FR2554446A1 - Diamides derives d'azabicycloalcanes, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents

Diamides derives d'azabicycloalcanes, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant Download PDF

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Abstract

COMPOSES DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE A, AVEC L'ATOME D'AZOTE ET L'ATOME DE CARBONE AUXQUELS IL EST ATTACHE, REPRESENTE UNE STRUCTURE SATUREE AZABICYCLOALCANE, R EST UN ALKYLE INFERIEUR POUVANT PORTER UN GROUPE PHENYLE, THIENYLE, FURYLE, TETRAHYDROFURYLE OU PYRIDYLE, R EST UN GROUPE PHENYLE SUBSTITUE OU NON, OU UN GROUPE THIENYLE, FURYLE, TETRAHYDROFURYLE OU PYRIDYLE ET R EST H OU UN ALKYLE, ET LEURS SELS. MEDICAMENTS.

Description

La présente invention concerne des diamides dérivés d'aza-bicycloalcanes, notamment d'azabicyclo-octanes, nonanes, décanes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
Les composés de l'invention repondent à la formule générale :
Figure img00010001
dans laquelle
A, avec l'atome d'azote et l'atome de carbone auxquels il est attaché, représente une structure saturée azabicycloalcane ayant au total de 8 à 10 atomes,
R1 represente un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone pouvant porter comme substituant un groupe phényle, phényle, furyle, tétrahydrofuryle, ou pyridyle, représente un groupe phényle, pouvant porter comme substituants un atome d'halogène et/ou un groupe sulfamoyle, ou un groupe thiényle, furyle, tétrahydrofuryle ou pyridyle,
R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de 1 à Lt atomes de carbone, sous forme racémique ou d'isomères optiques, ainsi que leurs sels obtenus avec des bases minérales ou organiques pharmaceutiquement acceptables.
On entend par azabicycloalcane des structures saturées bicycliques ayant de 8 à 10 atomes (avec l'atome d'azote), en particulier l'octahydrocyclopenta r bpyr- role, l'octahydrocyclopenta Ec pyrrole, l'aza-2 bicyclo L 2,2,2j octane, I 'octahydroindole, ltoctahydro- isoindole, la décahydroquinoléIne et la décahydroisoquinoléine.
L'invention comprend plus particulièrement les dérivés de formule I dans laquelle la structure A, avec l'atome d'azote et l'atome de carbone auxquels elle est attachée, représente un groupement aza-2 bicyclo 1 2,2, 21 octane ou octahydroindole, R1 représente un groupe alkyle ou phénylalkyle, R2 représente un groupe phényle, sulfamoyl-3 chloro-4 phényle, furyle ou tétrahydrofuryle et R3 représente un atome d'hydrogène.
Les composés de l'invention peuvent être préparés selon un procédé qui est caractérisé en ce que l'on acyle un acide aminé de formule
Figure img00020001

dans laquelle R1 a la même signification que dans la formule I, avec un acide R2COOB ou un de ses dérivés fonctionnels, R2 ayant la meme signification que dans la formule I, de sorte que l'on obtient un amide de formule
Figure img00030001
dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule I,
on cyclise cet amide, en présence d'un anhydride d'acide, en une aza-lactone de formule
Figure img00030002
dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule I, que l'on condense, en présence d'un accepteur d'acide, avec un chlorure. d'acide de formule
Figure img00030003
dans laquelle R3 a la même signification que dans la formule I, de sorte que l'on obtient un composé de formule
Figure img00030004
dans laquelle R1, R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la formule I,
on traite, par chauffage en milieu acide faible, le composé (VI), afin d'obtenir un amide-ester de formule
Figure img00040001
dans laquelle R1, R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la formule I,
on saponifie la fonction ester du composé (VII) et on obtient un acide de formule
Figure img00040002
dans laquelle R1, R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la formule I,
on condense cet acide, ou un de ses dérivés fonctionnels, avec un amino-ester de formule
Figure img00040003
dans laquelle A a la même signification que dans la formule I et Rq est un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupe benzyle, de sorte que l'on obtient un diamide-ester de formule
Figure img00050001
dans laquelle A, R1, R2 et R3 ont les mêmes signifi
cations que dans la formule I et R4 la même que dans la 5 formule IX, et
on libère la fonction acide de cet ester par hydro
lyse ou hydrogénolyse, afin d'obtenir un composé de for
mule I.
Les acides aminés de départ (II) sont généralement 10 connus dans la littérature. Les amino-esters de formule
IX sont aussi connus, par exemple d'après les demandes
européennes N031.741, 49.658 et 51.020.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
EXEMPLE I : (2S, 3aS, 7aS) ((5R,S) benzoylamino-5 oxo-4 15 méthyl-7 octanoyl)-1 carboxy-2 octahydroindole.
Figure img00050002
a) phénvl-2 isobutyl-4 (méthoxycarbonyl-3 propionyl)-4
oxazolone-5
On dissout 35,6 g d'isobutyl-4 phényl-2 oxazolone-5, 20 préparée à partir de N-benzoyl leucine (J.P. Greenstein,
Chemistry of the Amino.Acids, (J. WILEY éditeurs) Vol. 2, p. 829), dans 450 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, et on refroidit entre 0 et 50C. On ajoute 24,7 g de chlorure de méthoxycarbonyl-3 propionyle (Organic Synthèses Coll.
Vol. 3 p. 169), puis goutte à goutte en 30 minutes 24,9 cm3 de triéthylamine. On continue l'agitation pendant 2 heures à OOC, puis pendant 18 heures à température ambiante. On filtre le précipité et on le lave deux fois par 50 cm3 de tétrahydrofuranne. Par évaporation du filtrat sous pression réduite, on recueille 58 g de phényl-2 isobutyl-4 (méthoxycarbonyl-3 propionyl)-4 oxazolone-5 sous forme d'une huile qui est utilisée telle quelle dans le stade suivant
Caractéristiques spectrales en Infra-rouge : bande C = O lactone i 1790 cm
bandes C = O ester et cétone : 1740 cm
bande C = N : 1650 cm 1.
RMN : spectre compatible avec la structure.
b) méthyl-7 (5R,S) benzoylamino-5 oxo-4 octanoate de méthyle.
On dissout les 58 g de phényl-2 isobutyl-4 (méthoxy carbonyl-3 propionyl)-4 oxazolone-5 obtenus au stade précédent dans 200 cm3 de pyridine. On chauffe la solution à une température de 80-850C et on ajoute en 30 minutes 150 cm3 d'acide acétique glacial. On maintient le mélange à une température de 90-1000C, puis on évapore sous pression réduite. On dissout -le résidu dans 300 cm3 d'éther éthylique, et on lave 3 fois par 100 cm3d'eau. La phase éthérée est séchée sur drierite, puis filtrée. Par évaporation sous pression réduite, on recueille 49,1 g de méthyl-7 (5R,S) benzoylamino-5 oxo-4 octanoate de méthyle impur qui est utilisé tel que dans le stade suivant.
c) acide méthyl-7 (5R,S) benzoylamino-5 oxo-4 octa nolque.
On dissout les lut9,1 g de méthyl-7 (5R,S) benzoylamino-5 oxo-4 octanoate de méthyle obtenus au stade précédent dans 400 cm3 de tétrahydrofuranne, puis on ajoute 380 cm3 de soude 0,5 N. On agite 24 heures à température ambiante et on évapore le tétrahydrofuranne, on ajoute 100 cm3 d'eau et on extrait les insaponifiés par 2 fois 80 cm3 d'éther éthylique. La phase aqueuse est acidifiée par de l'acide chlorhydrique 6N, on filtre le précipité, le lave à l'eau puis par 2 fois 20 cm3 d'éther éthylique. On recueille 23 g d'acide méthyl-7 (5R,S) benzoylamino-5 oxo-4 octanoique.
FOC : 90-95
Analyse centésimale
C% H% N% calculé 65,96 7,26 lut,81 trouvé 66,01 7,20 4,78 pour C16H21N 4 d) (2S, 3aS, 7aS) ((5R,S) benzoylamino-5 oxo-4 méthyl-7 octanoyl)-1 tert-butyloxyearbonyl-2 octahydroindole.
A une solution de 3,12 g de (2S, 3aS, 7aS) tert-butyloxyearbonyl-2 octahydroindole (décrit dans la demande de brevet européen 49.658) dans 20 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute successivement sous agitation 4,02 g d'acide méthyl-7 (5R,S) benzoylamino-5 oxo-4 octanolque, une solution de 1,87 g dthydroxy-1 benzotriazole dans 20 cm3 de diméthylformamide, puis une solution de 2,85 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 20 cm3 de chlorure de méthylène. On poursuit l'agitation pendant 48 heures à température ambiante, on filtre la dicyclohexylurée et on évapore le filtrat sous pression réduite.On dissout le résidu dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle et on lave successivement par 50 em3 d'une solution saturée de carbonate acide de sodium, sa cm3 d'eau, 50 cm3 d'une solution aqueuse d'acide citrique à 10 % et à nouveau par de l'eau jusqu'à neutralité. On sèche la phase organique sur drierite, on filtre et on évapore sous pression réduite. On obtient 7 g de (2S, 3aS, 7aS) ((5R,S) benzoylamino-5 oxo-4 méthyl-7 octanoyl)- 1 tert-butyloxy-carbonyl-2 octahydroindole sous forme d'un Solide amorphe qui est utilisé tel quel dans le stade suivant.
e) (2S, 3aS, 7aS) ((5R,S) benzoylamino-5 oxo-4 méthyl-7 octanoyl) - 1 carboxy-2 octahydroindole.
Les 7 grammes de (25, 3aS, 7aS) ((5R,S) benzoylamino-5 oxo-4 méthyl-7 octanoyl)-1 tert-butyloxycarbonyl-2 octahydroindole obtenus au stade précédent sont dissous dans -200 cm3 d'acétate d'éthyle chlorhydrique 4N et la solution est abandonnée pendant 18 heures à température ambiante. On évapore sous pression réduite, on reprend le résidu par 200 cm3 d'éther éthylique, et on extrait deux fois par 100 cm3 d'une solution saturée de carbonate acide de sodium.Les phases aqueuses sont réunies puis acidifiées par de l'acide chlorhydrique 1ON. On extrait deux fois par 100 cm3 de chlorure de méthylène, on lave les extraits à l'eau, on sèche sur drierite et on évapore à sec sous pression reduite. On obtient 4,6 g de (2S, 3aS, 7aS) ((5R,S) benzoylamino-5 oxo-4 méthyl-7 octanoyl)-1 carboxy-2 octahydroindole, sous forme d'un solide amorphe.
Analyse centésimale
C% H% N% calculé 67,85 7,74 6,33 trouvé 67,57 7,71 6,49 pour C25H34N205
Caractéristiques spectrales en infra-rouge : bandes OH et NH : 2300-3500 cm
bandes C = O (acide et cétone) 1720 cm-1
bandes CO (amides) 1530 et 1620 cm 1
RMN : spectre compatible avec la structure.
EXEMPLE Il s ((5R,S) benzoylamino-5 oxo-4 méthyl-7 octanoyl)-2 (S) carboxy-3 aza-2 bicyclo- 2,2,2] octane.
Figure img00090001
a) ((5R,S) benzoylamino-5 oxo-4 méthyl-7 octanoyl)-2 (S) benzyloxycarbonyl-3 aza-2 bicyclo- 2,2,20 octane.
En utilisant selon le procédé utilisé dans l'exemple
I (stade d) 3,57 g de (S) benzyloxycarbonyl-3 aza-2 bicyclo- 2,2,2 octane (décrit dans la demande de brevet européen 51.020) et 4,02 g d'acide (5R,S) méthyl-7 benzoylamino-5 oxo-4 octanoique (exemple I (stade c), on cbtient 7,6 g de ((5R,S) benzoylamino-5 oxo-4 méthyl-7 octanoyl)-2 (S) benzyloxy carbonyl-3 aza-2 bicyclo-[2,2,2] octane sous forme d'un solide amorphe utilisé tel quel pour le stade suivant b) ((5R,S) benzoylamino-5 oxo-4 méthyl-7 octanoyl)-2 (S) carboxy-3 aza-2 bicyclo- E2,2,2] octane.
Les 7,6 grammes de ((5R,S) benzoylamino-5 oxo-4 méthyl-7 octanoyl)-2 (S) benzyloxyearbonyl-3 aza-2 bicyclo- 112,2,21 octane obtenus au stade précédent sont dissous dans 200 cm3 d'éthanol anhydre, on ajoute 0,5 g de Pd/C à 10 % et on hydrogène pendant 18 heures à température ambiante sous une pression de 4 kg/cm2. On sépare le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat. Le résidu, repris dans 200 cm3 d'éther éthylique, est extrait deux fois par 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée de carbonate acide de sodium.
Les phases aqueuses sont réunies, acidifiées par de l'acide chlorhydrique 10 N et extraites deux fois par 100 cm3 de chlorure de méthylène. On lave les extraits à l'eau, on sèche sur drierite et on évapore sous pression réduite. On obtient 4,8 g de ((5R,S) benzoylamino-5 oxo-4 méthyl-7 octanoyl)-2 (S) carboxy-3 aza-2 bicyclo- [2,2,2] octane sous forme d'un solide amorphe.
Analyse centésimale
C% H% N% calculé 67,27 7,53 6,54 trouvé 66,82 7,92 6,59 pour C24H32N2 5
Caractéristiques spectrales en infra-rouge : bandes OH et NH : 2300-3600 cm-7
bandes CO (acide et cétone) 1720 cm 1
bandes CO (amides) 1535 et 1630 cm 1
RMN : spectre compatible avec la structure.
EXEMPLE III : (2S, 3aS, 7aS) ((5R,S) benzoylamino-5 oxo-4 hexanoyl ) - 1 carboxy-2 octahydroindole.
Figure img00110001
En remplaçant dans l'exemple I l'isobutyl-4 phényl-2 oxazolone-5 par la méthyl-4 phényl-2 oxazolone-5, on obtient le (2S, 3aS, 7aS) ((5R,S) benzoylamino-5 oxo-4 hexanoyl)-1 carboxy-2 octahydroindole sous forme d'un solide amorphe.
Analyse centésimale
C% H% N% calculé 65,98 7,05 6,99 trouvé 65,62 7,00 6,79 pour C22H28N205
Caractéristiques spectrales en infra-rouge : bandes OH et NH : 3200-3600 cm
et 2300-2800 cm
bandes C = 0 (acide et cétone) 1720 cm-1
bandes C = 0 (amides) 1530 et 1625 cm-1
RMN : spectre compatible avec la structure.
EXEMPLE IV : ((5RI,S) benzoylamino-5 oxo-4 hexanoyl)-2 (S) carboxy-3 aza-2 bicyclo- 2,2,23 octane.
Figure img00110002
a) acide (5R,S) benzoylamino-5 oxo-4 hexanoique.
En remplaçant dans l'exemple I, l'isobutyl-4 phényl-2 oxazolone-5 par la méthyl-4 phényl-2 oxazolone-5 on obtient, selon le mode opératoire décrit pour les stades a, b et c, l'acide (5R,S) benzoylamino-5 oxo-4 hexanolque.
FOC = 130.
Analyse centésimale
C% H% N% calculé 62,64 6,07 5,62 trouvé 62,91 6,16 5,54 pour C13H15N04.
b) ((5R,S) benzoylamino-5 oxo-4 hexanoyl)-2 (S) carboxy-3 aza-2 bicyclo- 02,2,23 octane.
En utilisant le mode opératoire décrit dans l'exemple II et en remplaçant l'acide méthyl-7 (5R,S) benzoylamino-5 oxo-4 octanolque par l'acide (5R,S) benzoy-lamino-5 oxo-4 hexanolque, on obtient le ((5R,S) benzoylamino-5 oxo-4 hexanoyl)-2 (S) carboxy-3 aza-2 bicyclo- L2,2,23 octane sous forme d'un solide amorphe.
Analyse centésimale
C% H% N% calculé 65-,27 6,78 7,25 trouvé 65,07 6,66 7,25 pour C21H26N2 5
Caractéristiques spectrales en infra-rouge : bandes OH et NH : 3100-3600 cm 1
et 2200-2750 cm 1
bandes C0 (acide et cétone) 1720 cm
bandes CO (amides) 1530 et 1630 cm
RMN : spectre compatible avec la structure.
EXEMPLE V : (2S, 3aS, 7aS) ((5R,S) benzoylamino-5 oxo-4 phényl-6 hexanoyl)-1 carboxy-2 octahydroindole, sel de tert-butylamine.
Figure img00130001
En remplaçant dans l'exemple I l'isobutyl-4 phényl-2 oxazolone-5 par la benzyl-4 phényl-2 oxazolone-5, on obtient le (2S, 3aS, 7aS) ((5R,S) benzoylamino-5 oxo-4 phényl-6 hexanoyl)-1 carboxy-2 octahydroindole, purifié par précipitation de son sel de tert-butylamine dans l'acétonitrile.
Analyse centésimale
C% H% N% calculé 69,90 7,88 7,64 trouvé 70,23 8,01 7,69 pour C28H32N205, C14H11N.
Caractéristiques spectrales en infra-rouge : bandes NH, NH3+, OH : 2100-3700 cmcl
bandes CO (cétone) 1715 cm
bandes COO et CO (amide) 1530 et 1690 cm 1
RMN : spectre compatible avec la structure.
EXEMPLE VI : ((5R,S) benzoylamino-5 oxo-4 phényl-6 hexanoyl)-2 (S) carboxy-3 aza-2 bicyclo- [2,2,2] octane
Figure img00140001
En remplaçant comme il est décrit dans l'exemple IV, l'isobutyl-4 phényl-2 oxazolone-5 par la benzyl-4 phényl-2 oxazolone-5, on obtient le ((5R,S) benzoylamino-5 oxo-4 phényl-6 hexanoyl)-2 (S) carboxy-3 aza-2 bicyclo- E2,2,2j octane qui est cristallisé dans l'éther éthylique.
Analyse centésimale
C% H% N% calculé 70,11 6,54 6,06 trouvé 69,78 6,56 6,16 pour C27N30N205
Caractéristiques spectrales en infra-rouge : bandes OH et NH : 2300-3600 cm-1
bandes CO (acide et cétone) 1720 cm 1
bandes CO (amide) 1530 et 1620-1640 cm
RMN : spectre compatible avec la structure.
EXEMPLE VII : (2S, 3aS, 7aS) ((5R,S) benzoylatino-5 oxo-4 octanoyl) - i carboxy-2 octahydroindole.
Figure img00140002
En remplaçant dans l'exemple I, l'isobutyl-4 -phényl-2 oxazolone-5 par la n-propyl-4 phényl-2 oxazolone-5, on obtient le (2S, 3aS, 7aS) ((5R,S) benzoylamino-5 oxo-4 octanoyl)-1 carboxy-2 octahydroindole sous forme d'un solide amorphe.
Analyse centésimale
C% H% N% calculé 67,27 7,53 6,54 trouvé 66,98 7,52 6,62 pour C24H32N205
Caractéristiques spectrales en infra-rouge : bandes NH et OH : 2300-3600 cm 1
bandes CO (acide et cétone) 1710-1730 cm
bandes CO (amides) 1530 et 1620-1640 cm 1
RMN : spectre compatible avec la structure.
EXEMPLE VIII : ((5R,S) benzoylamino-5 oxo-4 octanoyl)-2 (S) carboxy-3 aza-2 bicyclo- L2,2,2] octane.
Figure img00150001
En remplaçant comme il est décrit dans l'exemple IV, l'isobutyl-4 phényl-2 oxazolone-5 par la n-propyl4 phényl-2 oxazolone-5, on obtient le ((5R,S) benzoy- lamino-5 oxo-4 octanoyl)-2 (S) carboxy-3 aza-2 bieyelo- ru,2,23 octane sous forme d'un solide amorphe.
Analyse centésimale
C% H% N% calculé 66,65 7,29 6,76 trouvé 66,75 7,21 6,82 pour C23H30N205
Caractéristiques spectrales en infra-rouge : bandes NH et OH : 2300-3600 cm 1
bandes C = O (acide et cétone) 1720 cm-1 bandes C = 0 (amides) 1530 et 1620-1640 cm-1
RMN : spectre compatible avec la structure.
EXEMPLE IX : (25, 3aS, 7aS) F (furoyl-2 amino)-5 oxo-4 phé nyl-6 hexanoyl -1 carboxy-2 octahydroindole.
Figure img00160001
En remplaçant dans l'exemple I l'isobutyl-4- phényl-2 oxazolone-5 par la benzyl-4 (furyl-2)-2 oxazolone-5 préparée à partir de la N-(furoyl-2) phénylalanine (J.P. GREENSTEIN in Chemistry of the amino-acids Vol. 2, p.829 J.WILEY éditeurs), on obtient le (2S, 3aS, 7aS) L(5R,S) (furoyl-2 amino)-5 oxo-4 phényl-6 hexanoylJ -1 carboxy-2 octahydroindole sous forme d'un solide amorphe.
Analyse centésimale
C% H% N% calculé 66,94 6,48 6,00 trouvé 66,71 6,64 5,81 pour C26H30N206
Caractéristiques spectrales en infra-rouge : bandes OH et NH : 2300-3600 cm-1
bandes CO (acide et cétone) 1715 cm-1
bandes CO (amides) 1510 cm-1 et 1620-1640 cm-1
RMN : spectre compatible avec la structure.
EXEMPLE X : [(5R,S) (tétrahydrofuroyl-2 amino)-5 oxo-4 phényl-6 hexanoyl -2 (S) carboxy-3 aza-2 bicyclo- L2,2,23 octane, sel sodique.
Figure img00170001
a) [5R,S) truroyl-z amino)-5 oxo-4 phenyl-b hexanoylj-2 (S) benzyloxycarbonyl-3 aza-2 bicyclo L2,2,2J octane.
En remplaçant dans l'exemple II (stade a) l'acide méthyl-7 (5R,S) benzoylamino-5 oxo-4 octanoïque par l'acide (5R,S) (furoyl-2 amino)-5 oxo-4 phényl-6 hexanoique (exemple
IX), on obtient après purification par chromatographie sur gel de silice et élution par de l'acétate d'éthyle, le
L (5R7S) (furoyl-2 amino)-5 oxo-4 phényl-6 hexanoyl]-2 (S) benzyloxyearbonyl-3 aza-2 bicyclo- [2,2,2] octane qui est utilisé tel quel dans le stade suivant.
b)[(5R,S) (tétrahydrofuroyl-2 amino)-5 oxo-4 phényl-6 hexan-oyî32 (S) carboxy-3 aza-2 bicyclo- E2,2,2J octane, sel sodique.
On dissout 1,4 g de [(5R,S) (furoyl-2 amino)-5 oxo-4 phényl-6 hexanoyl J -2 (S) benzyloxycarboxy-3 aza-2 bicyclo-2,2,2 octane obtenus au stade précédent dans 100 cm3 d'éthanol anhydre, on ajoute 0,5 g de Pd/C à 10 % et on hydrogène pendant 24 heures sous une pression de 4 kg/cm2. On sépare le catalyseur par filtration, et on évapore le filtrat à sec. Par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange d'acétone-eau (95-5) on sépare 0,3 g de C (5R,S) (furoyl-2 amino)-5 oxo-4 phényl-6 hexanoyl3 -2 (S) carboxy-3 aza-2 bicyclo- 2,2,2 octane impur, puis 0,5 g de E((5R,S) tétrahydrofuroyl-2 amino)-5 oxo-4 phényl-6 hexanoyl] -2 (S) carboxy-3 aza-2 bicyclo- g2,2,23 octane que l'on- dissout dans la quantité théorique de soude. Le sel sodique est ensuite lyophilisé.
Analyse centésimale
C% H% N% calculé 62,75 6,53 5,85 trouvé 63,15 6,37 5,58 pour C25H31N2Na06
Caractéristiques spectrales de la forme acide en infra-rouge : bande NH : 3300 cm-1
bande OH : 2400-3500 cm-1
-bande C = O (acide et cétone) 1720 cm-1
bandes C = O (amides) 1510 cm-1 et 1625-1660cm-1
RMN : spectre compatible avec la structure.
Etude pharmacologique des composés de l'invention.
Les composés selon l'invention ainsi que leurs sels possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils exercent notamment une activité inhibitrice sur certaines enzymes, comme les carboxypolypeptidases, les enkephalinases ou la kininase II, et plus particulièrement en agissant sur l'enzyme de conversion, ces composés inhibent la transformation du décapeptide angiotensine I en l'octapeptide angiotensine II, responsable dans certains cas de lzhyper tension artérielle.
L'activité inhibitrice des composés sur l'angiotensine convertase a d'abord été vérifiée in vitro selon la méthode de D. CUSHMAN et H. CHEUNG (Biochem. Pharmacol.
20,1637-48,1971) en utilisant l'hippuryl-histidyl-leucine comme substrat synthétique. La concentration inhibitrice 50 % (IC50) s'est avérée être de l'ordre de 10-8 à 10 9 mole.
Les composés ont aussi été testés par administration i.v. ou p.o chez le chien éveillé
La pression artérielle des chiens a été mesurée par un capteur de pression (Statham P 23 Db) après cathétérisation de l'aorte par l'intermédiaire de l'artère fémorale.
L'enregistrement est réalisé par un appareil enregistreur (Brush 400).-
L'angiotensine I et l'angiotensine II sont injectées aux animaux par voie intraveineuse à la dose de 0,3 rg/kg. On administre ensuite les composés selon l'invention par voie buccale ou intraveineuse à la dose de 1 à 5 mg/kg.
On constate une nette inhibition de l'activité hypertensive de l'angiotensine I 30 à 90 minutes après l'administration des composés.
L'emploi en thérapeutique de ces composés permet donc de réduire ou même supprimer 11 activité de ces enzymes responsables de la maladie hypertensive ou de l'insuffisance cardiaque. L'action sur la kininase II a pour résultat l'augmentation de la bradykinine circulante et également la baisse de la tension artérielle par cette voie.
L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule générale I ou un de ses sels d'addition, avec une base minérale ou organique, en association avec un excipient inerte, non toxique, pharmaceutiquement acceptable.
En vue de l'emploi en thérapeutique, les composés de formule générale I ou leurs sels sont présentés sous des formes pharmaceutiques convenant pour l'administration par voie intraveineuse ou buccale. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention renferment, outre le principe actif, un ou plusieurs excipients inertes, non-toxiques convenant pour l'usage pharmaceutique et/ou un agent liant, un agent aromatisant, un agent de délitement, un agent édulcorant, un agent lubrifiant ou bien encore un véhicule liquide adapté à l'administration par voie intraveineuse.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent en outre contenir un autre principe actif d'action synergique ou complémentaire.
Parmi ces derniers principes actifs, on pourra citer un diurétique et, notamment, un saliurétique, comme par exemple un thiazide, un dihydrothiazide, un chlorosulfamide, un acide dihydrobenzofuranne 2-carboxylique ou un dérivé -de l'acide phénoxy acétique. Des exemples de tels composés sont l'acide éthacrynique, le furosémide, l'indapamide.
On pourra également ajouter des substances -adrénolytiques comme la prazosine ou tout autre antihypertenseur.
La posologie utile peut varier largement en fonction de l'âge, du poids du patient, de la sévérité de l'indication thérapeutique ainsi que la voie d'administration. La voie d'administration préférée est la voie buccale mais la voie intraveineuse est également parfaitement appropriée au traitement de l'hypertension. D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonnera de préférence entre 5 et 100 mg.
EXEMPLE DE FORMULATION (2S,3aS,7aS) ((5R,S) benzoylamino-5 oxo-4 phényl-6 hexanoyl)1 carboxy-2 octahydroindole, sel de tert-butylamine. 10 mg amidon de blé..................................... 120 mg amidon de mais.................................... 115 mg caséine formolée.................................. 20 mg stéarate de magnésium 15 mg talc 20 mg pour un comprimé.

Claims (7)

REVENDICATIONS
1. Composés répondant à la formule générale
Figure img00220001
dans laquelle
A, avec l'atome d'azote et l'atome de carbone auxquels il est attaché, représente une structure saturée azabicycloalcane ayant au total de 8 à 10 atomes,
R1 représente un groupe alkyle linéaire ramifié de 1 à 6 atomes de carbone pouvant porter comme substituant un groupe phényle, thiényle, furyle, tétrahydrofuryle, ou pyridyle,
R2 représente un groupe phényle pouvant porter comme substituant un atome d'halogène et/ou un groupe sulfamoyle, ou un groupe thiénylé, furyle, tétrahydrofuryle ou pyridyle,
R3 représente un atome- d'hydrogène, ou un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, sous forme racémique ou d'isomères optiques, ainsi que leurs sels obtenus avec des bases minérales ou organiques pharmaceutiquement acceptables.
2. Composés selon la revendication 1 dans laquelle A , avec l'atome d'azote et l'atome de carbone auxquels il est attaché, représente un groupe octahydroindole ou aza-2 bicyclo E2,2,23 octane.
3. Composés selon la revendication 2 dans laquelle R1 représente un groupe alkyle, ou phénylalkyle, R2 représente un groupe phényle, sulfamoyl-3 chloro-4 phényle, furyle ou tétrahydrofuryle et R3 représente un atome d'hydrogène.
4. Le ((5R,S) benzoylamino-5 oxo-4 phényl-6 hexanoyl)-1 carboxy-2 octahydroindole, ses isomères optiques ou ses sels.
5. Le ((5R,S) benzoylamino-5 oxo-4 phényl-6 hexanoyl)-2 carboxy-3 aza-2 bicyclo L 2,2,2 3 octane, ses isomères optiques ou ses sels.
6. Composition pharmaceutique renfermant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 ainsi qu'un excipient pharmaceutiquement acceptable.
7. Procédé de préparation selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on acyle un acide aminé de formule
Figure img00230001
dans laquelle R1 a la même signification que dans la formule
I, avec un acide R2COOH ou un de ses dérivés fonctionnels, R2 ayant la même signification que dans la formule I, de sorte que l'on obtient un amide de formule.
Figure img00230002
Figure img00250001
dans laquelle R1, R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la formule I, on traite le composé (VI) par chauffage en milieu acide faible, afin d'obtenir un amide-ester de formule.
Figure img00240003
dans laquelle R 3 a la même signification que dans la formule de sorte que l'on obtient un composé de formule
Figure img00240002
dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule I, que l'on condense, en présence d'un accepteur d'acide, avec un chlorure d'acide de formule :
Figure img00240001
dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule I, on cyclise cet amide, en présence d'un anhydride d'acide, en une aza-lactone de formule
dans laquelle A, R1, R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la formule I et Rq la même que dans la formule IX; ; et on libère la fonction acide de cet estér par hydrolyse ou hydrogénolyse, afin d'obtenir un composé de formule I.
Figure img00250004
dans laquelle A, avec l'atome de carbone et l'atome d'azote auxquels il est attaché, a la même signification que dans la formule I et RLt est un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, ou benzyle, de sorte que l'on obtient un diamide-ester de formule
Figure img00250003
dans laquelle R1, R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la formule I, on condense cet acide, ou un de ses dérivés fonctionnels, avec un amino-ester de formule
Figure img00250002
dans laquelle R1, R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la formule I, on saponifie la fonction ester du composé (VII) et on obtient un acide de formule
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