FI87205C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara foereningar - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara foereningar Download PDF

Info

Publication number
FI87205C
FI87205C FI863488A FI863488A FI87205C FI 87205 C FI87205 C FI 87205C FI 863488 A FI863488 A FI 863488A FI 863488 A FI863488 A FI 863488A FI 87205 C FI87205 C FI 87205C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
alkyl
formula
dihydro
phenyl
Prior art date
Application number
FI863488A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI863488A (fi
FI87205B (fi
FI863488A0 (fi
Inventor
Roger Charles Brown
John Dixon
David Hulme Robinson
Original Assignee
Fisons Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB858521697A external-priority patent/GB8521697D0/en
Priority claimed from GB858524932A external-priority patent/GB8524932D0/en
Priority claimed from GB858530143A external-priority patent/GB8530143D0/en
Priority claimed from GB868609793A external-priority patent/GB8609793D0/en
Priority claimed from GB868612060A external-priority patent/GB8612060D0/en
Application filed by Fisons Plc filed Critical Fisons Plc
Publication of FI863488A0 publication Critical patent/FI863488A0/fi
Priority claimed from SU874202059A external-priority patent/RU1804458C/ru
Publication of FI863488A publication Critical patent/FI863488A/fi
Publication of FI87205B publication Critical patent/FI87205B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI87205C publication Critical patent/FI87205C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Oscillators With Electromechanical Resonators (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

λ 87205
Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoisia yhdisteitä - Förfarande för framställning av farmakologist användbara föreningar 5 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoista kaavan I mukaista yhdistettä «3
10 N
I S (I)
ZCHRCON
COOH
15 jossa R3 on C^.j^-alkyyli, C3_ig-sykloalkyyli, SRjq' fu-ranyyli, fenyyli tai 07-12-^enyy* i^^yy* i ' naf tai enyy 1 i , joka fenyyliryhmä voi olla substituoitu C1_g-alkyylilla tai C^.g-alkoksi1 la, 20 Rjo °n C^io-alkyyli, R on vety, C^_^g-alkyyli tai C^.g-alkyyli, joka on substituoitu Niellä, Z on R2CH(COOH)NH- tai R1SCH2",
Rj^ on vety tai RgCO-, 25 Rg on Cj^g-alkyyli tai fenyyli, ja R2 on C^_^Q-alkyyli tai Cy_^2-fenyylialkyyli, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, esteriä tai amidia.
30 Keksinnön mukaisesti tuodaan myös esiin menetelmä valmistaa kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, esteriä tai amidia, tunnettu siitä, että a) kaavan II mukainen yhdiste -.35 J 3 | ^ S (II)
COOH
40 2 87205 tai sen suola, esteri, amidi, tautomeeri tai suojattu johdos, jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa 5 ZCHRCOX (III) jossa Z ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, ja X on hyvin poistuva ryhmä, 10 b) kaavan II mukainen yhdiste, jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan VI mukaisen yhdisteen kanssa ZCHRCOOH (VI) 15 jossa Z ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, ja joita menetelmä-vaiheita mahdollisesti seuraa: kaavan I mukaisesta yhdisteestä, jossa yksi tai useampi 20 amino- tai karboksyy1ihapporyhmä on suojattu, poistetaan suojaryhmä (t), muunnetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa tiatsoliren-kaan asymmetrinen hiiliatomi on R-konfiguraatiossa, vastaavaksi yhdisteeksi, jossa tämä hiiliatomi on S-konfi-25 guraatiossa, ja/tai muodostetaan kaavan I mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola käsittelemällä kaavan I mukainen yhdiste tai sen muu suola, esteri tai amidi yhdisteellä, joka sisältää saatavissa olevan farmaseuttisesti : 30 hyväksyttävän ionin tai sen muun suolan, esterin tai . .·. amidin kaavan I mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi, ja haluttaessa tai tarvittaessa poistetaan saadusta yhdisteestä suojaus tai muunnetaan kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hy-. 35 väksyttäväksi suolakseen, esterikseen tai amidikseen tai päinvastoin.
Menetelmässä a) ryhmä X voi olla halogeeni, esimerkiksi bromi tai kloori. Reaktio voidaan suorittaa 1iuottimessa, ... 40 joka on inertti reaktion olosuhteissa, esimerkiksi ase- 3 87205 tonitriilissä, lämpötilassa 0 - lOOoC, parhaiten noin 30oC:ssa. Reaktio suoritetaan parhaiten emäksisissä olosuhteissa, esimerkiksi trietyyliamiinin tai polyvinyylipyri-diinin läsnäollessa.
5
Menetelmän b) reaktiossa voidaan suorittaa mitä tahansa tavanomaista peptidisynteesimenetelmää.
Reaktio voi käsittää hapon aktivoidun johdoksen muodostami-10 sen, valinnaisesti in situ, esimerkiksi anhydridin tai disykloheksyylikarbodi-imidijohdoksen muodostamisen. Reaktio voidaan suorittaa 1iuottimessa, joka on inertti reaktion olosuhteissa, esimerkiksi dikloorimetaanissa tai etyyliasetaatissa, lämpötilassa, joka ulottuu -10oC:sta liuot-15 timen kiehumispisteeseen asati, parhaiten 0 - 30oC:ssa. Reaktio voidaan suorittaa emäksen, esimerkiksi trietyy-liamiinin läsnäollessa. Kun reaktiossa käytetään disyklo-heksyylikarbodi-imidiä, se voidaan suorittaa aktivointiai-neen, esimerkiksi hydroksibentsotriatsonin läsnäollessa.
20
Reaktio vaihtelee luonnollisesti riippuen kulloinkin käytetystä aktivoidusta johdoksesta.
Suolat voidaan muodostaa saattamalla vapaa happo tai sen 25 suola, esteri, amidi tai johdos tai vapaa emäs tai sen suola tai johdos reagoimaan yhden tai useamman ekvivalentin kanssa sopivaa emästä tai happoa. Reaktio voidaan suorittaa liuottimessa tai mediumissa, johon suola ei liukene, tai 1iuottimessa, johon suola liukenee, esimerkiksi etanolissa, 30 tetrahydrofuraanissa tai dietyy1ieetterissä, jotka voidaan poistaa tyhjössä tai pakkaskuivaamal1 a. Reaktio voi myös olla metateettinen prosessi tai se voidaan suorittaa ionin-vaihtohartsi11 a.
·. 35 Suojaryhmä voi olla mikä tahansa sopiva suojaryhmä, jota tavanomaisesti käytetään peptidisynteesissä ja joka voidaan poistaa peptidisynteesissä tavanomaisesti käytetyillä tekniikoilla. Siten käyttökelpoisia karboksiryhmän suoja-ryhmiä ovat alkoksi C^_g, joka voi olla suoraketjuinen tai 40 haarautunut alkoksi, esimerkiksi t.-butyylioksi; tai fenyy- 4
8 7 2 O S
lialkoksi C7_i2/ esimerkiksi bentsyylioksi. Nämä ryhmät voidaan poistaa hydrolysoimalla, esimerkiksi hydrolysoimalla emäksisesti, esimerkiksi käyttämällä vesi-metanolipi-toista natriumhydroksidia; tai lohkaista käyttämällä esi-5 merkiksi trifluorietikkahappoa; tai hydraamalla, esimerkiksi käyttämällä palladium/hiiltä. Aminoryhmän suojaryhmiä, jotka voidaan mainita, ovat alkyylioksikarbonyyli C2-7, esimerkiksi t_-butyylioksikarbonyyli tai fenyylioksikar-bonyyli 08_13, esimerkiksi bentsyylioksikarbonyyli. Me 10 pidämme parhaana sellaisten lähtöaineiden käyttämistä, joissa karboksiryhmät ovat suojattuja.
Reaktio, jossa R-konfiguraatio muunnetaan S-konfiguraatiok-si, voidaan suorittaa 1iuottimessa, joka on inertti reakti-15 on olosuhteissa, esimerkiksi asetonitrii1issä, lämpötilassa, joka ulottuu 0oC:sta liuottimen kiehumis1ämpöti1 aan asti, parhaiten 20 - 30oC:ssa. Reaktio voidaan suorittaa vedettömissä olosuhteissa, esimerkiksi molekyyliseulojen läsnäollessa, ja emäksen, esimerkiksi pyrrolidiinin läsnä-20 ollessa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviin suoloihin kuuluvat ammoniumsuolat, alkalimetallisuol-at, esimerkiksi natrium- ja kaiiumsuolat; maa-alkaiimetal-25 lisuolat, esimerkiksi kalsium- ja magnesiumsuolat; suolat orgaanisten emästen kanssa, esimerkiksi suolat disyklohek-syyliamiinin tai N-metyyli-D-glukamiinin kanssa, ja suolat aminohappojen, esimerkiksi arginiinin, lysiinin jne. kanssa. Kun molekyyli sisältää emäksisten ryhmän, myös suolat 30 orgaanisten tai epäorgaanisten happojen, esimerkiksi suola hapon, bromivetyhapon, rikkihapon, fosforihapon, metaani-sulfonihapon, tolueenisulfonihapon, maleiinihapon, fumaari-hapon tai kamferisulfonihapon kanssa. Parhaiten pidetään toksittomia fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja, vaikkakin - 35 myös muut suolat ovat hyödyllisiä, esimerkiksi tuotteen eristämisessä tai puhdistamisessa.
Edellisten menetelmien lähtöaineet ovat joko tunnettuja tai 40 ne voidaan valmistaa tunnetuista yhdisteistä tavanomaisilla 87205 s menetelmillä. Siten kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa n on 0, voidaan valmistaa saattamalla kaavan IV mukainen yhdiste
5 R3C(=Y)NHNH2 IV
tai sen suola, jossa R3 ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan glyoksyylihapon kanssa (tai sen suolan, esterin, amidin tai 10 suojatun johdoksen kanssa) esimerkiksi alkanolissa, kuten etanolissa, huoneen lämpötilassa.
Kaavan II mukaiset yhdisteet voivat esiintyä kaavan VII mukaisena tautomeerisenä muotona 15
Rs
NH y VII
20 N
COOH
tai sen suolana, esterinä, amidina tai suojattuna johdokse-25 na, jossa R3 ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä.
Kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa n on 1, voidaan valmistaa saattamalla kaavan IV mukainen yhdiste tai sen suola reagoimaan kaavan V mukaisen yhdisteen 30
; . ch2=c(x)cooh V
tai sen suolan, esterin, amidin tai suojatun johdoksen kanssa, jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, esimerkiksi 35 1iuottimessa, joka on inertti reaktion olosuhteissa, esi merkiksi bentseenissä, lämpötilassa 0 - lOOoc ja parhaiten 0 - 25oC, ja emäksen, esimerkiksi 1,5-diatsabisyklo- [4.3.0]non-5-eenin läsnäollessa.
87205 6
Kaavan III mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa sopivasta haposta tai johdoksesta käyttämällä sinänsä tunnettuja tavanomaisia menetelmiä.
5 Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden välituotteet voidaan eristää reaktioseoksista käyttämällä sinänsä tunnettuja tavanomaisia tekniikoita.
Edellä kuvatut menetelmät voivat tuottaa kaavan I mukaisen 10 yhdisteen tai sen johdoksen. Tämän keksinnön piiriin sisältyy myös minkä tahansa näin muodostetun johdoksen käsitteleminen niin, että vapautuu kaavan I mukainen vapaa yhdiste, tai muunnetaan toinen johdos toiseksi.
15 Edellä kuvattujen menetelmien lisäksi kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa monilla erilaisilla menetelmillä, iotka ovat analogisia menetelmien kanssa, jotka tunnetaan rakenteeltaan samanlaisten yhdisteiden valmistamisesta.
20
Me tuomme edelleen esiin kaavan II mukaiset yhdisteet ja niiden suolat, esterit, amidit ja suojatut johdokset, jotka yhdisteet ovat hyödyllisiä välituotteena.
25 Farmaseuttisesti hyväksyttäviin estereihin kuuluvat esterit cl-10 alkoholien kanssa, esimerkiksi alkyyli C^-g esterit ja esterit bentsyylialkoholin kanssa. Amidit voivat olla esimerkiksi substituoimattomia tai mono- tai di- Ci_g alkyyliamideja, ja ne voidaan valmistaa tavanomaisilla 30 tekniikoilla, esimerkiksi saattamalla vastaavan hapon esteri reagoimaan ammoniakin tai vastaavan amiinin kanssa.
Suositeltuja ovat ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Z on R2CH(COOH)NH-.
35
Kun Z on R2CH(COOH)NH-, suositeltavaa on, että osarakenne -NHCHRCO- kaavassa I on osa luonnossa esiintyvästä aminohaposta. Erityisesti tuomme esiin yhdisteet, joissa Z on R2CH(COOH)NH- ja kaksi -COOH-ryhmää ovat eri muodoissa, 40 esimerkiksi toinen on esteröity ja toinen ei ole. Suositel- 7 87205 tavaa on myös, että ryhmä COOH substituentissa Z on esterin tai amidin muodossa, esimerkiksi alkyyli C^.g esteri, parhaiten etyy1iesteri. Edelleen on suositeltavaa, että hiiliatomi, johon ryhmä COOH tai sen johdos substituentissa 5 Z on kiinnittynyt, on S-konfiguraatiossa.
Kun jokin ryhmistä R, R2, R3/ Rs tai Rio on alkyyli, ne voivat olla toisistaa riippumatta suorita, haarautuneita tai sykioalkyy1 ejä, esimerkiksi sisältäen hiiliatoneja 6 10 asti. R on parhaiten alkyyli C^_g tai aminoalkyyli C^.g.
Kun R on substituoimaton alkyyli C^_g, R on parhaiten metyyli. Kun R on aminoalkyyli C^_g, NH2~ryhmä on parhaiten haarautumattoman ketjun päässä, erityisesti R on parhaiten ryhmä CH2CH2CH2CH2NH2. Edelleen on suositeltavaa, että 15 hiiliatomi, johon R on kiinnittynyt, on S-konfiguraatiossa.
Kun R2 on alkyyli, se on parhaiten suoraketjuinen alkyyli, mieluummin C^_g alkyyli, kaikkein parhaiten n-propyyli. Kun R2 on fenyylialkyyli suositeltavaa on, että alkyyli- 20 ketju sisältää 1-3 hiiliatomia. Erityisesti, kun R2 on fenyylialkyy1i, on suositeltavaa, että R2 on fenyylietyyli.
Rg on alkyyli mieluummin alkyyli C^-g ja kaikkein parhaiten metyyli.
25 R10 on parhaiten alkyyli C^_g ja mieluummin metyyli.
Kun R3 on C^-io alkyyli, se voi olla suora, haarautunut tai sylkoalkyyli. Ryhmästä R3 ovat esimerkkejä metyyli, furyy-*: 30 li, metyylitio, t-butyyli, isopropyyli, sykioheksyy1i, bentsyyli, naftyyli ja fenyyli valinnaisesti substituoituna metoksilla, metyylillä tai etyylillä.
R3 on parhaiten alkyyli tai sykloalkyyli 03.^0, 35 mieluumin alkyyli C^.g tai sylkoalkyyli C3_g. Erityisen suositeltavaa on, että R3 on joko t-butyyli tai syklohek-syyli.
Suositeltavaa on, että -COOH-substituentti S:n sisältävässä 40 heterosyklisessä renkaassa ei ole derivatisoitu. Edelleen . 87205
O
on suositeltavaa, että Y:n sisältävän heterosyklisen renkaan asymmetrinen hiiliatomi on S-konfiguraatiossa.
on parhaiten vety.
5
Erityisen hyvinä pidämme kaavan I mukaisten yhdisteiden erityisryhmää, jossa Z on R2CH(COOH)NH-, R on metyyli tai aminobutyyli, R2 on n-propyyli tai fenyylietyyli ja R3 on t-butyyli, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suolo-10 ja, estereitä ja amideja.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden suositeltuja suoloja ovat maleaatit, hydrokloridit, ammoniumsuolat tai disykloheksyy-1i-ammoniumsuolat.
15
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat sisältää yhden tai useamman asymmetrisen hiiliatomin, ja niillä voi sen vuoksi esiintyä optista ja/tai diastereo-isomeriaa. Diastere-oisomeerit voidaan erottaa käyttämällä tavanomaista tek-20 nilkkaa, esimerkiksi kromatografiaa tai fraktiokiteyttämäl-lä. Eri optiset isomeerit voidaan eristää erottamalla yhdisteiden raseeminen seos tai muu seos käyttämällä tavanomaisia tekniikoita, esimerkiksi fraktiokitehyttämällä tai HPLC:n avulla. Halutut optiset isomeerit voidaan vaih-25 toehtoisesti valmistaa saattamalla sopiva optisesti aktiivinen lähtöaine reagoimaan olosuhteissa, jotka eivät aiheuta rasemisoitumista. Parhaina pidetään niitä kaavan I ja kaavan VII mukaisia yhdisteitä, joissa mahdolliset asymmetriset hiiliatomit ovat S-konfiguraatiossa.
: :30 . .·. Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat edullisia siksi, että rakenteeltaan samankaltaisiin yhdisteisiin verrattuna ne ovat tehokkaampia, aiheuttavat vähemmän sivuvaikutuksia, ovat pitkävaikutteisempia, absorboituvat helpommin, ovat ....:35 vähemmän toksisia, jakaantuvat kehon kudoksiin eri tavalla tai niillä on muita edullisia ominaisuuksia.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä, koska niillä on farmakologisia ominaisuuksia. Erityisesti ne inhiboivat 40 angiotensiinin muuntoentsyymiä ja siten salpaavat dekapep- 9 87205 tidi-angiotensiinin I muuntuminen angiotensiiniksi II (kts. esimerkki A). Angiotensiini II on nisäkkäillä tehokas vasokontriktori. Se myös stimuloi aldosteronin vapautumista, mikä johtaa suolan ja nesteen pidättymiseen. Näiden 5 muutosten fysiologinen seuraus on kohonnut verenpaine. Angiotensiinin muuntoentsyymin inhibiittorit ovat siten tehokkaita antihypertensiivisia aineita monissa erilaisisa eläinmalleissa (kts. esimerkki 8) ja niiden kliinisiä käyttöindikaatioita ovat esimerkiksi potilaat, joilla on 10 renovaskulaarinen, pahanlaatuinen tai itsenäinen verenpainetauti tai krooninen kongestiivinen sydämen toimin-tavajavuus. Kts. esimerkiksi D Cushman et ai., Biochemistry 16. 5484 (1977) ja E H Petrillo ja M A Ondetti, Med. Res.
Rev. 2 93 (1982).
15 Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat siten hyödyllisiä antihypertensiivisinä aineina hoidettaessa hypertensiivisiä nisäkkäitä, mukaanlukien ihmisiä, ja niitä voidaan käyttää verenpaineen alentamiseen, esimerkiksi formulaatioissa, 20 jotka sisältävät sopivia farmaseuttisesti hyväksyttäviä apuaineita, laimentimia tai kantajia. Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa (eläimille tai ihmisille) 1500 mg:n yksikköannostuksina yleensä annettuna usealla kerralla, esimerkiksi 1-4 kerralla, päivässä, jolloin 25 kokonaispäiväännökseksi saadaan 1 - 2000 mg päivässä.
Annos vaihtelee riippuen taudin tyypistä ja vakavuudesta, potilaan painosta ja muista tekijöistä, jotka alan ammattimies voi tunnistaa.
30 Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan antaa yhdistelmänä muiden farmaseuttisesti aktiivisten yhdisteiden, esimerkiksi diureettien tai antihypertensiivisten aineiden kanssa. Tämän muun farmaseuttisesti aktiivisen yhdisteen annostus voi olla sama kuin mitä tavanomaisesti käytetään, .....-35 kun yhdistettä annetaan yksinään, mutta parhaiten se on jonkin verran alhaisempi. Näiden yhdistelmien havainnollistamista varten yksi tämän keksinnön mukainen antihyper-tensiivinen aine, joka on kliinisesti tehokas välillä esimerkiksi 1 - 200 mg päivässä, voidaan yhdistää määriä, 40 jotka ovat välillä 1 - 200 mg päivässä, seuraavien anti- 10 87205 hypertensiivisten aineiden ja diureettien kanssa, joita käytetään annetut annostusmäärät päivää kohti: hydroklooritiatsidi (15 - 200 mg), klooritiatsidi (125 -5 2000 mg), etakryynihappo (15 - 200 mg), amiloridi (5 -20 mg), furosemidi (5 - 80 mg), propanololi (20 - 480 mg), timololi (5 - 50 mg), nifedipiini (20 - 100 mg), verapamii-li (120 - 480 mg) ja metyylidopa (65 - 2000 mg). Lisäksi mahdollisia ovat kolmoislääkkeen yhdistelmät, jotka sisäl-10 tävät hydroklooritiatsidia (15 - 200 mg) plus amiloridia (5-20 mg) plus tämän keksinnön mukaista muuntoentsyymin inhibiittoria (1 - 200 mg) tai hydroklooritiatsidia (15 -200 mg) plus timololia (5 - 50 mg) plus tämän keksinnön mukaista muuntoentsyymin inhibiittoria (1 - 200 mg). Edellä 15 annettuja annostusalueita voidaan säätää yksikköannostuk- sesta laskien tarpeen mukaan niin, että päivittäinen annostus voi tapahtua jaettuna. Annos voi myös vaihdella riippuen taudin vakavuudesta, potilaan painosta ja muista tekijöistä, jotka ovat alan ammattimiehelle ilmeisiä.
20
Keksintö tuo myös esiin farmaseuttisen seoksen, joka sisältää parhaiten alle 80 %, mieluummin alle 50 %, esimerkiksi 1-20 paino-% kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa tai esteriä seoksena 25 farmaseuttisesti hyväksyttävän apuaineen, laimentimen tai kantajan kanssa.
Yhdiste voi olla siten tehty tabletiksi, kapseliksi, lääke-rakeeksi, lääkepuikoksi, suspensioksi, liuokseksi, ruis-30 keeksi, siirrosteeksi, tooppiseksi, esimerkiksi transder-maaliseksi valmisteeksi, kuten geeliksi, emulsiovoiteeksi, voiteeksi, aerosoliksi tai polymeerijärjestelmäksi tai inhalaatiomuodoksi, esimerkiksi aerosoliksi tai jauheformu-laatioksi.
.... 35
Parhaina pidetään seoksia, jotka on tarkoitettu otettavaksi ruokatorven kautta ja jotka vapauttavat sisältönsä ruoansulatuskanavassa. Siten parhaana pidetään tabletteja, jotka voivat olla tehdyt esimerkiksi suorapuristuksen avulla.
40 Tällaisessa prosessissa sekoitetaan aktiivinen ainesosa n 87205 yhden tai useamman kanssa seuraavista: tärkkelyksen modifioidut muodot, kalsiumfosfaatti, sokeri, esimerkiksi laktoosi, mikrokiteinen selluloosa ja/tai muut suoraan puristettavat apuaineet, esimerkiksi voiteluaineiden kans-5 sa, esimerkiksi steariinihappo tai magnesiumstearaatti, valumisapuaineiden kanssa, esimerkiksi talkki tai kolloidaalinen piidioksidi, ja hajotusaineiden kanssa, esimerkiksi tärkkelys tai muut materiaalit, joita myydään tavaramerkeillä Numcel, Ac-Di-Sol, Explotab ja Plasdone XL.
10
Tabletit muodostetaan suorapuristamal1 a, ja ne voidaan sokeripääi1ystää tai kaivopäällystää esimerkiksi hydroksi-propyylimetyylisei 1 uioosal1 a.
15 Aktiivinen ainesosa voidaan vaihtoehtoisesti rakeistaa ennen tabletointia. Tällaisissa tapauksissa aktiivinen ainesosa sekoitetaan yhden tai useamman kanssa seuraavista: tärkkelys, kalsiumfosfaatti, sokeri, esimerkiksi laktoosi, mikrokiteinen selluloosa tai muu sopiva apuaine, ja rakeis-20 tetaan sideaineen, kuten tärkkelyksen, esigeeliytetyn tärkkelyksen, polyvinyylipyrrolidonin, gelatiinin, modifioidun gelatiinin tai seiluloosajohdoksen, esimerkiksi hydroksipropyylimetyyliselluloosan kanssa. Sen jälkeen massa kuivataan, seulotaan ja sekoitetaan voiteluaineen 25 (-aineiden), valumisapuaineen (-aineiden) ja hajotusaineen (-aineiden) kanssa, joita on kuvattu edellisessä kappaleessa. Tabletit muodostetaan tämän jälkeen puristamalla rakeet, ja ne voidaan sokeri- tai kaivopäällystää, esimerkiksi hydroksipropyylimetyyliselluloosalla.
• 30
Toisessa vaihtoehdossa jauhe, seos tai rakeet, joita on edellä kuvattu tabletoinnin välituotteina, voidaan täyttää sopivaan kapseliin, esimerkiksi gelatiinikapseliin.
....:35 Aktiivisen ainesosan biokäytettävyyden parantamiseksi tai käyttökelpoisuuden vaihtelujen pienentämiseksi yhdiste voi olla: a) liuotettu sopivaan liuottimeen, esimerkiksi polyety-40 leeniglykoliin, gelukaireen, maapäkinäöljyyn, (hydrattuun) 12 87205 kasviöljyyn tai mehi1äisvahaan, minkä jälkeen liuos täytetään gelatiinikapseliin, b) valmistettu spray-kuivatussa tai pakkaskuivatussa muodossa ennen sekoittamista muiden apuaineiden kanssa, 5 c) jauhettu ja/tai atomisoitu niin, että saadaan jauhe, jolla on suuri pinta-ala, ennen sekoittamista muiden apuaineiden kanssa, d) valmistettu liuokseksi ja jaettu inerttiin apuaineeseen, jolla on suuri pinta-ala, esimerkiksi kolloidaaliseen piilo dioksidiin. Liuotin haihdutetaan ja lisätään muut apuaineet , e) muodostettu kompleksiksi syklodekstriinin kanssa ennen sekoittamista muiden apuaineiden kanssa. Tämä kompleksi auttaa myös heikon stabii1isuuden parantamista, tai 15 f) valmistettu kiinteäksi liuokseksi tai kerasaostettu, esimerkiksi polyvinyylipyrrolidonin, polyetyleeniglykolin, modifioidun selluloosan, hydroksipropyylimetyyliselluloo-san, urean tai sokerin kanssa ennen sekoittamista muiden apuaineiden kanssa.
20 Nämä yhdisteet, joko normaalissa muodossaan tai modifioidussa muodossa, esimerkiksi juuri edellä kuvatussa muodossa, voidaan formuloida muotoon, josta vapautuminen on kontrolloitua. Siten yhdiste voidaan dispergoida tai sisäl-25 lyttää polymeerimatriisiin, joka on muodostettu esimerkiksi etyyliselluloosasta, hydroksipropyylimetyylisel luloosasta _·_· tai tavaramerkillä Eudragit myydystä tuotteesta. Yhdiste voidaan vaihtoehtoisesti formuloida tablettina tai helminä, jotka ympäröidään puoliläpäisevällä kalvolla, esimerkiksi :;30 sellakalla, etyyliselluloosalla tai akrylaatti/metakry- laatti-polymeerillä.
Eräät kaavan I mukaiset yhdisteet voivat muodostaa hydraat-teja tai solvaatteja, esimerkiksi alkoholin, kuten etanolin ... ;35 kanssa, tai esimerkiksi, kun Y on NH, ne voivat esiintyä tautomeerisissä muodoissa.
Seuraavissa esimerkeissä keksintöä on havainnollistettu ei-rajoittavalla tavalla. Lämpötilat on annettu Celsius-astei-. 40 na.
13 87205
Esimerkki 1 3-[N-(l-(S)-etoksikarbonvvli-3-fenyylipropyyli)-L-alanvy-1i1-2,3-dihydro-5-fnew!j-i.3.4-tiadiatsoli-2-(S)-karbok-5 svvlihappo a) Bentsyy1i 2,3-dihydro-5-fenyyli-1,3,4-tiadiatsoli-2-karboksylaatti 10 Bentseenikarbotiohappohydratsidin (2 g) ja bentsyyliglyok- sylaatin (2,6 g) liuosta etanolissa (5 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia typen alla. Liuotin poistettiin haihduttamalla ja jäännös flash-kromatografoitiin niin, että saatiin aliotsakkeen tuote (3,5 g) beigenvärise-15 nä kiinteänä aineena.
Masasspektri oli M+ 298 (peruspiikki 163) c16H14N2°2S:n molekyylipaino 298.
b) Bentsyyli 3-ΓΝ-(1-(S)-etoksikarbonwli-3-fenvy1i-propyy- 20 li)-L-alanyyli1-2.3-dihydro-5-fenyyli-1,3,4-tia-diatsoli-2- (R)-karboksylaatii N-(1-(S)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alaniinin (3,1 g) ja 1-hydroksibentsotriatsolin (1,7 g) sekoitettu 25 seos dikloorimetaanissa (100 ml) käsiteltiin vaiheen a) : tuotteen (6,85 g) liuoksella dikloorimetaanissa (25 ml). 20 minuutin aikana lisätiin disykloheksyylikarbodi-imidin (2,26 g) liuos dikloorimetaanissa (20 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 päivää typen alla.
30 . Suspendoitu kiinteä aine suodatettiin, suodos haindutettiin ja jäännös puhdistettiin flash-kromatograafisesti, jolloin saatiin aliotsakkeen tuotetta (5,23 g) kumimaisena aineena.
....:35 Massaspektri (fast atom bombardment) oli M+ 560 (peruspiikki 91).
c31H33N3°5S:n molekyylipaino 559.
14 87205 c) Bentsvvli 3-ΓΝ-(l-(S)-etoksikarbonyyli-3-fenyvlipropyy-li)-L-alanvvli-2.3-dihydro-5-fenyyli-1,3, 4-tiadiatsoli-2- (S)-karboksylaatti 5 Vaiheen b) tuotteen (0,16 g), pyrrolidiinin (0,16 ml) ja 3A molekyyliseulan (0,2 g) liuosta asetonitriilissä (3,2 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3,5 tuntia. Seos kaadettiin veteen ja uutettiin eetterillä, kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös flash-kromatografoi-10 tiin, jolloin saatiin aliotsakkeen tuote (0,05 g) kuitumaisena aineena.
Massaspektri (fast atom bombardment) oli M+ 560 (peruspiik-ki 91).
C31H33N3O5S:n molekyylipaino 559.
15 d) 3-ΓΝ-(1-(S)-etoksikarbonvvli-3-fenyyljpropyyli)-L-ala-nyylil-2,3-dihydro-5-fenvvli-1,3,4-tiadiatsoli-2-(S)-karbokswl i happo 20 Vaiheen c) tuotteen (0,26 g) liuos etanolissa (20 ml) käsiteltiin 10% palladium/hiilellä (0,1 g) ja sekoitettiin paineastiassa vedyn alla 3 atmosfäärin paineessa huoneen lämpötilassa 3 päivän ajan. Katalyytti erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin. Jäännös hierrettiin eetterin 25 kanssa, jolloin saatiin otsikon tuotetta (0,08 g) valkoise-: na kiinteänä aineena, sp. 180,5 - 182oC.
.*.·. Massaspektri (FAB) oli M+ 470 (peruspiikki 234).
c24H27N3°5S:n molekyylipaino 469.
•30 Esimerkki 2 3-ΓΝ-(1-(S)-etoksikarbonvvli-3-fenyylipropyvli)-L-alanyy-li1-2.3-dihvdro-5-fenvvli-1,3,4-tiadiatsoli-2-(R)-karbok-syylihappo 35
Esimerkin 1 vaiheen b) tuotteen (0,43 g) liuos etanolissa (100 ml) käsiteltiin 10% palladium/hiilellä (0,1 g) ja sekoitettiin paineastiassa vedyn alla 3 ilmakehän paineessa huoneen lämpötilassa 3 päivän ajan. Katalyytti erotettiin 40 suodattamalla ja suodos haihdutettiin. Jäännös hierrettiin 15 87205 eetterin ja petrolieetterin (kp. 40 - 60oc) seoksen kanssa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (0,19 g) vaaleanharmaana, ei-kiteisenä kiinteänä aineena.
Massaspektri (FÄB) oli M+ 470 (peruspiikki 234).
5 C24H27N3C>5S:n molekyy 1 ipaino 469.
Esimerkki 3 2,3-dihydro-3-(3-merkapto-l-oksopropvvli)-5-fenyyli-1,3,4-10 tiadiatsoli-2-karboksvylihappo a) Etvvli 2,3-dihydro-5-fenvvli-1.3.4-tiadiatsoli-2-karbok-svlaatti 15 Bentseenikarbotiohappohydratsidin (0,4 g) ja etyyliglyoksy- laatin (0,4 g) liuosta etanolissa (1 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Liuotin poistettiin haihduttamalla ja jäännös haihdutettiin uudelleen tolueenin kanssa (x2), jolloin saatiin aliotsakkeen tuote (0,7 g) kumimaise-20 na aineena.
Massaspektri oli M+ 236 (peruspiikki 163). cllH12N2°2S:n molekyy1ipaino 236.
b) Etyyli 3-(3-asetvvlitio-l-oksopropvvli)-2.3-dihydro-5- 25 fenyyli-1.3.4-tiadiatsoli-2-karboksylaatti ; · Vaiheen a) tuotteen (2,36 g) liuos tolueenissa (100 ml) käsiteltiin polyvinyylipyridiini11ä (2,0 g) ja 3asetyyli-tiopropanoyylikioridi 1 la (1,7 g) ja seosta sekoitettiin 30 huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Seos suodatettiin ja suodos * sekoitettiin natriumbikarbonaatin kyllästetyn liuoksen kanssa (100 ml) tunnin ajan. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kumimaiseksi aineeksi. Jäännös puhdistettiin flash-kromatograafisesti, 35 jolloin saatiin aliotsakkeen tuote (2,62 g) öljynä.
Massaspektri oli M+ 366 (peruspiikki 163).
C16^18N2®4®2:n molekyylipaino 366.
1C 87205
J. D
c) 2.3-dihydro-3-(3-merkapto-l-oksopropyyli)-5-fenwli- 1.3,4-tiadiatsoli-2-karboksvvlihappo
Vaiheen b) tuotteen (2,6 g) liuos metanolissa (20 ml) 5 jäähdytettiin OoC:een typen alla ja käsiteltiin tipottain kaliumhydroksidin (1,42 g) liuoksella vedessä (8 ml). Seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan 2 tunnin aikana ja sen jälkeen jaettiin etyyliasetaatin ja veden kesken. Vesifaasi tehtiin happameksi 2N suolahapolla ja 10 orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Haihduttamalla saatiin öljyä, joka kiteytyi hitaasti. Näin saatiin otsikkotuote (0,7 g) valkoisina kiteinä, sp. 145 - 146oc.
Saatu: C 48,54, H 4,17, N 9,49, S 21,68% C12H12N2°3S2' 15 Laskettu: C 48,65 H 4,05, N 9,46, S 21,62%
Esimerkki 4 5-t-butwli-3-rN-(l-(S)-etoksikarbonvyli-3-fenyvlipropyy-20 1i)-L-alanw1i1-2.3-dihydro-1.3,4-tiadiatsoli-2-(S)-kar- boksyylihappo a) Bentsyyli 5-t-butvvli-2,3-dihydro-l,3,4-tiadiatsoli-2-karboksylaatti 25 : : t-butyylikarbotiohapponydratsidin (0,7 g) ja bentsyyli- .·.·. glyoksy 1 aatin (1 g) liuosta etanolissa (15 ml) sekoitettiin typen alla 16 tuntia. Liuotin poistettiin haihduttamalla ja *· : jäännös puhdistettiin f 1ash-kromatograafisesti (petrolieet- :30 teri/etyyliasetaatti-eluointiaine), jolloin saatiin aliot-; Sakkeen tuote (1,1 g) kumimaisena aineena.
• ·* b) Bentsyyli 5-t-butyyli-3-ΓN-(1- (S) - etoksikarbonw 1 i-3- fenyylipropyyli)-L-alanvvli1-2.3-dihydro-l.3,4-tiadiatsoli-35 2-(R)-karboksylaatti N-(l-(S)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alaniinin (0,57 g) ja 1-hydroksibentsotriatsolin (0,28 g) sekoitettua seosta dikloorimetaanissa (40 ml) käsiteltiin vaiheen a) 40 tuotteen (1,14 g) liuoksella dikloorimetaanissa (5 ml).
87205 17
Lisättiin disykloheksyylikarbodi-imidiä (0,42 g) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia typen alla. Suspendoitunut kiinteä aine poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kumimaiseksi aineeksi. Jäännös puhdis-5 tettiin flash-kromatograafisesti, jolloin saatiin aliotsak-keen tuote (0,82 g) öljynä.
Massaspektri (FAB) oli M+ 540 (peruspiikki 91). c29H37N3°5S:n molekyy1ipaino 539.
10 c) Bentsvvli 5-t-butyyli-3~rN-(l-(S)-etoksikarbonyyli-3- fenyyljpropyyli)-L-alanvyli1-2.3-dihydro-1,3.4-tiadiatsoli- 2-(S)-karboksylaatti
Vaiheen b) tuotteen (1,0 g) ja pyrrolidiinin (1 g) liuos 15 kuivassa asetonitrii1issä (30 ml) käsiteltiin murskatulla 3A molekyyliseulalla ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 6 tuntia. Haihtuvat ainekset poistettiin haihduttamalla ja S,S,S-isomeeri erotettiin polaarisemmasta S,S,R-isomeeristä f 1ash-kromatograafisesti (petrolieetteri/etyy-20 1iasetaatti-eluointiaine). Aliotsakkeen tuote (0,4 g) eristettiin kirkkaana kuitumaisena aineena.
Massaspektri oli M+ 539 (peruspiikki 234).
^29^37^3^58^ molekyylipaino 539.
25 d) 5-t-butyyli-3-rN-(l-(S)-etoksikarbonyvli-3-fenyyli- propyyl i ) - L-alanwli 1-2.3-dihydro-1,3.4-tiadiatsol i-2-(S) -karboksyyl ihappo
Vaiheen c) tuotteen (0,67 g) liuos etanolissa (100 ml) - 30 käsiteltiin 10% palladium/hiilellä (0,6 g) ja seosta sekoi tettiin 16 tuntia vedyn alla 1 ilmakehän paineessa. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos pienennettiin noin 2 ml tilavuuteen haihduttamalla. Jäähdytetystä liuoksesta saatiin otsikkotuote (0,3 g) valkoisina kiteinä,
35 sp. 165 - I680C
Saatu: C 58,87; H 6,89; N 9,34; S 7,21% c22H31N3°5S:lle C 58,80; H 6,90; N 9,35; S 7,13%
Massaspektri (FAB) osoitti M+ 450 (Peruspiikki 234). C22H3jN3C>5S:n molekyylipaino 449.
... 40 18 87205
Esimerkki 5 5-t-butyyli-3-rN2-(l-(S)-karboksi-3-fenyylipropyvli)-L-lysyylil-2,3-dihydro-l,3,4-tiadiatsoli-2-(S)-karboksyyli-5 happo a) Bentsyyli 2-hvdroksi-4-fenvvlibutanoaatti 2-hydroksi-4-fenyylibutaanihapon (20,4 q), trietyy1iamiinin 10 (15,9 ml) ja bentsyylibromidin (12,75 ml) liuosta etyyli asetaatissa (64 ml) kuumennettiin refluksoiden 16 tuntia. Liuos jäähdytettiin ja kaadettiin veden ja eetterin seokseen. Erotettu orgaaninen uute pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatti liuoksel la ja vedellä, kuivattiin mag-15 nesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin flash-kromatograafisesti (petrolieet-teri/etyyliasetaatti-eluointiaine), jolloin saatiin aliot-sakkeen tuote keltaisena öljynä (14 g).
20 Massaspektri osoitti M+ 270 (peruspiikki 91).
c17^18°3:n molekyylipaino 270.
b) N6-bentsyylioksikarbonyyli-N^-(l-(S)-bentysylioksikar-bonyyli-3-fenwlipropyyli)-L-lysiini-hvdrokloridi 25
Vaiheen a) tuotteen (13,8 g) ja pyridiinin (6,6 ml) liuos dikloorimetaanissa (136 ml) lisättiin 0,5 tunnin aikana typen alla trifluorimetaanisulfonihappoanhydridin (12,9 ml) 5oC:een jäähdytettyyn ja sekoitettuun liuokseen dikloorime-30 taanissa (136 ml). Seuraavan 0,5 tunnin kuluttua liuos pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja suodos haihdutettiin.
Jäännös otettiin dikloorimetaaniin (136 ml) ja lisättiin 35 N^-bentsyylioksikarbonyyli-L-lysiini-t-butyy1iesterin (15,5 g) ja trietyyliamiinin (6,5 ml) liuokseen dikloorimetaanissa (136 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti, kuumennettiin refluksoiden 2,5 tuntia, jäähdytettiin, pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja 40 suodatettiin. Suodos haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin 87205 19 f 1ash-kromatograafisesti (eetteri/petrolieetteri-eluointi-aine) polaarisemman SS-isomeerin erottamiseksi ja eristämiseksi .
5 SS t-butyy1iesterin (0,5 g) liuos eetterissä (15 ml) jääh-dytetettiin +5oC:een ja kyllästettiin 2 tunnin aikana kloorivedyllä. Liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa vielä 18 tuntia ja liuotin poistettiin tämän jälkeen haihduttamalla. Kun jäännös hierrettiin eetterissä, saatiin 10 aliotsakkeen tuote valkoisena kiinteänä aineena (0,39 g).
Massaspektri (fast atom bombardment) oli M+ 533 (peruspiik-ki 91).
c31h36n2°6:laskettu mol.paino 532.
15 c) Bentswli 3-f^-bentsvvlioksikarbonyyli-N2-(1-(S)-bent-syylioksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-lysvvli)-5-t-butyyli-2.3-dihydro-1,3,4-tiadiatsoli-2-(R)-karboksylaatti
Vaiheesta b) saadun SS-tuotteen (5,68 g) ja 1-hydroksibent-20 sotriatsolin (1,35 g) sekoitettu liuos dikloorimetaanissa (85 ml) käsiteltiin esimerkin 4 vaiheen a) tuotteen (5,87 g) liuoksella dikloorimetaanissa (60 ml). 5 minuutin aikana lisättiin disykloheksyylikarbodi-imidin (2,1 g) liuos dikloorimetaanissa (85 ml) ja seosta sekoitettiin 25 huoneen lämpötilassa 18 tuntia typen alla. Lisättiin tri-etyyliamiinia (1,4 ml) ja suspendoitunut kiinteä aine poistettiin suodattamalla. Suodos haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin f 1ash-kromatograafisesti, jolloin saatiin aliotsakkeen tuote öljynä (2,1 g).
30 Massaspektri (fast atom bombardment) oli M+ 793 (peruspiik-ki 91).
c45H52N4°7S:n molekyylipaino 792.
d) Bentsyyli 3-rw6-bentsyylioksikarbonyyli-N2-(l-(S)-bent------ 35 syylioksikarbonvyli-3-fenyyljpropyylil-L-lvsvvli1-5-t- butyyli-2,3-dihvdro-l.3,4-tiadiatsoli-2-(S)-karboksylaatti
Vaiheen c) tuotteen (2,1 g) ja pyrrolidiinin (1,6 ml) liuos kuivassa asetonitrii1issä (60 ml) käsiteltiin murskatulla 40 3A molekyyliseulalla ja seosta sekoitettiin huoneen lämpö- 20 87205 tilassa 24 tuntia typen alla. Haihtuvat ainekset poistettiin haihduttamalla ja SSS-isomeeri erotettiin polaarisem-masta SSR-isomeeristä f 1ash-kromatograafisesti. Aliotsak-keen SSS-tuote (0,47 g) eristettiin kirkkaana öljynä.
5
Massaspektri (fast atom bombardment) oli M+ 793 (peruspiik-ki 91).
c45H52N4°7S:n molekyylipaino 792.
10 e) 5-t-butvvli-3-rN^-(l-(S)-karboksi-3-fenyylipropyyli)-L-lysyylil-2,3-dihydro-l,3,4-tiadiatsoli-2-(S)-karboksyyli-happo
Vaiheen d) tuotteen (1,1 g) liuos etanolissa (90 ml) käsi-15 teltiin 10% palladium/hiilellä (0,9 g) ja seosta sekoitettiin 1 tunti vedyn alla 1 ilmakehän paineessa. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin uudelleen tetrahydrofuraanin ja etanolin seoksesta, jolloin saatiin otsikkotuote valkoisena kiinteä-20 nä aineena (0,24 g) Sp. hajoaa hitaasti 180 - 190oC:ssa.
Saatu: C 55,86, H 6,97, N 11,24, S 6,56, H20 2,83 c23h34n405s* °'77 h2°
Laskettu: C 56,11, H 7,23, N 11,39, S 6,51, H20 2,82
Massaspektri (fast atom bombardment) oli M+ 479 (peruspiik-25 ki 84).
C23H34N4°5:1 le laskettu mol.paino 478.
Esimerkki 6 .30 5-t-butyyli-3-rN-(l-(S)-etoksikarbonyvlibutvvli)-L-alanyy- 1 i 1 -2,3-dihydro-l, 3,4- ti adj at sol i -2- (S) -karbokswl i happo a) Etyyli 2-f f (trifluorimetyyli)sulfonvv1iloksiIpentanoaat-ti 35
Pyridiinin (11,9 g) liuosta kuivassa dikloorimetaanissa (500 ml) typen alla sekoitettiin nopeasti -22oc:ssa samalla, kun lisättiin tipottain trifluorimetaanisulfonihappoan-hydridiä (40,5 g). Lisäyksen jälkeen sekoitettiin valkoista 40 lietettä -22oC:ssa 15 minuuttia ja tämän jälkeen lisättiin 21 87205 tässä lämpötilassa 2 minuutin aikana etyyli 2-hydroksipen-tanoaatin (16,8 g) liuos dikloorimetaanissa. Tämän jälkeen lämpötilan annettiin nousta huoneen lämpötilaan ja seosta sekoitettiin voimakkaasti 1 tunti, minkä jälkeen valkoinen 5 kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin hyvin dikl oorimetaanil la ja yhdistetyt pesuliuokset ja suodos haihdutettiin kuiviin. Saatu öljymäinen jäännös otettiin petrolieetteriin (kp. 60 - 80oc) ja johdettiin ohuen sili-kakerroksen läpi, jolloin eluoinnissa käytettiin lisää 10 petrolieetteriä. Petrolieetteri1iuos haihdutettiin kuiviin, jolloin jäljelle jäi öljyä (23,4 g).
NMR, CDC13, delta: l,0(3H,t), l,32(3H,t), l,5(2H,m), 2,0(2H,m), 4,3(2H,m), 5,12(lH,t) 15 b) N-(1-etoksikarbonyy1ibutvvli)-L-alaniinibentsvyliesteri L-alaniinibentsyyliesterihydrokloridi (10,0 g) muunnettiin vapaaksi emäkseksi dikloorimetaanissa käyttämällä trietyy-liamiinia. Saatu seos haihdutettiin kuiviin ja jäännös 20 lietettiin käyttämällä useita eriä dietyylieetteriä. Yhdistetyt eetteriliuokset haihdutettiin kuiviin, jolloin jäljelle jäi öljymäistä vapaata emästä.
öljy liuotettiin dikloorimetaaniin (200 ml) ja lisättiin 25 trietyyliamiinia (7,2 g). Saatua liuosta sekoitettiin typen alla huoneen lämpötilassa samalla, kun lisättiin tipottain 30 minuutin aikana vaiheen a) tuotteen 812,8 g) liuos dikloorimetaanissa. Saatua seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa, 2 tuntia refluksointilämpötilassa ja .30 sen jälkeen haihdutettiin kuiviin. Jäljelle jäi öljymäinen ; jäännös, joka puhdistettiin flash-kromatograafisesti sili- kalla eluoimalla 60 - 8O0C petrolieetteri/dietyylieette-rillä 5:1, jolloin saatiin R,S, (4,8 g, 34 %) ja S,S, (4,7 g, 33 %)-diastereoisomeerit eluointijärjestyksessä.
35
‘ : Rj_S
NMR CDCl3, delta: 0,9(3H,t), l,24(3H,t), l,30(3H,d) 1,38(2H,m), l,6(2H,m), 3,27(lH,t) 3,4(1H, q) , 4,12(2H,m), 5,15(2H,q), 40 7,35(5H,s ) .
s's 22 87205 NMR CDCl3, delta: 0,9(3H,t); l,28(3H,t); l,38(3H,d); 1,3-1,8(4H,rn); 3,28(lH,t); 3,4(lH,q); 5 4,18(2H,m); 5,17(2H,q); 7,35(5H,s), c) N-(l-(S)-etoksikarbonyvlibutyyli)-L-alaniini
Vaiheest b) saatu S,S-diastereoisomeeri-bentsyyliesteri 10 (6,2 g) etanolissa (250 ml) hydrattiin 3 ilmakehän pai neessa huoneen lämpötilassa 30 minuutin aikana 10% palla-dium/hiilellä (0,6 g). Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin lähes kuiviin. Jäännös lietettiin dietyylieetteri11ä ja valkoinen kiinteä aine erotettiin 15 suodattamalla ja kuivattiin, jolloi saatiin haluttu tuote (3,8 g), sp. 153 - 154oC.
Saatu: C 55,62; H 8,47; N 6,32%, C10H19NO4,
Laskettu: C 55,29; H 8,75; N 6,45% 20 d) Bentsyyli 5-t-butyyli-3-rw-(l-(S)-etoksikarbonyylibutyy-lil-L-alanyyli1-2,3-dihvdro-l.3,4-tiadiatsoli-2-(R)-karbok-sylaatti
Huoneen lämpötilassa sekoitettiin typen alla 30 minuuttia 25 vaiheesta c) saadun S,S-aminohapon (0,62 g) ja 1-hydroksi-bentsotriatsolin (0,45 g) seosta kuivassa dikloorimetaanis-sa (125 ml) yhdessä bentsyyli 5-t-butyyli-2,3-dihydro- l,3,4-tiadiatsoli-2-karboksylaatin (1,6 g) kanssa. Sen jälkeen lisättiin disykloheksyylikarbodi-imidiä (0,6 g) ja ..30 saatua seosta sekoitettiin 18 tuntia, suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös pundistettiin pylväs-kromatograafisesti silikalla eluoimalla dietyylieetteri/-petrolieetterillä (60 - 80oC) (1:1), jolloin saatiin haluttu diesteri öljynä (1,1 g) .35 NMR CDC13, delta: 0,9(3H,t), 1,2-1,7(19H,m), 3,3(lH,t) 4,2(3H,m), 5,2(2H,q), 6,18(lH,s) 7,35(5H,s) 23 87205 e) Bentswli 5-t-butyyIi-3-ΓΝ-(1 - (S)-etoksikarbonvvlibutyy-1iΙ-L-alanwl i 1-2.3-dihydro-1.3,4-tiadj atsoii-2-(S)-karbok-svlaatti 5 Typen alla lisättiin pyrrolidiinia (1,5 ml) S,S,R'-esterin (vaihe d) (1,6 g) liuokseen ja saatua liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Näin muodostunut S,S,R- ja S,S,S-estereiden 1:1 seos erotettiin f 1ash-kromatograafi-sesti silikalla eluoimalla etyyliasetaatti/petrolieetteri1 -10 lä (60 - 80oC) (1:3), jolloin saatiin 0,65 g kumpaakin isomeeriä. S,S,R-isomeeri kierrätettiin takaisin, jolloin kokonaiskonversio oli 81 %.
NMR CDCl3, delta: 0,9(3H,t), 1,2-1,7(19H,m), 3,3(lH,t) 4,2(3H, m), 5,17(2H,s), 6,18(lH,s) 15 7,35(5H,s) f) 5-t-butyvli-3-ΓΝ-f 1-f S)-etoksikarbonyvlibutvvli)-L-alanwli1-2,3-dihydro-l,3,4-tiadiatsoli-2-(S)-karboksyyli-happo 20
Vaiheesta e) saatu S,S,S-bentsyyliesteri (1,8 g) etanolissa (500 ml) hydrattiin 10% Pd/hiilellä (1,8 g) ilmakehän paineessa ja huoneen lämpötilassa 5 tunnin aikana. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin 25 kuiviin. Jäännös hierrettiin eetteri/petrolieetterin (60 - 80oC) 1:1 seoksen kanssa, jolloin saatiin haluttu happo valkoisena kiinteänä aineena (1,3 g), sp. 183 - 185oC.
Saatu: C 47,13; H 7,89; N 9,31; S 7,12% 30 Cj^yHjgNjOijS. 2,5 H2O/
Laskettu: C 47,22; H 7,87; N 9,72; S 7,41%
Esimerkki 7 (yhdiste ei keksinnön mukainen) 35 3-rN-(2-(S)-etoksikarbonyvli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyy- 1i 1-2.3-dihvdro-5-Γ(4-metyylitioi fenvvli1-1.3.4-tiadiatso-li-2-karboksyylihappo a) 1-Γ(4-(metyylitio)fenyyli)tioksometyyliIpyrrolidiini 40 24 87205 4-(metyylitio)bentsaldehydin (50,0 g) ja rikin (15,8 g) seos jäähdytettiin OoC:een ja 30 minuutin aikana lisättiin pyrrolidiinia (41,1 ml). Lisäyksen tapahduttua loppuun koko seosta kuumennettiin refluksoiden 1,5 tuntia. Seos kaadet-5 tiin lämpimänä etanoliin (250 ml) ja saatu kiinteä aine erotettiin suodattamalla. Kiteyttämällä uudelleen etanolista saatiin aliotsakkeen yhdiste nahanvärisenä kiteisenä kiinteänä aineena (71,3 g), sp. 116,5 - 118oC.
10 b) 4-Γ 4-(metyylitio)fenyylil-4-(pyrrolidinium-l-yyli-dee-ni)-3-tiobutaanihappobromidi
Vaiheen a) tuotteen (20,0 g) ja bromietikkahapon (12,9 g) liuosta bentseenissä (100 ml) sekoitettiin huoneen lämpöti-15 lassa typen alla 18 tuntia. Saatu sakka erotettiin suodattamalla ja pestiin eetterillä, jolloin saatiin aliotsakkeen yhdiste (28,6 g) valkoisena kiinteänä aineena, sp. 157 - 158oC.
20 c) {Γ(4-(metyylitiolfenwliltioksometvvli1tioletikkahappo
Rikkivetyä johdettiin vaiheen b) tuotteen (25,0 g) liuoksen läpi metanolissa (250 ml) ja jäähdytettiin jäähauteella 3 tunnin ajan. Seosta sekoitettiin 18 tuntia 0oC:ssa, minkä 25 jälkeen liuotin poistettiin alipaineessa ja jäännös hierrettiin veden kanssa. Kiinteä aine erotettiin suodattamalla • ja kiteytettiin uudelleen petrolieetteristä, jolloin saa tiin aliotsakkeen yhdiste (16,7 g) punaisena kiteisenä -;· aineena (sp. 117oC).
30 d) 4-(metvvlitio)fenyylikarbotiohappohydratsidi
Vaiheen c) tuotteen (15,0 g) liuokseen metanolissa (200 ml) lisättiin vesipitoista kaiiumhydroksidia (58,0 ml, IM) ja 35 sen jälkeen tipottain 30 minuutin aikana hydratsiinimono-hydraattia (3,1 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti, minkä jälkeen se tehtiin happameksi pH-arvoon 5 väkevällä suolahapolla. Saatu sakka erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin 25 87205 saatiin aliotsakkeen yhdiste (9,9 g) vaaleankeltaisina levysinä, sp. 152 - 153oC.
Vaiheen d) tuotetta (3,0 g) sekoitettiin huoneen lämpöti-5 lassa typen alla 18 tunnin ajan yhdessä t-butyyliglyoksy- laatin (2,0 g) kanssa metanolissa (100 ml). Seos haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin flash-kromatograafisesti (eetteri/peterolieetteri 1:3), jolloin saatiin aliotsakkeen yhdiste (3,9 g) vaaleankeltaisena kiinteänä aineena, 10 sp. 71 - 72oC.
f) t-butyyli 3-ΓΝ-(1-(S)-etoksikarbonyyli-3-fenyyli-propyy-li)-L-alanyvli1-2,3-dihydro-5-Γ4-(metyylitiö)-fenyyli1- 1,3,4-tiadiatsoli-2-(S)-karboksvlaatii 15
Valmistettiin vaiheen e) tuotteesta ja N-(l-(S)-etoksikar-bonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alaniinista esimerkin 1 vaiheiden b ja c menetelmillä keltaisena öljynä.
20 Massaspektri (FAB) oli M+ 572 (peruspiikki 234) C29H37N3°5S2' laskettu molekyylipaino 571.
g) 3-rN-(l-(S)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-ala-nw1i1-2.3-dihydro-5-r 4-(metvvlitiö)fenyyli1-1,3,4-tiadiat- 25 soii-2-(S)-karboksyylihappo
Vaiheesta f) saadun tuotteen (1,0 g) liuos kuivassa dietyy-lieetterissä (50 ml) kyllästettiin 3 tunnin ajan kloorivedyllä. Liuotin haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin 30 kromatograafisesti, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (0,1 g) vaalenkel täisenä kiinteänä aineena, sp. 163 - 164oC.
Saatu: C 57,46; H 5,53; N 8,01; S 12,14 C25H29N3O5S2· 0,5 H2O, 35
Laskettu: C 57,25; H 5,72; N 8,01; S 12,21 - 40
Esimerkki 8 26 87205
Ammonium 2.3-dihvdro-3-(3-merkapto-2-(S)-inetyyli-l-oksopro-pyyli)-5-fenyrli-l,3,4-tiadiatsoli-2-(S)-karboksylaatti-5 monohydraatti a) Bentsyyli 3-(3-asetyylitio-2-(S)-metvyli-l-okso-propyy-1 i) - 2.3-dihvdro-5-fenyyli-1,3,4-tiadiatsoli-2-karboksylaat- ti 10 3-asetyylitio-2-(S)-metyylipropanoyylikloridia (2,3 g) dikloorimetaanissa (30 ml) lisättiin 5 minuutin aikana esimerkin 1 vaiheen a) tuotteen 83,6 g) ja polyvinyylipyri-diinin (2,4 g) sekoitettuun seokseen dikloorimetaanissa 15 (60 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 tuntia ja sen jälkeen lisättiin 3-asetyylitio-2-(S)metyylipropano-yylikloridia (1,2 g). Seosta sekoitettiin vielä 2 tuntia, suodatettiin ja suodosta sekoitettiin natriumbikarbonaatin kyllästetyn liuoksen kanssa tunnin ajan. Orgaaninen faasi 20 erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kumimaiseksi aineeksi. Jäännös puhdistettiin f1ash-kromato-graafisesti, jolloin saatiin aliotsakkeen tuote (4,4 g) öljynä.
25 b) Ammonium 2.3-dihvdro-3-(3-merkapto-2-(S)-metwli-1- oksopropyyli )-5-fenyyli-l .3,4-tiadiatsoli-2-(S)-karboksy-laatti
Vaiheen a) tuotteen (2,8 g) liuos metanolissa (50 ml) . 30 käsiteltiin typen alla tipottain kaliumhydroksidin (1,3 g) liuoksella vedessä (100 ml). Seosta sekoitettiin vielä 4 tuntia ja sen jälkeen jaettiin eetterin ja veden kesken. Erotettu vesifaasi tehtiin happameksi 2N suolahapolla ja uutettiin eetterillä. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, . 35 kuivattiin ja haihdutettiin öljyksi. Jäännös puhdistettiin käänteisfaasi-HLPC:1lä, jolloin saatiin otsikkotuote (0,023 g) valkoisena kiinteänä aineena, sp. 194 - 197oc.
Hassaspektri oli M+ 310 (peruspiikki 163).
40 C13H14N2°3S2:n molekyylipaino 310.
87205 27
Esimerkki 9 (yhdiste ei keksinnön mukainen) 2-svkloheksyyli-5.6-dihydro-4-(3-merkapto-l-ok3opropyyli) -4H-1.3.4-tiadiatsiini-5-karboksyylihappo 5 a) Bentsyy1i 2-syklohekswli-5,6-dihydro-4H-l,3.4-tia-diatsiini-5-karboksylaatti 2-bromiprop-2-eenihappo-bentsyyliesterin (1,68 g) liuos 10 kuivassa bentseenissä (10,2 ml) lisättiin sykioheksaanikar-bot6iohappohydratsidiin (1,0 g) kuivassa dimetyyliformami-dissa (10 ml). Seos jäähdytettiin 0oc:een ja seosta sekoitettiin typpikaasun alla samalla, kun vähitellen lisättiin l,5-diatsabisyklo[4.3.0]non-5-eeniä (0,78 g) ja tämän jä1-15 keen sekoitettiin vielä 20 minuuttia OoCrssa. Lisättiin etyyliasetaaLtia (100 ml) ja seos pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin alipaineessa ja saatu öljy puhdistettiin flash-kromatograa-fisesti käyttämällä eluointiaineena 10% etyyiiasetaatti/90% 20 petrolieetteriä, jolloin saatiin aliotsakkeen tuote (1,0 g) vaaleanpunaisena kiinteänä aineena.
Massaspektri M+ 318 (peruspiikki 91) C17H22N2°2S:n molekyylipaino 318.
25 b) Bentswli 4-(3-asetyylitio-l-oksopropyyli) -2-syklohek-syyli-5,6-dihydro-4H-l,3,4-tiadiatsiini-5-karboksylaatti ’· Vaiheen a) tuotteen (0,86 g) liuokseen kuivassa tolueenissa - 30 (20 ml) lisättiin 3-asetyylitiopropanoyylikioridia (0,45 g) ja poly-(4-vinyylipyridiiniä) (0,8 g). Seosta sekoitettiin typpikaasun alla 20 tuntia. Lisättiin dietyyl ieetteriä (30 ml) ja seos suodatettiin. Suodos haihdutettiin ja tuote puhdistettiin f 1ash-kromatograafisesti, jolloin saatiin 35 aliotsakkeen tuote (1,05 g) vaaleankeltaisena öljynä.
Massaspetkri (FAB) oli M+ 449 (peruspiikki 91).
C22^28^2°4S2:n laskettu molekyylipaino 448.
28 87205 c) 2-sykloheksyyli-5,6-dihydro-4-(3-merkapto-l-okso-propyXi. li)-4H-l,3,4-tiadiatsiini-5-karboksyylihappo IM kaiiumhydroksidiliuos metanolissa (5,83 ml) lisättiin 5 vaiheen b) tuotteen (0,87 g) liuokseen metanolissa (10 ml) ja vedessä (5 ml). Seosta sekoitettiin typpikaasun alla 2 tuntia. Lisättiin etikkahappoa ja liuotin haihdutettiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin f1ash-kromatograafises-ti käyttämällä eluointiaineena 1 % etikkahappo/etyyliase-10 taattia, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (0,24 g) valkoisena kiinteänä aineena, sp. 95 - 97oc.
Massaspektri oli M+ 316 (peruspiikki 156).
C13®20N2®3S2:n laskettu molekyylipaino 316.
15 Esimerkki 10 (yhdiste ei keksinnön mukainen) 2,3-dihydro-3-(3-merkapto-l-oksopropyyli)-5-fenwli-l.3,4-oksadiatsoli-2-karboksyvlihappo 20 a) Etyyli (bentsoyvlihydratsono)asetaatti
Bentsoyylihydratsiinin (1,4 g) ja etyyliglyoksylaatin (1,32 g) liuosta etanolissa (50 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Liuotin haihdutettiin ja jäännös 25 käsiteltiin eetterillä, jolloin saatiin aliotsakkeen tuote (1,8 g) valkoisena kiinteänä aineena, sp. 140 - 143oC.
b) 3-(asetwlitiolpropionihappoanhdyridi ".*30 3-(asetyylitio)propionihapon (3,4 g) liuos eetterissä (20 ml) käsiteltiin tipottain disykloheksyylikarbodi-imidin (2,1 g) liuoksella eetterissä jäähdyttämällä vesihauteella.
*· : · Seosta sekoitettiin 1,5 tuntia, suodatettiin ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin aliotsakkeen tuote (3,2 g) 35 keltaisena öljynä.
...40 29 8 7 2 0 5 c) Etyyli 3-(3-asetyylitio-l-oksopropyyli)-2,3-dihydro-5-fenvvli-1,3,4-oksadiatsoli-2-karboksvlaatti
Vaiheesta a) saadun tuotteen (2,6 g) ja vaiheesta b) saadun 5 raakatuotteen (3,2 g) seosta pyridiinissä (0,9 ml) kuumennettiin 100oC:ssa 18 tuntia. Seos kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Erotettu orgaaninen uute pestiin vedellä, natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella, vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin.
* 10 Jäännös puhdistettiin flash-kromatograafisesti, jolloin saatiin aliotsakkeen tuote (1,6 g) keltaisena öljynä.
Massaspektri oli M+ 350 (peruspiikki 147).
15 c16Hl8N2°5s:n laskettu molekyylipaino 350.
d) 2.3-dihydro-3-(3-merkapto-l-oksopropyyli)-5-fenvvli-1.3.4,-oksadiatsoli-2-karboksvvl ihappo 20 Vaiheesta c) saadun tuotteen (1,44 g) liuos metanolissa (40 ml) jäähdytettiin 15oC:een typen alla ja käsiteltiin tipottain kaiiumhydroksidin (0,69 g) liuoksella vedessä (40 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia ja sen jälkeen liuottimet haihdutettiin. Jäännös otettiin 25 veteen ja pestiin eetterillä. Vesifaasi tehtiin happameksi 2N suolahapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Erotettu orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin flash-kromatograafisesti, jolloin saatiin vaaleankeltaista kiinteätä ainetta. Tämä - 30 kiinteä aine otettiin dikloorimetaaniin, käsiteltiin hii lellä, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkotuote (0,24 g) epäpuhtaan valkoisena kiinteänä ; aineena, sp. 106 - 109oC.
35 : 40 30 87205
Esimerkki 11 (yhdiste ei keksinnön mukainen) 2,3-dihvdro-3-(3-merkapto-l-oksopropyyli)-5-Γ4-(trifluori-metvvli Ifenvvli1-1.3.4-tiadiatsnli-2-karboksyylihappo 5 a) 4-(trifluorimetyyli)fenyylikarbotionihappohydratsidi {[(4-(trifluorietyyli)fenyyli)tioksometyyli]tio)etikka-happoa (6,7 g) liuotettiin metanoliin (50 ml). Lisättiin 10 kaiiumhydroksidia (1,34 g) vedessä (15 ml) ja tämän jälkeen hydratsiinihydraattia (1,28 ml). Seosta sekoitettiin 4 tuntia huoneen lämpötilassa. Lisättiin jääetikkaa, kunnes pH oli 5, minkä jälkeen liuotin poistettiin alipaineessa. Tuote uutettiin dietyylieetteri11ä (250 ml) ja liuotin 15 haihdutettiin alipaineessa. Saatu kiinteä aine kiteytettiin sykloheksaanista vaaleanpunaisina kiteinä (4,0 g), sp. 114 - 115,5oC.
b) Bentsvvli 2,3-dihydro-5~r4-(trifluorimetyyli)fenyyl i1- 20 1.3.4-tiadiatsoli-2-karboksvlaatti
Bentsyyliglyoksylaattia (0,8 g) lisättiin vaiheesta a) saadun tuotteen (1,0 g) liuokseen kuivassa etanolissa (30 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa typpi-25 kaasukehän alla 5 tuntia. Liuotin poistettiin alipaineessa ja tuote kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin aliotsak-keen tuote (1,4 g) valkoisina kiteinä, sp. 99 -100,5oC.
" c) Bentsyyli 3-Γ3-asetyylitio-l-oksopropyvli1-2,3-dihydro- .*-30 5-f 4-(trifluorimetyyli)fenyyli1-1.3,4-tiadiatsoli-2-karbok- svlaatti 3-asetyylitiopropanoyylikioridia (0,36 g), poly (4vinyyli-pyridiiniä) (0,8 g) ja vaiheesta b) saatua tuotetta (0,8 g) -35 sekoitettiin yhdessä kuivassa tolueenissa (30 ml) 20 tunnin ajan typpikaasun alla. Lisättiin dietyylieetteriä ja kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja pestiin dietyylieette-rillä. Suodos haihdutettiin alipaineessa ja saatu tuote kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin aliotsakkeen tuote 40 (0,9 g) valkoisena kiinteänä aineena, sp. 120 - 121oC.
,1 87205 <*) 2,3-dihydro-3-(3-merkapto-l-oksopropvvl i^-5~r4-(tri-f luor.imetyyli)fenyyli1-l. 3,4-tiadiatsol i-2-karhoksvvl ihappo
Kaliumhydroksidia metanolissa (1M, 4,9 ml) lisättiin vai-5 heesta c) saadun tuotteen (0,81 g) liuokseen metanolissa (10 ml) ja vedessä (5 ml). Seosta sekoitettiin typpikaasun alla 2 tuntia. Lisättiin jääetikkaa ja liuotin poistettiin alipaineessa. Tuote puhdistettiin flash-kromatograafisesti käyttämällä eluointiaineena 1% etikkahappo/99 % etyyliase-10 taattia, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (0,23 g) nahanvä-risenä kiinteänä aineena, sp., pehmenee 93 - 75oC:ssa.
Massaspektri oli M+ 364 (peruspiikki 231) C13^11F3N2°3S2;e laskettu mol.paino 364.
15
Esimerkki 12 (yhdiste ei keksinnön mukainen)
Bentsyyli 4-Γ3-asetyylitio-l-oksopropyyli1-5.6-dihvdro-l-metyyli-2-fenyyli-4H-l,3.4-triatsiini-5-karboksylaatti 20 a) Bentsyy1i 5.6-dihydro-l-metyyli-2-fenyyli-4H-1.3.4-triatsiini-5-karboksylaatti
Bentseenikarboksaimidihappo-N-metyy1ihydratsidi-monohydro-25 jodidi (0,43 g) kuivassa dimetyyliformamidissa (10 ml) ja bentsyyli 2-bromi-prop-2-enoaatti (0,41 g) bentseenissä (2,5 ml) jäähdytettiin OoCreen ja sekoitettiin yhdessä typpikaasun alla. Lisättiin vähitellen 1,5-diatsabisyk-lo[4.3.0]non-5-eenin (0,4 ml) liuos dimetyyliformamidissa : - .30 (5 ml) ja seosta sekoitettiin vielä 20 minuuttia 0oC:ssa.
Lisättiin etyyliasetaattia (100 ml) ja seos pestiin suolaliuoksella (30 ml) ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin alipaineessa, .jolloin saatiin aliot-sakkeen tuote (0,46 g) oranssinvärisenä Öljynä.
. 35
Massaspektri oli M+ 309 (peruspiikki 91).
Massaspektri (FAB) oli M+ 310 (peruspiikki 91).
c18H19N3°2:n laskettu molekyy1ipaino 309.
40 32 8 7 2 0 5 b) Bentsvvli 4-Γ 3-asetvylitio-l-oksopropyyli1-5,6-dihydro- l-metvyli-2-£enyyli-4H-l.3.4-triatsiini-5-karboksylaatti 3-asetyylitiopropanoyylikloridia (0,25 g), poly(4vinyylipy-5 ridiiniä) (0,4 g) ja vaiheesta a) saatua tuotetta sekoitettiin yhdessä kuivassa tolueenissa (20 ml) 24 tunnin ajan typpikaasun alla. Lisättiin dietyylieetteriä (20 ml) ja kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja pestiin dietyyli-eetterillä. Suodos haihdutettiin alipaineessa. Saatu öljy 10 puhdistettiin flash-kromatograafisesti käyttämällä 10% etyyliasetaatti/90 % petrolieetteriä eluointiaineena, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (0,11 g) meripihkan värisenä öljynä.
Massaspektri oli M* 439 (peruspiikki 93).
15 c23H25N3°4S:n laskettu molekyylipaino 439.
NMR CDCl3, delta: 1,84(S,3H), 2,31(S), 2,35-3,35(m), 4,41(m,1H), 5,15(m), 7,08-7,51(m)
Seuraavat yhdisteet valmistettiin sopivista lähtöaineista 20 esimerkissä 6 kuvatuilla menetelmillä.
Esimerkki 13 5-t-butvvli-3-ΓΝ-(1-(S)-etoksikarbonvvlibutyyli)-L-alanyy-25 1i1- 2,3-dihydro-1.3.4-tiadiatsoli-2-(R)-karboksyy1ihappo
Sp. 67 - 69oC
Saatu: C 48,37; H 7,99; N 9,42; S 7,2% C17H29N3O5S. 2H2O, 30 laskettu: C 48,22; H 7,80; N 9,93; S 7,57%
Esimerkki 14 5-t-butyyli-3-ΓΝ-(2-(R)-etoksikarbonvylibutwli)-L-alanyy-35 li 1-2.3-dihydro-l.3.4-tiadiatsoli-2-(R)-karboksyy1ihappo
Sp. 67 - 69oC
Saatu: C 51,44; H 7,52; N 10,38; S 7,79% C17H29N3°5S- 0,5H20, 40 Laskettu: C 51,52; H 7,58; N 10,61; S 8,08%
Esimerkki 15 „ 87205 33 5-t-butvvli-3-rN-(l-(R)-etoksikarbonvvlibutvvli)-l-alanyy-1 i 1 - 2.3-dihydro-l, 3,4-tiadiatsoli-2-(S)-karboksyylihappo 5
Sp. 124 - 125oc
Saatu: C 52,46; H 7,63; N 10,77; S 8,07%
C17H29N3O5S
Laskettu: C 52,71; H 7,49; N 10,85; S 8,27% 10
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkin 5 menetelmällä (käyttämällä sopivia lähtöaineita)
Esimerkki 16 15 3-ΓΝ-(1-(S)-karboksi-3-fenvvlipropvvli)-L-alanvyli1-2,3-di-hydro-5-fenvvli-1.3,4-tiadiatsoli-2-(S)-karboksyylihappo
Sp. pehmenee 151oC:ssa, hajoaa 165 - 170oc:ssa 20 Massaspektri (FAB) M+ 422 (peruspiikki 91) C22H23N3O5S:n laskettu molekyylipaino 441
Esimerkki 17 25 5-t-butyyli-3-fN-(1-(S)-karboksi-3-fenvy1ipropyy1i)-L- alanvvl i 1-2.3-dihydro-1 , 3.4-tiadiatsol i -2- (S) - karboksyyl i-happo
Sp. pehmenee 161oC:ssa, hajoaa 179 - 184oC:ssa ; 30 Msasspektri (FAB) M+ 422 (peruspiikki 91) c20h27n3°5s:n laskettu molekyylipaino
Esimerkki 18 35 5-t-butvvli-3-rN-(l-(S)-karboksibutyyli)-L-alanyyli1-2,3- dihydro-1,3,4-tiadiatsoli-2-(S)-karboksyylihappo
Sp. 156 - 159oC
3, $720$
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkin 4 mukaisella menetelmällä (käyttämällä sopivia lähtöaineita).
Esimerkki 19 5 5-sykloheksyyli-3-ΓΝ-(l-(S)-etoksikarbonyyli-3-fenwli-propyyli)-L-alanyyli 1-2.3-dihydrdo-l .3,4-tiadiatsoli-2-('S)-karboksyylihappo
10 Sp. 136 - 138oC
Esimerkki 20 (yhdiste ei keksinnön mukainen) 3-ΓΝ-(1-(8) -etoksikarbonwl i-3-f enwl ipropyyl i ) -L- ai any v-15 li 1-2,3-dihydro-5-(pyridin-3-yyli)-l,3.4-tiadiatsoli-2-(S)- karboksyylihappo
Sp. 160 - 163oC (pehmenee n. 140oC:ssa) 20 Esimerkki 21 3-fW-(l-(S)-etoksikarbonyyIi-3-fenyylipropyylil-L-alanyy-1 i 1-2,3-dihydro-5-isopropyyli-l. 3.4-tiadiatsoli-2-(S).;i karboksyylihappo 25
Esimerkki 22 3-rw-(l-(Sl-etoksikarbonvyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyy-1 i 1-2,3-dihvdro-5-metyyl i-1,3.4-tiadiatsoli-2-( s) -karbok-•.*30 syyl ihappo
Sp. 161 - 162oC 35 40 35 87205
Esimerkki 23 5-t-butyyli-3-rN^-(l-(S)-etoksikabonyyli-3-fenyylipropyy-li)-L-lysyvli1-2,3-dihydro-1.3.4-tiadiatsoli-2-(S)-karbok-5 syyli-happo-hydrokloridi 5-t-butyyli-3-[N^-(1-(S)-etoksikarbonyy1i-3-fenyylipropyy-li)-L-lysyyli]-2,3-dihydro-l,3,4-tiadiatsoli-2-(S)-kar-boksyy1ihapon (0,97 g, valmistettu esimerkin 4 mukaisesti 10 käyttämällä sopivaa lähtöainetta) liuos tetrahydrofuraanis sa (20 ml) ja vedessä (20 ml) käsiteltiin IN suolahapolla (3,8 ml). Liuottimet haihdutettiin ja jäännös otettiin dikloorimetaanin ja tolueenin seokseen. Liuottimet poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin otsikkotuote 15 (0,9 g) valkoisena kiinteänä aineena.
Massaspektri (FAB) M+ 507 (peruspiikki 84).
C25H38N4O5S:n laskettu molekyylipaino 506.
Esimerkki 24 20 5-t-butyvli-3-ΓΝ-(1-(S)-etoksikarbonyy1i-3-fenyylipropyy-1i)-L-alanyyli1-2,3-dihvdro-l.3,4-tiadiatsoli-2-(R)-kar-boksyy1ihappo 25 Valmistettiin esimerkin 4 vaiheen b) tuotteesta esimerkin 4 vaiheen d) menetelmällä.
Sp. 60 - 63oC.
' Esimerkki 25 (yhdiste ei keksinnön mukainen) :-.30 3-ΓΝ-(1-(S)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyy-li)-2,3-dihydro-5-(morfoiin-4-yyli)-1,3,4-tiadiatsoli-2- (S)-karboksyylihapon maleiinihapon suola . 35 3-[N-(l-(S)-etoksikarbonyyli-3-fenyylirpopyyli)-L-alanyy- 1i]-2,3-dihydro-5-(morfolin-4-yyli)-l,3,4-tiadiatsoli-2- (S)-karboksyylihapon (0,47 g) liuos (valmistettu sopivista lähtöaineista esimerkin 4 menetelmällä) liuos etanolissa (25 ml) käsiteltiin maleiininapolla (0,11 g). Liuotin 40 poistettiin haihduttamalla. Hiertämällä jäännös asetonit- 36 872°5 rillin kanssa saatiin otsikkotuote valkoisena kiinteänä aineena (0,31 g). Sp. 174 - 175oC.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkin 3 mukaisella 5 menetelmällä käyttämällä sopivia lähtöaineita.
Esimerkki 26 5-t-butyyli-2.3-dihydro-3-(3-merkapto-l-oksopropyvli)-10 1,3.4-tiadiatsoli-2-karboksyylihappo
Sp. 128oC
Esimerkki 27 15 2.3- dihydro-3-(3-merkapto-l-oksopropyyli)-5-(4-metoksi-fenvvli1-1.3.4-tladlatsoli-2-karboksyylihappo
Sp. 164oC
20
Esimerkki 28
Etyyli 3-(3-asetyylitio-l-oksopropyyli )-2.3-dihydro-5-metyyliamino-1,3.4-tiadiatsoli-2-karboksylaatti 25
Sp. 102 - 103OC
Massaspektri M+ 319 (peruspiikki 116).
; C11HJ7N3O4S2:n laskettu molekyylipaino 319.
" θ0 Esimerkki 29 (yhdiste ei keksinnön mukainen) 2.3- dihydro-3-(3-merkapto-l-oksopropyvli)-5-(2-metyyli-fenyyli)-l,3,4-tiadiatsoli-2-karboksyylihappo .·. -35 Sp. 118 - 120oC 40
Esimerkki 30 37 8 7 2 0 5 5-( furan-2-νν1i)-2,3-dihydro-3-(3-merkapto-l-oksopropyyIi)- 1.3,4-tiadiatsoli-2-karboksyyIihappo 5
Sp. 105 - 108oC
Esimerkki 31 (yhdiste ei keksinnön mukainen) 10 Etyyli 3-(3-asetyylitio-l-oksopropyyli)-5-(4-kloorifenyy- 1i)-2,3-dinvdro-l,3,4-tiadiatsoli-2-karboksylaatti
Valmistettiin esimerkin 3 vaiheiden a) ja b) mukaisilla menetelmillä. Tuote eristettiin kirkkaana kumimaisena 15 aineena.
Yhdisteen NMR-spektrissä (CDCI3) oli tyypilliset piikit delta 7,50 (4H,q, aromaattinen CHs), delta 2,34 (3H,s,-SCOCH^) ja delta 6,30 (lH,s, heterosyklinen CH).
20
Esimerkki 32
Bentsyyli 3-(3-asetyylitio-l-oksopropyyli)-5-bentsyyli- 2,3-dihydro-l,3,4-tiadiatsoli-2-karboksvlaatti 25
Valmistettiin käyttämällä sopivia lähtöaineita esimerkin 3 vaiheiden a) ja b) menetelmällä. Tuote eristettiin öljynä.
NMR-spektrissä (CDCl3) näkyi tunnusomainen signaali delta .30 6,17 (1H,s,heterosyklinen CH).
Esimerkki 33
Bents_yyli 3-(3-asetyyl itio-1-oksopropyvl i )-2.3-dihydro-5-• (2-fenyylietyylj )-1,3,4-1iadiatsol i-2-karboksy 1 aatti
Valmistettiin esimerkin 3 vaiheiden a) ja b) mukaisilla menetelmillä. Tuote eristettiin öljynä.
38 87205 NMR-spektrissä (CDC13) oli tunnusomainen signaali delta 6,10 (lH,s,heterosyklinen CH).
Esimerkki 34 5
Etyyli 3-(3-asetyylitio-l-oksopropyyli)-2,3-dihvdro-5-fnafta1en-2-yyli )-1.3.4-tiadiatsoli-2-karboksylaatti a) Naftaleeni-2-karbotionihappohydratsidi 10
Aliotsakkeen tuote valmistettiin sopivista lähtöaineista esimerkin 7 vaiheiden a), b), c) ja d) menetelmillä.
Sp. 166 - 167oC
15 b) Etyyli 2.3-dihydro-5-(naftalen-2-yyli)-1.3.4-tiadiat-soli-2-karboksylaatti
Valmistettiin vaiheen a) tuotteesta ja etyyliglyoksylaatis-ta esimerkin 3 vaiheen a) menetelmällä. Raakatuotetta 20 käytettiin enempää puhdistamatta.
c) Etyyli 3-(3-asetvvlitio-l-oksopropyyli) - 2,3-dihydro-5-(naftalen-2-yyli1-1,3.4-tiadiatsoli-2-karboksylaatti
..25 Valmistettiin vaiheen b) raakatuotteesta ja 3-asetyylitio-propanoyylikioridista esimerkin 3 vaiheen b) menetelmällä. Sp. 107 - IO80C
Massaspektri (FAB) M+ 417 (peruspiikki 213).
30 C20H20N2°4S2' laskettu molekyylipaino 416.
, Esimerkki 35 (yhdiste ei keksinnön mukainen) 5-(adamant-l-yyli1-2.3-dihydro-3-(3-merkapto-l-oksopropyy-• ‘.35 1 i )-l. 3.4-tiadiatsoli-2-karboksyylihappo a) Metyyli 1-adamantaanikarboditipaatti 1-adamantaanikarboksyylihappokloridin (9,0 g) ja 2,4-bis-40 metyylitio-1,2,3,4-ditiafosfetaani-2,4-disulfidin (12,9 g) 39 87205 seosta kuivassa bentseenissä kuumennettiin refluksoiden 5 tuntia. Liuotin haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin flash-kromatograafisesti, jolloin saatiin aliotsakkeen tuote (6,2 g) keltaisena kiiteänä aineena.
5 Sp. 64,5 - 66oC
b) Adamantaali-l-karbotionihappohvdratsidi
Vaiheen a) tuotteen (1 g) liuos metanolissa (50 ml) käsi-10 teltiin hydratsiinihydraatilla (0,3 g) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti. Liuotin haihdutettiin, jäännös hierrettiin veden kanssa ja pH säädettiin arvoon 7, jolloin saatiin aliotsakkeen tuote (0,8 g) valkoisena kiinteänä aineena. Sp. 204 - 206oC 15 c) Etyyli 5-(adamant-l-yyli)-2,3-dihydro-l,3.4-tiadiatsoli- 2-karboksylaatti
Vaiheen b) tuote käsiteltiin etyyliglyoksylaatilla esimer-20 kin 3 vaiheen a) menetelmällä, jolloin saatiin aliotsakkeen tuote (1,5 g) öljynä.
d) Etyyli 5-(adamant-1-yyli)-2,3-dihvdro-3-(3-merkapto-l-oksopropyyli)-1,3.4-tiadiatsoli-2-karboksylaatti 25
Vaiheen c) raakatuote käsiteltiin 3-asetyylitiopropanoyyli-kloridilla esmerkin 3 vaiheen b) menetelmällä, jolloin saatiin aliotsakkeen tuote öljynä.
Massaspektri (FAB) M+ 425 (peruspiikki 221).
30 c2oH28N2°4s2 '·n laskettu molekyylipaino 424.
e) 5-(adamant-1-yyli)-2.3-dihydro-3-(3-merkapto-l-oksopro-pyyli)-1,3,4-tiadiatsoli-2-karboksvvlihappo . 35 Vaiheen d) tuote käsiteltiin kaliumhydroksidillaa esimerkin 3 vaiheen c) menetelmällä, jolloin saatiin otsikkotuote valkoisena kiinteänä aineena. Sp. 183 - 184oC Massaspektri (FAB) M+ 355 (peruspiikki 221).
C16H22N2°3S2:n laskettu molekyylipaino 354.
40
Esimerkki 36 40 87205 2.3- dihvdro-3- (3-merkapto-l-ok3QPropyyl i ) -5-metyyl i-1,3,4-tiadiatsoli-2-karboksvylihappodisykloheksyyli-amiinisuola 5
Disykloheksyyliamiinin (0,5 ml) liuos eetterissä (10 ml) lisättiin 2,3-dihydro-3-(3-merkapto-l-oksopropyyli) -5-metyyli-1,3,4-tiadiatsoli-2-karboksyylihapon (0,5 g) liuokseen (valmistettu sopivista lähtöaineista esimerkin 3) 10 menetelmällä) eetterissä (20 ml). Liuotin poistettiin haihduttamalla.
Hiertämällä jäännös eetterin kanssa saatiin otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (0,5 g), sp. 150 - 153oC.
15
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkin 36 mukaisella menetelmällä käyttämällä sopivia lähtöaineita.
Esimerkki 37 20 5-sykioheksvvli-2.3-dihydro-3-(3-merkapto-l-oksopropyyli)- 1,3,4-tiadiatsoli-2-karboksw1ihappo-disykioheksyyli-amiinisuola
. .25 Sp. 174 - 176oC
Esimerkki 38 (yhdiste ei keksinnön mukainen) 2.3- dihydro-3-(3-merkapto-l-oksopropyyli)-5-metvvlitio- 30 1,3,4-tiadiatsoli-2-karboksyylihappo-disykioheksyyli- amiinisuola
Sp. 150 - 153oC
40 \35 41
Esimerkki 39 (yhdiste ei keksinnön mukainen) 87205
Bentsvvli 3-ΓΝ-(1-(S)-etoksikarbonvvli-3-fenvvlipropyvli)-L-alanvvli1-2,3-dihydro-5-metvvlitio-1,3.4-tiadiatsoli-2-5 (S)-karboksvlaatti
Valmistettiin esimerkin 1 mukaisella menetelmällä sopivista lähtöaineista. Tuote eristettiin kirkkaana kumimaisena aineena.
10
Yhdisteen NMR-spektrissä oli tunnusomaiset signaalit delta 2,55 (3H,s-SCH2) ja 6,32 (1H,s,heterosyklinen CH).
Esimerkki A 15
Anqiotensiinin muuntoentsvvmien inhibiittoreiden in vitro-määritvs Tämä menetelmä perustuu Cushman'in ja Cheung'in (1971) 20 menetelmään, mutta siinä käytetään radioaktiivista [glysii-ni-l-*4C] hippuryyli-L-histidyyli-L-leusiini (HHL)-subst-raattia, jonka hydrolysoituminen voidaan määrittää tuike-laskemalla vapautunut [14C]-hippuriinihappo. 2mM HHl hydrolysoidaan kaniininkeuhko-asetonijauheuutteella (Sigma) 30 25 minuutin inkuboinnin aikana 37oC:ssa, minkä jälkeen reak-tioseos tehdään happameksi ja [14C]-hippuraatti uutetaan etyyliasetaatilla.
Potentiaaliset inhibiittorit testataan aluksi konsentraa-.30 tiossa 0,01 mM ja aktiivisiksi havaitut testataan uudelleen alhaisemmissa konsentraatioissa IC5Q-arvon määrittämiseksi. Liukoisuuden apuaineena voidaan käyttää dimetyylisulfonksi-dia 1 % loppukonsentraatiossa vaikuttamatta entsyymin aktiivisuuteen. Erityisen mielenkiinnon kohteena olevat :35 yhdisteet tutkitaan käyttämällä eri konsentraatioita substraattia ja inhibiittoreita inhibiition tyypin määrittämiseksi. Nämä testataan myös muita entsyymejä vastaan, esimerkiksi karboksipeptidaasi A-entsyymiä vastaan, niiden ACE-spesifisyyden toteamiseksi.
40 42 87205
Vertailukokeet:
Edellä esitetyn menetelmän mukaisesti tutkittiin US-julkaisun 3.254.267 mukaisen yhdisteen ja keksinnön mukaan 5 valmistettujen yhdisteiden angiotensiinin muutosentsyymin inhiboivaa vaikutusta. Menetelmä on sama kuin edellä mainittu Cushman'in ja Cheung'in menetelmä taulukossa I on esitetty yhdisteiden keskimäärisen IC5Q-arvot (se pitoisuus, joka inhiboi 50 % angotensiinin muutosentsyymistä).
10
Taulukko I
Yhdiste Keksimääräinen ICgg-arvo InM)
Esim. 1, US 3.254.267 65 15 FI 863488:
Esim. 30 34
Esim. 4 0,15
Esim. 6 0,68
Esim. 5 0,59 20 Esim. 1 0,79
Esim. 3 13,5
Esim. 27 21,5
Esim. 26 2,56
Esim. 36 14,9 25 Esim. 8 3,5
Esim. 29 7,3
Esim. 13 0,66
Esim. 34 7,5
Esim. 37 4,0 30
Esimerkki B
Antihypertensiiviset vaikutukset tutkittiin valveilla olevilla, spontaanisesti hypertensiivisi1lä Okamoto-kannan : .:35 rotilla (SHR). Systolin verenpaine ja sydämen lyöntinopeus määritettiin hännänkaulus-menetelmällä käyttämällä elekt-rosfygmomanometriä 1 tunti ennen yhdisteen oraalista antamista ja 1, 3, 5 ja 24 tuntia sen jälkeen (annosalue 0,1 - 100 mg/kg p.o.). Kunkin parametrin prosentuaaliset 40 muutokset mitattiin esikäsittelyn kontrollien suhteen.

Claims (9)

  1. 43 87205
  2. 1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoista 5 kaavan I mukaista yhdistettä *3 10 Ϊ (I) ZCHRCON^^/ COOH 15 jossa R3 on C^.^o-alkyyli, C3_10-sykloalkyyli, SR^q/ furanyyli, fenyyli tai C7-i2“^enyylialkyyli' naftaienyyli , joka fenyy-liryhmä voi olla substituoitu C^.g-alkyylilla tai C^_g-alkoksilla,
  3. 20 R10 on C^_^Q-alkyyli, R on vety, C^_^g-alkyyli tai C^.g-alkyyli, joka on substituoitu NH2:11a, Z on R2CH(COOH)NH- tai R1SCH2-, R^ on vety tai RgCO-,
  4. 25 Rg on C1_10-alkyyli tai fenyyli, ja R2 on Cj^Q-alkyyl i tai C7_i2-fenyylialkyyli, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, esteriä tai amidia, tunnettu siitä, että a) kaavan II mukainen yhdiste : 30 J3 I (II)
  5. 35 HN COOH tai sen suola, esteri, amidi, tautomeeri tai suojattu 40 johdos, jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa 44 87205 ZCHRCOX (III) jossa Z ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, ja 5 X on hyvin poistuva ryhmä, b) kaavan II mukainen yhdiste, jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan VI mukaisen yhdisteen kanssa 10 ZCHRCOOH (VI) jossa Z ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, ja joita menetelmä-vaiheita mahdollisesti seuraa: 15. kaavan I mukaisesta yhdisteestä, jossa yksi tai useampi amino- tai karboksyy1ihapporyhmä on suojattu, poistetaan suojaryhmä (t), muunnetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa tiatsoliren-kaan asymmetrinen hiiliatomi on R-konfiguraatiossa, vas-20 taavaksi yhdisteeksi, jossa tämä hiiliatomi on S-konfi- guraatiossa, ja/tai muodostetaan kaavan I mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola käsittelemällä kaavan I mukainen yhdiste tai sen muu suola, esteri tai amidi yhdis-25 teellä, joka sisältää saatavissa olevan farmaseuttisesti hyväksyttävän ionin ja kykenee muuntamaan kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen muun suolan, esterin tai amidin kaavan I mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi, ja haluttaessa tai tarvittaessa poiste-: 30 taan saadusta yhdisteestä suojaus tai muunnetaan kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen, esterikseen tai amidikseen tai päinvastoin.
  6. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-35 t u siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen 5-t-butyyli-3-[N-(l-(S)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipro-pyyli)-L-alanyyli]-2,3-dihydro-l,3,4-tiadiatsoli-2-(S)-karboksyylihappo, 45 87205 5-t-butyyli-3-[N2-(l-(S)-karboksi-3-fenyylipropyyli)-L-lysyyli]-2,3-dihydro-l,3,4-tiadiatsoli-2-(S)-karboksyyli-happo, tai 5-t-butyyli-3-[N-(1-(S)-etoksiksikarbonyy1ibutyy1i)-La-5 lanyyli]-2,3,-dihydro-1,3,4-tiadiatsoli-2-(S)-karboksyy-lihappo, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
  7. 3. Kaavan II mukainen yhdiste 10 J 3 | S (II)
  8. 15 HN S 'COOH jossa
  9. 20 R3 on vety, C^Q-alkyyli, C3_10-sykloalkyyli, SR10, fu-ranyyli, fenyyli tai C7_12-fenyylialkyyli, naftalenyyli, joka fenyyliryhmä voi olla substituoitu Cj.g-alkyylilla tai Cj.g-alkoksi1 la, R10 on C1_1o~alkyyli, 25 ja niiden suolat, esterit, amidit ja tautomeerit. 46 8 7 2 0 5
FI863488A 1985-08-31 1986-08-28 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara foereningar FI87205C (fi)

Applications Claiming Priority (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858521697A GB8521697D0 (en) 1985-08-31 1985-08-31 Nitrogen & sulphur heterocycles
GB8521697 1985-08-31
GB858524932A GB8524932D0 (en) 1985-10-09 1985-10-09 Nitrogen & sulphur heterocycles
GB8524932 1985-10-09
GB858530143A GB8530143D0 (en) 1985-12-06 1985-12-06 Nitrogen
GB8530143 1985-12-06
GB868609793A GB8609793D0 (en) 1986-04-22 1986-04-22 Nitrogen containing heterocycles
GB8609793 1986-04-22
GB8612060 1986-05-17
GB868612060A GB8612060D0 (en) 1986-05-17 1986-05-17 Nitrogen containing heterocycles
SU4202059 1987-02-09
SU874202059A RU1804458C (ru) 1985-08-31 1987-02-09 Способ получени производных 1,3,4-тиадиазол-2-карбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров или амидов

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI863488A0 FI863488A0 (fi) 1986-08-28
FI863488A FI863488A (fi) 1987-03-01
FI87205B FI87205B (fi) 1992-08-31
FI87205C true FI87205C (fi) 1992-12-10

Family

ID=27546912

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI863488A FI87205C (fi) 1985-08-31 1986-08-28 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara foereningar

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4927822A (fi)
EP (1) EP0217519B1 (fi)
JP (1) JPH0788365B2 (fi)
KR (1) KR940009528B1 (fi)
AT (1) ATE72431T1 (fi)
AU (1) AU591165B2 (fi)
BE (1) BE905351A (fi)
CA (1) CA1305286C (fi)
CH (1) CH671397A5 (fi)
DK (1) DK406386A (fi)
FI (1) FI87205C (fi)
FR (1) FR2586679B1 (fi)
GR (1) GR862234B (fi)
IE (1) IE59432B1 (fi)
IL (1) IL79841A (fi)
LU (1) LU86569A1 (fi)
NO (1) NO166180C (fi)
NZ (1) NZ217398A (fi)
PT (1) PT83277B (fi)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT87616B (pt) * 1987-06-24 1992-09-30 Smithkline Beecham Corp Processo de preparacao de antagonistas do leucotrieno e de composicoes farmaceuticas
GB8825541D0 (en) * 1988-11-01 1988-12-07 Fisons Plc Formulation
WO1994020460A1 (en) * 1993-03-11 1994-09-15 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
KR100915287B1 (ko) * 2001-12-11 2009-09-03 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 티아디아졸린 유도체
WO2004092147A1 (ja) 2003-04-18 2004-10-28 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Ｍ期キネシン阻害剤
JPWO2004111023A1 (ja) * 2003-06-10 2006-07-27 協和醗酵工業株式会社 チアジアゾリン−１−オキシド誘導体
CA2528433A1 (en) * 2003-06-10 2004-12-23 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Thiadiazoline derivative
CA2542034A1 (en) * 2003-10-10 2005-04-21 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Thiadiazoline derivatives
US7449486B2 (en) * 2004-10-19 2008-11-11 Array Biopharma Inc. Mitotic kinesin inhibitors and methods of use thereof
EP1867640A4 (en) * 2005-03-22 2010-07-14 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd MEANS FOR TREATING SOLID TUMORS
CA2602559A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Agent for treatment of hematopoietic tumor
UA95907C2 (en) 2005-05-02 2011-09-26 Эррей Биофарма Инк. Mitotic kinesin inhibitors and methods of use thereof
WO2006137490A1 (ja) 2005-06-24 2006-12-28 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 再狭窄治療剤
DE102006002065B4 (de) * 2006-01-16 2007-11-29 Infineon Technologies Austria Ag Kompensationsbauelement mit reduziertem und einstellbarem Einschaltwiderstand
NZ575350A (en) 2006-08-21 2012-02-24 Synta Pharmaceuticals Corp Bis(phenylcarbonothioyl)hydrazide derivatives
WO2008042928A2 (en) * 2006-10-03 2008-04-10 Array Biopharma, Inc. Oxadiazole and thiadiazole derivatives as mitotic kinesin inhibitors and methods of use thereof
TW200940050A (en) * 2007-11-28 2009-10-01 Synta Pharmaceuticals Corp Polymorphs of N-malonyl-bis(N'-methyl-N'-thiobenzoylhydrazide)
EP2225201A2 (en) * 2007-11-28 2010-09-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Polymorphs of n-malonyl-bis(n'-methyl-n'-thiobenzoylhydrazide)

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4198517A (en) * 1976-12-03 1980-04-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Histidine derivatives
US4091024A (en) * 1976-12-03 1978-05-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrrolidine and piperidine-2-carboxylic acid derivatives
IL58849A (en) 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4254267A (en) * 1979-10-25 1981-03-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives
US4312990A (en) * 1980-09-11 1982-01-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1-Mercaptoacyl-3-[(aminosulfonyl) phenyl]-4,5-dihydro-1H-pyrazole-5-carboxylic acid
GR75019B (fi) * 1980-09-17 1984-07-12 Univ Miami

Also Published As

Publication number Publication date
FI863488A (fi) 1987-03-01
AU591165B2 (en) 1989-11-30
FR2586679B1 (fr) 1988-12-30
IE59432B1 (en) 1994-02-23
IL79841A0 (en) 1986-11-30
PT83277A (en) 1986-09-01
NO166180B (no) 1991-03-04
IE862322L (en) 1987-02-28
JPS6253976A (ja) 1987-03-09
KR870002107A (ko) 1987-03-30
GR862234B (en) 1986-12-31
NO863457D0 (no) 1986-08-28
EP0217519B1 (en) 1992-02-05
NZ217398A (en) 1989-04-26
NO863457L (no) 1987-03-02
ATE72431T1 (de) 1992-02-15
DK406386A (da) 1987-03-01
US4927822A (en) 1990-05-22
IL79841A (en) 1992-02-16
CH671397A5 (fi) 1989-08-31
EP0217519A1 (en) 1987-04-08
PT83277B (pt) 1989-03-30
FI87205B (fi) 1992-08-31
NO166180C (no) 1991-06-19
JPH0788365B2 (ja) 1995-09-27
FR2586679A1 (fr) 1987-03-06
AU6179886A (en) 1987-03-05
KR940009528B1 (ko) 1994-10-14
DK406386D0 (da) 1986-08-26
BE905351A (fr) 1987-03-02
CA1305286C (en) 1992-07-14
LU86569A1 (fr) 1986-12-02
FI863488A0 (fi) 1986-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI87205C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara foereningar
US4748160A (en) Angiotensin converting enzyme inhibitors and their formulation and use as pharmaceuticals
US4477464A (en) Hetero-benzazepine derivatives and their pharmaceutical use
EP0526348B1 (fr) Dérivés d&#39;indoline portant une fonction amidique, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
JPH072851A (ja) ５員複素環化合物、それらの調製方法及びこれらの化合物を含む医薬組成物
JPS59172474A (ja) ベンザゾシノン及びベンザゾニノン誘導体及びその製造方法並びに該誘導体を含有する医薬
AU9439398A (en) Peptides containing an arginine mimetic for the treatment of bone metabolic disorders, their production, and drugs containing these compounds
US5434167A (en) Imidazolines N-substituted by a biphenylmethyl group, their medical use and the pharmaceutical compositions therefor
HU193909B (en) Process for preparing novel 1-4-dihydropyridine-carboxamide derivatives and pharmaceutics comprising these compounds
EP0053017B1 (en) Amide derivatives
CA2433193C (en) Amide derivative of amlodipine
MXPA03002956A (es) Compuestos de aminotriazolona, un procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que contienen a los mismos.
JP2008521787A (ja) インドール−２−カルボン酸アミド
FR2623507A1 (fr) Derives d&#39;alcools n-heterocycliques a action therapeutique
HU203119B (en) Process for producing new dipeptides and pharmaceutical compositions comprising same
NO832601L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av et amid-derivat
JP2002502414A (ja) 細胞中のＮａ▲上＋▼／Ｈ▲上＋▼交換の阻害剤としてのグアニジン誘導体
GB2179655A (en) Angiotensin converting enzyme inhibiting compounds
JPS6115874A (ja) 抗高血圧剤及びコレシストキニンきつ抗物質として有用なベンゼン環の縮合したラクタム
NZ203908A (en) 4-hydrocarbyl-3-alkoxy-2-substituted-4h-furo(3,2-b)-indoles
JPS63275572A (ja) １，５−ベンゾチアゼピン誘導体
EP0137746A2 (en) Nitrogen substituted angiotensin converting enzyme inhibitors
RU2050357C1 (ru) Производные 1,3,4-тиодиазол-2-карбоновых кислот
EP0145304B1 (en) Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof
AU2001100439A4 (en) Amide derivative of amlodipine

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: FISONS PLC