LU86569A1 - Composes inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine - Google Patents
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Description
i.
i >
La présente invention concerne de nouveaux composés, des procédés pour les préparer et des compositions les contenant.
On connaît une grande variété d'inhibiteurs de 5 l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE), par exemple d'après le brevet français n° 2.372.804 et le brevet européen n° 0.012.401.
La Demanderesse a découvert à présent qu'une I·, classe de composés ayant des propriétés avantageuses, Λ par exemple comme inhibiteurs de l'ACE.
~ 10 L'invention a pour objet les composés de formule I : *3 15 Ki
X1 COOH
20 od Y représente S, 0 ou NRg, n représente 0 ou 1,
Rg représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle en Cl à 10, R3 représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle en Cl à 10, cycloalcoyle en C3 à 10, CF3, SRio* hétérocyclique de 5 ou 6 chaînons contenant un ou plusieurs atomes S, O ou N, NR4R5, phényle ou phênyl-alcoyle en C7 à 12, les radicaux phényle, phénylalcoyle et hétérocycliques étant facultativement condensés avec un radical phényle supplémentaire, le radical hétérocyclique et un radical phényle quelconque étant facultativement substitués par alcoyle en Cl â 6, halogêno, alcoxy en Cl ä 6, nitro, nitrile, CF3, SR6, NR7R11 ou hydroxyle, 35 * e 2 Rß, R7 et Ru, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogêne ou radical alcoyle en Cl à 10, R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, ^ représentent chacun un atome d'hydrogêne ou radical alcoyle en Cl à 10 ou phënyle,
RlO représente un radical alcoyle en Cl à 10,
Xl représente S ou O, et D représente un chaîne comprenant 2-16 atomes, 10 laquelle chaîne porte un substituant contenant O ou S en une position distante de 2 à 6 atomes du radical C=Xi, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, esters et amides.
15 L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule I ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable, ester ou amide de celui-ci, qui comprend : a) l'élimination d'un radical protecteur d'un 20 composé de formule I, dans lequel un ou plusieurs des radicaux amino ou acide carboxylique sont protégés, b) la réaction d'un composé de formule II : î 25 Js
Jn «Jh2> 2 n
COOH
30 ou d'un sel, ester, amide, tautomêre ou dérivé protégé de celui-ci, où R3, Y et N sont tels que définis ci-dessus, avec un composé de formule III :
35 DC(=Xi)X III
* - 3 9 oû D et Xi sont tels que définis ci-dessus, et X représente un radical partant approprié, c) la conversion d'un composé de formule I dans lequel l'atome de carbone asymétrique du radical 5 hétérocyclique contenant Y a la configuration R en un composé correspondant dans lequel cet atome de carbone a la configuration S, - d) la réaction d'un composé de formule II, où R3, Y et n sont tels que définis ci-dessus, - IQ avec un composé de formule VI :
DC(=Χχ)OH IV
oü D et Χχ sont tels que définis ci-dessus, ou !5 e) la préparation d'un sel pharmaceutiquement acceptable d'un composé de formule I, par traitement d'un composé de formule I, ou d'un autre sel ou d'un ester ou amide de celui-ci, au moyen d'un composé contenant un ion pharmaceutiquement acceptable dispo-2Q nible et capable de convertir le composé de formule I ou l'autre sel ou l'ester ou amide de celui-ci, en un sel pharmaceutiquement acceptable du composé de formule I, ? et lorsque la chose est souhaitée ou nécessaire, la 25 déprotection du composé résultant ou la conversion d'un V composé de formule I en un sel pharmaceutiquement acceptable, ester ou amide de celui-ci et réciproquement.
Dans le procédé a), le radical protecteur peut 30 être tout radical protecteur approprié d'usage classique en synthèse des peptides et peut être éliminé suivant les techniques d'usage classique en synthèse des peptides. Ainsi, des radicaux protecteurs de la fonction carboxyle qui peuvent être utilisés sont les 35 radicaux alcoxy en Cl à 6, qui peuvent être des radi- 4 4 ff eaux alcoxy en chaîne droite ou ramifiée, par exemple t-butyloxy, ou les radicaux phénylalcoxy en C7 à 12, par exemple benzyloxy. Ces radicaux peuvent être éliminés par hydrolyse, par exemple par hydrolyse alcaline, par exemple au moyen d'hydroxyde de sodium 5 méthanolique aqueux? ou bien par scission au moyen, par exemple, d'acide trifluoroacétique? ou encore par hydrogénation, par exemple au moyen de palladium sur charbon. Des radicaux protecteurs de la fonction amino qui peuvent être cités sont notamment les radicaux 10 * alcoyloxycarbonyle en C2 à 7, par exemple t-butyloxy- carbonyle, ou phénylalcoyloxycarbonyle en C8 à 13, par exemple benzyloxycarbonyle. La Demanderesse préfère utiliser des composés de départ dans lesquels les ^ radicaux carboxyle sont protégés.
Dans le procédé b), le radical X peut être un radical halo, par exemple bromo ou chloro. La réaction peut être exécutée dans un solvant qui est inerte dans les conditions de réaction, par exemple 1'acétonitrile, H une température de 0 à 100eC et de préférence à 20 environ 30°C. La réaction est exécutée de préférence dans des conditions basiques, par exemple en présence de triéthylamine ou de polyvinylpyridine.
- La réaction du procédé c) peut être exécutée dans un solvant qui est inerte dans les conditions de 25 réaction, par exemple 1'acétonitrile, à une température de 0°C jusqu'au point d'ébullition du solvant, de préférence de 20 à 30°C. La réaction peut être exécutée dans des conditions anhydres, par exemple en présence d'un tamis moléculaire, et en présence d'une base, par 30 exemple la pyrrolidine.
Dans la réaction du procédé d), toute technique classique de synthèse des peptides peut être appliquée.
La réaction peut comprendre la formation, 35 * - 5 7 facultativement in situ, d'un dérivé activé d'un acide, par exemple d'un anhydride ou d'un dérivé de dicyclo-hexylcarbodiimide. La réaction peut être exécutée dans un solvant qui est inerte dans les conditions de 5 réaction, par exemple le dichlorométhane ou l'acétate d'éthyle, à une température de -10°c jusqu'au point d'ébullition du solvant, de préférence de 0°C à 30°C. ~ La réaction peut être exécutée en présence d'une base, par exemple la triéthylamine. Lorsque la réaction met j 10 en jeu le dicyclohexylcarbodiimide, elle peut être exécutée en présence d'un agent d'activation, par exemple 1'hydroxybenzotriazole.
La réaction varie évidemment avec la nature du dérivé activé particulier qui est utilisé.
15 Dans le procédé e), les sels peuvent être formés par réaction de l'acide libre, ou d'un sel, ester, amide ou dérivé de celui-ci, ou bien de la base libre ou d'un sel ou dérivé de celle-ci, avec un ou plusieurs équivalents de la base ou de l'acide qui 20 convient. La réaction peut être exécutée dans un solvant ou milieu dans lequel le sel est insoluble ou dans un solvant dans lequel le sel est soluble, par exemple l'éthanol, le tëtrahydrofuranne ou l'éther ? diéthylique, qui peut être chassé sous vide ou par 25 lyophilisation. La réaction peut être aussi une double P décomposition ou bien peut être exécutée sur une résine échangeuse d'ions.
Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I comprennent les sels d'ammonium, 30 les sels de métaux alcalins, par exemple les sels de sodium et de potassium; les sels de métaux alcalino-terreux, par exemple les sels de calcium et de magnésium; les sels avec des bases organiques, par exemple les sels avec la dicyclohexylamine ou la N-méthyl-D-35 glucamine; et les sels avec des aminoacides, par ' ^ 6 9 exemple avec l’arginine, la lysine, etc. De même, lorsque la molécule contient un radical basique, ils peuvent être les sels avec des acides organiques ou inorganiques, par exemple avec HCl, HBr, H2SO4, H3PO4, 5 l’acide mëthanesulfonique, l’acide toluênesulfonique, l’acide maléique, l’acide fumarique ou l’acide campho-sulfonique. Les sels non toxiques physiologiquement ; acceptables sont préférés, mais d’autres sels sont utiles aussi, par exemple pour l’isolement ou la puri-: 10 fication du produit.
Les composés de départ pour les procédés ci-dessus sont connus ou bien peuvent être préparés à partir de composés connus suivant des procédés classiques. Ainsi, les composés de formule II où n repré-15 sente 0 peuvent être obtenus par réaction d’un composé de formule IV :
R3C(=Y)NHNH2 IV
20 ou d’un sel de celui-ci oü R3 et Y sont tels que définis ci-dessus, avec l’acide glyoxylique (ou un sel, ester, amide ou dérivé protégé de celui-ci), ? par exemple, dans un alcanol tel que l’éthanol, à la 25 température ambiante.
7 Les composés de formule II peuvent exister sous la forme du tautomêre de formule VII : Λ 30 ni
C00H
ou d’un sel, ester, amide ou dérivé protégé de celui-35 ci,
V
7 oû R3 et Y sont tels que définis ci-dessus.
Les composés de formule II où n représente 1 peuvent être obtenus par réaction d'un composé de formule IV, ou d'un sel de celui-ci, avec un composé de 5 formule V :
CH2=C(X)COOH V
ou un sel, ester, amide ou dérivé protégé de celui-ci, î où X est tel que défini ci-dessus, par exemple dans un solvant qui est inerte dans les conditions de réaction, par exemple le benzène, à une température de 0 à 100°C et de préférence de 0 à 25°C et en présence d'une base, par exemple le 1,5-diazabi-cyclo-^. 3.Q7-non-5-ène.
Les composés de formule III peuvent être obtenus à partir de l'acide approprié ou d'un dérivé de celui-ci suivant des procédés classiques connus à cet effet.
20 Les composés de formule I et leurs intermé diaires peuvent être isolés de leurs mélanges de réaction suivant des techniques classiques connues à cet effet.
Les procédés décrits ci-dessus peuvent donner 25 le composé de formule I ou un dérivé de celui-ci. Il entre aussi dans le cadre de l'invention de traiter tout dérivé ainsi obtenu pour en dégager le composé libre de formule I, ou bien de convertir un dérivé en un autre.
30 Outre par les procédés décrits ci-dessus, les composés de formule I peuvent être obtenus suivant différents procédés qui sont analogues aux procédés connus pour la préparation de composés d'une structure semblable.
35 L'invention a en outre pour objet les composés « -, 8 de formule II et leurs sels, esters, amides et dérivés protégés, qui sont utiles comme intermédiaires.
Les esters pharmaceutiquement acceptables comprennent les esters avec les alcools en Cl à 10, par 5 exemple les esters alcoyliques en Cl à 6, et les esters avec l'alcool benzylique. Les amides peuvent être, par exemple, des amides non substitués ou des mono- ou di-(C1 à 6 alcoyl)amides et peuvent être obtenus suivant des techniques classiques, par exemple par réaction 10 d'un ester de l'acide correspondant avec l'ammoniac ou une amine appropriée.
La Demanderesse préfère les composés de formule I oû D représente une chaîne comptant 2 à 11 atomes, plus avantageusement 3 à 11 atomes et le 15 plus avantageusement 3 à 6 atomes.
La Demanderesse préfère que les atomes de la chaîne D soient choisis parmi les atomes C et N. Elle préfère en outre qu'il y ait moins de 4 atomes N en présence dans la chaîne et plus avantageusement moins 20 de 3 atomes N et le plus avantageusement un seul atome N. Lorsqu'il y a un seul atome N dans la chaîne, la Demanderesse préfère qu'il soit situé à moins de 5 atomes de distance du radical C=Xi, plus avantageu- V. sement à moins de 3 atomes de distance et le plus 25 avantageusement à 1 atome de distance.
^ La chaîne peut facultativement être substituée. La Demanderesse préfère que ces substituants soient choisis parmi les radicaux alcoyle en Cl à 10, phênyle et aminoalcoyle en Cl à 6. Elle préfère 30 que les substituants soient portés à chacune ou à l'une ou l'autre des extrémités de la chaîne D. Ainsi, lorsque le substituant est un radical alcoyle en Cl à 10 ou aminoalcoyle en Cl à 6, elle préfère qu'il se trouve à l'extrémité adjacente au radical C=Xi. Le 35 substituant alcoyle est de préférence un radical - 9 alcoyle en Cl à 6, plus avantageusement un radical alcoyle en Cl à 3 et le plus avantageusement un radical méthyle. Le substituant aminoalcoyle est de préférence un radical aminoalcoyle en Cl à 4 et plus avantageu-5 sement aminobutyle. Lorsque le substituant est un radical phényle, la Demanderesse préfère qu'il se trouve à l'extrémité de la chaîne D la plus éloignée du radical C=Xi·
La Demanderesse préfère que le substituant 10 contenant O ou S soit capable de chélater le zinc organique. Le substituant contenant 0 ou S occupe de préférence une position distante de 3 â 5 atomes du radical C=X^ et plus avantageusement distante de 3 atomes du radical C=Xi· Lorsque le substituant contient 0r la Demanderesse préfère qu'il soit un radical C=0 et plus avantageusement un radical -COOH ou un dérivé de celui-ci, par exemple un ester alcoylique en Cl à 6. Lorsque le substituant contient S, la Demanderesse préfère qu'il soit un radical -SH ou un 2o dérivé protégé de celui-ci, par exemple un radical acêtylthio.
De préférence, X^ représente O.
La Demanderesse préfère particulièrement la .4 classe des composés de formule VIII : 25 R3 | | vin ZCHRC0NVs^(CH2)n
30 ToOH
oû R3, Y et n sont tels que définis ci-dessus, R représente un atome d'hydrogêne ou radical alcoyle en Cl â 10 ou alcoyle en Cl à 6 substitué par ΝΗ2* 35 Z représente R2CH(COOH)NH- ou R1SCH2-, • = 10 4
Rl représente un atome d'hydrogêne ou radical RßCO-, R2 représente un radical alcoyle en Cl à 10 ou phénylalcoyle en C7 à 12, et
Rg représente un radical alcoyle en Cl à 10 ou 5 phényle, et les sels pharmaceutiquement acceptables, esters et amides de ceux-ci.
: La Demanderesse préfère les composés de formule I oû Z représente R2CH(COOH)NH-, , 10 Lorsque Z représente R2CH(COOH)NH-, la Deman deresse préfère que la structure partielle -NHCHRCO-dans la formule VIII fasse partie d'un aminoacide existant naturellement. L'invention a spécifiquement pour objet les composés oö Z représente R2CH(COOH)NH-15 et les deux radicaux -COOH sont sous des formes différentes, par exemple l'un est estérifié et l'autre ne l'est pas. La Demanderesse préfère aussi que le radical COOH dans le substituant Z se trouve sous la forme d'un ester ou amide, par exemple soit un ester alcoylique en 20 Cl à 6 et de préférence un ester éthylique. La Demanderesse préfère en outre que l'atome de carbone sur lequel le radical COOH ou son dérivé dans le substituant Z est fixé ait la configuration S. j Lorsque l'un quelconque d'entre R, R2, R3, R4r 25 R5f R6f r7/ R8f r9j r10 et Ru représente un radical alcoyle, celui-ci peut être un radical en chaîne droite ou ramifiée ou être un radical cycloalcoyle, par exemple comptant jusqu'à 6 atomes de carbone inclusivement. La Demanderesse préfère que R représente un 30 radical alcoyle en Cl à 6 ou aminoalcoyle en Cl à 6. Lorsque R représente un radical alcoyle en Cl à 6 non substitué, elle préfère qu'il soit un radical méthyle. Lorsque R représente un radical aminoalcoyle en Cl à 6, elle préfère que le radical NH2 se trouve à l'extrémité 35 d'une chaîne non ramifiée, en particulier elle préfère 4 . 11 « que R soit un radical -CH2CH2CH2CH2NH2. La Demanderesse préfère, en outre, que l'atome de carbone sur lequel R est fixé ait la configuration S.
Lorsque R2 représente un radical alcoyle, la 5 Demanderesse préfère qu'il soit un radical alcoyle en chaîne droite, de préférence un radical alcoyle en Cl à 6 et plus avantageusement un radical n-propyle. Lorsque R2 représente un radical phënylalcoyle en C7 à 12, la Demanderesse préfère que la chaîne alcoyle compte 1 à 10 3 atomes de carbone. En particulier, lorsque R2 repré sente un radical phënylalcoyle, la Demanderesse préfère que R2 soit un radical phênyléthyle.
La Demanderesse préfère que Rs soit un radical alcoyle en Cl à 8, plus avantageusement un radical 15 alcoyle en Cl à 8 et le plus avantageusement un radical méthyle.
La Demanderesse préfère que Rio soit un radical alcoyle en Cl à 6 et plus avantageusement un radical méthyle.
20 Lorsque R3 représente un radical alcoyle, celui-ci peut être en chaîne droite ou ramifiée ou être un radical cycloalcoyle, par exemple comptant jusqu'à 10 atomes de carbone inclusivement. Le terme cycloalcoyle désigne les radicaux d'alcanes mono-, bi- ou 25 tricycliques. Lorsque R3 représente un radical hétérocyclique de 5 chaînons, la Demanderesse préfère qu'un seul hétêroatome soit présent. Lorsque R3 représente un radical hétérocyclique de 6 chaînons, la Demanderesse préfère qu'un ou deux hétéroatomes soient présents, de 30 préférence à choisir entre N et O. Des exemples pour R3 sont les radicaux méthyle, pyridyle, furyle, méthoxy, méthylthio, t-butyle, isopropyle, cyclohexyle, morpho-linyle, adamantyle, mêthylamino, benzyle, naphtyle et phényle éventuellement substitué par méthylthio, 35 méthoxy, méthyle, éthyle, chloro ou CF3· 12
La Demanderesse préfère que R3 soit un radical alcoyle en Cl à 10 ou cycloalcoyle en C3 à 10 et plus avantageusement un radical alcoyle en Cl à 6 ou cycloalcoyle en C3 à 6. La Demanderesse préfère particuliê-5 rement que R3 soit un radical t-butyle ou bien cyclo-hexyle.
De préférence, Y représente O ou plus avantageusement S.
La Demanderesse préfère que n représente 0.
10 La Demanderesse préfère que le substituant -COOH sur le radical hétérocyclique contenant Y ne se trouve pas sous forme de dérivé. Elle préfère, en outre, que l'atome de carbone asymétrique du radical hétérocyclique contenant Y ait la configuration S.
15 De préférence, Ri représente un atome d'hydro gêne.
La Demanderesse préfère particulièrement la classe spécifique de composés de formule VIII oü Z
représente R2CH(COOH)NH-, Y représente S, R représente 20 un radical méthyle ou aminobutyle, n représente 0, R2 représente un radical n-propyle ou phényléthyle et R3 représente un radical t-butyle, outre leurs sels pharmaceutiquement acceptables, esters et amides.
Les sels préférés des composés de formule VIII 25 sont les maléates, chlorhydrates, sels d’ammonium et sels de dicyclohexylammonium.
Les composés de formule I peuvent contenir un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques et peuvent donc présenter l'isomêrie optique et/ou la diastérëo-3q isomérie. Les diastéréoisomères peuvent être séparés suivant des techniques classiques, par exemple la chromatographie ou la cristallisation fractionnée. Les différents isomères optiques peuvent être isolés par séparation d'un mélange racémique ou autre des composés 25 suivant des techniques classiques, comme la cristalli- ' · . 13 * sation fractionnée ou la chromatographie liquide sous haute pression. En variante, les isomères optiques souhaités peuvent être obtenus par réaction des composés de départ optiquement actifs appropriés dans des 5 conditions qui ne provoquent pas la racémisation. La Demanderesse préfère les composés de formule I et de formule VIII dont les atomes de carbone asymétriques éventuels ont la configuration S.
Les composés de l'invention sont avantageux du 10 fait qu'ils sont plus efficaces, exercent moins d'effets secondaires, agissent plus longuement, sont plus aisément absorbés, sont moins toxiques, se répartissent autrement dans les tissus de l'organisme ou ont d'autres propriétés avantageuses en comparaison de 15 composés ayant une structure semblable.
Les composés de l'invention sont utiles parce qu'ils ont des propriétés pharmacologiques. En particulier, ils inhibent l'enzyme de conversion de l'angiotensine et bloquent ainsi la conversion de l'angioten-20 sine I, qui est un décapeptide, en l'angiotensine II (voir exemple A). L'angiotensine II est un vasocon-stricteur puissant chez les mammifères. Elle stimule aussi le dégagement de l'aldostérone conduisant à une rétention de sel et de liquide. Une augmentation de la 25 pression artérielle est le résultat physiologique de ces altérations. Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine sont donc des antihypertenseurs efficaces dans différents modèles animaux (voir exemple B) et sont indiqués pour un usage clinique, par 30 exemple chez les patients atteints de troubles rénovasculaires, d'hypertension maligne ou essentielle ou d'insuffisance congestive chronique du coeur. Voir, par exemple, D w Cushman et collaborateurs, Biochemistry, 16, 5484 (1977), outre E W Petrillo et M A Ondetti, 35 Med. Res. Rev., 2, 93 (1982).
< *
9 I
i 14
Par conséquent, les composés de l'invention sont utiles comme antihypertenseurs pour le traitement des mammifères hypertendus, y compris l'homme hypertendu, et peuvent être utilisés pour opérer une réduc-5 tion de la tension artérielle, par exemple dans des compositions contenant des excipients, diluants ou véhicules pharmaceutiquement acceptables appropriés. Les composés de l'invention peuvent être administrés (à l'être humain ou aux animaux) en doses unitaires de 1 à 500 mg, en général données â plusieurs reprises, par 5 exemple 1 à 4 fois, par jour, pour établir une dose quotidienne totale de 1 à 2000 mg. La dose varie avec la nature et la gravité de l'affection, le poids du patient et d'autres facteurs bien connus du spécialiste en la matière.
X 3
Les composés de l'invention peuvent être administrés en combinaison avec d'autres composés pharmaceutiquement actifs, par exemple des diurétiques ou des antihypertenseurs. La dose de l'autre composé pharmaceutiquement actif peut être celle d'usage courant lorsque le composé est administré tel quel, mais est de préférence quelque peu plus faible. Pour illustrer ces combinaisons, l'un des antihypertenseurs de l'invention cliniquement efficace en quantité, par exemple, de 1 à 200 mg par jour, peut être combiné en 2 5 quantité s'échelonnant, par exemple, de 1 à 200 mg par " jour, avec les antihypertenseurs et diurétiques sui vants en les doses quotidiennes indiquées : hydrochlo-rothiazide (15-200 mg), chlorothiazide (125-2000 mg), acide ëthacrynique (15-200 mg), amiloride (5-20 mg), furosëmide (5-80 mg), propranolol (20-480 mg), timolol (5-50 mg), nifédipine (20-100 mg), vêrapamil (120-480 mg) et mëthyldopa (65-2000 mg). De plus, les combinaisons médicamenteuses ternaires formées d'hydro- __ chlorothiazide (15-200 mg) avec de 1'amiloride (5-55 15 » 20 mg) et avec un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'invention (1-200 mg) ou bien d'hydrochlorothiazide (15-200 mg) avec du timolol (5-50 mg) et avec l'inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'invention (1-5 200 mg) sont envisagées. Les intervalles posologiques ci-dessus peuvent être ajustés sur base unitaire suivant les besoins pour permettre d'établir des doses quotidiennes divisées. De même, la dose peut varier avec la gravité de l'affection, le poids du patient et 10 d'autres facteurs bien connus du spécialiste en la matière.
L'invention a aussi pour objet une composition pharmaceutique comprenant de préférence moins de 80%, plus avantageusement moins de 50%, par exemple 1 â 20% 15 en poids d'un composé de formule I ou d'un sel pharma-ceutiquement acceptable ou ester de celui-ci, en mélange avec un adjuvant, diluant ou excipient pharma-ceutiquement acceptable.
Ainsi, le composé peut être présenté sous la 20 forme d'un comprimé, d'une capsule, d'une dragée, d'un suppositoire, d'une suspension, d'une solution, d'une composition à injecter, d'un implant, d'un médicament topique, par exemple transdermique, d'une préparation t telle qu'un gel, une crème, une pommade, un aérosol ou 25 un système polymère ou sous une forme à inhaler, par exemple un aérosol ou une composition en poudre.
La Demanderesse préfère les compositions qui sont conçues pour être administrées par voie oesophagienne et pour dégager leur contenu dans le tractus 30 gastro-intestinal. La Demanderesse préfère les comprimés qui, par exemple, peuvent être façonnés par pressage direct. Dans un tel procédé, le constituant actif est mélangé avec une ou plusieurs formes modifiées de l'amidon, du phosphate de calcium, un sucre tel que le 35 lactose, de la cellulose microcristalline et/ou des * ; . s 16 excipients directement compressibles, conjointement avec un ou des lubrifiants, par exemple de l'acide stéarique ou du stéarate de magnésium, un ou plusieurs auxiliaires de mobilité, par exemple du talc ou du 5 dioxyde de silicium colloïdal et un ou plusieurs désintégrants, par exemple de l'amidon ou des produits commercialisés sous les marques déposées Nymcel, Ac-Di-Sol, Explotab et Plasdone XL. Les comprimés sont façonnés ensuite par pressage direct et peuvent être 10 enrobés de sucre ou pellicules, par exemple au moyen d'hydroxypropylmëthylcellulose.
En variante, le constituant actif peut être granulé avant le façonnage en comprimés. Dans un tel cas, le constituant actif est mélangé avec un ou 15 plusieurs d'entre l'amidon, le phosphate de calcium, un sucre tel que le lactose, la cellulose microcristalline ou d'autres excipients appropriés et est granulé avec un liant tel que l'amidon, l'amidon prégélifië, la polyvinylpyrrolidone, la gélatine, une gélatine modi-20 fiée ou un dérivé de la cellulose tel que l'hydroxypro-, pylméthylcellulose. La masse est ensuite séchée, tamisée et mélangée avec un ou des lubrifiants, un ou des auxiliaires de mobilité et un ou des désintégrants tels que décrits au paragraphe précédent. Les comprimés 25 sont ensuite façonnés par pressage des granules et peuvent être enrobés de sucre ou pelliculés, par exemple au moyen d'hydroxypropylmëthylcellulose.
Suivant une autre variante, une poudre, un mélange ou des granules tels que ceux décrits ci-dessus 30 comme intermédiaires pour le façonnage en comprimés peuvent être introduits dans des capsules appropriées, par exemple en gélatine.
Pour améliorer la biodisponibilité ou atténuer la variabilité de la disponibilité du constituant 35 actif, le composé peut être : . 17 9 a) dissous dans un solvant approprié, par exemple le polyéthylèneglycol, le Gelucaire, l'huile d'arachide, une huile végétale (hydrogénée) ou la cire d'abeilles et la solution peut être introduite ensuite 5 dans une capsule de gélatine, b) produit sous forme séchée par pulvérisation ou lyophilisée avant d'être mélangé avec d'autres excipients, c) mélangé et/ou micronisé pour la formation 10 d'une poudre ayant une grande surface spécifique avant d'être mélangé avec d'autres excipients, d) converti en une solution et réparti sur un excipient inerte à grande surface spécifique, par exemple la silice colloïdale; le solvant est évaporé et 15 d'autres excipients sont ajoutés, e) présenté à l'état de complexe avec la cyclo-dextrine avant d'être mélangé avec d'autres excipients; ce complexe peut également contribuer à augmenter la stabilité à la lumière, ou 20 f) converti en une solution solide ou copréci pité, par exemple avec la polyvinylpyrrolidone, le polyéthylèneglycol, une cellulose modifiée, l'hydroxy-propylméthylcellulose, l'urée ou un sucre, avant d'être t mélangé avec d'autres excipients.
25 Les composés, sous leur forme normale ou sous une forme modifiée, par exemple comme décrit immédiatement ci-dessus, peuvent être présentés sous une forme à dégagement ménagé. Ainsi, le composé peut être dispersé, ou contenu, dans une matrice polymère formée 30 au départ, par exemple, d'éthylcellulose, d'hydroxypro-pylméthylcellulose ou du produit commercialisé sous la marque déposée Eudragit. En variante, le composé peut être présenté sous la forme de comprimés ou de perles qui sont enrobés dans une membrane semi-perméable, par 35 exemple de gomme-laque, d'éthylcellulose ou d'un 18 c 0 polymère acrylate/mëthacrylate.
Certains des composés de formule I peuvent former des hydrates ou solvatés, par exemple avec un alcool tel que l'éthanol, ou bien, par exemple lorsque 5 Y représente NH, peuvent exister sous des formes tautomeres.
L'invention est illustrée sans être limitée par les exemples suivants, dans lesquels les températures sont en ° Celsius.
10 EXEMPLE 1,-
Acide 3-/"N-(l-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl)-L-alanylJ-2,3-dihydro-5-phényl-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylique.
a) 2,3-Dihydro-5-phënyl-l,3,4-thiad iazole-2-15 carboxylate de benzyle.
On agite une solution d'hydrazide d'acide benzënecarbothioïque (2 g) et de glyoxylate de benzyle (2,6 g) dans l'éthanol (5 ml) â la température ambiante pendant 18 heures sous azote. On chasse le solvant par 20 évaporation et on soumet le résidu à la chromatographie éclair pour obtenir, sous la forme d'un solide beige, le composé annoncé au sous-titre (3,5 g).
Le spectre de masse indique M+ 298 (pic de base 163).
25 Calculé pour C15H14N2O2S, P.M.=298.
b) 3-/~N-(l-(S)-Ethoxycarbonyl-3-phénylpropyl)-L-alanyl_7-2,3-dihydro-5-phényl-l,3,4-thiaziazole-2-(R)-carboxylate de benzyle.
On ajoute une solution du produit du stade a) 30 (6,85 g) dans du di ch 1 orométhane (25 ml) à un mélange agité de N-(1-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl)-L-ala-nine (3,1 g) et de 1-hydroxybenzotriazole (1,7 g) dans du dichlorométhane (100 ml). On ajoute en 20 minutes une solution de dicyclohexylcarbodiimide (2,26 g) dans 35 du dichlorométhane (20 ml) et on agite le mélange â la ¥ - . 19 température ambiante pendant 2 jours sous azote.
On sépare par filtration le solide en suspension, on évapore le filtrat et on purifie le résidu par chromatographie éclair pour obtenir, sous la forme 5 d'une gomme, le produit annoncé au sous-titre (5,23 g).
Le spectre de masse avec bombardement par atomes rapides indique M+ 560 (pic de base 91).
Calculé pour C33H33N3O5S, P.M.=559.
c) 3-£~N-(l-(S)-Ethoxycarbonyl-3-phénylpropyl)-L-10 alanylJ-2,3-dihydro-5-phényl-l,3,4-thiad iazole-2-(S)- carboxylate de benzyle.
On agite à la température ambiante pendant 3,5 heures, une solution du produit du stade b) (0,16 g), de pyrrolidine (0,16 ml) et de tamis molécule laires 3A (0,2 g) dans de l'acétonitrile (3,2 ml). On verse le mélange dans de l'eau et on l'extrait à l'éther, puis on sèche l'extrait sur du sulfate de magnésium et on l'évapore. On soumet le résidu à la chromatographie éclair pour obtenir, sous la forme 20 d'une gomme, le produit annoncé au sous-titre (0,05 g).
Le spectre de masse avec bombardement par atomes rapides, indique M+ 560 (pic de base 91).
Calculé pour C31H33N3O5S, P.M.=559.
* d) Acide 3-/“N-(1-(S)-éthoxycarbonyl-3-phényl- 25 propyl)-L-alanylJ7~2,3-dihydro-5-phényl-l,3,4-thiadia-~ zole-2-(S)-carboxylique.
On ajoute du palladium à 10% sur charbon (0,1 g) ä une solution du produit du stade c) (0,26 g) dans de l'éthanol (20 ml) et on agite le mélange dans 30 un autoclave sous une pression d'hydrogêne de 3 atmosphères pendant 3 jours à la température ambiante. On sépare le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat. On triture le résidu dans l'éther pour obtenir, sous la forme d'un solide blanc, le produit 35 annoncé au titre (0,08 g), P.F. 180,5-182°.
20 »
Le spectre de masse avec bombardement par atomes rapides indique M+ 470 (pic de base 234).
Calculé pour C24H27N3O5S, P.M,=469, EXEMPLE 2,- 5 Acide 3-/~N-(l-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl)-L-alanyl-7-2, 3-dihydro-5-phényl-l,3,4-thiadiazole-2-(R)-carboxyligue.
On ajoute du palladium à 10% sur charbon (0,1 g) à une solution du produit de l'exemple 1, 10 stade b) (0,43 g) dans de l'éthanol (100 ml) et on agite le mélange à l'autoclave sous une pression d'hydrogêne de 3 atmosphères pendant 3 jours à la température ambiante. On sépare le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat. On triture le 15 résidu avec un mélange d'éther et d'éther de pétrole (P.Eb. 40-60°) pour obtenir, sous la forme d'un solide non cristallin gris pâle, le produit annoncé au titre (0,19 g).
Le spectre de masse avec bombardement par 20 atomes rapides indique M+ 470 (pic de base 234).
Calculé pour C24H27N3O5S, P.M.=469.
EXEMPLE 3,-
Acide 2,3-dihydro-3-(3-mercapto-l-oxopropyl)-5-phényl- 1,3,4-thiadiazole-2-carboxylique.
25 a) 2,3-Pihydro-5-phënyl-l, 3,4-thiadiazole-2- carboxylate d'éthyle.
On agite â la température ambiante pendant 2 heures, une solution d'hydrazide d'acide benzênecar-bothioïque (0,4 g) et de glyoxylate d'éthyle (0,4 g) 30 dans de l'éthanol (1 ml). On chasse le solvant par évaporation et on évapore le résidu à nouveau avec du toluène (2x) pour obtenir, sous la forme d'une gomme, le produit annoncé au sous-titre (0,7 g).
Le spectre de masse indique M+ 236 (pic de 35 base 163).
a • . 21
Calculé pour C11H12N2O2S' P.M.=236.
b) 3-(3-Acëtylthio-l-oxopropyl)-2,3-dihydro-5-phényl-1,3,4-thiadiazole-2-carboxylate d'éthyle»
On ajoute de la polyvinylpyridine (2,0 g) et du chlorure de 3-acétylthiopropanoyle (1/7 g) à une solution du produit du stade a) (2,36 g) dans du toluène (100 ml) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 4 heures. On filtre le mélange et on agite le filtrat avec une solution saturée de bicarbonate de sodium (100 ml) pendant 1 heure. On sépare la phase organique, on la lave à l’eau, on la sèche et on l'évapore en une gomme. On purifie le résidu par chromatographie éclair pour obtenir, sous la forme d'une huile/ le produit annoncé au sous-titre 15 (2,62 g).
Le spectre de masse indique M+ 366 (pic de base 163).
Calculé pour Cl6H18N2^4^2/ P.M.=366.
c) Acide 2,3-dihydro-3-(3-mercapto-l-oxopropyl)- 20 5-phényl-l,3,4-thiadiazole-2-carboxylique
On refroidit une solution du produit du stade b) (2,6 g) dans du mëthanol (20 ml) à 0° sous azote et on y ajoute, goutte à goutte, une solution d'hydroxyde de potassium (1,42 g) dans de l'eau (8 ml). 25
On laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante en 2 heures, puis on le soumet au partage entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On acidifie la phase aqueuse avec du HCl 2N et on sépare la phase organique qu'on lave à l'eau et qu'on sèche.
30
Par évaporation, on obtient une huile qui cristallise lentement pour donner, sous la forme de cristaux blancs, le produit annoncé au titre (0,7 g), P.F. 145-146°.
35 * · 22 c τ
Analyse pour C12H12N2O3S2 :
Calculé : C, 48,65; H, 4,05; N, 9,46; S, 21,62%.
Trouvé : C, 48,54; H, 4,17; N, 9,49; S, 21,68%.
5 EXEMPLE 4.-
Acide 5-t-butyl-3-Z~N-(l-(S)-éthoxycarbonyl-3-phényl-propyl)-L-alanylJ-1,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2- (S)-carboxyligue.
* a) 5-t-Butyl-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2- carboxylate de benzyle.
On agite sous azote pendant 16 heures, une solution d'hydrazide d'acide t-butylcarbothioïque (0,7 g) et de glyoxylate de benzyle (1 g) dans de l'éthanol (15 ml). On chasse le solvant par évaporation 15 et on purifie le résidu par chromatographie éclair (ëlution à l'éther de pétrole/acétate d'éthyle) pour obtenir, sous la forme d'une gomme, le produit annoncé au sous-titre (1,1 g).
b) 5-t-Butyl-3-/7N-(l-(S)-éthoxycarbonyl-3-phé- 20 nylpropyl)-L-alanyl_7-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole- 2-(R)-carboxylate de benzyle.
On ajoute une solution du produit du stade a) (1,14 g) dans du dichlorométhane (5 ml) à un mélange agité de N-(1-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl)-L-ala- nine (0,57 g) et de 1-hydroxybenzotriazole (0,28 g) 25 dans du dichlorométhane (40 ml). On ajoute du dicyclo-r hexylcarbodiimide (0,42 g) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 16 heures sous azote. On sépare par filtration le solide en suspension et on ^ évapore le substrat en une gomme. On purifie le résidu par chromatographie éclair pour obtenir, sous la forme d'une huile, le produit annoncé au sous-titre (0,82 g).
Un spectre de masse avec bombarbement par atomes rapides indique M+ 540 (pic de base 91).
__ Calculé pour C29H37N3O5S, P.M.=539.
JD
H
. . 23 c) 5-t-Butyl-3-/~N-l-(S)-ëthoxycarbonyl-3-phényl-propy1)-L-alanyl.7-2,3-dihydro-l, 3,4-thiadiazole-2- (S)-carboxylate de benzyle.
On ajoute du tamis moléculaire 3A broyé à une 5 solution du produit du stade b) (1,0 g) et de pyrro-lidine (1 g) dans de l'acétonitrile sec (30 ml) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 6 heures. On chasse les constituants volatils par évaporation et on sépare l'isomère S,S,S de l'isomère S,S,R plus polaire par chromatographie éclair (élution â l'éther de pétrole/acétate d'éthyle). On isole sous la forme d'une gomme claire le produit annoncé au sous-titre (0,4 g).
Le spectre de masse indique M+ 539 (pic de ^ base 234).
Calculé pour C29H37N3O5S, P.M.=539.
d) Acide 5-t-butyl-3-/"N-l-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl-L-alanylJ7-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylique.
On ajoute du palladium à 10% sur charbon (0,6 g) à une solution du produit du stade c) (0,67 g) dans de l'éthanol (100 ml) et on agite le mélange sous 1 atmosphère d'hydrogêne pendant 16 heures. On sépare - le catalyseur par filtration et on réduit le filtrat à 25 un volume d'environ 20 ml par évaporation. La solution - refroidie dépose, sous forme de cristaux blancs, le produit annoncé au titre (0,3 g) P.F. 165-168°.
Analyse pour C22H31N3O5S :
Calculé ï C, 58,80? H, 6,90; N, 9,35? S, 7,13%.
30 Trouvé ; C, 58,87? H, 6,89; N, 9,34? S, 7,21%.
Le spectre de masse avec bombardement par atomes rapides indique M+ 450 (pic de base 234).
Calculé pour C22H3IN3O5S, Ρ.Μ.=449.
35 • . 24 c « EXEMPLE 5,-
Acide 5-t-butyl-3-/7N2-(1-(S )-carboxy-3-phénylpropyl )-L-lysyl 7~2,3-dihydro-1.3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxy-ligue.
5 a) 2-Hydroxy-4-phênylbutanoate de benzyle.
On chauffe au reflux pendant 16 heures une solution d'acide 2-hydroxy-4-phénylbutanoïque (20,4 g), de triéthylamine (15,9 ml) et de bromure de benzyle (12,75 ml) dans de 1'acétate d'éthyle (64 ml). On 10 refroidit la solution et on la verse dans un mélange d'eau et d'éther. On lave l'extrait organique séparé avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le filtre. On évapore le filtrat et on purifie le 15 résidu par chromatographie éclair (élution à l'éther de pëtrole/acétate d'éthyle) pour obtenir, sous la forme d'une huile jaune, le produit annoncé au sous-titre (14 g).
Le spectre de masse indique M+ 270 (pic de 20 base 91).
Calculé pour C17H18O3, P.M.=270. b) Chlorhydrate de N^-benzyloxycarbonyl-N^-(l-(S)-benzyloxycarbonyl-3-phénylpropyl)-L-lysine.
- On ajoute en 0,5 heure sous azote une solution 25 du produit du stade a) (13,8 g) et de pyridine (6,6 ml) i dans du dichlorométhane (136 ml) ä une solution agitée d'anhydride trifluorométhanesulfonique (12,9 ml) dans du dichlorométhane (136 ml) refroidie à 5°. Après encore 0,5 heure, on lave la solution à l'eau, on la 30 sèche sur du sulfate de magnésium, on la filtre et on en évapore le filtrat.
On reprend le résidu dans du dichlorométhane (136 ml) et on l'ajoute a une solution d'ester t-butylique de N^-benzyloxycarbonyl-L-lysine (15,5 g) et 35 de triéthylamine (6,5 ml) dans du dichlorométhane 25 5 (136 ml). On agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure, on le chauffe au reflux pendant 2,5 heures, on le refroidit, on le lave à l'eau, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le filtre. On ^ évapore le filtrat et on purifie le résidu par chromatographie éclair (êlution à 1'éther/éther de pétrole) pour séparer et isoler l'isomère SS le plus polaire.
On refroidit à +5° une solution de l'ester t-butylique SS (0,5 g) dans de l'éther (15 ml) et on la sature de chlorure d'hydrogêne pendant 2 heures. On " agite la solution à la température ambiante pendant encore 18 heures et on en chasse ensuite le solvant par évaporation. Par trituration du résidu dans de l'éther, on obtient, sous la forme d'un solide blanc, le produit 15 annoncé au sous-titre (0,39 g).
Le spectre de masse avec bombardement par atomes rapides indique M+ 533 (pic de base 91).
Calculé pour C31H36N2O6, P.M.=532.
c) 3-/~N6-benzyloxycarbonvl-N^-(l-(S)-benzyloxy-20 carbonyl-3-phénylpropyl)-L-lysyl.7-5-t-butyl-2,3-di-hydro-l,3,4-thiadiazole-2-(R)-carboxylate de benzyle.
On ajoute une solution du produit de l'exemple 4, stade a) (5,87 g) dans du dichloromëthane (60 ml) à une solution agitée du produit SS du stade b) 25 (5,68 g) et de 1-hydroxybenzotriazole (1,35 g) du dichloromëthane (85 ml). On ajoute en 5 minutes une solution de dicyclohexylcarbodiimide (2,1 g) dans du dichloromëthane (85 ml) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 18 heures sous azote. On 30 ajoute de la triéthylamine (1,4 ml) et on sépare par filtration le solide en suspension. On évapore le filtrat et on purifie le résidu par chromatographie éclair pour obtenir, sous la forme d'une huile, le produit annoncé au sous-titre (2,1 g).
35 Le spectre de masse avec bombardement par ‘ . 26 atomes rapides indique M+ 793 (pic de base 91).
Calculé pour C45H52N4O7S, P.M.=792.
d) 3-/"N6-benzyloxycarbonyl-N2-(1~S)-benzyloxy-carbonyl-3-phénylpropyl)-L-lysyl_7-5-t-butyl-2,3-di- 5 hydro-1,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylate de benzyle.
On ajoute du tamis moléculaire 3A broyé à une solution du produit du stade c) (2,1 g) et de pyrro-lidine (1,6 ml) dans de l'acëtonitrile sec (60 ml) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 10 24 heures sous azote. On chasse les constituants volatils par évaporation et on sépare l'isomère SSS de l'isomère SSR plus polaire par chromatographie éclair. On isole sous la forme d'une huile limpide le produit SSS annoncé au sous-titre (0,47 g).
15 Le spectre de masse avec bombardement par atomes rapides indique M+ 793 (pic de base 91).
Calculé pour C45H52N4O7S, P.M.=792.
e) Acide 5-t-butyl-3-Z~N2-(l-(S)-carboxy-3-phé-nylpropyl)-L-lysylJ-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2- 20 (S)-carboxylique.
On ajoute du palladium à 10% sur carbone (0,9 g) une solution du produit du stade d) (1,1 g) dans de l'éthanol (90 ml) et on agite le mélange sous 1 atmosphèred'hydrogène pendant 1 heure. On sépare le 25 catalyseur par filtration et on évapore le filtrat. On recristallise le résidu dans un mélange de tétrahydro-furanne et d'éthanol pour obtenir, sous la forme d'un solide blanc, le produit annoncé au titre (0,24 g).
P.F. avec décomposition lente à 180-190°.
30 Analyse pour C23H34N4O5S.0,77H2O î
Calculé : C, 56,11? H, 7,23; N, 11,39; S, 6,51; H20, 2,82%.
Trouvé ï C, 55,86; H, 6,97; N, 11,24; S, 6,56; H20, 2,83%.
35 Le spectre de masse avec bombardement par . 27 atomes rapides indique M+ 479 (pic de base 84).
Calculé pour C23H34N4O5S, P.M.=478.
EXEMPLE 6,-
Acide 5-t-butyl-3-/"N-(l-(S)-éthoxycarbonylbutyl)-L-5 alanyl .7-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxy-lique« a) 2-(^T(Trifluorométhyl)sulfonyl _7oxy)penta-noate d'éthyle.
Sous azote, on agite rapidement à -22° une 10 solution de pyridine (11,9 g) dans du dichlorométhane sec (500 ml), tandis qu'on y ajoute, goutte à goutte, de l'anhydride trifluorométhanesulfonique (40,5 g). Au terme de l'addition, on agite la dispersion blanche à -22e pendant 15 minutes, puis on y ajoute en 2 minutes à 15 cette température, une solution de 2-hydroxypentanoate d'éthyle (16,8 g) dans du dichlorométhane. On laisse la température monter jusqu'à température ambiante et on agite le mélange vivement pendant 1 heure, au terme de laquelle on sépare par filtration le solide blanc qu'on 20 lave soigneusement au dichlorométhane, après quoi on évapore à siccitê le mélange des liqueurs de lavage et du filtrat. On reprend le solide huileux résultant dans de l'éther de pétrole 60-80° et on fait passer la solution sur un tampon court de silice qu'on élue avec 25 un supplément d'éther de pétrole. On évapore la solu-: tion dans l'éther de pétrole jusqu'à siccitê pour obtenir une huile (23,4 g).
RMN, CDCI3, delta : l,0(3H,t), l,32(3H,t), l,5(2H,m), 2,0(2H,m), 4,3(2H,m) 5,12(lH,t).
30 b) Ester benzylique de N-(l-éthoxycarbonyl- butyl)-L-alanine.
On convertit le chlorhydrate de l'ester benzylique de L-alanine (10,0 g) en la base libre dans le dichlorométhane au moyen de triéthylamine. On 35 évapore le mélange résultant à siccitê et on disperse ‘ . 28 » le résidu dans plusieurs aliquotes d'éther diéthylique.
On évapore le mélange des solutions éthérées jusqu'à siccité pour laisser subsister la base libre sous la forme d'une huile.
5
On dissout l'huile dans du dichloromëthane (200 ml) et on y ajoute de la triéthylamine (7,2 g). On agite la solution résultante sous azote à la température ambiante, tandis qu'on y ajoute goutte à goutte en 30 minutes, une solution du produit du stade a) ^ (12,8 g) dans du dichlorométhane. On agite le mélange résultant pendant 2 heures à la température ambiante, puis pendant 2 heures au reflux et on l'évapore ensuite à siccité pour laisser subsister un résidu huileux qu'on purifie par chromatographie éclair sur de la ^ silice éluëe avec de l'éther de pétrole 60-80°/éther diéthylique 5:1 pour obtenir les diastéréoisomères R,S, (4,8 g, 34%) et S,S (4,7 g, 33%) dans l'ordre d'ëlution.
R, S
20 RMN CDC13, delta : 0,9(3H,t), l,24(3H,t), l,30(3H,d)· 1,38(2H,m), l,6(2H,m), 3,27(lH,t) 3,4(1H,q), 4,12(2H,m), 5,15(2H,q), 7,35(5H,s).
S, S
25 RMN CDCI3, delta : 0,9(3H,t), l,28(3H,t), l,38(3H,d), 1,3-1,8(4H,m), 3,28(lH,t), : 3,4(lH,q), 4,18(2H,m), 5,17(2H,q), 7,35(5H,s), c) N-(1-(S)-Ethoxycarbonylbutyl)-L-alanine.
On soumet l'ester benzylique diastérêoisomère S,S du stade b) (6,2 g) dans de l'éthanol (250 ml) à l'hydrogénation sous 3 atmosphères à la température ambiante pendant 30 minutes sur du palladium à 10% sur charbon (0,6 g). On sépare le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat presque à siccité. On disperse 5 29 le résidu dans de l'éther diéthylique et on sépare par filtration le solide blanc qu'on sèche pour obtenir le produit souhaité (3,8 g) P.F. 153-154°.
Analyse pour C10H19NO4 : 5 Calculé : C, 55,29; H, 8,75; N, 6,45%.
Trouvé : C, 55,62; H, 8,47; N, 6,32%.
d) 5-t-Butyl-3-/7N-(l-(S)-ëthoxycarbonylbutyl)-L-alanyl J7-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-(R)-carbo-xylate de benzyle.
10 Sous azote et à la température ambiante, on agite pendant 30 minutes, un mélange de l'aminoacide S,S du stade c) (0,62 g) et de 1-hydroxybenzotriazole (0,45 g) dans du dichlorométhane sec (125 ml) avec du 5-t-butyl-2,3-d ihydro-1,3,4-thiad iazole-2-carboxylate 15 de benzyle (1,6 g). On ajoute ensuite du dicyclohexyl-carbodiimide (0,6 g) et on agite le mélange résultant pendant 18 heures, puis on le filtre et on évapore le filtrat à siccité. On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice qu'on élue a 20 l'éther diéthylique/êther de pétrole (60-80°) 1:1 pour isoler, sous la forme d'une huile, le diester recherché (1,1 g).
RMN CDCI3, delta : 0,9(3H,t), 1,2-1,7(19H,m), 3,3(lH,t), 4,2(3H,m), 5,2(2H,q), 25 6,18(lH,s), 7,35(5H,s).
e) 5-t-Butyl-3-/~~N-(l-(S )-éthoxycarbonylbutyl)-L-alanylJ7~2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carbo-xylate de benzyle.
Sous azote, on ajoute de la pyrrolidine 30 (1,5 ml) à une solution de l'ester "S,S,R" (stade d) (1,6 g) et on agite la solution résultante à la température ambiante pendant 24 heures. On sépare le mélange 1:1 des esters S,S,R et S,S,S ainsi obtenus par chromatographie éclair sur de la silice qu'on élue à l'acé-35 täte d'êthyle/éther de pétrole 60-80°, 1:3, afin de 30 recueillir 0,65 g de chaque isomère. On recycle l'isomère S,S,R de façon à atteindre une conversion totale de 81%.
RMN, CDC13, delta : 0,9(3H,t), 1,2-1,7(19H,m), 5 3,3(1H,t), 4,2(3H,m), 5,17(2H,s), 6,18(lH,s), 7,35(5H,s).
f) Acide 5-t-butyl-3-^~N-(l-(S)-éthoxycarbonyl-butyl)-L-alany1.7-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylique.
On soumet l'ester benzylique S,S,S du stade e) (1,8 g) dans de l'éthanol (500 ml) à l'hydrogénation sur du palladium à 10% sur charbon (1/8 g) sous la pression atmosphérique â la température ambiante pendant 5 heures. On sépare le catalyseur par filtra-^5 tion et on évapore le filtrat à siccité. On triture le résidu avec un mélange êther/éther de pétrole 60-80° 1:1, pour recueillir, sous la forme d'un solide blanc, l'acide souhaité (1,3 g), P.F. 183-185°.
Analyse pour C17H29N3O5S.2,5 H2O s 20 Calculé : C, 47,22; H, 7,87; N, 9,72; S, 7,41%.
Trouvé : C, 47,13; H, 7,89; N, 9,31; S, 7,12%. EXEMPLE 7.-
Acide 3-/"*N-(l-(S )-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl)-L-alanylI72,3-dihydro-5-Z~4-(méthylthio)-phényl 7-25 hJLrA -thiadiazole-2-(S)-carboxylique.
a) 1-Z~(4-(Méthylthio)phényl)thioxométhyl J-pyrrolidine.
On refroidit à 0°, un mélange de soufre (15,5 g) et de 4-(méthylthio)benzaldéhyde (50,0 g) et 2q on y ajoute de la pyrrolidine (41,1 ml) en 30 minutes. Au terme de l'addition, on chauffe le tout au reflux pendant 1,5 heure. On verse le mélange encore chaud dans de l'éthanol (250 ml) et on sépare le solide résultant par filtration. Par recristallisation dans 25 l'éthanol, on obtient, sous la forme d'un solide 31 cristallin fauve, le composé annoncé au sous-titre (71,3 g), P.F. 116,5-118°.
b) Bromure d'acide 4-/~4-(méthylthio)phényl_7- 4-(pyrrolidinium-l-ylidêne)-3-thiobutanoïque.
5 On agite à la température ambiante pendant 18 heures sous azote une solution du produit du stade a) (20,0 g) et d'acide bromoacétique (12,9 g) dans du benzène (100 ml). On sépare le précipité résultant par filtration et on le lave à l'éther pour 10 obtenir, sous la forme d'un solide blanc, le composé annoncé au sous-titre (28,6 g), P.F. 157-158°.
c) Acide Ç ((4-(méthylthio)phényl)thioxométhyl)-thioJ7acétique.
On fait passer du sulfure d'hydrogêne dans une 15 solution du produit du stade b) (25,0 g) dans du mëthanol (250 ml) qu'on refroidit dans un bain de glace pendant une durée de 3 heures.
Après 18 heures de repos à 0°, on chasse le solvant sous pression réduite et on triture le résidu 20 avec de l'eau. On sépare le solide par filtration et on le recristallise dans l'éther de pétrole pour obtenir, sous la forme d'un solide cristallin rouge, le composé annoncé au sous-titre (16,7 g), P.F. 117°.
d) Hydrazide d'acide 4-(méthylthio)phénylcarbo-25 thioïgue.
On ajoute de 1'hydroxyde de potassium aqueux (58,0 ml, IM), puis du monohydrate d'hydrazine (3,1 ml) goutte à goutte en 30 minutes, à une solution du produit du stade c) (15,0 g) dans du méthanol (200 ml). 30 Après 1 heure d'agitation à la température ambiante, on acidifie le mélange jusqu'à pH 5 avec de l'acide chlorhydrique concentré. On sépare par filtration le précipité résultant qu'on recristallise dans l'éthanol pour obtenir, sous la forme de plaquettes jaune pâle, 35 le composé annoncé au sous-titre (9,9 g), P.F. 152- « 32 153°.
e) 2,3-Dihydro-5-£· 4-(méthylthio)phényl J-1y 3 f 4-thiadiazole-2-carboxylate de t-butyle.
On agite à la température ambiante sous azote 5 pendant 18 heures, le produit du stade d) (3,0 g) avec du glyoxylate de t-butyle (2,0 g) dans du méthanol (100 ml). On évapore le mélange et on purifie le résidu par chromatographie éclair (éther/éther de pétrole 1:3) pour obtenir, sous la forme d'un solide jaune pâle, le 10 composé annoncé au sous-titre (3,9 g), P.F. 71-72°.
f) 3-/~N-(1-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl)-L-alanyl.7-2,3-dihydro-5-/~4-(méthylthio)phényl J- 1,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylate de t-butyle.
Préparé à partir du produit du stade e) et de 15 N-(l-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl)-L-alanine suivant des modes opératoires analogues à ceux de l'exemple 1, stades b) et c), sous la forme d'une huile jaune.
Le spectre de masse avec bombardement par 20 atomes rapides indique M+ 572 (pic de base 234).
Calculé pour C29H37N3O5S2, P.M.=571.
g) Acide 3-/~N-(1-(S)-éthoxycarbonyl-3-phényl-propyl)-L-alanylJ-2,3-dihydro-5-/~ 4-(mëthylthio)-phénylJ-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylique.
25 On sature de chlorure d'hydrogêne, pendant 3 heures, une solution du produit (1,0 g) du stade f) dans de l'éther diéthylique sec (50 ml). On évapore le solvant et on purifie le résidu par chromatographie pour obtenir, sous la forme d'un solide jaune pâle, le 30 composé annoncé au titre (0,1 g), P.F. 163-164°.
Analyse pour C25H29N3O5S2.0,5H2O :
Calculé : C, 57,25; H, 5,72; N, 8,01; S, 12,21%.
Trouvé : C, 57,46; H, 5,53; N, 8,01; S, 12,14%.
35 ' 33 te * EXEMPLE 8,- 2.3- Dihydro-3-(3-mercapto-2-(S)-méthyl-l-oxopropyl)-5-phényl-1,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylate d1 ammonium monohydraté.
5 a) 3-(3-Acëtylthio-2-(S)-méthyl-l-oxopropyl)- 2.3- dihydro-5-phényl-l,3,4-thiadiazole-2-carboxylate de benzyle.
On ajoute du chlorure de 3-acëtylthio-2-(S)-méthylpropanoyle (2,3 g) dans du dichlorométhane 10 (30 ml) en 5 minutes à un mélange agité du produit de - l'exemple 1, stade a) (3,6 g) et de polyvinylpyridine (2,4 g) dans du dichloromëthane (60 ml). On agite le mélange à la température ambiante pendant 20 heures et on y ajoute ensuite du chlorure de 3-acétylthio-2-(S)-15 méthylpropanoyle (1,2 g). On agite le mélange pendant encore 2 heures, on le filtre et on agite le filtrat avec une solution saturée de bicarbonate de sodium pendant 1 heure. On sépare la phase organique qu'on lave à l'eau, qu'on sèche et qu'on évapore en une 20 gomme. On purifie le résidu par chromatographie éclair pour obtenir, sous la forme d'une huile, le produit annoncé au sous-titre (4,4 g).
b) 2,3-Dihydro-3-(3-mercapto-2-(S)-méthyl-l-oxo- , propyl)-5-phënyl-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylate d'ammonium.
On ajoute goutte à goutte une solution d'hydroxyde de potassium (1,3 g) dans de l'eau (100 ml) à une solution du produit du stade a) (2,8 g) dans du méthanol (50 ml), sous azote. On agite le mélange 30 pendant encore 4 heures, puis on le soumet au partage entre de l'éther et de l'eau. Avec du HCl 2N, on acidifie la phase aqueuse séparée et on l'extrait à l’éther. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche et on l'évapore en une huile. On purifie le
•5 C
résidu par chromatographie liquide sous haute pression 34 «? „ t· avec inversion de phase pour obtenir, sous la forme d'un solide blanc, le produit annoncé au titre (0,023 g), P.F. 194-197°.
Le spectre de masse indique M+ 310 (pic de 5 base 163).
Calculé pour C13H14N2O3S2, P.M.=310.
EXEMPLE 9,-
Acide 2-cyclohexyl-5,6-dihydro-4-(3-mercapto-l-oxo-propyl)-4H-l,3,4-thiadiazine-5-carboxylique.
10 a) 2-Cyclohexyl-5,6-dihydro-4H-l,3,4-thiadia- zine-5-carboxylate de benzyle.
On ajoute une solution d'ester benzylique d'acide 2-bromoprop-2-énoïque (1,68 g) dans du benzène (10,2 ml) à de l'hydrazide d'acide cyclohexanecarbo-15 thioïque (1,0 g) dans du diméthylformamide sec (10 ml). On refroidit le mélange à 0° et on l'agite, sous atmosphère d'azote, tandis qu'on y ajoute graduellement du l,5-diazabicyclo£“4.3.0J7non-5-ëne (0,78 g), après quoi on l'agite pendant encore 20 minutes à 0°. On 20 ajoute de l'acétate d'éthyle (100 ml) et on lave le mélange avec de la saumure, puis on le sèche sur du sulfate de magnésium. On évapore le solvant sous pression réduite et on purifie l'huile résultante par chromatographie éclair en prenant un mélange de 10% 25 d'acétate d'éthyle et de 90% d'éther de pétrole comme ëluant afin d'isoler, sous la forme d'un solide rose, i le produit annoncé au sous-titre (1,0 g).
Le spectre de masse indique M+ 318 (pic de base 91).
30 Calculé pour Ci7H22N202S, P.M.=318.
b) 4-(3-Acétylthio-l-oxopropy1)-2-cyclohexyl- 5,6-dihydro-4H-l,3,4-thiadiazine-5-carboxylate de benzyle.
On ajoute du chlorure de 3-acétylthiopropa-35 noyle (0,45 g) et de la poly-(4-vinylpyridine) (0,8 g) 35 à une solution du produit du stade a) (0,86 g) dans du toluène sec (20 ml). On agite le mélange sous atmosphère d'azote pendant 20 heures. On ajoute de l'éther diéthylique (30 ml) et on filtre le mélange. On évapore 5 le filtrat et on purifie le produit par chromatographie éclair pour obtenir, sous la forme d'une huile jaune pâle, le produit annoncé au sous-titre (1,05 g).
Le spectre de masse avec bombardement par atomes rapides indique M+ 449 (pic de base 91).
Calculé pour 022028^2^4^2» Ρ·Μ.=448.
c) Acide 2-cyclohexyl-5,6-dihydro-4-(3-mercapto- l-oxopropyl)-4H-l,3y4-thiadiazine-5-carboxylique.
On ajoute une solution d'hydroxyde de potassium IM dans du méthanol (5,83 ml) à une solution du 15 produit du stade b) (0,87 g) dans du méthanol (10 ml) et de l'eau (5 ml). On agite le mélange sous atmosphère d'azote pendant 2 heures. On ajoute de l'acide acétique et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le mélange par chromatographie éclair en 20 prenant comme éluant 1% d'acide acétique dans de l'acétate d'éthyle afin d'isoler, sous la forme d'un solide blanc, le composé annoncé au titre (0,24 g) P.F. 95-97°.
Le spectre de masse indique M+ 316 (pic de 25 base 156).
Calculé pour C13H20N2O3S2, P.M.=316.
S EXEMPLE 10.-
Acide 2,3-dihydro-3-(3-mercapto-l-oxopropyl)-5-phényl- 1,3,4-oxad iazole-2-carboxylique.
30 a) (Benzoylhydrazono)acétate d'éthyle.
On agite Ά la température ambiante pendant 24 heures une solution de benzoylhydrazine (1,4 g) et de glyoxylate d'éthyle (1,32 g) dans de l'éthanol (50 ml). On évapore le solvant et on ajoute de l'éther 35 au résidu pour obtenir, sous la forme d'un solide 36 blanc, le produit annoncé au sous-titre (1,8 g), P.F. 140-143°.
b) Anhydride 3-(acëtylthio)propionique.
Sous refroidissement au bain d'eau, on ajoute 5 goutte à goutte une solution de dicyclohexylcarbo-diimide (2,1 g) dans de l'éther à une solution d'acide 3-(acétylthio)propionique (3,4 g) dans de l'éther (20 ml). On agite le mélange pendant 1,5 heure, on le filtre et on évapore le filtrat pour obtenir, sous la 10 forme d'une huile jaune, le produit annoncé au sous-titre (3,2 g).
c) 3-(3-Acétylthio-l-oxopropyl)-2,3-dihydro-5-phényl-1,3,4-oxadiazole-2-carboxylate d'éthyle.
On chauffe à 100° pendant 18 heures un mélange 1 s du produit du stade a) (2,6 g) et du produit brut du stade b) (3,2 g) avec de la pyridine (0,9 ml). On verse le mélange dans de l'eau et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On sépare l'extrait organique et on le lave avec de l'eau, une solution aqueuse saturée du bicar-20 bonate de sodium et de l'eau, après quoi on le sèche et on l'évapore.
On purifie le résidu par chromatographie éclair pour obtenir, sous la forme d'une huile jaune, le produit annoncé au sous-titre (1,6 g).
25 Le spectre de masse indique M+ 350 (pic de base 147).
Calculé pour C16HI8N2O5S, P.M.=350.
d) Acide 2,3-dihydro-3-(3-mercapto-l-oxopropyl)- 5-phényl-l,3,4-oxadiazole-2-carboxylique.
30 On refroidit a 15° sous azote une solution du produit du stade c) (1,44 g) dans du méthanol (40 ml) et on y ajoute goutte â goutte une solution d'hydroxyde de potassium (0,69 g) dans de l'eau (40 ml). On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures, 35 puis on en évapore les solvants. On reprend le résidu . 37 dans de l'eau et on lave la solution â l'éther. On acidifie la solution aqueuse avec du HCl 2N et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau l'extrait organique séparé qu'on sèche et qu'on 5 évapore. On purifie le résidu par chromatographie éclair pour obtenir un solide jaune pâle. On reprend le solide dans du dichloromëthane, on ajoute du charbon à la solution, on filtre le mélange et on évapore le filtrat pour obtenir, sous la forme d'un solide blanc 10 cassé, le produit annoncé au titre (0,24 g), P.F. 106-109°.
EXEMPLE 11,-
Acide 2,3-dihydro-3-(3-mercapto-l-oxo-propyl)-5-C4-(trifluorométhyl)phényl.7-1,3,4-thiadiazole-2-15 carboxyligue.
a) Hydrazide d'acide 4-(trifluorométhyl)phényl-carbothioïgue.
On dissout de l'acide ,£~((4-(triflurométhyl)-phënyl)thioxométhyl)thio^acétique (6,7 g) dans du 2o mëthanol (50 ml). On y ajoute de l'hydroxyde de potassium (1,34 g) dans de l'eau (15 ml), puis de l'hydrate d'hydrazine (1,28 ml). On agite le mélange pendant 4 heures ä la température ambiante. On ajoute de l'acide acétique glacial jusqu'à ce que le pH soit de 5 25 et on chasse le solvant sous pression réduite. On extrait le produit â l'éther diéthylique (250 ml) et on évapore le solvant sous pression réduite. On cristallise le solide résultant dans le cyclohexane pour obtenir des cristaux rose pâle (4,0 g), P.F. 114-30 115,5e.
b) 2,3-Dihydro-5-/“4-(trifluorométhyl)phënyl _7~ l,3,4-thiadiazole-2-carboxylate de benzyle.
On ajoute du glyoxalate de benzyle (0,8 g) à une solution du produit du stade a) (1,0 g) dans de 35 l'éthanol sec (30 ml). On agite le mélange à la tempé- ' . 38 rature ambiante sous atmosphère d'azote pendant 5 heures. On chasse le solvant sous pression réduite et on cristallise le produit dans l'éthanol pour obtenir, sous la forme de cristaux blancs, le produit annoncé au 5 sous-titre (1,4 g), P.F. 99-100,5®.
c) 3-/~3-Acétylthio-l-oxopropyl J-2,3-dihydro- 5-/~4-(trifluorométhyl)phënylJ-l,3,4-thiadiazole-2-carboxylate de benzyle.
On agite du chlorure de 3-acétylthiopropanoyle 10 (0,36 g), de la poly-(4-vinylpyridine) (0,8 g) et le produit du stade b) (0,8 g) ensemble dans du toluène sec (30 ml) sous atmosphère d'azote pendant 20 heures. On ajoute de l'éther diëthylique et on sépare par filtration le solide qu'on lave à l'éther diéthylique. 15 On évapore le filtrat sous pression réduite et on cristallise le produit résultant dans l'éthanol pour obtenir, sous la forme d'un solide blanc, le produit annoncé au sous-titre (0,9 g), P.F. 120-121°, d) Acide 2,3-dihydro-3-(3-mercapto-l-oxopropyl)- 20 5-/~4-(triflüoromëthyl)phénylJ-1,3,4-thiadiazole-2- carboxylique.
On ajoute de 1'hydroxyde de potassium dans du mëthanol (IM, 4,9 ml) à une solution du produit du stade c) (0,81 g) dans du mëthanol (10 ml) et de l'eau 25 (5 ml). On agite le mélange sous atmosphère d'azote pendant 2 heures. On ajoute de l'acide acétique glacial et on chasse le solvant sous pression réduite. On purifie le produit par chromatographie éclair en utilisant un mélange de 1% d'acide acétique et de 99% 30 d'acétate d'éthyle comme êluant pour recueillir, sous la forme d'un solide jaunâtre, le composé annoncé au titre (0,23 g). P.F. avec ramollissement 93-75®.
Le spectre de masse indique M+ 364 (pic de base 231).
35 Calculé pour C13HhF3N203S2, P.M.=364.
39 EXEMPLE 12.- 4-/~3-Acétylthio-l-oxopropylJ7~5,6-dihydro-l-méthyl-2-phényl-4H-l,3,4-triazine-5-carboxylate de benzyle.
a) 5,6-Dihydro-l-mëthyl-2-phényl-4H--l,3, 4-tri-5 azine-5-carboxylate de benzyle.
On refroidit à 0° et on agite sous atmosphère d'azote du monoiodhydrate de N-méthylhydrazide d'acide benzênecarboximidique (0,43 g) dans du diméthylfor-- mamide sec (10 ml) avec du 2-bromoprop-2-ënoate de benzyle (0,41 g) dans du benzène (2,5 ml). On ajoute l une solution de 1,5-diazabicyclo£"4.3.0_7non-5-ène (0,4 ml) dans du diméthylformamide (5 ml) graduellement et on agite le mélange à 0° pendant encore 20 minutes. On ajoute de l'acétate d'éthyle (100 ml) et on lave le ^ mélange à la saumure (30 ml), puis on le sèche sur du sulfate de magnésium. On chasse le solvant sous pres sion réduite pour obtenir, sous la forme d'une huile orange, le produit annoncé au sous-titre (0,46 g).
Le spectre de masse indique M+ 309 (pic de 2q base 91).
Le spectre de masse avec bombardement par atomes rapides indique M+ 310 (pic de base 91).
Calculé pour C18H19N3O2, P.M.=309.
b) 4-/"3-Acétylthio-l-oxopropyl J-5,6-dihydro-25 l-méthyl-2-phényl-4H-l, 3,4-triazine-5-carboxylate d.e benzyle.
On agite du chlorure de 3-acêtylthiopropanoyle (0,25 g), de la poly(4-vinylpyridine) (0,4 g) et le produit du stade a) ensemble dans du toluène sec 2Q (20 ml) sous atmosphère d'azote pendant 24 heures. On ajoute de l'éther diëthylique (20 ml) et on sépare par filtration le solide qu'on lave à l'éther diëthylique. On évapore le filtrat sous pression réduite. On purifie l'huile résultante par chromatographie éclair en 35 utilisant un mélange de 10% d'acétate d'éthyle et de \ 40 90% d'éther de pétrole comme ëluant pour recueillir, sous la forme d'une huile ambrée, le composé annoncé au titre (0,11 g).
Le spectre de masse indique M+ 439 (pic de 5 base 93).
Calculé pour C23H25N3O4S, P.M.=439.
RMN, CDCL3, delta : l,84(s,3H)f 2,31(s), 2,35-3,35(m), 4,41(m,lH), 5,15(m), 7,08-7,51(m). On prépare les composés ci-aprês à partir des 10 composés de départ appropriés suivant les modes opératoires décrits dans l'exemple 6.
EXEMPLE 13.-
Acide 5-t-butyl-3-,ZrN-(l-(S)-ëthoxycarbonylbutyl)-L-alanylU-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-(R)-carboxy-15 ligue« P.F. 67-79°.
Analyse pour C17H29N3O5S.2H2O
Calculé : C, 48,22; H, 7,80; N, 9,93; S, 7,57%. Trouvé ï C, 48,37; H, 7,99; N, 9,42; S, 7,2%.
20 EXEMPLE 14,-
Acide 5-t-butyl-3-^’N-(l-(R)-éthoxycarbonylbutyl)-L-alanyl.7-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-(R)-carboxy-lique.
P.F. 67-79°.
25 Analyse pour C17H29N3O5S.0,5H20
Calculé ï C, 51,52; H, 7,58; N, 10,61; S, 8,08%.
U
Trouvé : C, 51,44; H, 7,52; N, 10,38? S, 7,79%. EXEMPLE 15,-
Acide 5-t-butyl-3-Z~N-(l-(R)-éthoxycarbonylbutyl)-L-30 alany1J-2,3-d ihyd ro-1,3,4-th i ad iazole-2-(S)-carboxy- lique.
P.F. 124-125°.
35 41 4
S
Analyse pour C17H29N3O5S
Calculé ï C, 52,71? H, 7,49; N, 10,85? S, 8,27%.
Trouvé : C, 52,46? H, 7,63? N, 10,77? S, 8,07%.
On prépare les composés ci-aprës suivant le procédé de l'exemple 5 (au moyen des composés de départ 5 appropriés).
EXEMPLE 16,-
Acide 3-/^-(1-(3)-carboxy-3-phénylpropyl)-L-alanyl J- 2.3- dihydro-5-phênyl-l, 3,4-thiadiazole-2- (S )-carboxy-lique.
10 J P.F. avec ramollissement à 151°, décomposition à 165-170°.
Le spectre de masse avec bombardement par atomes rapides indique M+ 442 (pic de base 91),
Calculé pour C22H23N3O5S, P.M.=441.
15 EXEMPLE 17,-
Acide 5-t-butyl-3-/"N-(l-(S)-carboxy-3-phénylpropyl)-L-alanyl .7-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carbo-xylique.
P.F. avec ramollissement a 161°, décomposition 20 à 179-184°.
Le spectre de masse avec bombardement par atomes rapides indique M+ 422 (pic de base 91).
Calculé pour C20H27N3O5S, P.M.=421.
EXEMPLE 18,- & 25 Acide 5-t-butyl-3~Z~N-(1-(S)-carboxybutyl)-L-alanyl_7~ 2.3- dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylique.
P.F. 156-159°.
On prépare les composés ci-après suivant le procédé de l'exemple 4 (au moyen des composés de départ 30 appropriés).
35 42 EXEMPLE 19.-
Acide 5-cyclohexyl-3-^“N-(l-(S )-éthoxycarbonyl-3-phë-nylpropyl)-L-alanyl 17-2,3-dihydro-l, 3,4-thiadiazole- 2-(S)-carboxylique.
P.F. 136-138°.
EXEMPLE 20.-
Acide 3-/~N-(1-(S)-ëthoxycarbonyl-3-phënylpropyl)-L-alanyl J-2,3-dihydro-5-(pyridine-3-yl)-1,3,4-thia-diazole-2-(S)-carboxyligue.
P.F. 160-163° (ramollissement à environ 140°). ^ EXEMPLE 21.-
Acide 3-/"N-(l-(S)-ëthoxycarbonyl-3-phénylpropyl)-L-alanyl 17-2,3-dihydro-5-isopropyl-l, 3f 4-thiadiazole-2-(S )-carboxyligue.
EXEMPLE 22.- 15 -
Acide 3-Z~N-(l-(S)-éthoxycarbonyl-3-phënylpropyl)-L-alanylJ-2,3-dihydro-5-méthyl-l,3, 4-thiadiazole-2-(S)-carboxyligue.
P.F. 161-162°.
EXEMPLE 23.- 2o -
Chlorhydrate d’acide 5-t-butyl-3-<£~N2-(l-(S)-êthoxy- carbonyl-3-phénylpropyl)-L-lysyl J-2,3-dihydro-l, 3,4- thiadiazole-2-(S)-carboxylique.
On ajoute de l'acide chlorhydrique IN (3,8 ml) H une solution d'acide 5-t-butyl-3-£*N2-(l-(S)-ëthoxy- carbonyl-3-phënylpropyl)-L-lysyl _7-2,3-dihydro-l,3,4- thiadiazole-2-(S)-carboxylique (0,97 g, préparé au moyen du composé de départ approprié suivant le procédé de l'exemple 4) dans du tëtrahydrofuranne (20 ml) et de l'eau (20 ml). On évapore les solvants et on reprend le 30 résidu dans un mélange de dichlorométhane et de toluène. On chasse les solvants par évaporation pour obtenir, sous la forme d'un solide blanc, le produit annoncé au titre-(0,9 g).
Le spectre de masse avec bombardement par 35 43 « atomes rapides indique M+ 507 (pic de base 84).
Calculé pour C25H38N4O5S, P.M.=506.
EXEMPLE 24.-
Acide 5-t-butyl-3-/"N-(l-(S)-ëthoxycarbonyl-3-phényl- 5 propyl)-L-alanyl_7-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2- (R)-carboxylique.
Préparé à partir du produit de l'exemple 4, stade b) suivant le procédé de l'exemple 4f stade d).
P.F. 60-63°.
1Q EXEMPLE 25,- ^ Sel d'acide maléique d'acide 3-Z~N-(l-(S)-éthoxycarbo- nyl-3-phénylpropyl)-L-alanylJ7-2,3-dihydro-5-(morpho-line-4-yl)-lf 3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxyligue
On ajoute de l'acide maléique (0,11 g) à une ^ solution d'acide 3-/~N-(l-(S)-éthoxycarbonyl-3-phë-nylpropyl )-L-alanyl J-2,3-dihydro-5-(morpholine-4-yl )- 1,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylique (0,47 g) (préparé au moyen des composés de départ appropriés suivant le procédé de l'exemple 4) dans de l'éthanol (25 ml). On 2Q chasse le solvant par évaporation. Par trituration du résidu dans 1 'acétonitrile, on obtient, sous la forme d'un solide blanc, le produit annoncé au titre (0,31 g) P.F. 174-175°.
On prépare les composés ci-après suivant le procédé de l'exemple 3 au moyen des composés de départ 25 appropriés.
EXEMPLE 26,-
Acide 5-t-butyl-2,3-dihydro-3-(3-mercapto-l-oxopro- pyl)-l,3,4-thiadiazole-2-carboxyligue.
P.F. 128°.
30 EXEMPLE 27,-
Acide 2,3-dihydro-3-(3-mercapto-l-oxopropyl)-5-(4-mëthoxyphënyl)-1,3,4-thi adiazole-2-carboxylique.
P.F. 164°.
35 44 * .
EXEMPLE 28.- 3-(3-Acétylthio-l-oxopropyl)-2,3-dihydro-5-méthyl-amino-l,3,4-thiadiazole-2-carboxylate d'éthyle.
P.F. 102-103°.
5 Le spectre de masse indique M+ 319 (pic de 116).
Calculé pour CHH17N3O4S2, P.M.=319.
EXEMPLE 29. -
Acide 2,3-dihydro-3-(3-mercapto-l-oxypropyl)-5-(2-10 mëthylphënyl)-ly 3,4-thiadiazole-2-carboxylique.
; P.F. 118-120°.
EXEMPLE 30.-
Acide 5-(furan-2-yl)-2,3-dihydro-3-(3-mercapto-l-oxopropyl )-l, 3,4-thiadiazole-2-carboxy ligue.
15 P.F. 105-108°.
EXEMPLE 31,- 3-(3-Acétylthio-l-oxopropyl)-5-(4-chlorophényl)-2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazole-2-carboxylate d'éthyle.
Préparé suivant des modes opératoires ana-20 logues à ceux de l'exemple 3, stades a) et b). On isole le produit sous la forme d'une gomme claire.
Le spectre RMN (CDCL3) du composé comprend des pics caractéristiques à delta 7,50 (4H,q,CH aromatiques), delta 2,34 (3H,s,-SCOCH3 et delta 6,30 (lH,s, 25 CH hétérocyclique).
" EXEMPLE 32.- 3-(3-Acétylthio-l-oxopropyl)-5-benzyl-2,3-dihydro- l,3,4-thiadiazole-2-carboxylate de benzyle.
Préparé au moyen des composés de départ 30 appropriés suivant le mode opératoire de l'exemple 3, stades a) et b). On isole le produit sous la forme d'une huile.
Le spectre RMN (CDCI3) comprend un signal caractéristique à delta 6,17 (1H,s,CH hétérocyclique).
35 45 EXEMPLE 33,- 3" ( 3-Acëtylthio-l-oxopropyl )-2, 3-dihydro-5- ( 2-phë-nyléthyl)-l,3,4-thiadiazole-2-carboxylate de benzyle.
Préparé suivant des modes opératoires sembla-5 blés à ceux de l'exemple 3, stades a) et b). On isole le produit sous la forme d'une huile.
Le spectre RMN (CDCI3) comprend un signal caractéristique à delta 6,10 (1H,s,CH hétérocyclique). EXEMPLE 34,- 10 3-(3-Acëtylthio-l-oxopropyl)-2,3-d ihydro-5-(naphtalë- ne-2-yl)-l,3,4-thiadiazole-2-carboxylate d'éthyle.
a) Hydrazide d'acide naphtalêne-l-carbothioïque. On prépare le produit annoncé au sous-titre au moyen des composés de départ appropriés suivant les 15 modes opératoires de l'exemple 7, stades a), b), c) et d). P.F. 166-167°.
b) 2,3-Dihydro-5-(naphtalêne-2-y1)-1,3,4-thiadiazole-2-carboxylate d'éthyle.
Préparé à partir du produit du stade a) et de 20 glyoxylate d'éthyle suivant le mpde opératoire de l'exemple 3, stade a). On utilise le produit brut sans autre purification.
c) 3-(3-Acétylthio-l-oxopropyl)-2,3-d ihyd ro-5-(naphtalêne-2-yl)-l,3,4-thiadiazole-2-carboxylate 25 d'éthyle.
Préparé à partir du produit brut du stade b) et de chlorure de 3-acëtylthiopropanoyle suivant le mode opératoire de l'exemple 3, stade b). P.F. 107-108°.
30 Le spectre de masse avec bombardement par atomes rapides indique M+ 417 (pic de base 213).
Calculé pour C2oH20N204S2, P.M.=416.
35 46 β EXEMPLE 35,-
Acide 5-(adamant-l-yl)-2, 3-dihydro-3-(3-mercapto-l-oxopropyl)-l, 3, 4-thiadiazole-2-carboxylique.
a) 1-Adamantanecarbodithioate de méthyle.
5 On chauffe au reflux pendant 5 heures, un mélange de chlorure d'acide 1-adamantanecarboxylique (9,0 g) et de 2,4-bis-méthylthio-l,2,3,4-dithiaphosphé-tane-2,4-disulfure (12,9 g) dans du benzène sec. On évapore le solvant et on purifie le résidu par chroma-tographie éclair pour obtenir, sous la forme d'un solide jaune, le produit annoncé au sous-titre (6,2 g).
P.F. 64,5-66°.
b) Hydrazide d'acide adamantane-l-carbothioïque.
On ajoute de l'hydrate d'hydrazine (0,3 g) à une solution du produit du stade a) (1 g) dans du méthanol (50 ml) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure. On évapore le solvant, on triture le résidu dans de l'eau et on ajuste le pH à 7 pour obtenir, sous la forme d'un solide blanc, le 2q produit annoncé au sous-titre (0,8 g).
P.F. 204-206°.
c) 5-(Adamant-l-yl)-2,3-dihydro-l,3,4-thiadia-zole-2-carboxylate d'éthyle.
On fait réagir le produit du stade b) avec du 2g glyoxylate d'éthyle suivant le mode opératoire de l'exemple 3, stade a), pour obtenir, sous la forme * d'une huile, le produit annoncé au sous-titre (1,5 g), d) 5-(Adamant-l-yl)-2,3-dihydro-3-(3-mercapto- l-oxopropyl)-l,3,4-thiadiazole-2-carboxylate d'éthyle.
On fait réagir le produit brut du stade c) avec du chlorure de 3-acêtylthiopropanoyle suivant le mode opératoire de l'exemple 3, stade b), pour obtenir, sous la forme d'une huile, le produit annoncé au sous-titre.
__ Le spectre de masse avec bombardement par 35 Ç ' . 47 atomes rapides indique M+ 425 (pic de base 221).
Calculé pour C20H28N2O4S2, P.M.=424.
e) Acide 5-(adamant-l-yl)-2,3-dihydro-3-(3-mercapto-l-oxopropyl)-1,3,4-thiad iazole-2-carboxyligue. 5 On fait réagir le produit du stade d) avec de l’hydroxyde de potassium suivant le mode opératoire de l'exemple 3, stade c), pour obtenir, sous la forme d'un solide blanc, le produit annoncé au titre, P.F. 183-184°.
> 10 Le spectre de masse avec bombardement par atomes rapides indique M+ 355 (pic de base 221).
Calculé pour C16H22N2°3s2/ P.M.=354.
EXEMPLE 36,-
Sel de dicyclohexylamine d'acide 2,3-dihydro-3-(3-15 mercapto-l-oxopropyl)-5-méthyl-l,3,4-thiadiazole-2-carboxylique.
On ajoute une solution de dicyclohexylamine (0,5 ml) dans l'éther (10 ml) ä une solution d'acide 2,3-dihydro-3-(3-mercapto-l-oxopropyl)-5-mêthyl-l,3,4-20 thiadiazole-2-carboxylique (0,5 g) (préparé au moyen des composés de départ appropriés suivant le procédé de l'exemple 3) dans de l'éther (20 ml). On chasse le solvant par évaporation.
Par trituration du résidu dans de l'éther, on 25 obtient, sous la forme d'un solide blanc, le composé annoncé au titre (0,5 g), P.F. 150-153°,
On prépare les composés ci-aprês suivant le procédé de l'exemple 36 au moyen des composés de départ appropriés.
30 EXEMPLE 37,-
Sel de dicyclohexylamine d'acide 5-cyclohexyl-2,3-di-hydro-3-(3-mercapto-l-oxopropy1)-1,3,4-th i ad iazole-2-carboxylique.
P.F. 174-176°.
35 • g 48 EXEMPLE 38,-
Sel de dicyclohexylamine d'acide 2,3-dihydro-3-(3-mercapto-l-oxopropyl)-5-méthylthio-l, 3, 4-thiadiazole-2-carboxyligue.
5 P.F. 150-153°.
EXEMPLE 39.- 3-/~N-(l-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl)-L-alanyl J-2, 3-dihydro-5-méthylthio-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylate de benzyle.
10 Préparé suivant des modes opératoires ana logues à ceux de l'exemple 1 au moyen des composés de départ appropriés. On isole le produit sous la forme d'une gomme claire.
Le spectre RMN du composé comprend des signaux 15 caractéristiques à delta 2,55 (3H,s,-SCH3) et 6,32 (lH,s,CH hétérocyclique).
EXEMPLE A.-
Dosage in vitro des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine.
20 Le procédé est basé sur celui de Cushman et
Cheung (1971), mais met en jeu un substrat radioactif ^"glycine-l-14C_7 hippuryl-L-histidyl-L-leucine (HHL) dont l'hydrolyse peut être observée par comptage de la scintillation en milieu liquide de l'acide /"^4C_7-25 hippurique dégagé. L'hydrolyse de HHL 2mN par un extrait de poudre acétonique de poumon de lapin (Sigma) au cours d'une incubation de 30 minutes ä 37° est suivie de l'acidification du mélange de réaction et de l'extraction du ^“14C_7-hippurate dans de l'acétate 30 d'éthyle.
On essaie les inhibiteurs potentiels initialement à 0,01 mM et s'ils se révèlent actifs, on les essaie à nouveau à des concentrations plus faibles pour déterminer leur CI50· 0n peut utiliser le dimëthyl-35 sulfoxyde à la concentration finale de 1% comme auxi- 49 liaire de solubilité sans influencer l'activité de l'enzyme. On étudie les composés d'un intérêt spécial sur une gamme de concentrations de substrat et d'inhibiteur pour évaluer la nature de l'inhibition et on les 5 essaie aussi contre d'autres enzymes, par exemple la carboxypeptidase A, pour établir leur spécificité à l'égard de l'ACE.
EXEMPLE B.- „ On fait l'étude des effets antihypertenseurs 10 sur des rats spontanément hypertendus conscients (SHR) de la souche Okamoto. On mesure la tension artérielle systolique et le rythme cardiaque par le procédé de pincement à la queue au moyen d'un ëlectrosphygmoma-nomêtre pendant 1 heure avant et pendant 1, 3, 5 et 15 24 heures après administration par voie orale du composé (doses de 0,1 à 100 mg par kg per os). On mesure le pourcentage d'évolution de chaque paramétre par rapport a la valeur témoin établie avant traitement.
20 EXEMPLE C,~ % p/p Intervalle
EbZê
Composé de formule I 5 1-20 „ Cellulose microcristalline 50 10-80 25
Lactose séché par pulvérisation 35,75 10-80 * Stéarate de magnésium 1 0,25-2
Dioxyde de silicium colloïdal 0,25 0,1-1
Carboxymëthylcellulose sodique réticulée 3 1-5 30
Hyd roxypropylmé thylcellulose (enrobage) 3 1-5
On présente la composition sous forme d'un comprimé par pressage direct, ou bien on peut l'intro-^ duire sans compression ni enrobage dans une capsule de e 5° gélatine.
EXEMPLE D.- % p/p Intervalle I .P/JP.
5
Composé de formule I 5 1-20
Cellulose microcristalline 50 10-80
Lactose séché par pulvérisation 35,75 10-80
Polyvinylpyrrolidone 2 1-5 10 Stéarate de magnésium 1 0,25-2
Dioxyde de silicium colloïdal 0,25 0,1-1
Carboxyméthylcellulose sodique réticulée 3 1-5
Hydroxypropylméthylcellulose ^5 (enrobage) 3 1-5
On présente la composition sous forme de granules qu'on presse ensuite en un comprimé. En variante, on peut introduire les granules dans une capsule de gélatine.
20 25 30 35
Claims (11)
1.- Composé de formule I :
2. Composé suivant la revendication 1, dans lequel î Χχ représente 0, D représente ZCHR-, 10. représente un atome d'hydrogêne ou radical alcoyle en Cl à 10 ou alcoyle en Cl à 6 substitué par NH2r Z représente R2CH(C00H)NH- ou R1SCH2-, Rl représente un atome d'hydrogêne ou radical RgCO-, R8 représente un radical alcoyle en Cl à 10 ou 15 phényle, et R 2 représente un radical alcoyle en Cl à 10 ou phénylalcoyle en C7 à 12.
3. Composé suivant la revendication 2, dans lequel : 2Q Z représente R2CH(COOH)NH-, et R3 représente un radical alcoyle en Cl à 10 ou cycloalcoyle en C3 à 10.
4. Composé suivant la revendication 2, dans lequel : s 25 Z représente R2CH(C00H)NH-, Y représente S, * R représente un radical méthyle ou aminobutyle, n représente 0, R2 représente un radical n-propyle ou phényléthyle, R3 représente un radical t-butyle, et tous les atomes de carbone asymétriques ont la configuration S.
5. L'acide S-t-butyl-S-^/ft-fl-fS)-éthoxycarbo-nyl-3-phénylpropy1)-L-alanyl7-2,3-d ihydro-1,3,4-thia-diazole-2-(S )-carboxylique, * 53 1' acide 5-t-buty1-3-^S2-(i-(s)-carboxy-3-phënylpropyl)-L-lysy47“2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxyli-que, et 11 acide 5-t-butyl-3-^N-(1-(S)-éthoxycarbonylbutyl)-L- alanyl7-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxyli-5 1ique, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
5 R3 π
6,- L'acide 3-^R-(l-(S)-éthoxycarbonyl-3-phé-nylpropyl)-L-alanyl7"2,3-dihydro-5-phényl-l,3,4-thia-diazole-2-(S)-carboxylique, le 3-^j-(l-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl)-L-ala-nyl7“2r3-dihydro-5-phënyl-lf3,4-thiadiazole~2-(R)-car-boxylate de benzyle, le 3-/S-(l-(S )-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl)-L-ala- nyl7“2,3-dihydro-5-phënyl-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-car-15 boxylate de benzyle, l'acide 3-/N-(l-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl)-L- alanyl7”2,3-dihydro-5-phényl-l,3,4-thiadiazole-2-(R)- carboxylique, l'acide 2,3-dihydro-3-(3-mercapto-l-oxopropyl)-5-phé- 20 nyl-l,3,4-thiadiazole-2-carboxylique, le 3-(3-acêtylthio-l-oxopropyl)-2,3-dihydro-5-phënyl- l,3,4-thiadiazole-2-carboxylate d'éthyle, 11 acide 5-t-butyl-3-/N-(1-(S)-ëthoxycarbonyl-3-phényl- - propyl)-L-alanyl7“2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-(S)- 25 carboxylique, le 5-t-butyl-3-,/îî-(l-(S)-ëthoxycarbonyl-3“phénylpro-pyl)-L-alanyl7“2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-(R)-car-boxylate de benzyle, le 5-t-butyl-3-/!3-(l-(S )-ëthoxycarbonyl-3-phénylpro-30 _ pyl)-L-alanyl7-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-car-boxylate de benzyle, l'acide 5-t-butyl-3-^132_(l-(s )-carboxy-3-phénylpro- pyl)-L-lysyl7-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-car- boxyl1QU6t 35 54 le 3-^6-benzyloxycarbonyl-N2-(l-(S)-benzyloxycarbonyl-3-phénylpropyl)-L-lysyi7-5-t-butyl-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-(R)-carboxylate de benzyle, le 3-^î^-benzyloxycarbonyl-N2-(l-(S)-benzyloxycarbonyl-5 3-phënylpropyl)-L-lysyl7-5-t-butyl-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylate de benzyle, l'acide 5-t-butyl-3-/S-(l-(S)-ëthoxycarbonylbutyl)-L-alanyl7“2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxyli-que, 1Q le 5-t-butyl-3-/S-(l-(S)-éthoxycarbonylbutyl)-L-ala-nyl7“2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-(R)-carboxylate de v benzyle, le 5-t-butyl-3-/R-(1-(S)-êthoxycarbonylbutyl)-L-ala-nylJ-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylate de 15 benzyle, 1'acide 3-^N-(1-(S)-ëthoxycarbonyl-3-phënylpropyl)-L-alany!7-2,3-dihydro-5-/£-(méthylthio)phényl7-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylique, le 3-Jiî- ( 1- (S ) -éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl ) -L-ala- 2Q riyi7-2/ 3-dihydro-5-/3-(mëthylthio)phényl7-l, 3,4-thia- diazole-2-(S)-carboxylate de t-butyle, l'acide 2,3-dihydro-3-(3-mercapto-2-(S)-méthyl-l-oxo- propyl)-5-phënyl-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylique, le 3-(3-acétylthio-2^(S)-mêthyl-l-oxopropyl)—2,3-dihy- ^ dro-5-phényl-l,3,4-thiadiazole-2-carboxylate de ben- 25 zyle, k' l'acide 2-cyclohexyl-5,6-dihydro-4-(3-mercapto-l-oxo- propyl)-4H-l,3,4-thiadiazine-5-carboxylique, le 4-(3-acëtylthio-l-oxopropyl)-2-cyclohexyl-5,6-dihy-dro-4H-l,3,4-thiadiazine-5-carboxylate de benzyle, 1'acide 2,3-dihydro-3-(3-mercapto-l-oxopropyl)-5-phë-nyl-1,3f4-oxadiazole-2-carboxylique, le 3-(3-acétylthio-l-oxopropyl)-2,3-dihydro-5-phényl- lr3,4-oxadiazole-2-carboxylate d'éthyle, l'acide 2,3-dihydro-3-(3-mercapto-l-oxopropyl)-5-/3-35 i 55 $ * (trifluorométhyl)phényl7-lt3 r4-thiad iazole-2-carboxyli-que, le 3-/J-acêtylthio-l-oxopropyl7-2,3-dihydro-5-/3-(tri-fluorométhy1)phényl7~l,3,4-thiadiazole-2-carboxylate de _ benzyle, D le 4-2?-acëtylthio-l-oxopropyl7~Sf6-dihydro-l-mêthyl- 2-phény!-4H-l,3,4-triazine-5-carboxylate de benzyle, l'acide 5-t-butyl-3-^-(l-(S)-êthoxycarbonylbutyl)-L-alanyl7-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-(R)-carboxyli- I 10 que' l'acide 5-t-butyl-3-^T-(l-(R)-ethoxycarbonylbutyl)-L-alanyï7·"2» 3-dihydro-l, 3,4-thiadiazole-2-(R)-carboxyli-que, 1'acide 5-t-butyl-3-^-(l-(R)-éthoxycarbonylbutyl)-L- alany27~2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxyli-15 que, l'acide 3-^-(1-(3 )-carboxy-3-phénylpropyl )-L-alanyl7- 2.3- d ihydro-5-phény1-1,3,4-th i ad iazole-2-(S)-carboxy-lique, l'acide 5-t-butyl-3-/n-(l-(s)-carboxy-3-phénylpropyl)-L-alany17-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxy-lique, 1. acide 5-t-butyl-3-^-(l-(S )-carboxybutyl)-L-alanyl7~ 2.3- dihydro-l,3,4-thiad iazole-2-(S)-carboxylique, i l'acide 5-cyclohexyl-3-^ï-(l-(S)-éthoxycarbonyl-3-phë- 2 5 - nylpropyl)-L-alany17-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2- - (S)-carboxylique, 1. acide 3-^îï-(l-(S)-ëthoxycarbonyl-3-phénylpropyl)-L- alanyj7-2,3-dihydro-5-(pyridine-3-yl)-1,3,4-thiadiazo- le-2-(S)-carboxylique, 1. acide 3-^13- ( 1- (S ) -ë thoxycarbony 1-3-phénylpropyl ) -L-alanyl7-2,3-dihydro-5-isopropyl-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxy1ique, l'acide 5-t-butyl-3-/N2-(i-(g)-gthoxycarbonyl-3-phényl- propyl)-L-lysyl7“2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-35 î** 56 carboxylique, l'acide 5-t-butyl-3-^ï-(l-(S)-éthoxycarbonyl-3-phényl-pr°py1)-L-alanyl7~2,3-dihydro-l,3,4-th i ad iazole-2-(R)- carboxylique, 1. acide 3-^- ( 1-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl ) -L-alany17-2,3-dihydro-5-méthyl-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylique, l'acide 3-/8-(1-(S)-éthoxycarbonyl-3-phënylpropyl)-L-alanyl7"‘2,3-dihydro-5-(morpholine-4-yl)-l, 3,4-thiadia-zole-2-(S)-carboxylique, ~ l'acide 5-t-butyl-2,3-dihydro-3-(mercapto-l-oxopropyl)- 1.3.4- thiadiazole-2-carboxylique, 1'acide 2,3-dihydro-3-(3-mercapto-l-oxopropyl)-5-(4-më- thoxyphényl)-1,3,4-th i ad iazole-2-carboxy1ique, le 3-(3-acêtylthio-l-oxopropyl)-2f 3-dihydro-5-mëthyl-15 amino-1,3,4-thiadiazole-2-carboxylate d'éthyle, 1'acide 2,3-dihydro-3-(3-mercapto-l-oxypropyl)-5-(2-mé-thylphënyl)-l,3,4-thiadiazole-2-carboxylique, 1'acide 5-(furanne-2-yl)-2,3-dihydro-3-(3-mercapto-l-oxopropyl )-l,3,4-thiadiazole-2-carboxylique, 20 le 3-(3-acêtylthio-l-oxopropyl)-5-(4-chlorophényl)-2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazole-2-carboxylate d'éthyle, le 3-(3-acétylthio-l-oxopropyl)-5-benzyl-2,3-dihydro- 1.3.4- thiadiazole-2-carboxylate de benzyle, „ le 3-(3-acétylthio-l-oxopropyl)-2,3-dihydro-5-(2-phê- 25 i, nyléthyl )-1,3,4-th i ad iazole-2-carboxyla te d'éthyle, C le 3-(3-acétylthio-l-oxopropyl)-2,3-dihydro-5-(naphta- lêne-2-yl)-1,3,4-thiadiazole-2-carboxylate d'éthyle, 1'acide 5-(adamant-l-yl)-2,3-dihydro-3-(3-mercapto-l- dxopropyl)-l,3,4-thiadiazole-2-carboxylique, 30 le 5-(adamant-l-yl)-2,3-dihydro-3-(3-mercapto-l-oxopropyl )-l, 3, 4-thiad iazole-2-carboxylate d'éthyle, 1'acide 2,3-dihydro-3-(3-mercapto-l-oxopropyl)-5-mê-thy1-1,3,4-th i ad iazole-2-carboxylique, 1'acide 5-cyclohexyl-2,3-dihydro-3-(3-mercapto-l-oxo-35 ν' 57 « propyl)-1,3,4-thiadiazole-2-carboxylique, l'acide 2,3-dihydro-3-(3-mercapto-l-oxopropyl)-5-mé- thylthio-1,3,4-thiadiazole-2-carboxylique, le 3-^3-(1-(S)-êthoxycarbonyl-3-phénylpropyl)-L-ala- nyï7-2,3-dihydro-5-méthylthio-lr 3f4-thiadiazole-2-(S)-5 carboxylate de benzyle, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
7.- Utilisation d'un composé de formule I tel que défini dans la revendication 1 pour la préparation - d'une composition pharmaceutique propre au traitement 10 d'un état d'hypertension.
" 8.- Procédé de préparation d'un composé de formule I tel que défini dans la revendication 1 ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable, ester ou amide de celui-ci, qui comprend s a) l'élimination d'un radical protecteur d'un composé de formule I, dans lequel un ou plusieurs des radicaux amino ou acide carboxylique sont protégés, b) la réaction d'un composé de formule II :
20 R3 iIn (<fc2)n
25 C00H - ou d'un sel, ester, amide, tautomere ou dérivé protégé de celui-ci, oi5 R3, Y et N sont tels que définis dans la revendication 1, 30 avec un composé de formule III : DC(=Xi)X III oü D et Xi sont tels que définis dans la revendica- 58 4 te 9 tion 1, et X représente un radical partant approprié, c) la conversion d'un composé de formule I, tel que défini dans la revendication 1, dans lequel l'atome 5 de carbone asymétrique du radical hétérocyclique contenant Y a la configuration R en un composé correspondant dans lequel cet atome de carbone a la configuration S, d) la réaction d'un composé de formule II, 10 oü R3, Y et n sont tels que définis dans la revendica-^ tion 1, avec un composé de formule VI : DC(=Xi)OH IV 15 oü D et Xi sont tels que définis dans la revendication 1, ou e) la préparation d'un sel pharmaceutiquement acceptable d'un composé de formule I, tel que défini 2Q dans la revendication 1, par traitement d'un composé de formule I, tel que défini dans la revendication 1, ou d'un autre sel ou d'un ester ou amide de celui-ci, au moyen d'un composé contenant un ion pharmaceutiquement acceptable disponible et capable de convertir le * 25 composé de formule I ou l'autre sel ou l'ester ou amide * de celui-ci, en un sel pharmaceutiquement acceptable du \ composé de formule I, et lorsque la chose est souhaitée ou nécessaire, la déprotection du composé résultant ou la conversion d'un 30 composé de formule I en un sel pharmaceutiquement acceptable, ester ou amide de celui-ci et réciproquement.
9.- Composé de formule II : 35 —^ 59 * Μ Ρ X ι!ν (ί2)_ 11 5 2Π COOH oü Y représente S, Ο ou NRtj# η représente 0 ou 1,
10 R9 représente un atome d'hydrogêne ou radical alcoyle en Cl à 10, R3 représente un atome d'hydrogêne ou radical alcoyle en Cl à 10, cycloalcoyle en C3 à 10, CF3, SRio* hétérocyclique de 5 ou 6 chaînons contenant un ou 15 plusieurs atomes S, O ou N, NR4R5, phênyle ou phényl-alcoyle en C7 ä 12, les radicaux phényle, phénylalcoyle et hétérocycliques étant facultativement condensés avec un radical phényle supplémentaire, le radical hétérocyclique et un radical phényle quelconque étant faculta-20 tivement substitués par alcoyle en Cl à 6, halogéno, alcoxy en Cl à 6, nitro, nitrile, CF3, SRg, NR7R11 ou hydroxyle, R6# R7 et Ru, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou * 25 radical alcoyle en Cl à 10, R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents# ^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou radical alcoyle en Cl à 10 ou phényle, RlO représente un radical alcoyle en Cl à 10, 30 et les sels, esters, amides et tautomêres de ce composé. 10, - Composé suivant la revendication 1, à utiliser comme agent pharmaceutique.
10. C00H où Y représente S, 0 ou NRg, n représente 0 ou 1, &9 représente un atome d’hydrogène ou radical 15 alcoyle en Cl à 10, R3 représente un atome d'hydrogêne ou radical alcoyle en Cl à 10, cycloalcoyle en C3 à 10, CF3, SRiq# hétérocyclique de 5 ou 6 chaînons contenant un ou plusieurs atomes S, O ou N, NR4R5r phênyle ou phényl-2i·* alcoyle en C7 à 12, les radicaux phényle, phénylalcoyle et hétérocycliques étant facultativement condensés avec un radical phênyle supplémentaire, le radical hétérocyclique et un radical phênyle quelconque étant facul-„ tativement substitués par alcoyle en Cl à 6, halogéno, 2** alcoxy en Cl à 6, nitro, nitrile, CF3, SRg, NR7R11 ou hydroxyle, R6r R7 et Ru, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogêne ou radical alcoyle en Cl à 10, 30 R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogêne ou radical alcoyle en Cl â 10 ou phênyle, RlO représente un radical alcoyle en Cl à 10, *1 représente S ou 0, et D représente une chaîne comprenant 2-16 atomes, 3 Ç f! 52 laquelle chaîne porte un substituant contenant 0 ou S en une position distante de 2 à 6 atomes du radical C=Xi, et les sels pharmaceutiquement acceptables, esters et 5 amides de ce composé.
11. Composition pharmaceutique comprenant un 35 composé suivant la revendication 1, en mélange avec un 60 diluant, un excipient ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Dessins :.........^......pîancn*s CA.pages dont A page de garde .......*5.0... pages de description ...../Ιο-- pages de revendication .......abrégé descriptif Luxembourg, i-3£j AOUT 1986 Le mandataire: Me Alain Rukavina
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