RU1804458C - Способ получени производных 1,3,4-тиадиазол-2-карбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров или амидов - Google Patents

Способ получени производных 1,3,4-тиадиазол-2-карбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров или амидов

Info

Publication number
RU1804458C
RU1804458C SU874202059A SU4202059A RU1804458C RU 1804458 C RU1804458 C RU 1804458C SU 874202059 A SU874202059 A SU 874202059A SU 4202059 A SU4202059 A SU 4202059A RU 1804458 C RU1804458 C RU 1804458C
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
cooh
thiadiazole
alkyl
carboxylic acid
esters
Prior art date
Application number
SU874202059A
Other languages
English (en)
Inventor
Чарльз Браун Роджер
Халм Робинсон Дэвид
Диксон Джон
Original Assignee
Физонз ПЛС
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB858521697A external-priority patent/GB8521697D0/en
Priority to GB8619943A priority Critical patent/GB2179655B/en
Priority to AT86306325T priority patent/ATE72431T1/de
Priority to EP86306325A priority patent/EP0217519B1/en
Priority to AU61798/86A priority patent/AU591165B2/en
Priority to IL79841A priority patent/IL79841A/xx
Priority to IL97823A priority patent/IL97823A/xx
Priority to CH3427/86A priority patent/CH671397A5/fr
Priority to DK406386A priority patent/DK406386A/da
Priority to US06/901,048 priority patent/US4927822A/en
Priority to NO863457A priority patent/NO166180C/no
Priority to FI863488A priority patent/FI87205C/fi
Priority to IT8621546A priority patent/IT1235489B/it
Priority to JP61201875A priority patent/JPH0788365B2/ja
Priority to CA000517181A priority patent/CA1305286C/en
Priority to PT83277A priority patent/PT83277B/pt
Priority to FR8612233A priority patent/FR2586679B1/fr
Priority to LU86569A priority patent/LU86569A1/fr
Priority to NZ217398A priority patent/NZ217398A/xx
Priority to GR862234A priority patent/GR862234B/el
Priority to IE232286A priority patent/IE59432B1/en
Priority to ES8601508A priority patent/ES2001625A6/es
Priority to ZA866594A priority patent/ZA866594B/xx
Priority to BE0/217101A priority patent/BE905351A/fr
Priority to KR1019860007234A priority patent/KR940009528B1/ko
Application filed by Физонз ПЛС filed Critical Физонз ПЛС
Priority to SU874202059A priority patent/RU1804458C/ru
Priority to NO873618A priority patent/NO166181C/no
Priority to IL97823A priority patent/IL97823A0/xx
Publication of RU1804458C publication Critical patent/RU1804458C/ru
Application granted granted Critical

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относитс  к гетероциклическим соединени м, в частности к получению производных 1,3.4-тиадиазол-2-карбоновых кислот общей ф-лы COOH-C H-S-C/R3/ N-N- C/0/-CH/RiANH-CH/COOH/-R2 в виде оптических изомеров S-конфигурации, где RI метил или группа(СН2)4-МН2; R2 - СтСб-ал- кил или фенил(СгСб)алкил; Нз - Ci-Сю-ал- кил, морфолинил, или их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров или амидов, которые обладают гипотензив- ным действием и могут найти применение в медицине. Цель - разработка способа получени  новых соединений, обладающих указанным действием, Получение ведут реакцией соединени  об- щей ф-лы R3-CH N-NH-CH(COOH)-$ с соединением общей ф-лы R2-CH(COOH)- NH-CH/Ri)-COOH или R2-CH(COOH)-NH- CH(Ri)-COCI, где Ri и R2 имеют указанные значени  с последующим, в случае необходимости , сн тием защитной группы с карбоксильной группы деэтерификацией и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде сложного эфира, амида или их солей. 1 табл. ел с

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных 1,3,4-тиадиазол- 2-карбоногвых кислот общей формулы I
О
II
N-N-C-CH-NH-CH-R2
Э S СООН RIСООН
в виде оптических изомеров S-конфигурации , где RI метил или группа -(CH2)4-NH2; R2 - Сч-Сб-алкил или фенил(С-|-Сб)-алкил; RS - Ci-Сю-алкил или морфолинил, или их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров или амидов.
Указанные соединени  могут найти применение в медицине.
Цель изобретени  - получение нового р да производных 1,3,4-тиадиазол-2-карбо- новых кислот, которые обладают гипотен- зивным действием и оказывают меньше побочных эффектов.
Пример 1. 5-Трет-бутил-3-(М()- этоксикарбонил-3-фенил пропил)-L-аланид) -2,3,-дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-(5)-карбон ова  кислота.
а) Бензил 5-трет-бутил-2,3,-дигидро- 1,3,4-тиадиазол-2-карбоксилат.
Раствор гидразида трет-бутилкарботио- кислоты (0,7 г) и бензил глиоксилата (1 г) в этаноле (15 мл) перемешивают в атмосфере азота 16ч. Растворитель удал ют выпариванием и остаток очищают хроматографией по методу испарени  (петролейный эфир/этисо
i
ел
00
со
лацетат в качестве растворител  дл  элюи- ровани ).
Получают продукт (1,1 г) в виде смолы.
b) Бензил 5%трет-бутил-3- М(1(5)-эток- сикарбонил:3-фенилпропил)41 -аланил -2,3 ,-ди гид ро-1,3,4-тиадиазол-2-(Р}-ка рбо ксил ат.
Перемешиваемую смесь 1М-(1(3)-этокси- карбонил-3-фенилпропил)-1 -аланина (0,57 г) и 1-оксибензотриазола (0,28 г) в дихлорме- тане (40 мл) обрабатывают раствором продукта после ступени а) (1,14 г) в дихлорметане (5 мл). Добавл ют дицикло- гексилкарбодиимид (0,42 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре 16 ч в атмосфере азота. Суспендированное твердое вещество удал ют фильтрованием и фильтрат выпаривают до остатка в виде смолы . Остаток очищают испарительной хрома- тографией. Получают продукт (0,8т) в виде масла. Масс-спектр (FAB) показал М+ 540 (основной пик 91). С29Нз №05 требует мол.м. 539.
c) Бензил 5-трет-бутил-3-(М-(1-5)-этокси- карбонил-3-фенилпропил)- -аланил)2,3,-ди гидро-1,3,4-тиадиазол-2-(5)-карбоксилат.
Раствор продукта после ступени Ь) (1,0 г) пирролидина в сухом ацетонитриле (30 мл) обрабатывают измельченными молекул рными ситами ЗА и смесь перемешивают при комнатной температуре 6 ч. Летучие материалы удал ют выпариванием и отдел ют изомер S,S,S от более пол рного изомера S,S,R посредством испарительной хрома- тографии (петролейный эфир/этилацетат как растворитель дл  элюировани ). Продукт (0,4 г) выведен в виде прозрачной смолы .
Масс-спектр показал М+ 539 (основной пик 234).
C29H37N30sS требует мол.м. 539.
d) 5-Трет-бутил-3- М-(1-(5)-этоксикарбо- нил-3-фенилпропил)-Ьаланил -2,3-дигидро -1,3,4-тиадиазол-2-(5)-карбонова  кислота.
Раствор продукта после ступени с) (0,67 г) в этаноле (100 мл) обрабатывают 10%-ным палладием на угле (0,6 г) и смесь перемешивают с водородом при давлении 98,0 кПа 91 ат) 16 ч. Катализатор удал ют фильтрованием и фильтрат уменьшают по объему до 2 мл упариванием. Охлажденный раствор дает продукт(0,3 г) в виде белых кристаллов, т.пл. 165-168°С. Удельный угол вращени  (а)о
«252,8.
П р и м е р 2.3-(М-(1-5)-Этоксикарбонил- 3-фенилпропил)-Ьаланил -2,3,-дигидро-5-( морфолин-4-ил)1-1,3,4-тиадиазол-2-(5)-соль карбоновой и малеиновой кислоты.
Раствор (1-(5)-этоксикарбонил-3-фе- нилпропил)-1-аланил -2,3,-дигидро-5-(мор фолин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-(8)-карбоно вой кислоты (0,47 г) (полученной из соответствующих исходных материалов по примеру
1) в этаноле (25 мл) обрабатывают малеиновой кислотой (0,11 г). Растворитель удал ют выпариванием. Растирание удал ют выпариванием . Растирание остатка с ацетонит- рилом дает продукт в виде белого твердого вещества (0,31 г), т.пл. 174-175°С. Удельный угол вращени  ( а р 153,2.
Пример 3 (технологи  примеров 1 и
2) т). 5-Трет-бугил-3- М-(1-5)-карбокси-3-фе- нилпропил)-1 -аланил -2,3-дигидро-1,3,4, - тиадиазол-2-(5)-карбонова  кислота, т.пл. 179-184°С (разложение).
п). 5-Трет-бутил-3 М-(1-5)-карбоксибу- тил)-1 -аланил -2,3,-дигидро-1,3,4- тиадиа- зол-2-(5)-карбонова  кислота; т.пл. 156-159°С.
р)3-(М-(1-(5)-Этоксикарбонил-4-фенилп- ропил)-1 -аланил)-2,3,-дигидро-5- изопроли л-1,3,4-тиадиазол-2-(5)-карбонова  кислота; т.пл. 151-152°. Удельный угол вращени  ( а )о 318,8.
s) 5-Трет-бутил-3-(М2-(1-(5)-этоксикарбо- нил-3-фенилпропил)-1 -ализил)-2,3-дигидро- 1,3,4-тиадиазол-2-(5)-карбоновой кислоты гидрохлорид; М+ (FAB) 507, т.кип.84°С. Удельный угол вращени  (а )о 143,0.
Пример 4. 5-Трет-бутил-3- М-(1(5)- этоксикарбонил-3-фенил-пропил)-1 -аланил
1-2,3- дигидрЬ-1,3,4-тиадиазол-2-(5)-карбо- нова  кислота.
а). М-(1-(5)-Этоксикарбонил-3-фенилп- ропил)-1 -аланилхлори гидрохлорид.
2,5 г. М-(1-(5)-Этоксикарбонил-3-фенил- пропил)-1 -аланина суспендировалй в 20 мл сухого дихлорметана, через который с перемешиванием пропускали ток газообразного хлористого водорода, в результате чего получили раствор гидрохлоридной соли.
Этот раствор охладили до 0° и в течение
2-3 мин добавили 2,3 г пентахлорида фосфора . Затем смесь перемешивали в течение 5 ч и перегонкой под пониженным давлением , удал ли растворитель, получив 2,9 г продукта; т.пл. 83-85°С.
б) Бензил-5-трет-бутил-3- 1 -(1 -(5)-эток- сикарбонил/-3-фенилпропил/1 -аланил -2- 3-дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-/3/-карбокси- силат.
1,9 мл Триэтиламина добавили в раствор , содержащий 1,8 г 5-трет-бутил-2,3-ди- гидро-1,3,4-тиадиазол-2-(5)-карбоксилата в 15 мл сухого этанола и смесь охладили до 40°С.
В течение приблизительно 6 мин при 40°С при непрерывном перемешивании до- бавили2,21 гсоединени  примера 1а)ввиде его суспензии в 15 мл сухого дихлорметана. Далее эту смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. В результате жидкостного хроматографического анализа с высокой разрешающей способностью был обнаружен искомый продукт. Реакционную смесь вылили в воду, органический экстракт выделили, высушили над сульфатом натри  и органический раствор выпарили под пониженным давлением.
Остаток очистили испарительной хро- матографической обработкой с получением 2,12 г маслоподобного продукта.
Mace-спектрографический анализ /FAB/ показал М+ 540 (основной пик 91).
в) Бензил-5-трет-бутил-3- М-(1 -(З)-эток- сикарбонил-3-фенил пропил)-1 -аланил -2,3- дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-(5)-карбоксилат.
Раствор 1,5 г продукта со стадии б) и 1,5 г пиролидина в 45 мл сухого ацетонитрила обрабатывали измельченными молекул рными ситами ЗА и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч. Летучие материалы удалили испарением и путем испарительной хроматографической обработки (нефть) с использованием в качестве элюента смеси диэтилового эфира с этила- цетатом 8,3,5-изомер отделили от более пол рного 5,5,Н-изомера. В результате выделили 0,65 г прозрачного смолоподоб- ного продукта.
Mace-спектрографический анализ показал М 539 (основной пик 234).
г) 5-Трет-бутил-3- Ы(1-(5)-этоксикарбо- нил-3-фенилпропил - -аланил -2,3-дигидро -1,3,4-триадиазол-2-(5)-карбонова  кислота.
Раствор 0,45 г продукта со стадии с) в 70 мл этанола обработали 0,4 г 10%-ного паллади  на угле и смесь перемешивали под избыточным давлением 1 атм водорода в течение 16 ч. Далее смесь профильтровали дл  отделени  катализатора и объем фильтрата уменьшили выпариванием, а затем вследствие охлаждени  в виде кристаллов с температурой плавлени  165-167°С получили 0,2 г продукта.:
Методика испытаний.
Группы спонтанно гипертензирован- ных крыс (SHRS) полностью подвергались всем экспериментальным процедурам в течение не менее трех недель. Были использованы только крысы, которые нормально реагировали на стандартное соединение нифедипин при его введении парентерально в дозе 10 моль/кг.
Животным перед испытанием в течение ночи не давали пищи, кроме воды и 6%-ного раствора глюкозы. 12 крыс разместили в изолированных клетках в подогреваемом инкубаторе при (30 ± 2)°С в течение 20 мин, чтобы достичь пульсации хвоста. Систолическое кров ное давление крыс записывали, использу  сфигмоманометрическую манжетку , расположенную вокруг передней части хвоста. Крысы разбивались на две группы по шесть штук с приблизительно эквивалентным значением систолического кров ного давлени . Общим группам парентерально ввели2x10 моль/кггидрохлорти- азида. Одной группе (контрольной) ввели св зующее (полиэтилен гликоль MW300) 1
мл/кг парентерально и другой группе (испытуемой ). Измерени  систолического кров ного давлени  производились 24 ч после введени  испытуемого соединени  или св зующего .
Соединени  сравнивали по своему-действию с каптокрилом,еналаприлом и делап- рилом.
Результаты испытаний представлены в таблице.

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  производных 1,3,4- тиадиазол-2-карбоновых кислот общей формул ыО II
    ljj- -C-CH-NH-CH-R2 R S СООН Rl С°он
    в виде оптических изомеров S-конфигура- ции, в которой RI - метил или группа - (CH2)4-NH2;
    R2 - CrCe-алкил или фенил(СгСб)-ал- кил;
    Ra-СгСю-алкил, морфолинил, или их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров или амидов, отличающийс  тем, что соединение общей формулы
    N-NH ДА
    Кг s соон
    подвергают взаимодействию с соединением R2-CH-NH-CH-COOH
    СООН R,
    R,-CH-NH-CH-COX
    I соон R
    где X - хорошо отщепл ема  группа; RI и R2 имеют указанные значени , с последующим, в случае необходимости, сн тием защитной группы с карбоксильной группы деэтерификацией и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде сложного эфира, амида или их солей.
SU874202059A 1985-08-31 1987-02-09 Способ получени производных 1,3,4-тиадиазол-2-карбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров или амидов RU1804458C (ru)

Priority Applications (27)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8619943A GB2179655B (en) 1985-08-31 1986-08-15 Angiotensin converting enzyme inhibiting compounds
AT86306325T ATE72431T1 (de) 1985-08-31 1986-08-15 5-gliedrige heterocyclische angiotensinumwandlungsenzym-inhibitoren.
EP86306325A EP0217519B1 (en) 1985-08-31 1986-08-15 5-membered heterocyclic ring angiotensin converting enzyme inhibitors
AU61798/86A AU591165B2 (en) 1985-08-31 1986-08-25 Angiotensin converting enzyme inhibitors
IL79841A IL79841A (en) 1985-08-31 1986-08-26 2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazole 2-carboxylic acid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL97823A IL97823A (en) 1985-08-31 1986-08-26 5-substituted 2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazole 2-carboxylic acid derivatives
CH3427/86A CH671397A5 (ru) 1985-08-31 1986-08-26
DK406386A DK406386A (da) 1985-08-31 1986-08-26 Heterocycliske forbindelser, deres fremstilling og farmaceutiske anvendelse
US06/901,048 US4927822A (en) 1985-08-31 1986-08-27 1,3,4-thiadiazoles
FI863488A FI87205C (fi) 1985-08-31 1986-08-28 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara foereningar
IT8621546A IT1235489B (it) 1985-08-31 1986-08-28 Inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina, metodi per prepararli e composizioni farmaceutiche che li contengono
NO863457A NO166180C (no) 1985-08-31 1986-08-28 Analogifremgangsmaate for fremstilling av ace-inhiberende forbindelser.
JP61201875A JPH0788365B2 (ja) 1985-08-31 1986-08-29 複素環式カルボン酸誘導体
PT83277A PT83277B (pt) 1985-08-31 1986-08-29 Processo para a preparacao de carboxi-tiadiazois, -oxadiazois, -triazois, -tiadiazinas, -oxidiazinas e -triazinas, substituidos
FR8612233A FR2586679B1 (fr) 1985-08-31 1986-08-29 Composes heterocycliques, procedes pour leur preparation, et compositions pharmaceutiques les contenant pour inhiber l'enzyme de conversion de l'angiotensine
LU86569A LU86569A1 (fr) 1985-08-31 1986-08-29 Composes inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine
NZ217398A NZ217398A (en) 1985-08-31 1986-08-29 Angiotensin-converting enzyme(ace)inhibitor and pharmaceutical composition
GR862234A GR862234B (en) 1985-08-31 1986-08-29 Novel compounds
IE232286A IE59432B1 (en) 1985-08-31 1986-08-29 Angiotensin converting enzyme inhibiting compounds
ES8601508A ES2001625A6 (es) 1985-08-31 1986-08-29 Un procedimiento para preparar oxadiazoles, tiadiazoles, triazoles, oxadiazinas,tiadiazinas y triazinas.
CA000517181A CA1305286C (en) 1985-08-31 1986-08-29 1,3,4,-thiadiazoles
BE0/217101A BE905351A (fr) 1985-08-31 1986-08-29 Composes inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine.
ZA866594A ZA866594B (en) 1985-08-31 1986-08-29 Hydrazines
KR1019860007234A KR940009528B1 (ko) 1985-08-31 1986-08-30 헤테로 고리 화합물의 제조 방법
SU874202059A RU1804458C (ru) 1985-08-31 1987-02-09 Способ получени производных 1,3,4-тиадиазол-2-карбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров или амидов
NO873618A NO166181C (no) 1985-08-31 1987-08-27 Mellomprodukter.
IL97823A IL97823A0 (en) 1985-08-31 1991-04-10 Heterocyclic compounds

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858521697A GB8521697D0 (en) 1985-08-31 1985-08-31 Nitrogen & sulphur heterocycles
SU874202059A RU1804458C (ru) 1985-08-31 1987-02-09 Способ получени производных 1,3,4-тиадиазол-2-карбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров или амидов

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU1804458C true RU1804458C (ru) 1993-03-23

Family

ID=26289716

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU874202059A RU1804458C (ru) 1985-08-31 1987-02-09 Способ получени производных 1,3,4-тиадиазол-2-карбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров или амидов

Country Status (2)

Country Link
RU (1) RU1804458C (ru)
ZA (1) ZA866594B (ru)

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Обща органическа хими . - М.: Хими , 1982,т. 3, с. 63. *

Also Published As

Publication number Publication date
ZA866594B (en) 1987-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4668797A (en) Bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation
US4303583A (en) 1H,5H-[1,4]Thiazepino[4,3-a]indole-1,5-diones
DE3786250T2 (de) Phosphinsäure-Derivate.
DE69604588T2 (de) 4,9-ethano-benzo(f)isoindolderivate als farnesyl transferase inhibitoren
AU599151B2 (en) Aminoacid derivatives, a process for their preparation, agents containing these compounds, and the use thereof
KR880001326B1 (ko) 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산의 치환 아실 유도체
US4350704A (en) Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
CA1205476A (en) Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2- carboxylic acids
US4714708A (en) Derivatives of cis, endo-2-azabicyclo[5.3.0]decane-3-carboxylic acid, and their use for treating hypertension
EP0090341B1 (de) Spiro(4.(3+n))-2-aza-alkan-3-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und ihre Verwendung
CA1168245A (en) Carboxyalkanoyl and hydroxycarbamoylalkanoyl derivatives of substituted prolines
US4296113A (en) Mercaptoacyl derivatives of keto substituted proline and pipecolic acid
HU185324B (en) Process for preparing 1-carboxy-azaalkanoyl-indoline-2-carboxylic acid derivatives
HU183652B (en) Process for preparing bicyclic compounds
DE3341610A1 (de) Carboxy- und substituierte carboxyalkanoyl- und cycloalkanoylpeptide
US4350633A (en) N-(2-Substituted-1-oxoalkyl)-2,3-dihydro-1H-indole-2-carboxylic acid derivatives
US4425355A (en) Substituted acyl derivatives of chair form of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
US4296033A (en) 4-Azido-1-mercaptoacyl proline
JPH0316343B2 (ru)
Obrecht et al. Novel open‐chain and cyclic conformationally constrained (R)‐and (S)‐α, α‐disubstituted tyrosine analogues
RU1804458C (ru) Способ получени производных 1,3,4-тиадиазол-2-карбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров или амидов
US4490386A (en) Phosphate salts of 1-[2-[(1-alkoxycarbonyl-3-aralkyl)-amino]-1-oxoalkyl]octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids, preparation of, and medical compositions thereof
US4385180A (en) 10,10a-Dihydro-1H-thiozino[4,3-a,]-indole-1,4(3H)-diones
CA1187870A (en) Tripeptide inhibitors of angiotensin-converting enzyme
FR2516924A1 (fr) Acides phosphinylalcanoyl- amines a action therapeutique