacrylate.
Certains des composés de formule I peuvent former des hydrates ou solvates, par exemple avec un alcool tel que l'éthanol, ou bien, par exemple lorsque Y représente NH, peuvent exister sous des formes tautomères. L'invention est illustrée sans être limitée
par les exemples suivants, dans lesquels les tempéra-
tures sont en Celsius.
EXEMPLE 1.-
Acide 3--N-(1-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl)-L-
alanyl_-2,3-dihydro-5-phényl-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-
carboxylique.
a) 2,3-Dihydro-5-phényl-l,3,4-thiadiazole-2-
carboxylate de benzyle.
On agite une solution d'hydrazide d'acide benzènecarbothiolque (2 g) et de glyoxylate de benzyle (2,6 g) dans l'éthanol (5 ml) à la température ambiante pendant 18 heures sous azote. On chasse le solvant par évaporation et on soumet le résidu à la chromatographie éclair pour obtenir, sous la forme d'un solide beige,
le composé annoncé au sous-titre (3,5 g).
Le spectre de masse indique M+ 298 (pic de
base 163).
Calculé pour C16Hl4N202S, P.M.=298.
b) 3-Z-N-(l-(S)-Ethoxycarbonyl-3-phénylpropyl)-
* L-alanyl_7-2,3-dihydro-5-phényl-l,3,4-thiaziazole-2-
(R)-carboxylate de benzyle.
On ajoute une solution du produit du stade a) (6,85 g) dans du dichlorométhane (25 ml) à un mélange
agité de N-(l-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl)-L-ala-
nine (3,1 g) et de l-hydroxybenzotriazole (1,7 g) dans du dichlorométhane (100 ml). On ajoute en 20 minutes une solution de dicyclohexylcarbodiimide (2,26 g) dans du dichlorométhane (20 ml) et on agite le mélange & la
température ambiante pendant 2 jours sous azote.
On sépare par filtration le solide en suspen-
sion, on évapore le filtrat et on purifie le résidu par chromatographie éclair pour obtenir, sous la forme d'une gomme, le produit annoncé au sous-titre (5,23 g). Le spectre de masse avec bombardement par
atomes rapides indique M+ 560 (pic de base 91).
Calculé pour C31H33N305S, P.M.=559.
c) 3-EN-(1-(S)-Ethoxycarbonyl-3-phénylpropyl)-L-
alanyl 7-2,3-dihydro-5-phényl-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-
carboxylate de benzyle.
On agite à la température ambiante pendant 3,5 heures, une solution du produit du stade b)
(0,16 g), de pyrrolidine (0,16 ml) et de tamis molécu-
laires 3A (0,2 g) dans de l'acétonitrile (3,2 ml). On verse le mélange dans de l'eau et on l'extrait à l'éther, puis on sèche l'extrait sur du sulfate de magnésium et on l'évapore. On soumet le résidu à la chromatographie éclair pour obtenir, sous la forme
d'une gomme, le produit annoncé au sous-titre (0,05 g).
Le spectre de masse avec bombardement par
atomes rapides, indique M+ 560 (pic de base 91).
Calculé pour C31H33N305S, P.M.=559.
d) Acide 3--N-(l-(S)-éthoxycarbonyl-3-phényl-
propyl)-L-alanyl 7-2,3-dihydro-5-phényl-l,3,4-thiadia-
zole-2-(S)-carboxylique. On ajoute du palladium à 10% sur charbon (0,1 g) à une solution du produit du stade c) (0,26 g) dans de l'éthanol (20 ml) et on agite le mélange dans
un autoclave sous une pression d'hydrogène de 3 atmo-
sphères pendant 3 jours & la température ambiante. On sépare le catalyseur par filtration et on évapore le
filtrat. On triture le résidu dans l'éther pour obte-
nir, sous la forme d'un solide blanc, le produit
annoncé au titre (0,08 g), P.F. 180,5-182 .
Le spectre de masse avec bombardement par
atomes rapides indique M+ 470 (pic de base 234).
Calculé pour C24H27N305S, P.M.=469.
EXEMPLE 2.-
Acide 3-(-N-(l-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl)-L-
alanyl.7-2,3-dihydro-5-phényl-l,3,4-thiadiazole-2-(R)-
carboxylique. On ajoute du palladium à 10% sur charbon (0,1 g) à une solution du produit de l'exemple 1, stade b) (0,43 g) dans de l'éthanol (100 ml) et on agite le mélange à l'autoclave sous une pression d'hydrogène de 3 atmosphères pendant 3 jours à la température ambiante. On sépare le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat. On triture le résidu avec un mélange d'éther et d'éther de pétrole (P.Eb. 40600) pour obtenir, sous la forme d'un solide non cristallin gris pâle, le produit annoncé au titre
(0,19 g).
Le spectre de masse avec bombardement par
atomes rapides indique M+ 470 (pic de base 234).
Calculé pour C24H27N305S, P.M.=469.
EXEMPLE 3.-
Acide 2,3-dihydro-3-(3-mercapto-l-oxopropyl)-5-phényl-
1,3,4-thiadiazole-2-carboxylique. a) 2,3-Dihydro-5-phényl-1,3,4thiadiazole-2
carboxylate d'éthyle.
On agite à la température ambiante pendant
2 heures, une solution d'hydrazide d'acide benzènecar-
bothiolque (0,4 g) et de glyoxylate d'éthyle (0,4 g) dans de l'éthanol (1 ml). On chasse le solvant par évaporation et on évapore le résidu à nouveau avec du toluène (2x) pour obtenir, sous la forme d'une gomme,
le produit annoncé au sous-titre (0,7 g).
Le spectre de masse indique M+ 236 (pic de
base 163).
Calculé pour CllHl2N202S, P.M.=236.
b) 3-(3-Acétylthio-l-oxopropyl)-2,3-dihydro-5-
phényl-l,3,4-thiadiazole-2-carboxylate d'éthyle.
On ajoute de la polyvinylpyridine (2,0 g) et du chlorure de 3acétylthiopropanoyle (1,7 g) à une solution du produit du stade a) (2,36 g) dans du
toluène (100 ml) et on agite le mélange à la tempé-
rature ambiante pendant 4 heures. On filtre le mélange et on agite le filtrat avec une solution saturée de bicarbonate de sodium (100 ml) pendant 1 heure. On sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche et on l'évapore en une gomme. On purifie le résidu par chromatographie éclair pour obtenir, sous la forme d'une huile, le produit annoncé au sous-titre
(2,62 g).
Le spectre de masse indique M+ 366 (pic de
base 163).
Calculé pour C16Hl8N204S2, P.M.=366.
c) Acide 2,3-dihydro-3-(3-mercapto-l-oxopropyl)-
5-phényl-1,3,4-thiadiazole-2-carboxylique On refroidit une solution du produit du stade b) (2,6 g) dans du méthanol (20 ml) a 0 sous azote et on y ajoute, goutte à goutte, une solution
d'hydroxyde de potassium (1,42 g) dans de l'eau (8 ml).
On laisse le mélange se réchauffer jusqu'a la tempé-
rature ambiante en 2 heures, puis on le soumet au partage entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On acidifie la phase aqueuse avec du HC1 2N et on sépare
la phase organique qu'on lave à l'eau et qu'on sèche.
Par évaporation, on obtient une huile qui cristallise lentement pour donner, sous la forme de cristaux
blancs, le produit annoncé au titre (0,7 g), P.F. 145-
146 . Analyse pour C12H12N203S2:
Calculé: C, 48,65; H, 4,05; N, 9,46; S, 21,62%.
Trouvé: C, 48,54; H, 4,17; N, 9,49; S, 21,68%.
EXEMPLE 4.-
Acide 5-t-butyl-3--N-(l-(S)-éthoxycarbonyl-3-phényl-
propyl)-L-alanyl _7-2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazole-2-
(S)-carboxylique.
a) 5-t-Butyl-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-
carboxylate de benzyle.
On agite sous azote pendant 16 heures, une solution d'hydrazide d'acide tbutylcarbothiolque (0,7 g) et de glyoxylate de benzyle (1 g) dans de l'éthanol (15 ml). On chasse le solvant par évaporation et on purifie le résidu par chromatographie éclair (élution à l'éther de pétrole/acétate d'éthyle) pour obtenir, sous la forme d'une gomme, le produit annoncé
au sous-titre (1,1 g).
b) 5-t-Butyl-3--N-(l-(S)-éthoxycarbonyl-3-phé-
nylpropyl)-L-alanyl 7-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-
2-(R)-carboxylate de benzyle.
On ajoute une solution du produit du stade a) (1,14 g) dans du dichlorométhane (5 ml) à un mélange
agité de N-(l-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl)-L-ala-
nine (0,57 g) et de l-hydroxybenzotriazole (0,28 g)
dans du dichlorom6thane (40 ml). On ajoute du dicyclo-
hexylcarbodiimide (0,42 g) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 16 heures sous azote. On sépare par filtration le solide en suspension et on évapore le substrat en une gomme. On purifie le résidu par chromatographie éclair pour obtenir, sous la forme
d'une huile, le produit annoncé au sous-titre (0,82 g).
Un spectre de masse avec bombarbement par
atomes rapides indique M+ 540 (pic de base 91).
Calculé pour C29H37N305S, P.M.=539.
c) 5-t-Butyl-3-E-N-l-(S)-éthoxycarbonyl-3-phényl-
propyl)-L-alanyl 2-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-
(S)-carboxylate de benzyle.
On ajoute du tamis moléculaire 3A broyé à une
solution du produit du stade b) (1,0 g) et de pyrro-
lidine (1 g) dans de l'acétonitrile sec (30 ml) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 6 heures. On chasse les constituants volatils par évaporation et on sépare l'isomère S,S,S de l'isomère S,S,R plus polaire par chromatographie éclair (élution à l'éther de pétrole/acétate d'éthyle). On isole sous
la forme d'une gomme claire le produit annoncé au sous-
titre (0,4 g).
Le spectre de masse indique M+ 539 (pic de
base 234).
Calculé pour C29H37N305S, P.M.=539.
d) Acide 5-t-butyl-3-E-N-l-(S)-éthoxycarbonyl-3-
phénylpropyl-L-alanyl J-2,3-dihydro-l,3, 4-thiadiazole-
2-(S)-carboxylique. On ajoute du palladium à 10% sur charbon (0,6 g) à une solution du produit du stade c) (0,67 g) dans de l'éthanol (100 ml) et on agite le mélange sous 1 atmosphère d'hydrogène pendant 16 heures. On sépare le catalyseur par filtration et on réduit le filtrat à un volume d'environ 20 ml par évaporation. La solution refroidie dépose, sous forme de cristaux blancs, le
produit annoncé au titre (0,3 g) P.F. 165-168 .
Analyse pour C22H31N305S:
Calculé: C, 58,80; H, 6,90; N, 9,35; S, 7,13%.
Trouvé: C, 58,87; H, 6,89; N, 9,34; S, 7,21%.
Le spectre de masse avec bombardement par
atomes rapides indique M+ 450 (pic de base 234).
Calculé pour C22H31N305S, P.M.=449.
EXEMPLE 5.-
Acide 5-t-butyl-3-EN2-(1-(S)-carboxy-3-phény1propyl)-
L-lysyl 7-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxy-
lique. a) 2-Hydroxy-4-phénylbutanoate de benzyle. On chauffe au reflux pendant 16 heures une solution d'acide 2-hydroxy-4-phénylbutanoique (20,4 g), de triéthylamine (15,9 ml) et de bromure de benzyle (12,75 ml) dans de l'acétate d'éthyle (64 ml). On refroidit la solution et on la verse dans un mélange d'eau et d'éther. On lave l'extrait organique séparé avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le filtre. On évapore le filtrat et on purifie le résidu par chromatographie éclair (élution à l'éther de pétrole/acétate d'éthyle) pour obtenir, sous la forme d'une huile jaune, le produit annoncé au sous-titre
(14 g).
Le spectre de masse indique M+ 270 (pic de
base 91).
Calculé pour C17H1803, P.M.=270.
b) Chlorhydrate de N6-benzyloxycarbonyl-N6-(1-
(S)-benzyloxycarbonyl-3-phénylpropyl)-L-lysine. On ajoute en 0,5 heure sous azote une solution du produit du stade a) (13,8 g) et de pyridine (6, 6 ml) dans du dichlorométhane (136 ml) à une solution agitée d'anhydride trifluorométhanesulfonique (12,9 ml) dans du dichlorométhane (136 ml) refroidie à 5 . Apres encore 0,5 heure, on lave la solution à l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium, on la filtre et on
en évapore le filtrat.
On reprend le résidu dans du dichlorométhane
(136 ml) et on l'ajoute à une solution d'ester t-
butylique de N6-benzyloxycarbonyl-L-lysine (15,5 g) et de triéthylamine (6,5 ml) dans du dichlorométhane (136 ml). On agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure, on le chauffe au reflux pendant 2,5 heures, on le refroidit, on le lave à l'eau, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le filtre. On évapore le filtrat et on purifie le résidu par chroma- tographie éclair (élution à l'éther/éther de pétrole)
pour séparer et isoler l'isomère SS le plus polaire.
On refroidit à +5 une solution de l'ester t-
butylique SS (0,5 g) dans de l'éther (15 ml) et on la sature de chlorure d'hydrogène pendant 2 heures. On agite la solution à la température ambiante pendant encore 18 heures et on en chasse ensuite le solvant par évaporation. Par trituration du résidu dans de l'éther, on obtient, sous la forme d'un solide blanc, le produit
annoncé au sous-titre (0,39 g).
Le spectre de masse avec bombardement par
atomes rapides indique M+ 533 (pic de base 91).
Calculé pour C31H36N206, P.M.=532.
c) 3-'N6-benzyloxycarbonyl-N2-(1-(S)-benzyloxy-
carbonyl-3-phénylpropyl) -L-lysyl 7-5-t-butyl-2, 3-di-
hydro-l,3,4-thiadiazole-2-(R)-carboxylate de benzyle.
On ajoute une solution du produit de l'exem-
ple 4, stade a) (5,87 g) dans du dichlorométhane (60 ml) à une solution agitée du produit SS du stade b) (5,68 g) et de l-hydroxybenzotriazole (1, 35 g) dans du dichlorométhane (85 ml). On ajoute en 5 minutes une solution de dicyclohexylcarbodiimide (2,1 g) dans du dichlorométhane (85 ml) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 18 heures sous azote. On ajoute de la triéthylamine (1,4 ml) et on sépare par filtration le solide en suspension. On évapore le filtrat et on purifie le résidu par chromatographie éclair pour obtenir, sous la forme d'une huile, le
produit annoncé au sous-titre (2,1 g).
Le spectre de masse avec bombardement par
atomes rapides indique M+ 793 (pic de base 91).
Calculé pour C45H52N407S, P.M.=792.
d) 3-- N6-benzyloxycarbonyl-N2-(l-S)-benzyloxy-
carbonvl-3-phénylpropyl)-L-lysyl 7-5-t-butyl-2,3-di-
hydro-1,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylate de benzyle.
On ajoute du tamis moléculaire 3A broyé à une
solution du produit du stade c) (2,1 g) et de pyrro-
lidine (1,6 ml) dans de l'ac9tonitrile sec (60 ml) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 24 heures sous azote. On chasse les constituants volatils par évaporation et on sépare l'isomère SSS de
l'isomère SSR plus polaire par chromatographie éclair.
On isole sous la forme d'une huile limpide le produit
SSS annoncé au sous-titre (0,47 g).
Le spectre de masse avec bombardement par
atomes rapides indique M+ 793 (pic de base 91).
Calculé pour C45H52N407S, P.M.=792.
e) Acide 5-t-butyl-3- N2-(1-(S)-carboxy-3-phé-
nylpropyl)-L-lysyl 7-2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazole-2-
(S)-carboxylique.
On ajoute du palladium à 10% sur carbone (0,9 g)à une solution du produit du stade d) (1,1 g) dans de l'éthanol (90 ml) et on agite le mélange sous 1 atmosphère d'hydrogène pendant 1 heure. On sépare le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat. On
recristallise le résidu dans un mélange de tétrahydro-
furanne et d'éthanol pour obtenir, sous la forme d'un
solide blanc, le produit annoncé au titre (0,24 g).
P.F. avec décomposition lente à 180-190 .
Analyse pour C23H34N405S.0,77H20: Calculé: C, 56,11; H, 7,23; N, 11,39; S, 6,51; H20,
2,82%.
Trouvé: C, 55,86; H, 6,97; N, 11,24; S, 6,56; H20,
2,83%.
Le spectre de masse avec bombardement par
atomes rapides indique M+ 479 (pic de base 84).
Calculé pour C23H34N405S, P.M.=478.
EXEMPLE 6.-
Acide 5-t-butyl-3-Z-N-(1-(S)-éthoxycarbonylbutyl)-L-
alanyl_7-2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxy- lique.
a) 2-(C(Trifluorométhyl)sulfonyl Joxy)penta-
noate d'éthyle.
Sous azote, on agite rapidement à -22e une solution de pyridine (11,9 g) dans du dichlorométhane sec (500 ml), tandis qu'on y ajoute, goutte à goutte, de l'anhydride trifluorométhanesulfonique (40,5 g). Au
terme de l'addition, on agite la dispersion blanche à -
220 pendant 15 minutes, puis on y ajoute en 2 minutes a cette température, une solution de 2-hydroxypentanoate d'éthyle (16,8 g) dans du dichlorométhane. On laisse la température monter jusqu'à température ambiante et on agite le mélange vivement pendant 1 heure, au terme de laquelle on sépare par filtration le solide blanc qu'on lave soigneusement au dichlorométhane, après quoi on évapore à siccité le mélange des liqueurs de lavage et du filtrat. On reprend le solide huileux résultant dans de l'éther de pétrole 60-800 et on fait passer la solution sur un tampon court de silice qu'on élue avec
un supplément d'éther de pétrole. On évapore la solu-
tion dans l'éther de pétrole jusqu'a siccité pour
obtenir une huile (23,4 g).
RMN, CDC13, delta: 1,0(3H,t), 1,32(3H,t), 1,5(2H,m),
2,0(2H,m), 4,3(2H,m) 5,12(1H,t).
b) Ester benzylique de N-(l-éthoxycarbonyl-
butyl)-L-alanine. On convertit le chlorhydrate de l'ester benzylique de Lalanine (10,0 g) en la base libre dans le dichlorométhane au moyen de triéthylamine. On évapore le mélange résultant à siccité et on disperse
le résidu dans plusieurs aliquotes d'éther diéthylique.
On évapore le mélange des solutions éthérées jusqu'à siccité pour laisser subsister la base libre sous la
forme d'une huile.
On dissout l'huile dans du dichlorométhane (200 ml) et on y ajoute de la triéthylamine (7,2 g). On
agite la solution résultante sous azote à la tempe-
rature ambiante, tandis qu'on y ajoute goutte à goutte en 30 minutes, une solution du produit du stade a) (12,8 g) dans du dichlorom9thane. On agite le mélange résultant pendant 2 heures à la température ambiante, puis pendant 2 heures au reflux et on l'évapore ensuite à siccité pour laisser subsister un résidu huileux qu'on purifie par chromatographie éclair sur de la silice gluée avec de l'éther de pétrole 60-800/éther diéthylique 5:1 pour obtenir les diastéréoisomères R,S, (4,8 g, 34%) et S, S (4,7 g, 33%) dans l'ordre d'élution. RS RMN CDC13, delta: 0,9(3H,t), 1, 24(3H,t), 1,30(3H,d) 1,38(2H,m), 1,6(2H,m), 3,27(1H,t) 3,4(1H,q), 4,12(2H, m), 5,15(2H,q), 7,35(5H,s). S,S RMN CDC13, delta: 0,9(3H,t), 1,28(3H,t), 1,38(3H,d), 1,3-1,8(4H,m), 3,28(1H,t), 3,4(1H,q), 4,18(2H,m), 5,17(2H,q), 7,35(5H,s).
c) N-(l-(S)-Ethoxycarbonylbutyl)-L-alanine.
On soumet l'ester benzylique diastéréoisomère S,S du stade b) (6,2 g) dans de l'éthanol (250 ml) à l'hydrogénation sous 3 atmosphères à la température ambiante pendant 30 minutes sur du palladium à 10% sur charbon (0,6 g). On sépare le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat presque à siccité. On disperse le résidu dans de l'éther diéthylique et on sépare par filtration le solide blanc qu'on sèche pour obtenir le
produit souhaité (3,8 g) P.F. 153-154 .
Analyse pour ClOH19NO4: Calculé: C, 55,29; H, 8,75; N, 6,45%.
Trouvé: C, 55,62; H, 8,47; N, 6,32%.
d) 5-t-Butyl-3-EN-(1-(S)-éthoxycarbonylbutyl)-
L-alanyl7-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-(R)-carbo-
xylate de benzyle.
Sous azote et à la température ambiante, on agite pendant 30 minutes, un mélange de l'aminoacide S,S du stade c) (0,62 g) et de lhydroxybenzotriazole (0,45 g) dans du dichlorométhane sec (125 ml) avec du -t-butyl-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-carboxylate
de benzyle (1,6 g). On ajoute ensuite du dicyclohexyl-
carbodiimide (0,6 g) et on agite le mélange résultant pendant 18 heures, puis on le filtre et on évapore le
filtrat à siccité. On purifie le résidu par chromato-
graphie sur une colonne de gel de silice qu'on élue à l'éther diéthylique/éther de pétrole (60-80 ) 1:1 pour isoler, sous la forme d'une huile, le diester recherché
(1,1 g).
RMN CDC13, delta: 0,9(3H,t), 1,2-1,7(19H,m), 3,3(1H,t), 4,2(3H,m), 5,2(2H, q),
6,18(1H,s), 7,35(5H,s).
e) 5-t-Butyl-3- -N-(l-(S)-éthoxycarbonylbutyl)-
L-alanyl 7-2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazole-2-(S)-carbo-
xylate de benzyle.
Sous azote, on ajoute de la pyrrolidine (1,5 ml) à une solution de l'ester nS,S,R" (stade d)
(1,6 g) et on agite la solution résultante à la tempé-
rature ambiante pendant 24 heures. On sépare le mélange
1:1 des esters S,S,R et S,S,S ainsi obtenus par chroma-
tographie éclair sur de la silice qu'on élue à l'acé-
tate d'éthyle/éther de pétrole 60-80 ,- 1:3, afin de
recueillir 0,65 g de chaque isomère. On recycle l'iso-
mère S,S,R de façon à atteindre une conversion totale
de 81%.
RMN, CDC13, delta: 0,9(3H,t), 1,2-1,7(19H,m), 3,3(1H,t), 4,2(3H,m), 5, 17(2H,s),
6,18(1H,s), 7,35(5H,s).
f) Acide 5-t-butyl-3-(N-(l-(S)-éthoxycarbonyl-
butyl)-L-alanyl7-2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazole-2-(S)-
carboxylique. On soumet l'ester benzylique S,S,S du stade e) (1,8 g) dans de l'éthanol (500 ml) à l'hydrogénation sur du palladium à 10% sur charbon (1,8 g) sous la pression atmosphérique à la température ambiante
pendant 5 heures. On sépare le catalyseur par filtra-
tion et on évapore le filtrat à siccité. On triture le résidu avec un mélange éther/éther de pétrole 60-80 1:1, pour recueillir, sous la forme d'un solide blanc,
l'acide souhaité (1,3 g), P.F. 183-1850.
Analyse pour C17H29N305S.2,5 H20:
Calculé: C, 47,22; H, 7,87; N, 9,72; S, 7,41%.
Trouvé: C, 47,13; H, 7,89; N, 9,31; S, 7,12%.
EXEMPLE 7.-
Acide 3-TN-(l-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl)-
L-alanyl 72,3-dihydro-5-C 4-(méthylthio)-phényl 7-
1,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylique.
a) 1-C (4-(Méthylthio)ph4nyl)thioxométhyl_7-
pyrrolidine. On refroidit à 0 , un mélange de soufre (15,5 g) et de 4(méthylthio)benzaldéhyde (50,0 g) et
on y ajoute de la pyrrolidine (41,1 ml) en 30 minutes.
Au terme de l'addition, on chauffe le tout au reflux pendant 1,5 heure. On verse le mélange encore chaud dans de l'éthanol (250 ml) et on sépare le solide résultant par filtration. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient, sous la forme d'un solide cristallin fauve, le composé annoncé au sous-titre
(71,3 g), P.F. 116,5-118 .
b) Bromure d'acide 4-r 4-(méthylthio)phényl77-
4-(pyrrolidinium-l-ylidène)-3-thiobutanoique. On agite à la température ambiante pendant 18 heures sous azote une solution du produit du stade a) (20,0 g) et d'acide bromoacétique (12,9 g) dans du benzène (100 ml). On sépare le précipité résultant par filtration et on le lave à l'éther pour obtenir, sous la forme d'un solide blanc, le composé
annoncé au sous-titre (28,6 g), P.F. 157-158 .
c) Acide '((4-(méthylthio)ph4nyl)thioxométhyl)-
thio 7actique.
On fait passer du sulfure d'hydrogène dans une solution du produit du stade b) (25,0 g) dans du méthanol (250 ml) qu'on refroidit dans un bain de glace
pendant une durée de 3 heures.
Apres 18 heures de repos à 0 , on chasse le
solvant sous pression réduite et on triture le résidu-
* avec de l'eau. On sépare le solide par filtration et on le recristallise dans l'éther de pétrole pour obtenir, sous la forme d'un solide cristallin rouge, le composé
annoncé au sous-titre (16,7 g), P.F. 117 .
d) Hydrazide d'acide 4-(méthylthio)phgnylcarbo-
thioique.
On ajoute de l'hydroxyde de potassium aqueux (58,0 ml, 1M), puis du monohydrate d'hydrazine (3,1 ml) goutte à goutte en 30 minutes, à une solution du
produit du stade c) (15,0 g) dans du m thanol (200 ml).
Après 1 heure d'agitation à la température ambiante, on acidifie le mélange jusqu'à pH 5 avec de l'acide chlorhydrique concentre. On sépare par filtration le précipité résultant qu'on recristallise dans l'éthanol pour obtenir, sous la forme de plaquettes jaune pâle,
le compose annoncé au sous-titre (9,9 g), P.F. 152-
153 .
e) 2,3-Dihydro-5-4-(méthylthio)phényl 2-
1,3,4-thiadiazole-2-carboxylate de t-butyle.
On agite à la température ambiante sous azote pendant 18 heures, le produit du stade d) (3,0 g) avec du glyoxylate de t-butyle (2,0 g) dans du méthanol (100 ml). On évapore le mélange et on purifie le résidu par chromatographie éclair (éther/éther de pétrole 1:3) pour obtenir, sous la forme d'un solide jaune pâle, le
composé annoncé au sous-titre (3,9 g), P.F. 71-72 .
f) 3-E-N-(1-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl)-
L-alanyl 7-2,3-dihydro-5-E-4-(méthylthio)phényl 7-
1,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylate de t-butyle.
Préparé & partir du produit du stade e) et de
N-(l-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl)-L-alanine sui-
vant des modes opératoires analogues à ceux de l'exem-
ple 1, stades b) et c), sous la forme d'une huile jaune. Le spectre de masse avec bombardement par
atomes rapides indique M+ 572 (pic de base 234).
Calculé pour C29H37N305S2, P.M.=571.
g) Acide 3-eN-(l-(S)-éthoxycarbonyl-3-phényl-
propyl)-L-alanyl 7-2,3-dihydro-5-- 4-(méthylthio)-
phényl -l1,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylique.
On sature de chlorure d'hydrogène, pendant 3 heures, une solution du produit (1,0 g) du stade f) dans de l'éther diéthylique sec (50 ml). On évapore le solvant et on purifie le résidu par chromatographie pour obtenir, sous la forme d'un solide jaune pâle, le
composé annoncé au titre (0,1 g), P.F. 163-164 .
Analyse pour C25H29N305S2.0,5H2O:
Calculé: C, 57,25; H, 5,72; N, 8,01; S, 12,21%.
Trouvé: C, 57,46; H, 5,53; N, 8,01; S, 12,14%.
EXEMPLE 8.-
2,3-Dihydro-3-(3-mercapto-2-(S)-mgthyl-l-oxopropyl)-5-
phényl-1,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylate d'ammonium monohydraté. a) 3(3-Actylthio-2-(S)-méthyl-l-oxopropyl)- 2,3-dihydro-5-phênyl-l,3,4thiadiazole-2-carboxylate
de benzyle.
On ajoute du chlorure de 3-acétylthio-2-(S)-
méthylpropanoyle (2,3 g) dans du dichlorom6thane (30 ml) en 5 minutes à un mélange agité du produit de l'exemple 1, stade a) (3,6 g) et de polyvinylpyridine (2,4 g) dans du dichlorométhane (60 ml). On agite le mélange à la température ambiante pendant 20 heures et
on y ajoute ensuite du chlorure de 3-acétylthio-2-(S)-
m9thylpropanoyle (1,2 g). On agite le mélange pendant encore 2 heures, on le filtre et on agite le filtrat avec une solution saturée de bicarbonate de sodium pendant 1 heure. On sépare la phase organique qu'on lave 3 l'eau, qu'on sèche et qu'on évapore en une gomme. On purifie le résidu par chromatographie éclair pour obtenir, sous la forme d'une huile, le produit
annoncé au sous-titre (4,4 g).
b) 2,3-Dihydro-3-(3-mercapto-2-(S)-mgthy1-l-oxo-
propyl)-5-phényl-1,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylate
d'ammonium.
On ajoute goutte à goutte une solution d'hydroxyde de potassium (1,l3 g) dans de l'eau (100 ml) à une solution du produit du stade a) (2,8 g) dans du méthanol (50 ml), sous azote. On agite le mélange pendant encore 4 heures, puis on le soumet au partage entre de l'éther et de l'eau. Avec du HC1 2N, on acidifie la phase aqueuse séparée et on l'extrait à l'éther. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche et on l'évapore en une huile. On purifie le résidu par chromatographie liquide sous haute pression
34 2586679
avec inversion de phase pour obtenir, sous la forme d'un solide blanc, le produit annoncé au titre(0,023 g), P.F. 194-197 .
Le spectre de masse indique M+ 310 (pic de base 163).
Calculé pour C13H14N203S2, P.M.=310.
EXEMPLE 9.-
Acide 2-cyclohexyl-5,6-dihydro-4-(3-mercapto-1-oxo-
propyl)-4H-1,3,4-thiadiazine-5-carboxylique.
a) 2-Cyclohexyl-5,6-dihydro-4H-1,3,4-thiadia-
zine-5-carboxylate de benzyle.
On ajoute une solution d'ester benzylique d'acide 2-bromoprop-2-énoique (1,68 g) dans du benzène
(10,2 ml) & de l'hydrazide d'acide cyclohexanecarbo-
thioique (1,0 g) dans du dim6thylformamide sec (10 ml).
On refroidit le mélange à 0 O et on l'agite, sous atmosphère d'azote, tandis qu'on y ajoute graduellement du 1,5-diazabicycloC4.3.0_7non-5-ène (0,78 g), après quoi on l'agite pendant encore 20 minutes à 0 . On ajoute de l'acétate d'Othyle (100 ml) et on lave le mélange avec de la saumure, puis on le sèche sur du sulfate de magnésium. On évapore le solvant sous pression réduite et on purifie l'huile résultante par chromatographie éclair en prenant un mélange de 10% d'acétate d'éthyle et de 90% d'éther de pétrole comme &luant afin d'isoler, sous la forme d'un solide rose,
le produit annoncé au sous-titre (1,0 g).
Le spectre de masse indique M+ 318 (pic de
base 91).
Calculé pour C17H22N202S, P.M.=318.
b) 4-(3-Acétylthio-l-oxopropyl)-2-cyclohexyl-
,6-dihydro-4H-1,3,4-thiadiazine-5-carboxylate de benzyle.
On ajoute du chlorure de 3-acétylthiopropa-
noyle (0,45 g) et de la poly-(4-vinylpyridine) (0,8 g) à une solution du produit du stade a) (0,86 g) dans du
toluène sec (20 ml). On agite le mélange sous atmo-
sphère d'azote pendant 20 heures. On ajoute de l'éther diéthylique (30 ml) et on filtre le mélange. On évapore le filtrat et on purifie le produit par chromatographie éclair pour obtenir, sous la forme d'une huile jaune
pâle, le produit annoncé au sous-titre (1,05 g).
Le spectre de masse avec bombardement par
atomes rapides indique M+ 449 (pic de base 91).
Calculé pour C22H28N204S2, P.M.=448.
c) Acide 2-cyclohexyl-5,6-dihydro-4-(3-mercapto-
1-oxopropyl)-4H-1,3,4-thiadiazine-5-carboxylique.
On ajoute une solution d'hydroxyde de potas-
sium 1M dans du méthanol (5,83 ml) à une solution du produit du stade b) (0,87 g) dans du méthanol (10 ml) et de l'eau (5 ml). On agite le mélange sous atmosphère d'azote pendant 2 heures. On ajoute de l'acide acétique et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le mélange par chromatographie éclair en prenant comme éluant 1% d'acide acétique dans de l'acétate d'éthyle afin d'isoler, sous la forme d'un
solide blanc, le composé annoncé au titre (0,24 g) P.F.
-97 . Le spectre de masse indique M+ 316 (pic de
base 156).
Calculé pour C13H2oN203S2, P.M.=316.
EXEMPLE 10.-
Acide 2,3-dihydro-3-(3-mercapto-l-oxopropyl)-5-phényl-
1,3,4-oxadiazole-2-carboxylique.
a) (Benzoylhydrazono)acétate d'éthyle.
On agite à la température ambiante pendant 24 heures une solution de benzoylhydrazine (1,4 g) et de glyoxylate d'éthyle (1,32 g) dans de l'éthanol (50 ml). On évapore le solvant et on ajoute de l'éther au résidu pour obtenir, sous la forme d'un solide
blanc, le produit annoncé au sous-titre (1,8 g), P.F.
-143 .
b) Anhydride 3-(ac4tylthio)propionique.
Sous refroidissement au bain d'eau, on ajoute goutte à goutte une solution de dicyclohexylcarbo- diimide (2,1 g) dans de l'éther à une solution d'acide 3-(acétylthio)propionique (3,4 g) dans de l'éther (20 ml) . On agite le mélange pendant 1,5 heure, on le filtre et on évapore le filtrat pour obtenir, sous la
forme d'une huile jaune, le produit annoncé au sous-
titre (3,2 g).
c) 3-(3-Acétylthio-l-oxopropyl)-2,3-dihydro-5-
phényl-1,3,4-oxadiazole-2-carboxylate d'éthyle.
On chauffe à 100 pendant 18 heures un mélange du produit du stade a) (2, 6 g) et du produit brut du stade b) (3,2 g) avec de la pyridine (0,9 ml). On verse le mélange dans de l'eau et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On sépare l'extrait organique et on le lave
avec de l'eau, une solution aqueuse saturée du bicar-
bonate de sodium et de l'eau, après quoi on le sèche et
on l'évapore.
On purifie le résidu par chromatographie éclair pour obtenir, sous la forme d'une huile jaune,
le produit annoncé au sous-titre (1,6 g).
Le spectre de masse indique M+ 350 (pic de
base 147).
Calculé pour C16Hl8N205S, P.M.=350.
d) Acide 2,3-dihydro-3-(3-mercapto-l-oxopropyl)-
-phényl-1,3,4-oxadiazole-2-carboxylique. On refroidit à 15 sous azote une solution du produit du stade c) (1,44 g) dans du méthanol (40 ml) et on y ajoute goutte à goutte une solution d'hydroxyde de potassium (0,69 g) dans de l'eau (40 ml). On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures, puis on en évapore les solvants. On reprend le résidu dans de l'eau et on lave la solution à l'éther. On acidifie la solution aqueuse avec du HC1 2N et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau l'extrait organique sépare qu'on sèche et qu'on évapore. On purifie le résidu par chromatographie éclair pour obtenir un solide jaune pâle. On reprend le solide dans du dichlorométhane, on ajoute du charbon à la solution, on filtre le m4lange et on évapore le filtrat pour obtenir, sous la forme d'un solide blanc
cassé, le produit annoncé au titre (0,24 g), P.F. 106-
109 .
EXEMPLE 11.- -
Acide 2, 3-dihydro-3-(3-mercapto-l-oxo-propyl) -5-
EZ4-(trifluorométhyl)phényl,-1,3,4-thiadiazole-2-
carboxylique.
a) Hydrazide d'acide 4-(trifluorométhyl)phényl-
carbothioique.
On dissout de l'acide -((4-(triflurométhyl)-
phényl)thioxométhyl)thio 7acétique (6,7 g) dans du
méthanol (50 ml). On y ajoute de l'hydroxyde de potas-
sium (1,34 g) dans de l'eau (15 ml), puis de l'hydrate d'hydrazine (1,28 ml). On agite le mélange pendant 4 heures à la température ambiante. On ajoute de l'acide acétique glacial jusqu'à ce que le pH soit de 5 et on chasse le solvant sous pression réduite. On extrait le produit à l'éther diéthylique (250 ml) et on
évapore le solvant sous pression réduite. On cristal-
lise le solide résultant dans le cyclohexane pour
obtenir des cristaux rose pâle (4,0 g), P.F. 114-
115,5 .
b) 2,3-Dihydro-5-Z-4-(trifluorométhyl)phényl17-
1,3,4-thiadiazole-2-carboxylate de benzyle.
On ajoute du glyoxalate de benzyle (0,8 g) à une solution du produit du stade a) (1,0 g) dans de
l'éthanol sec (30 ml). On agite le mélange à la tempé-
rature ambiante sous atmosphère d'azote pendant heures. On chasse le solvant sous pression réduite et on cristallise le produit dans l'éthanol pour obtenir, sous la forme de cristaux blancs, le produit annoncé au sous-titre (1,4 g), P.F. 99-100,5 .
c) 3-E 3-Acétylthio-l-oxopropyl 7-2,3-dihydro-
-E 4-(trifluorométhyl)phényl 7-1,3,4-thiadiazole-2-
carboxylate de benzyle.
On agite du chlorure de 3-acétylthiopropanoyle (0,36 g), de la poly-(4vinylpyridine) (0,8 g) et le produit du stade b) (0,8 g) ensemble dans du toluène
sec (30 ml) sous atmosphère d'azote pendant 20 heures.
On ajoute de l'éther diéthylique et on sépare par
filtration le solide qu'on lave à l'éther diéthylique.
On évapore le filtrat sous pression réduite et on cristallise le produit résultant dans l'éthanol pour obtenir, sous la forme d'un solide blanc, le produit
annoncé au sous-titre (0,9 g), P.F. 120-121 .
d) Acide 2,3-dihydro-3-(3-mercaptol-1-oxopropyl)-
5-E4-(trifluorométhyl)phényl-7-1,3,4-thiadiazole-2-
carboxylique. On ajoute de l'hydroxyde de potassium dans du méthanol (1M, 4,9 ml) à une solution du produit du stade c) (0,81 g) dans du méthanol (10 ml) et de l'eau (5 ml). On agite le mélange sous atmosphère d'azote pendant 2 heures. On ajoute de l'acide acétique glacial et on chasse le solvant sous pression réduite. On purifie le produit par chromatographie éclair en utilisant un mélange de 1% d'acide acétique et de 99% d'acétate d'éthyle comme éluant pour recueillir, sous la forme d'un solide jaunâtre, le composé annoncé au
titre (0,23 g). P.F. avec ramollissement 93-75 .
Le spectre de masse indique M+ 364 (pic de
base 231).
Calculé pour C13HllF3N203S2, P.M.=364.
EXEMPLE 12.-
4-f 3-Acétylthio-l-oxopropyl -5,6-dihydro-l-mgthyl-2-
phényl-4H-1, 3,4-triazine-5-carboxylate de benzyle.
a) 5,6-Dihydro-l-méthyl-2-phényl-4H-1,3,4-tri-
azine-5-carboxylate de benzyle.
On refroidit à 0 et on agite sous atmosphère d'azote du monoiodhydrate de N-méthylhydrazide d'acide
benzènecarboximidique (0,43 g) dans du diméthylfor-
mamide sec (10 ml) avec du 2-bromoprop-2-énoate de benzyle (0,41 g) dans du benzène (2,5 ml). On ajoute une solution de 1,5-diazabicyclo-4.3.07non5-ène (0,4 ml) dans du diméthylformamide (5 ml) graduellement
et on agite le mélange à 0 pendant encore 20 minutes.
On ajoute de l'acétate d'éthyle (100 ml) et on lave le mélange a la saumure (30 ml), puis on le sèche sur du
sulfate de magnésium. On chasse le solvant sous pres-
sion réduite pour obtenir, sous la forme d'une huile
orange, le produit annoncé au sous-titre (0,46 g).
Le spectre de masse indique M+ 309 (pic de
base 91).
Le spectre de masse avec bombardement par
atomes rapides indique M+ 310 (pic de base 91).
Calculé pour C18Hl9N302, P.M.=309.
b) 4-E3-Acétylthio-l-oxopropyl 7-5,6-dihydro-
l-méthyl-2-phényl-4H-1,3,4-triazine-5-carboxylate de benzyle. On agite du chlorure de 3-acétylthiopropanoyle (0,25 g), de la poly(4-vinylpyridine) (0,4 g) et le produit du stade a) ensemble dans du toluène sec (20 ml) sous atmosphère d'azote pendant 24 heures. On ajoute de l'éther diéthylique (20 ml) et on sépare par
filtration le solide qu'on lave à l'éther diéthylique.
On évapore le filtrat sous pression réduite. On purifie l'huile résultante par chromatographie éclair en utilisant un mélange de 10% d'acétate d'éthyle et de % d'éther de pétrole comme éluant pour recueillir, sous la forme d'une huile ambrée, le composé annoncé
au titre (0,11 g).
Le spectre de masse indique M+ 439 (pic de base 93).
Calculé pour C23H25N304S, P.M.=439.
RMN, CDCL3, delta: 1,84(s,3H), 2,31(s), 2,35-3,35(m),
4,41(m,lH), 5,15(m), 7,08-7,51(m).
On prépare les composés ci-après à partir des
composés de départ appropriés suivant les modes opéra-
toires décrits dans l'exemple 6.
EXEMPLE 13.-
Acide 5-t-butyl-3-E:N-(l-(S)-éthoxycarbonylbutyl)-L-
alanyl 7-2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazole-2-(R)-carboxy-
lique.
P.F. 67-69 .
Analyse pour C17H29N305S.2H20
Calculé: C, 48,22; H, 7,80; N, 9,93; S, 7,57%.
Trouvé: C, 48,37; H, 7,99; N, 9,42; S, 7,2%.
EXEMPLE 14.-
Acide 5-t-butyl-3-E N-(l-(R)-éthoxycarbonylbutyl)-L-
alanyl 7-2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazole-2-(R)-carboxy-
lique.
P.F. 67-69 .
Analyse pour C17H29N305S.0,5H20
Calculé: C, 51,52; H, 7,58; N, 10,61; S, 8,08%.
Trouvé: C, 51,44; H, 7,52; N, 10,38; S, 7,79%.
EXEMPLE 15.-
Acide 5-t-butyl-3- N- ( 1-(R)-éthoxycarbonylbutyl)-L-
alanyl_7-2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxy-
lique.
P.F. 124-125 .
Analyse pour C17H29N305S
Calculé: C, 52,71; H, 7,49; N, 10,85; S, 8,27%.
Trouvé: C, 52,46; H, 7,63; N, 10,77; S, 8,07%.
On prépare les composés ci-après suivant le procédé de l'exemple 5 (au moyen des composés de départ appropriés).
EXEMPLE 16.-
Acide 3-EN-(l-(S)-carboxy-3-phénylpropyl)-L-alanyl 2-
2,3-dihydro-5-phényl-1,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxy-
lique. P.F. avec ramollissement à 151 , décomposition
à 165-170 .
Le spectre de masse avec bombardement par
atomes rapides indique M+ 442 (pic de base 91).
Calculé pour C22H23N305S, P.M.=441.
EXEMPLE 17.-
Acide 5-t-butyl-3--N-(l-(s)-carboxy-3-phénylpropyl)-
L-alanyl 7-2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboo xylique. P.F. avec ramollissement à 161 , décomposition
à 179-184 .
Le spectre de masse avec bombardement par
atomes rapides indique M+ 422 (pic de base 91).
Calculé pour C20H27N305S, P.M.=421.
EXEMPLE 18.-
Acide 5-t-butyl-3-EN-(1-(S)-carboxybutyl)-L-alanyl 7-
2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylique.
P.F. 156-159 .
On prépare les composés ci-après suivant le procédé de l'exemple 4 (au moyen des composés de départ
appropriés).
EXEMPLE 19.-
Acide 5-cyclohexyl-3- N-(l-(S)-éthoxycarbonyl-3-phé-
nylpropyl)-L-alanyl 7-2,3-dihydro-1, 3,4-thiadiazole-
2-(S)-carboxylique.
P.F. 136-1380.
EXEMPLE 20.-
Acide 3-Z7N-(l-(S)-4thoxycarbonyl-3-phénylpropyl)-L-
alanyl.7-2,3-dihydro-5-(pyridine-3-yl)-1, 3,4-thia-
diazole-2-(S)-carboxylique.
P.F. 160-1630 (ramollissement à environ 1400).
EXEMPLE 21.- -
Acide 3- N- (1-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl)-L-
alanyl _-2, 3-dihydro-5-isopropyl-l,3,4-thiadiazole-2-
(S)-carboxyligue.
EXEMPLE 22.-
Acide 3-E-N-(l-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl)-L-
alanyl 7-2,3-dihydro-5-méthyl-1,3,4-thiadiazole-2-(S)-
carboxylique.
P.F. 161-1620.
EXEMPLE 23.-
Chlorhydrate d'acide 5-t-butyl-3-CN2-(1-{S)-thoxy-
carbonyl-3-phénylpropyl)-L-lysyl 7-2,3-dihydro-l, 3,4-
thiadiazole-2-(S)-carboxylique. On ajoute de l'acide chlorhydrique 1N (3, 8 ml)
à une solution d'acide 5-t-butyl-3-CN2-(1-(S)-éthoxy-
carbonyl-3-phénylpropyl)-L-lysyl 7-2,3-dihydro-1,3,4-
thiadiazole-2-(S)-carboxylique (0,97 g, préparé au moyen du composé de départ approprié suivant le procédé de l'exemple 4) dans du t&trahydrofuranne (20 ml) et de l'eau (20 ml). On évapore les solvants et on reprend le résidu dans un mélange de dichlorométhane et de toluene. On chasse les solvants par évaporation pour obtenir, sous la forme d'un solide blanc, le produit
annoncé au titre (0,9 g).
Le spectre de masse avec bombardement par
atomes rapides indique M+ 507 (pic de base 84).
Calculé pour C25H38N405S, P.M.=506.
EXEMPLE 24.-
* Acide 5-t-butyl-3-ZN-(l-(S)-éthoxycarbonyl-3-phényl-
propyl)-L-alanyl7-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2- (R)-carboxylique. Préparé à partir du produit de l'exemple 4,
stade b) suivant le procédé de l'exemple 4, stade d).
P.F. 60-63 .
EXEMPLE 25.-
Sel d'acide maléique d'acide 3-E-N-(1-(S)-éthoxycarbo-
nyl-3-phénylpropyl)-L-alanyl 7-2,3-dihydro-5-(morpho-
line-4-yl)-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylique On ajoute de l'acide maléique (0,11 g) à une
solution d'acide 3-('N-(l-(S)-éthoxycarbonyl-3-phé-
nylpropyl)-L-alanyl_7-2,3-dihydro-5-(morpholine-4-yl)-
1,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylique (0,47 g) (préparé au moyen des composés de départ appropriés suivant le procédé de l'exemple 4) dans de l'éthanol (25 ml). On chasse le solvant par évaporation. Par trituration du résidu dans l'acétonitrile, on obtient, sous la forme d'un solide blanc, le produit annoncé au titre (0,31 g)
P.F. 174-175 .
On prépare les composés ci-après suivant le procédé de l'exemple 3 au moyen des composés de départ appropriés.
EXEMPLE 26.-
Acide 5-t-butyl-2,3-dihydro-3-(3-mercapto-l-oxopro-
pyl)-l,3,4-thiadiazole-2-carboxylique.
P.F. 1280.
EXEMPLE 27.-
Acide 2,3-dihydro-3-(3-mercapto-l-oxopropyl)-5-(4-
méthoxyphényl)-l,3,4-thiadiazole-2-carboxylique.
P.F. 1640.
EXEMPLE 28.-
3-(3-Acétylthio-l-oxopropy1l)-2,3-dihydro-5-méthy1-
amino-1,3,4-thiadiazole-2-carboxylate d'éthyle.
P.F. 102-103 .
Le spectre de masse indique M+ 319 (pic de 116).
Calculé pour CllH17N304S2, P.M.=319.
EXEMPLE 29.-
Acide 2,3-dihydro-3-(3-mercapto-1-oxypropyl)-5-(2-
méthylphényl)-l,3,4-thiadiazole-2-carboxylique.
P.F. 118-120 .
EXEMPLE 30.-
Acide 5-(furan-2-yl)-2,3-dihydro-3-(3-mercapto-1-
oxopropyl)-1,3,4-thiadiazole-2-carboxylique.
P.F. 105-108 .
EXEMPLE 31.-
3-(3-Acétylthio-l-oxopropyl)-5-(4-chlorophényl)-2,3-
dihydro-1,3,4-thiadiazole-2-carboxylate d'éthyle.
Préparé suivant des modes opératoires ana-
logues à ceux de l'exemple 3, stades a) et b). On isole
le produit sous la forme d'une gomme claire.
Le spectre RMN (CDCL3) du composé comprend des
pics caractéristiques à delta 7,50 (4H,q,CH aroma-
tiques), delta 2,34 (3H,s,-SCOCH3 et delta 6,30 (lH,s,
CH h4térocyclique).
EXEMPLE 32.-
3-(3-Ac tylthio-l-oxopropyl)-5-benzyl-2,3-dihydro-
1,3,4-thiadiazole-2-carboxylate de benzyle.
Préparé au moyen des composés de départ appropriés suivant le mode opératoire de l'exemple 3, stades a) et b). On isole le produit sous la forme
d'une huile.
Le spectre RMN (CDC13) comprend un signal
caractéristique à delta 6,17 (lH,s,CH hétérocyclique).
EXEMPLE 33.-
3-(3-Ac4tylthio-l-oxopropyl)-2,3-dihydro-5-(2-phb-
nyléthyl)-l,3,4-thiadiazole-2-carboxylate de benzyle.
Préparé suivant des modes opératoires sembla-
bles à ceux de l'exemple 3, stades a) et b). On isole
le produit sous la forme d'une huile.
Le- spectre RMN (CDC13) comprend un signal
caractéristique à delta 6,10 (lH,s,CH hétérocyclique).
EXEMPLE 34.-
3-(3-Acgtylthio-l-oxopropyl)-2,3-dihydro-5-(naphtalê-
ne-2-yl)-l,3,4-thiadiazole-2-carboxylate d'éthyle.
a) Hydrazide d'acide naphtalëne-l-carbothioique.
On prepare le produit annonc4 au sous-titre au moyen des composés de dêpart appropriés suivant les modes opératoires de l'exemple 7, stades a), b), c) et
d). P.F. 166-1670.
b) 2f3-Dihydro-5-(naphtal ne-2-yl)-l,3,4-
thiadiazole-2-carboxylate d'éthyle.
Préparé à partir du produit du stade a) et de glyoxylate d'éthyle suivant le mode opératoire de l'exemple 3, stade a). On utilise le produit brut sans
autre purification.
c) 3-(3-Acétylthio-i-oxopropyl)-2,3-dihydro-5-
(naphtalène-2-yl)-1,3,4-thiadiazole-2-carboxylate
d'éthyle.
Pr4paré à partir du produit brut du stade b) et de chlorure de 3ac4tylthiopropanoyle suivant le
mode opératoire de l'exemple 3, stade b). P.F. 107-
108 . Le spectre de masse avec bombardement par
atomes rapides indique M+ 417 (pic de base 213).
Calculé pour C20H2oN204S2, P.M.=416.
EXEMPLE 35.-
Acide 5-(adamant-l-yl)-2,3-dihydro-3-(3-mercapto-1-
oxopropyl)-l,3,4-thiadiazole-2-carboxylique.
a) 1-Adamantanecarbodithioate de méthyle.
On chauffe au reflux pendant 5 heures, un mélange de chlorure d'acide 1adamantanecarboxylique
(9,0 g) et de 2,4-bis-méthylthio-l,2,3,4-dithiaphosphé-
tane-2,4-disulfure (12,9 g) dans du benzène sec. On
évapore le solvant et on purifie le résidu par chroma-
tographie éclair pour obtenir, sous la forme d'un
solide jaune, le produit annoncé au sous-titre (6,2 g).
P.F. 64,5-66 .
b) Hydrazide d'acide adamantane-l-carbothioique.
On ajoute de l'hydrate d'hydrazine (0,3 g) à une solution du produit du stade a) (1 g) dans du
méthanol (50 ml) et on agite le mélange à la temp -
rature ambiante pendant 1 heure. On évapore le solvant, on triture le résidu dans de l'eau et on ajuste le pH à 7 pour obtenir, sous la forme d'un solide blanc, le
produit annoncé au sous-titre (0,8 g).
P.F. 204-206 .
c) 5-(Adamant-l-yl)-2,3-dihydro-l,3,4-thiadia-
zole-2-carboxylate d'éthyle.
On fait réagir le produit du stade b) avec du glyoxylate d'éthyle suivant le mode opératoire de l'exemple 3, stade a), pour obtenir, sous la forme
d'une huile, le produit annoncé au sous-titre (1,5 g).
d) 5-(Adamant-l-yl)-2,3-dihydro-3-(3-mercapto-
1-oxopropyl)-1,3,4-thiadiazole-2-carboxylate d'éthyle.
On fait réagir le produit brut du stade c) avec du chlorure de 3acétylthiopropanoyle suivant le mode opératoire de l'exemple 3, stade b), pour obtenir,
sous la forme d'une huile, le produit annoncé au sous-
titre. Le spectre de masse avec bombardement par
atomes rapides indique M+ 425 (pic de base 221).
Calculé pour C20H28N204S2, P.M.=424.
e) Acide 5-(adamant-l-yl)-2,3-dihydro-3-(3-
mercapto-l-oxopropyl)-1,3,4-thiadiazole-2-carboxylique. On fait réagir le produit du stade d) avec de l'hydroxyde de potassium suivant le mode opératoire de l'exemple 3, stade c), pour obtenir, sous la forme d'un
solide blanc, le produit annoncé au titre, P.F. 183-
184". Le spectre de masse avec bombardement par
atomes rapides indique M+ 355 (pic de base 221).
Calculé pour C16H22N203S2, P.M.=354.
EXEMPLE 36.-
Sel de dicyclohexylamine d'acide 2,3-dihydro-3-(3-
mercapto-l-oxopropyl)-5-méthyl-1,3,4-thiadiazole-2-
carboxyliqgue. On ajoute une solution de dicyclohexylamine (0,5 ml) dans l'éther (10 ml) à une solution d'acide
2,3-dihydro-3-(3-mercapto-l-oxopropyl)-5-méthyl-1,3,4-
thiadiazole-2-carboxylique (0,5 g) (préparé au moyen des composés de d4part appropriés suivant le procédé de l'exemple 3) dans de l'éther (20 ml). On chasse le
solvant par évaporation.
Par trituration du résidu dans de l'éther, on obtient, sous la forme d'un solide blanc, le compos
annoncé au titre (0,5 g), P.F. 150-1530.
On prépare les composés ci-après suivant le procédé de l'exemple 36 au moyen des composés de départ appropriés.
EXEMPLE 37.-
Sel de dicyclohexylamine d'acide 5-cyclohexyl-2,3-di-
hydro-3-(3-mercapto-l-oxopropyl)-1,3,4-thiadiazole-2-
carboxylique.
P.F. 174-1760.
EXEMPLE 38.-
Sel de dicyclohexylamine d'acide 2,3-dihydro-3-(3-
mercapto-l-oxopropyl)-5-méthylthio-l,3,4-thiadiazole-2-
carboxylique.
P.F. 150-153 .
EXEMPLE 39.-
3-E-N-(l-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl)-L-alanyl 7-
2,3-dihydro-5-m4thylthio-1,3,4-thiadiazole-2-(S)-
carboxylate de benzyle.
Préparé suivant des modes opératoires ana-
logues à ceux de l'exemple 1 au moyen des composés de départ appropriés. On isole le produit sous la forme
d'une gomme claire.
Le spectre RMN du composé comprend des signaux caractéristiques à delta 2, 55 (3H,s,-SCH3) et 6,32
(1H,s,CH hétérocyclique).
EXEMPLE A.-
Dosage in vitro des inhibiteurs de l'enzyme de conver-
sion de l'angiotensine (ACE).
Le procédé est basé sur celui de Cushman et Cheung (1971), mais met en jeu un substrat radioactif -glycine-l-l4c 7 hippuryl-L-histidyl-L-leucine (HHL) dont l'hydrolyse peut être observée par comptage de la
scintillation en milieu liquide de l'acide -14C - -
hippurique dégagé. L'hydrolyse de HHL 2mM par un extrait de poudre acétonique de poumon de lapin (Sigmna) au cours d'une incubation de 30 minutes à 37 est suivie de l'acidification du mélange de réaction et de l'extraction du Z-14C7-hippurate dans de l'acétate
d'éthyle.
On essaie les inhibiteurs potentiels initia-
lement à 0,01 mM et s'ils se révèlent actifs, on les essaie à nouveau à des concentrations plus faibles pour
déterminer leur CI50. On peut utiliser le diméthyl-
sulfoxyde à la concentration finale de 1% comme auxi-
liaire de solubilité sans influencer l'activité de l'enzyme. On étudie les composés d'un intérêt spécial
sur une gamme de concentrations de substrat et d'inhi-
biteur pour évaluer la nature de l'inhibition et on les essaie aussi contre d'autres enzymes, par exemple la carboxypeptidase A, pour établir leur spécificité à
l'égard de 1'ACE.
EXEMPLE B.-
On fait l'étude des effets antihypertenseurs sur des rats spontanément hypertendus conscients (SHR) de la souche Okamoto. On mesure la tension artérielle systolique et le rythme cardiaque par le procédé de
pincement à la queue au moyen d'un électrosphygmoma-
nomètre pendant 1 heure avant et pendant 1, 3, 5 et 24 heures après administration par voie orale du composé (doses de 0,1 à 100 mg par kg per os). On mesure le pourcentage d'évolution de chaque paramètre
par rapport à la valeur témoin établie avant trai-
tement.
EXEMPLE C.-
% p/p Intervalle Composé de formule I Cellulose microcristalline Lactose séché par pulvérisation Stéarate de magnésium Dioxyde de silicium colloidal Carboxyméthylcellulose sodique réticulée Hydroxypropylméthylcellulose (enrobage) ,75 0,25 1-20 -80 -80
0,25-2
0,1-1 1-5
3 1-5
On présente la composition sous forme d'un
comprimé par pressage direct, ou bien on peut l'intro-
duire sans compression ni enrobage dans une capsule de gélatine.
EXEMPLE D.-
% p/p Intervalle % P/p Composé de formule I 5 1-20 Cellulose microcristalline 50 10-80 Lactose séché par pulvérisation 35,75 10-80 Polyvinylpyrrolidone 2 1-5 Stéarate de magnésium 1 0,25-2 Dioxyde de silicium colloïdal 0,25 0,1-1 Carboxyméthylcellulose sodique réticulée 3 1-5 Hydroxypropylméthylcellulose (enrobage) 3 1-5 On présente la composition sous forme de granules qu'on presse ensuite en un comprimé. En variante, on peut introduire les granules dans une
capsule de gélatine.
Claims (10)
1.- Composé hétérocyclique, caractérisé en ce qu'il répond à la formule I:
R3
>Y I
D L 2CH)n
YOH
o Y représente S, 0 ou NRg, n représente 0 ou 1, R9 représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle en C1 à 10, R3 représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle en C1 à 10, cycloalcoyle en C3 à 10, CF3, SR10, hétérocyclique de 5 ou 6 chainons contenant un ou
plusieurs atomes S, 0 ou N, NR4R5, phényle ou phényl-
alcoyle en C7 à 12, les radicaux phényle, phénylalcoyle et hétérocycliques étant facultativement condensés avec
un radical phényle supplémentaire, le radical hétéro-
cyclique et un radical phényle quelconque étant facul-
tativement substitués par alcoyle en C1 à 6, halogéno, alcoxy en C1 à 6, nitro, nitrile, CF3, SR6, NR7Rll ou hydroxyle,
R6, R7 et Rll, qui peuvent être identiques ou dif-
férents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou radical alcoyle en C1 à 10, R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou radical alcoyle en C1 à 10 ou phényle, Rio représente un radical alcoyle en C1 à 10, X1 représente S ou 0, et D représente une chaine comprenant 2-16 atomes,
52 2586679
laquelle chaîne porte un substituant contenant O ou S en une position distante de 2 à 6 atomes du radical C=Xl,
ou en-ce qu'il s'agit des sels, esters et amides,pharma-
ceutiquement acceptables, de ce composé.
2.- Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que: X1 représente O, D représente ZCHR-, R représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle en Cl à 10 ou alcoyle en C1 à 6 substitué par NH2, Z représente R2CH(COOH)NH- ou R1SCH2, R1 représente un atome d'hydrogène ou radical R8CO-, R8 représente un radical alcoyle en C1 à 10 ou phényle, et R2 représente un radical alcoyle en CI à 10 ou
phénylalcoyle en C7 à 12.
3.- Composé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que: Z représente R2CH(COOH)NH-, et R3 représente un radical alcoyle en C1 à 10 ou
cycloalcoyle en C3 à 10.
4.- Composé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que: Z représente R2CH(COOH)NH-, Y représente S, R représente un radical méthyle ou aminobutyle, n représente 0, R2 représente un radical n-propyle ou phényléthyle, R3 représente un radical t-butyle, et
tous les atomes de carbone asymétriques ont la configu-
ration S.
5.- Composé selon l'une quelconque des revendi-
cations 1 à 4, caractérisé en ce qu'il est l'acide
5-t-butyl-3-/N-(1l-(S)éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl)-L-
alanyl7-2,3-dihydro-l1,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylique,
l'acide 5-t-butyl-3-LN2-(1-(S)-carboxy-3-phénylpropyl)-
L-lysyl7-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxyli-
que, ou
l'acide 5-t-butyl-3-N-(1-(S)-éthoxycarbonylbutyl)-L-
alanyl7-2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylique,
ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
6. Composé selon-l'une quelconque des revendications 1 à 4,
caractérisé.en ce qu'il est l'acide 3-/N-(1-(S)-éthoxycarbonyl-3-phé-
nylpropyl)-L-alanylJ-2,3-dihydro-5-phényl-1,3,4-thia-
diazole-2-(S)-carboxylique,
le 3-_-(1-(S)-éthoxycarbonyl-3-phfnylpropyl)-L-ala-
nylJ-2,3-dihydro-5-phényl-1,3,4-thiadiazole-2-(R)-car-
boxylate de benzyle,
le 3- -(1-(S)-êthoxycarbonyl-3-phénylpropyl)-L-ala-
nyl2-2,3-dihydro-5-phényl-1,3,4-thiadiazole-2-(S)-car-
boxylate de benzyle,
l'acide 3-@ -(1-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl)-L-
alanyl7-2,3-dihydro-5-phfnyl-1,3,4-thiadiazole-2-(R)-
carboxylique,
l'acide 2,3-dihydro-3-(3-mercapto-l-oxopropyl)-5-phé-
nyl-l,3,4-thiadiazole-2-carboxylique,
le 3-(3-acétylthio-1-oxopropyl)-2,3-dihydro-5-phényl-
1,3,4-thiadiazole-2-carboxyiate d'éthyle,
l'acide 5-t-butyl-3-ZN-(1-(S)-gthoxycarbonyl-3-phenyl-
propyl)-L-alany l-2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazole-2-(S)-
carboxylique,
le 5-t-butyl-3-L-(1-(S)-éthoxycarbonyl-3-phfnylpro-
pyl)-L-alanyl7-2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazole-2-(R)-car-
boxylate de benzyle,
le 5-t-butyl-3-Y-(1-(S)-gthoxycarbonyl-3-phénylpro-
pyl)-L-alanyl_-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-car-
boxylate de benzyle, 54 - v
le 3-C6-benzyloxycarbonyl-N2-(1-(S)-benzyloxycarbonyl-
3-phénylpropyl)-L-lysyl7-5-t-butyl-2,3-dihydro-1,3,4-
thiadiazole-2-(R)-carboxylate de benzyle,
le 3-L6-benzyloxycarbonyl-N2-(1-(S)-benzyloxycarbonyl-
3-phénylpropyl)-L-lysyl7-5-t-butyl-2,3-dihydro-1,3,4- thiadiazole-2-(S)carboxylate de benzyle,
l'acide 5-t-butyl-3-LZ-(1-(S)-thoxycarbonylbutyl)-L-
alany.7-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxyli-
que,
le 5-t-butyl-3-L-(1-(S)-êthoxycarbonylbutyl)-L-ala-
nylJ-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-(R)-carboxylate de benzyle,
le 5-t-butyl-3-Z!-(1-(S)-éthoxycarbonylbutyl)-L-ala-
nyl7-2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylate de benzyle,
l'acide 3- -(1-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl)-L-
alanylJ-2,3-dihydro-5-[4-(méthylthio)phényl7-l,3,4-
thiadiazole-2-(S)-carboxylique,
le 3-Z-(1-(S)-4thoxycarbonyl-3-phénylpropyl)-L-ala-
nyl7-2,3-dihydro-5-Z[-(méthylthio)phényl7]-l,3,4-thia-
diazole-2-(S)-carboxylate de t-butyle,
l'acide 2,3-dihydro-3-(3-mercapto-2-(S)-méthyl-l-oxo-
propyl)-5-phényl-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylique,
le 3-(3-acétylthio-2-(S)-méthyl-l-oxopropyl)-2,3-dihy-
dro-5-phényl-l,3,4-thiadiazole-2-carboxylate de ben-
zyle,
l'acide 2-cyclohexyl-5,6-dihydro-4-(3-mercapto-1-oxo-
propyl)-4H-1,3,4-thiadiazine-5-carboxylique,
le 4-(3-acétylthio-l-oxopropyl)-2-cyclohexyl-5,6-dihy-
dro-4H-1,3,4-thiadiazine-5-carboxylate de benzyle,
l'acide 2,3-dihydro-3-(3-mercapto-l-oxopropyl)-5-phé-
nyl-l,3,4-oxadiazole-2-carboxylique,
le 3-(3-ac4tylthio-l-oxopropyl)-2,3-dihydro-5-phényl-
1,3,4-oxadiazole-2-carboxylate d'éthyle,
l'acide 2,3-dihydro-3-(3-mercapto-l-oxopropyl)-5-4-
cegA479
2586679
(trifluorométhyl)phfnyL7-1,3,4-thiadiazole-2-carboxyli-
que,
le 3-z-acétylthio-1-oxopropyl-2,3-dihydro-5- -(tri-
fluorométhyl)phényl7-1,3,4-thiadiazole-2-carboxylate de benzyle,
le 4-LD-acétylthio-1-oxopropyI7-5,6-dihydro-l-méthyl-
2-phényl-4H-1,3,4-triazine-5-carboxylate de benzyle,
l'acide 5-t-butyl-3- t-(l-(S)-éthoxycarbonylbutyl)-L-
alanyl7-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-(R)-carboxyli-
que,
l'acide 5-t-butyl-3-e-(1-(R)-éthoxycarbonylbutyl)-L-
alanylj-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-(R)-carboxyli-
que,
l'acide 5-t-butyl-3-a-(1-(R)-éthoxycarbonylbutyl)-L-
alanyl7-2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxyli-
que,
l'acide 3-e-(1-(S)-carboxy-3-phgnylpropyl)-L-alanyl7-
2,3-dihydro-5-phényl-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxy-
lique,
l'acide 5-t-butyl-3--(1-(S)-carboxy-3-phgnylpropyl)-
L-alanyl7-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxy-
lique,
l'acide 5-t-butyl-3-p-(1-(S)-carboxybutyl)-L-alanyL7-
2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylique,
l'acide 5-cyclohexyl-3-ZN-(1-(S)-éthoxycarbonyl-3-phé-
nylpropyl)-L-alanylj-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-
(S)-carboxylique,
l'acide 3-L-(1-(S)-éthoxycarbonyl-3-phgnylpropyl)-L-
alanyl7-2,3-dihydro-5-(pyridine-3-yl)-1,3,4-thiadiazo-
le-2-(S)-carboxylique,
l'acide 3-N-(1-(S)-gthoxycarbonyl-3-phgnylpropyl)-L-
alanyl_-2,3-dihydro-5-isopropyl-1,3,4-thiadiazole-2-
(S)-carboxylique,
l'acide 5-t-butyl-3-N2-(1-(S)-êthoxycarbonyl-3-phényl-
propyl)-L-lysyl7-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-
carboxylique,
l'acide 5-t-butyl-3-C-(1-(S)-éthoxycarbonyl-3-phényl-
propyl)-L-alanyl_-2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazole-2-(R)-
carboxylique,
l'acide 3-L-(1-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl)-L-
alanyl7-2,3-dihydro-5-méthyl-1,3,4-thiadiazole-2-(S)-
carboxylique,
l'acide 3-Z-(1-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl)-L-
alanyl7-2,3-dihydro-5-(morpholine-4-yl)-1,3,4-thiadia-
zole-2-(S)-carboxylique,
l'acide 5-t-butyl-2,3-dihydro-3-(mercapto-1-oxopropyl)-
1,3,4-thiadiazole-2-carboxylique,
l'acide 2,3-dihydro-3-(3-mercapto-l-oxopropyl)-5-(4-mé-
thoxyphényl)-l,3,4-thiadiazole-2-carboxylique,
le 3-(3-ac4tylthio-l-oxopropyl)-2,3-dihydro-5-méthyl-
amino-l,3,4-thiadiazole-2-carboxylate d'éthyle,
l'acide 2,3-dihydro-3-(3-mercapto-l-oxypropyl)-5-(2-mé-
thylphényl)-l,3,4-thiadiazole-2-carboxylique,
l'acide 5-(furanne-2-yl)-2,3-dihydro-3-(3-mercapto-1-
oxopropyl)-l,3,4-thiadiazole-2-carboxylique,
le 3-(3-acétylthio-l-oxopropyl)-5-(4-chlorophényl)-2,3-
dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-carboxylate d'éthyle,
le 3-(3-ac tylthio-l-oxopropyl)-5-benzyl-2,3-dihydro-
1,3,4-thiadiazole-2-carboxylate de benzyle,
le 3-(3-acétylthio-l-oxopropyl)-2,3-dihydro-5-(2-phé-
nyléthyl)-l,3,4-thiadiazole-2-carboxylate d'éthyle,
le 3-(3-ac tylthio-l-oxopropyl)-2,3-dihydro-5-(naphta-
lène-2-yl)-l,3,4-thiadiazole-2-carboxylate d'éthyle,
l'acide 5-(adamant-l-yl)-2,3-dihydro-3-(3-mercapto-1-
oxopropyl)-l,3,4-thiadiazole-2-carboxylique,
le 5-(adamant-l-yl)-2,3-dihydro-3-(3-mercapto-l-oxopro-
pyl)-l,3,4-thiadiazole-2-carboxylate d'éthyle,
l'acide 2,3-dihydro-3-(3-mercapto-l-oxopropyl)-5-mé-
thyl-l,3,4-thiadiazole-2-carboxylique,
l'acide 5-cyclohexyl-2,3-dihydro-3-(3-mercapto-l-oxo-
57 2586679
propyl)-1,3,4-thiadiazole-2-carboxylique,
l'acide 2,3-dihydro-3-(3-mercapto-l-oxopropyl)-5-mg-
thylthio-1;3,4-thiadiazole-2-carboxylique,
le 3--(l-(S)-éthoxycarbonyl-3-ph4nylpropyl)-L-ala-
nyl7-2,3-dihydro-5-méthylthio-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-
carboxylate de benzyle,
ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
7.- Utilisation d'un composé de formule I tel que défini dans la revendication 1 pour la préparation d'une composition pharmaceutique propre au traitement
d'un état d'hypertension.
8.- Procédé de préparation d'un composé de formule I tel que défini dans la revendication 1 ou d'un sel, ester ou amide, pharmaceutiquement acceptables, de celui-ci, procédé caractérisé en ce qu'il comprend: a) l'élimination d'un radical protecteur d'un composé de formule I, dans lequel un ou plusieurs des radicaux amino ou acide carboxylique sont protégés, * b) la réaction d'un composé de formule II:
R3
IIN y II (N Z)n
COOH
ou d'un sel, ester, amide, tautomère ou dérivé protégé de celui-ci,
o R3, Y et N sont tels que définis dans la revendica-
tion 1, avec un composé de formule III:
DC(=X1)X III
o D et X1 sont tels que définis dans la revendica-
tion 1, et X représente un radical partant approprié, c) la conversion d'un composé de formule I, tel que défini dans la revendication 1, dans lequel l'atome de carbone asymétrique du radical hétérocyclique
contenant Y a la configuration R en un composé corres-
pondant dans lequel cet atome de carbone a la configu-
ration S, d) la réaction d'un composé de formule II,
O R3, Y et n sont tels que définis dans la revendica-
tion 1, avec un composé de formule VI:
DC(=X1)OH VI
o D et X1 sont tels que définis dans la revendica-
tion 1, ou e) la préparation d'un sel pharmaceutiquement acceptable d'un composé de formule I, tel que défini dans la revendication 1, par traitement d'un composé de formule I, tel que défini dans la revendication 1, ou d'un autre sel ou d'un ester ou amide de celui-ci, au moyen d'un composé contenant un ion pharmaceutiquement acceptable disponible et capable de convertir le composé de formule I ou l'autre sel ou l'ester ou amide de celui-ci, en un sel pharmaceutiquement acceptable du composé de formule I, et lorsque la chose est souhaitée ou nécessaire, la déprotection du composé résultant ou la conversion d'un
composé de formule I en un sel, ester ou amide phar-
maceutiquement acceptables, de celui-ci et réciproquement.
9. Composé hétérocyclique, utile notamment comme intermédiaire dans le procédé selon la revendication 8, et caractérisé en ce qu'il répond à la formule II: R3 Ny COOH o Y représente S, O ou NR9, n représente 0 ou 1, R9 représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle en C1 à 10, R3 représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle en C1 à 10, cycloalcoyle en C3 à 10, CF3, SR10, hétérocyclique de 5 ou 6 chaînons contenant un ou
plusieurs atomes S, 0 ou N, NR4R5, phényle ou phényl-
alcoyle en C7 à 12, les radicaux phényle, phénylalcoyle et hétérocycliques étant facultativement condenses avec
un radical phényle supplémentaire, le radical hétérocy-
clique et un radical phényle quelconque étant faculta-
tivement substitués par alcoyle en C1 à 6, halogéno, alcoxy en C1 à 6, nitro, nitrile, CF3, SR6, NR7Rll ou hydroxyle,
R6, R7 et Rll, qui peuvent être identiques ou dif-
férents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou radical alcoyle en C1 à 10, R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou radical alcoyle en C1 à 10 ou phényle, R10o représente un radical alcoyle en C1 à 10,
ou en ce qu'il s'agit des sels, esters, amides et tauto-
mères de ce composé.
10. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé suivant la revendication 1, en mélange avec un agent diluant, un excipient ou un
véhicule pharmaceutiqueme-nt acceptables.
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