KR940009528B1 - 헤테로 고리 화합물의 제조 방법 - Google Patents

헤테로 고리 화합물의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR940009528B1
KR940009528B1 KR1019860007234A KR860007234A KR940009528B1 KR 940009528 B1 KR940009528 B1 KR 940009528B1 KR 1019860007234 A KR1019860007234 A KR 1019860007234A KR 860007234 A KR860007234 A KR 860007234A KR 940009528 B1 KR940009528 B1 KR 940009528B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
dihydro
thiadiazole
carboxylic acid
alanyl
oxopropyl
Prior art date
Application number
KR1019860007234A
Other languages
English (en)
Other versions
KR870002107A (ko
Inventor
찰스 브라운 로저
헐름 로빈슨 데이비드
딕슨 존
Original Assignee
피존즈 피엘시
에프. 머피
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB858521697A external-priority patent/GB8521697D0/en
Priority claimed from GB858524932A external-priority patent/GB8524932D0/en
Priority claimed from GB858530143A external-priority patent/GB8530143D0/en
Priority claimed from GB868609793A external-priority patent/GB8609793D0/en
Priority claimed from GB868612060A external-priority patent/GB8612060D0/en
Application filed by 피존즈 피엘시, 에프. 머피 filed Critical 피존즈 피엘시
Priority claimed from SU874202059A external-priority patent/RU1804458C/ru
Publication of KR870002107A publication Critical patent/KR870002107A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR940009528B1 publication Critical patent/KR940009528B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Oscillators With Electromechanical Resonators (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

헤테로 고리 화합물의 제조 방법
본 발명은 신규 화합물, 그 제조 방법 및 이 화합물을 함유하는 조성물에 관한 것이다.
광범위한 종류의 안지오텐신(angiotensin) 전환 효소(ACE) 억제제는 예를 들면 프랑스 특허 제 2,372,804호 및 유럽 특허 제 0012401호에 공지되어 있다.
본 발명자들은 예를 들면 ACE 억제제로서 유리한 특성을 갖는 화합물군을 발견하였다.
본 발명에 의하여, 하기 일반식(I)의 화합물 및 제약상 허용되는 그의 염, 에스테르, 아미드, 호변 이성질체, 또는 보호된 유도체가 제공된다.
Figure kpo00001
상기 식중, Y는 S,O 또는 NR9이고, n은 0 또는 1이고, R9는 수소, 또는 C1-C10알킬기이고, R3은 수소, C1-C10알킬, C3-C10시클로알킬, CF3, SR10, 1개 이상의 S,O 또는 N원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로시클릭기, NR4R5, 페닐 또는 C7-C12페닐알킬기이고, 여기에서, 페닐, 페닐알킬 및 헤테로시클릭기는 또다른 페닐기에 융합될 수도 있고, 헤테로시클릭기 및 페닐기는 C1-C6알킬, 할로겐, C1-C6알콕시, 니트로, 니트릴, CF3, SR6, NR7R11또는 히드록시기에 의해 치환될 수 있고, R6, R7및 R11은 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 각각 수소 또는 C1-C10알킬기이고, R4및 R5는 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 각각 수소, C1-C10알킬 또는 패닐기이고, R10은 C1-C10알킬기이고, X1은 S 또는 O이고, D는 2 내지 16개의 원자로 이루어지는 사슬이며, 이 사슬은 C=X1기로부터 제 2 내지 제 6 번 원자 위치에 O 또는 S함유 치환체를 갖는다.
본 발명에 따르면, a) 1개 이상의 이상의 아미노 또는 카르복실기가 보호된 일반식(I)의 화합물로부터 보호기를 제거하거나, b) 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 그의 염, 에스테르, 아미드, 호변 이성질체, 또는 보호된 유도체를 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키거나
Figure kpo00002
(여기서, R3, Y, n, D 및 X1은 상기 정의한 바와 같고, X는 양호한 이탈기임), c) Y를 함유하는 헤테로 시클릭 고리의 비대칭 탄소 원자가 R배열인 일반식(I)의 화합물을 그 탄소 원자가 S배열인 대응하는 화합물로 전환시키거나, d) 상기 일반식(Ⅱ)(여기서, R3, Y 및 n은 상기한 바와 같음)의 화합물을 하기 일반식(Ⅵ)
DC(=X1)OH (Ⅵ)
(여기서, D 및 X1은 상기 정의한 바와 같음)의 화합물과 반응시키거나, 또는 e) 일반식(I)의 화합물 또는 그의 다른염, 에스테르 또는 아미드를 상기 일반식(I)의 화합물의 제약상 허용되는 염으로 전환시킬 수 있고 또한 이용가능한 제약상 허용되는 이온을 함유하는 화합물을 사용해 일반식(I)의 화합물 또는 그의 다른 염, 에스테르 또는 아미드를 처리하여 상기 일반식(I)의 화합물의 제약상 허용되는 염을 제조하며, 필요한 경우, 생선된 화합물로부터 보호기를 제거하거나, 또는 일반식(I)의 화합물을 제약상 허용되는 그의 염, 에스테르 또는 아미드로 전환시키거나, 또는 이와 반대로 행하는 것으로 이루어지는 상기 일반식( )의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염, 에스테르, 아미드, 호변이성질체, 또는 보호된 유도체의 제조 방법이 제공된다.
상기 방법 a)에 있어서, 보호기는 팹티드 합성시 통상적으로 사용되는 편리한 보호기일 수 있으며, 이 보호기는 팹티드 합성시 통상적으로 사용하는 기술을 이용하여 제거시킬 수 있다. 이와 같이 사용될 수 있는 카르복시 보호기들의 예로서는, t-부틸옥시와 같은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알콕시, 벤질 옥시기와 같은 C7-C12페닐알킬옥시가 있다. 이 보호기들은 예를 들면 메탄올성 수산화나트륨 수용액을 사용하는 염기성 가수분해와 같은 가수분해 반응, 예를 들면 트리플루오로아세트산을 사용하는 분열 반응, 또는 목탄 기재 팔라듐을 사용하는 수소 첨가 반응에 의하여 제거될 수 있다. 아미노 보호기들의 예로서는 C2-C7알킬옥시 카르보닐(예, t-부틸옥시카르보닐) 또는 C8-C13페닐알킬옥시 카르보닐(예, 벤질옥시카르보닐)이 있다. 카르복시기들이 보호된 출발 물질을 사용하는 것이 바람직하다.
방법 b)에 있어서, X는 예를 들면 브로모 또는 클로로와 같은 할로일 수 있다. 이 반응은 반응 조건하에서 불활성인 용매(예, 아세토니트릴) 중에서, 0 내지 100℃, 바림직하기로는 약 30℃에서 행할 수 있다. 이 반응은 염기성 조건, 예를 들면 트리에틸아민 또는 폴리비닐피리딘 존재하에 행하는 것이 바람직하다.
방법 c)의 반응은 반응 조건하에서 불활성인 용매(예, 아세토니트릴) 중에서, 0℃ 내지 용매의 비점까지의 온도, 바람직하기로는 20 내지 30℃에서 행할 수 있다. 이 반응은 예를 들면 분자체 존재 하에서와 같은 무수 조건하에서, 그리고 예를 들면 피롤리딘과 같은 염기 존재하에서 행할 수 있다.
방법 d)의 반응에서는 통상의 펩티드 합성 방법이 사용될 수 있다.
이 반응은 임의로 산의활성화 유도체(예, 무수물 또는 디시클로헥실카르보디이미드 유도체)의 형성을 포함할 수 있다. 이 반응은 반응 조건하에서 불확성인 용매(예, 디클로로메탄 또는 에틸아세테이트) 중에서, -10℃ 내지 용매의 비점까지의 온도, 바람직하기로는 0 내지 30℃에서 행할 수 있다. 이 반응은 염기(예, 트리에틸아민) 존재하에 행할 수 있다. 이 반응이 디시클로헥실카르보디이미드와 관련있는 경우, 이 반응은 활성화제(예, 히드록시 벤조트리아졸) 존재하에 행할 수 있다.
물론, 이 반응은 사용되는 특유 활성화 유도체에 따라서 변할 것이다.
방법 e)에 있어서, 염들은 유리 산 또는 그의 염, 에스테르, 아미드 또는 유도체, 또는 유리 염기 또는 그의 염 또는 유도체를 적합한 염기 또는 산 1당량 이상과 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 염이 용해도지 않은 용매 또는 매질 중에서, 또는 염이 용해되는 용매, 예를 들면 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 디에틸에테르 중에서 수행할 수 있으며, 이 용매는 진공 중에서, 또는 동결건조시킴으로써 제거될 수 있다. 또한, 이 반응은 복분해법(metathetical process)이나, 또는 이온 교환 수지를 사용하여 행할 수 있다.
일반식(I)의 화합물의 제약상 허용되는 염들로서는 암모늄염, 알칼리 금속염(예, 나트륨염 및 칼륨염), 알칼리토 금속염(예, 칼슘염 및 마그네슘염), 유기 염기(예, 디시클로헥실아민 또는 N-메틸-D-글루카민)와의 염 및 아미노산(예, 아르기닌, 리신 등)과의 염이 있다. 또한, 분자가 염기성 기를 함유하는 경우, 유기 또는 무기산, 예를 들면 HCL, HBr, H2SO4, H3PO4, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 말레산, 푸마르산 또는 캄포르술폰산과의 염을 들 수 있다. 생리학적으로 허용되는 무독성 염 이외의 다른 염들은 비록 생성물의 단리 또는 정제의 있어서 유용할지라도, 생리학적으로 허용되는 무독성 염들이 바람직하다.
상기 방법들의 출발 물질들은 공지되어 있거나, 또는 종래의 방법을 사용하여 공지된 화합물로부터 제조할 수 있다. 이와 같이하여 n이 0인 일반식(Ⅱ)의 화합물은 일반식(Ⅳ)의 화합물 또는 그의 염과 글리옥실산(또는 그의 염, 에스테르, 아미드 또는 보호된 유도체)을 실온에서 예를 들면 에탄올과 같은 알카놀 중에서 반응시켜 제조할 수 있다.
R3C(=Y)NHNH2(Ⅳ)
여기에서, R3및 Y는 상기 정의한 바와 같다.
일반식(Ⅱ)의 화합물은 일반식(Ⅶ)의 호변 이성질체 형태 또는 그의 염, 에스테르, 아미드 또는 보호된 유도체로서 존재할 수 있다.
Figure kpo00003
여기에서, R3및 Y는 상기 정의한 바와 같다.
n이 1인 일반식(Ⅱ)의 화합물은 일반식(Ⅳ)의 화합물 또는 그의 염을 일반식(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 염, 에스테르, 아미드 또는 보호된 유도체와 예를 들면, 반응 조건하에서 불확성인 용매(예, 벤젠) 중에서 0 내지 100℃, 바람직하기로는 0 내지 25℃에서 염기(예; 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔)존재하에 반응시켜서 제조할 수 있다.
CH2=C(X)COOH (Ⅴ)
여기에서, X는 상기 정의한 바와 같다.
일반식(Ⅲ)의 화합물은 종래의 공지 방법을 사용하여 적합한 산 또는 그의 유도체로부터 제조할 수 있다.
일반식(I)의 화합물 및 그의 중간체는 종래의 공지 기술을 사용하여 그들의 반응 혼합물로부터 단리시킬 수 있다.
상기 방법들은 일반식(I)의 화합물 또는 그의 유도체를 생성할 수 있다. 또한, 이와 같이 생성된 유도체를 처리하여 일반식(I)의 유리 화합물을 얻거나 또는 하나의 유도체를 또다른 유도체로 전환시키는 것도 본 발명의 범위에 포함된다.
상기 방법 이외에, 일반식(I)의 화합물은 그와 구조적으로 유사한 화합물 제조에 적합한 것으로 공지된 방법과 유사한 각종 방법에 의하여 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 중간체로서 유용한 일반식(Ⅱ)의 화합물 및 그의 염, 에스테르, 아미드 및 보호된 유도체를 제공한다.
제약상 허용되는 에스테르로서는 C1-C10알코올과의 에스테르, 예를 들면, C1-C6알킬 에스테르 및 벤질 알코올과의 에스테르를 들 수 있다. 아미드는 예를 들면, 치환되지 않거나 또는 모노- 또는 디-C1-C6알킬아미드일 수 있으며, 이 아미드는 종래의 기술에 의해, 예를 들면 대응하는 산의 에스테르를 암모니아 또는 적합한 아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
바람직한 일반식(I)의 화합물은 D가 2 내지 11개의 원자, 더욱 바람직하기로는 3 내지 11개의 원자, 가장 바람직하기로는 3 내지 6개의 원자로 이루어지는 사슬인 화합물이다.
사슬 D에 함유되는 원자는 C 및 N중에서 선택되는 것이 바람직하다. 또한, 바람직한 사슬 D는 그 사슬중에 N원자가 4개 미만, 더 바람직한 것은 N원자가 3개 미만, 가장 바람직한 것은 N원자가 단 1개 존재하는 것이다. 사슬 중에 N원자가 1개 존재하는 경우, 이 사슬에서 N원자의 바람직한 위치는 C=X1기로부터 5번째 미만의 원자로서 존재하는 것이고, 더욱 바람직한 것은 3번째 미만의 원자로서 존재하는 것이며, 가장 바람직한 것은 1번째 원자로서 존재하는 것이다.
사슬은 치환될 수도 있다. 이러한 치환체는 C1-C10알킬, 페닐 및 C1-C6아미노알킬 중에서 선택되는 것이 바람직하다. 치환체는 사슬 D의 각 말단 또는 어느 한 말단에 존재하는 것이 바람직하다. 따라서, 치환체가 C1-C10알킬 또는 C1-C6아미노알킬인 경우, 치환체는 C=X1기와 인접하는 말단에 존재하는 것이 바람직하다. 알킬 치환체로서 바람직한 것은 C1-C6알킬이고, 더욱 바람직한 것은 C1-C3알킬이며, 가장 바람직한 것은 메틸기이다. 아미노알킬 치환체로서 바람직한 것은 C1-C4아미노알킬, 더욱 바람직한 것은 아미노부틸기이다. 치환체가 페닐인 경우, 치환체는 C=X1기와 인접하지 않는 말단에 존재하는 것이 바람직하다.
O 또는 S 함유 치환체는 유기 아연을 킬레이트시킬 수 있는 것이 적합하다. O 또는 S 함유 치환체는 C=X1기로부터 3 내지 5번째 원자 위치에 존재하는 것이 바람직하고, 더욱 바람직한 것은 C=X1기로부터 3번째 원자 위치에 존재하는 것이다. 치환체가 O를 함유하는 경우, 이 치환체는 C=0기인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하기로는 -COOH기 도는 그의 유도체, 예를 들면 C1-C6알킬 에스테르이다. 치환체가 S를 함유하는 경우, 이 치환체는 -SH기 또는 그의 보호된 유도체, 예를 들면 아세틸티오인 것이 바람직하다.
X1은 O인 것이 바람직하다.
다음과 같은 일반식(Ⅷ)의 화합물군 및 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 및 아미드가 특히 바람직하다.
Figure kpo00004
상기 식중, R3, Y 및 n은 상기 정의한 바와 같고, R은 수소, C1-C10알킬 또는 NH2에 의해 치환된 C1-C6알킬이고, Z는 R2CH(COOH)NH- 또는 R1SCH2-이고, R1은 수소 또는 R8CO- 이고, R2는 C1-C10알킬 또는 C7-C12페닐알킬이고, R8은 C1-C10알킬 또는 페닐이다.
Z가 R2CH(COOH)NH-인 일반식(I)의 화합물들이 바람직하다.
Z가 R2CH(COOH)NH-인 경우, 일반식(Ⅷ)중의 일부분인 -NHCHRCO- 구조는 천연 아미노산의 일부인 것이 바람직하다. 본 발명은 특히 Z가 R2CH(COOH)NH-이고 2개의 -COOH기들이 서로 다른 형태, 예를 들면 하나는 에스테르화 되어 있고 다른 하나는 에스테르화되지 않은 화합물을 제공한다. 또한, 치환체 Z중의 COOH기는 에스테르 또는 아미드 형태, 예를 들면 C1-C6알킬 에스테르, 바람직하기로는 에틸 에스테르인 것이 바람직하다. 또한 치환체 Z에서 COOH기 또는 그의 유도체가 결합된 탄소 원자는 S배열인 것이 바람직하다.
R, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10또는 R11이 알킬인 경우, 이들은 개별적으로 예를 들면 최대로 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄, 분지쇄 또는 시클로알킬일 수 있다. R은 C1-C6알킬 또는 C1-C6아미노알킬인 것이 바람직하다. R이 치환되지 않은 C1-C6알킬인 경우, R은 메틸인 것이 바람직하다. R이 C1-C6아미노알킬인 경우, NH2기는 비(非)분재쇄의 말단에 존재하는 것이 바람직하며, 특히 R은 -CH2CH2CH2CH2NH2기인 것이 바람직하다. 또한, R이 결합된 탄소 원자는 S배열인 것이 바람직하다.
R2가 알킬인 경우, R2는 직쇄 알킬, 바람직하기로는 C1-C6알킬, 가장 바람직하기로는 n-프로필인 것이 바람직하다. R2가 C7-C12페닐알킬인 경우, 알킬 사슬은 1 내지 3개의 탄소 원자로 이루어지는 것이 바람직하다. 특히 R2가 페닐알킬인 경우, R2는 페닐에틸인 것이 바람직하다.
R8로서 바람직한 것은 C1-C10알킬, 더욱 바람직한 것은 C1-C6알킬, 가장 바람직한 것은 메틸이다.
R10은 C1-C6알킬이 바람직하고, 더욱 바람직한 것은 메틸이다.
R3이 알킬인 경우, R3은 최대로 10개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄, 분지쇄 또는 시클로알킬일 수 있다. 시클로알킬이라는 용어는 모노-, 비- 또는 트리-시클릭알칸을 포함한다. R3이 5원 헤테로시클릭기인 경우, 단 1개의 헤테로 원자가 존재하는 것이 바람직하다. R3이 6원 헤테로시클릭기인 경우, 1개 또는 2개의 헤테로 원자가 존재하는 것이 바람직하고, 이 헤테로 원자는 N 및 O원자 중에서 선택되는 것이 바람직하다. R3의 예로서는 메틸, 피리딜, 푸릴, 메틸티오, t-부틸, 이소프로필, 시클로헥실, 모로폴리닐, 아다만틸, 메틸아미노, 벤질, 나프틸 및 페닐이 있으며, 이들은 메틸티오, 메톡시, 메틸, 에틸, 클로로 또는 CF3에 의해 치환될 수 있다.
R3은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬이 바람직하고, 더욱 바람직한 것은 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬이다. 특히 바람직한 R3은 t-부틸 또는 시클로헥실이다.
Y는 O가 바람직하며, 더욱 바람직하기로는 S이다.
n은 O인 것이 바람직하다.
Y를 함유하는 헤테로시클릭 고리의 -COOH 치환체는 유도되지 않은 것이 바람직하다. 또한, Y를 함유하는 헤테로시클릭 고리의 비대칭 탄소 원자는 S배열인 것이 바람직하다.
R1은 수소인 것이 바람직하다.
일반식(Ⅷ)의 화합물 중 Z가 R2CH(COOH)NH-이고, Y가 S이고, R이 메틸 또는 아미노부틸이고, n인 O이고, R2가 n-프로필 또는 페닐에틸이고, R3이 t-부틸인 화합물군 및 제약상 허용되는 그의 염, 에스테르 및 아미드가 특히 적합하다.
일반식(Ⅷ)의 화합물의 염으로서 바람직한 것은 말레산염, 염산염, 암모늄염 또는 디시클로헥실-암모늄염이다.
일반식(I)의 화합물들은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있으므로 광학 이성 및(또는) 부분입체 이성을 나타낼 수 있다. 부분입체 이성질체는 종래의 기술, 예를 들면, 크로마토그래피법 또는 분별 결정법을 이용하여 분리시킬 수 있다. 여러 종류의 광학 이성질체는 종래의 기술, 예를 들면 분별 결정법 또는 HPLC를 이용하여 그 화합물의 라세미체 또는 다른 혼합물을 분리시킴으로써 단리시킬 수 있다. 별법으로서, 목적하는 광학 이성질체는 라세미화를 일으키지 않는 조건 하에서 광학적으로 활성인 적합한 출발 물질을 반응시켜서 제조할 수 있다. 일반식(I) 및 일반식(Ⅷ)의 화합물 중 비대칭 탄소 원자가 S배열인 화합물들이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 그와 유사한 구조의 화합물보다 더 효험이 있고, 부작용이 적으며, 그 작용이 오랫동안 지속되고, 더 용이하게 흡수되고, 독성이 적고, 신체 조직에서 상이한 방법으로 분포되거나 또는 기타 유리한 특성을 갖는다는 점에서 잇점을 가진다.
본 발명의 화합물들은 약리학적 특성을 갖고 있기 때문에 유용하다. 특히, 이 화합물들은 안지오텐신 전환 효소를 억제하여서, 데카펩티드 안지오텐신 I이 안지오텐신 Ⅱ로 전환하는 것을 막는다(실시예 A 참조). 안지오텐신 Ⅱ는 포유류에 있어서 강력한 혈관 수축 신경이다. 또한, 이것은 알도스테론 분비를 자극하는데, 이로 인해 염 및 체액이 보유된다. 혈압의 증가는 이와 같은 변화의 생리적 결과이다. 따라서, 안지오텐신 전환 효소의 억제제들은 여러 가지 동물종에 있어서 유효한 항고혈압제이고(실시예 B 참조), 임상적으로 예를 들면, 신(腎)현관성 고혈압, 악성 고혈압, 본태성(本態性) 고혈압 또는 만성 울혈성 심부전증환자에게 사용되는 것으로 나타난다[참조예 : 디. 더블유. 쿠쉬만(D.W. Chushman) 등의 Biochemistry 제 16권, 제 5484페이지(1977년) 및 이. 더블유. 페트릴로(E.W. Petrillo) 및 엠.에이.온데티(M.A. Ondetti)의 Med. Res. Rev. 제 2 권 제 93페이지(1982년)].
따라서, 본 발명의 화합물은 사람을 포함하여 고혈압 증상이 있는 포유류를 치료함에 있어서 항고혈압제로 유용하고, 이 화합물들은 예를 들면 제약상 허용되는 적합한 부형제, 희석제 또는 담체를 함유하는 제제로서 혈압을 감소시키는데 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 일반적으로 1일 수회(예, 1-4회)에 걸쳐서 1 내지 500mg의 단위 투여량을, 따라서 1-2000mg의 1일 총 투여량을 사람 또는 동물에 투여할 수 있다.
투여량은 질병의 종류 및 심도, 환자의 체중 및 당업계 숙련자들에 의해 인식되는 다른 요인에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 화합물은 제약상 유효한 다른 화합물, 예를 들면 이뇨제 또는 항고혈압제와 혼합하여 투여할 수 있다. 제약상 유효한 다른 화합물의 투여량은 이 화합물을 독립적으로 투여할 경우 통상적으로 사용되는 투여량일 수 있으나, 이 투여량보다 약간 적은 것이 바람직하다. 이들 혼합물의 예로는 예를 들면 1 내지 200mg/일의 범위에서 임상적으로 유효한 본 발명의 항고혈압제 중의 하나를 다음과 같은 항고혈압제 및 이뇨제 1일 투여량, 예를 들면 1 내지 200mg/일의 양으로 혼합할 수 있다: 히드로클로로티아지드(15-200mg), 클로로티아지드(125-2000mg), 에타크린산(15-200mg), 아밀로리드(5-20mg), 푸로세미드(5-80mg), 프로판올롤(20-480mg), 티몰롤(5-50mg), 니페디핀(20-100mg), 베라파밀(120-480mg) 및 메틸도파(65-2000mg), 이밖에, 히드로클로로티아지드(15-200mg), 아밀로리드(5-20mg) 및 본 발명의 전환 효소 억제제(1-200mg)로 이루어지거나 또는 히드로클로로티아지드(15-200mg), 티몰롤(5-50mg) 및 본 발명의 전환 효소 억제제(1-200mg)로 이루어지는 것과 같이 3종의 약제로 이루어지는 혼합물도 예측할 수 있다. 상기 투여량 범위는 1일 투여량을 분할 시키기 위해서 필요에 따라서 단위 주제에 따라서 조절될 수 있다. 또한 투여량은 질병의 심도, 환자의 체중 및 당업계 숙련자에 의해 인식되는 다른 요인들에 따라 변할 수 있다.
본 발명에 따르면, 일반식(I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염 또는 에스테르를 바람직하기로는 80중량% 미만, 더욱 바람직하기로는 50중량% 미만(예, 1 내지 20중량%)으로 사용하고, 이것을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합시킨 제약조성물이 제공된다.
따라서, 본 발명의 화합물은 정제; 캡슐제; 당의정; 좌약; 현탁액제; 용액제; 주사제; 삽입제; 국소제, 예를 들면 경피성 제제(예, 겔제, 크림제, 연고제, 에어로졸제 또는 중합체계); 또는 흡입제 형태, 예를 들면 에어로졸 또는 분말제로서 제공될 수 있다.
식도로 투여하여, 위장관에서 그들의 내용물을 방출하도록 되어있는 조성물이 바람직하다. 따라서, 예를 들면 직접 압착시켜서 제조할 수 있는 정제가 바람직하다. 이러한 방법에 있어서, 유효성분은 1종 이상의 변형 전분, 인산칼슘, 당(예, 락토오스), 미세결정성 셀룰로오스 미(또는) 직접적으로 압착할 수 있는 다른 부형제; 윤활제(예, 스테아르산 또는 스테아르산마그네슘); 유동보조제(예, 활석 또는 콜로이드성 이산화규소); 및 붕해제(예, 전분, 또는 Nymcel, Ac-Di-Sol, Explotab 및 Plasdone XL의 상표로 시판되는 제품들)와 혼합할 수 있다. 이어서, 정제는 직접 압착에 의하여 제제하고, 예를 들면 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 이용하여 당의를 입히거나 또는 피막을 입힐 수 있다.
별법으로서, 유효성분은 정제로 만들기 전에 과립으로 만들 수 있다. 이러한 경우, 유효성분은 1종 이상의 전분, 인산 칼슘, 당(예, 락토오스), 미세결정성 셀룰로오스 또는 다른 적합한 부형제와 혼합하고, 전분, 전처리 겔화 전분, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 변형젤라틴, 또는 예를 들면 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체와 같은 결합제로 과립화시킨다. 이어서, 그 덩어리를 건조시키고, 체로 거르고, 상기한 바와 같은 윤활제, 유동보조제 및 붕해제와 혼합시킨다. 이어서, 과립을 압착시켜 정제를 형성하며, 이 정제는 예를 들면 히드록시프로필메틸 셀룰로오스를 이용하여 당의 또는 피막을 입힐 수있다.
또, 다른 방법으로서, 정제 제제시 중간체로서 상기 기재된 것과 같은 분말, 혼합물 또는 과립은 적합한 캡슐, 예를 들면 젤라틴 캡슐에 충전시킬 수 있다.
유효성분의 생체이용능을 개선하기 위해서, 또는 유효성분의 이용능에 있어서의 가변성을 감소시키기 위해서, 화합물을 다음과 같이, 즉 a) 적합한 용매, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜, 겔루카이레(Gelucaire), 낙화생유, (수소첨가된)식물성 오일 또는 밀납 중에 용해시키고, 이어서 용액을 젤라틴 캡슐에 충전시키거나, b) 다른 부형제들과 혼합하기 전에, 분무 건조 또는 동결 건조된 형태로 제조하거나, c) 다른 부형제들과 혼합하기 전에, 분쇄 및(또는) 미분시켜 고표면적의 분말을 제조하거나, d) 용액으로 만들고, 고표면적의 불활성 부형제(예, 콜로이드성 이산화규소) 상에 분포시키고, 용매를 증발시키고, 부형제를 더 첨가하거나, e) 다른 부형제들과 혼합하기 전에, 시클로덱스트린과 함께 복합체로 형성하거나(또한, 이 복합체는 광 안정성의 증가에 도움을 준다), 또는 f) 다른 부형제들과 혼합하기 전에, 고용체로 만들거나, 또는 예를 들면 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 변형 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 우레아 또는 당과 함께 공침시킨다.
통상의 형태이거나 또는 변형된 형태이거나를 불문하고, 상기 화합물들은 서방형으로 제제할 수 있다. 따라서, 화합물은 예를 들면 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 또는 유드라지트(Eudragit)라는 상표로 판매되는 제품으로부터 형성된 중합체 매트릭스 중에 분산시키거나 또는 함유시킬 수 있다. 별법으로서, 화합물은 반투과성막, 예를 들면 쉘락, 에틸 셀룰로오스 또는 아크릴레이트/메타크릴레이트 중합체로 둘러싸인 정제 또는 비드제(beads)로서 제제될 수 있다.
일반식(I)의 화합물 중 어떤 화합물은 수화물, 또는 예를 들면 알코올(예, 에탄올)에 의한 용매화물을 형성할 수 있거나, 또는 예를 들어, Y가 NH인 경우, 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다.
본 발명을 다름 실시예에 예시하며, 이들에 한정되지는 않는다.
다음 실시예에서 온도는 섭씨 온도이다.
[실시예 1]
3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산
a) 벤질 2,3-디히드로-5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트
에탄올 5ml중에 벤젠카르보티오산 히드라지드 2g 및 벤질글리옥실레이트 2.6g을 용해시킨 용액을 질소 분위기 하의 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시켜서 제거하고, 그 잔분을 플래쉬 크로마토그래피시켜서 부제 생성물 3.5g을 베이지색 고상물로서 얻었다.
질량 스펙트럼 분석 결과 M+피이크는 298이었다(기준 피이크=163). C16H14N2O2S의 분자량 이론치는 298이다.
b) 벤질 3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3=-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-(R) -카르복실레이트
디클로로메탄 100ml중에 N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 3.1g 및 1-히드록시벤조트리아졸 1.7g을 교반시킨 혼합물을 디클로로메탄 25ml중에 상기 a)의 생성물 6.85g을 용해시킨 용액으로 처리하였다. 여기에 디클로로메탄 20ml중에 디시클로헥실카르보디이미드 2.26g을 용해시킨 용액을 20분에 걸쳐 첨가하고, 이 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 2일 동안 교반시켰다.
이 결과 얻은 현탁액의 고상물을 여과시키고, 그 여액을 증발시켜, 그 잔분을 플래쉬 크로마토그래피로 정제시켜 부제 생성물 5.23g을 고무상 물질로서 얻었다.
고속 원자 충격형(FAB형) 질량 스펙트럼 분석 결과, M+피이크는 560이었다(기준 피이크=91).
C31H33N3O5S의 분자량 이론치는 559이다.
c) 벤질 3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실레이트
아세토니트릴 3.2ml중에 상기 b)의 생성물 0.16g, 피롤리딘 0.16ml 및 3Å 분자체 0.2g을 용해시킨 용액을 실온에서 3.5시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 물에 붓고, 에테르로 추출시키고, 황산 마그네슘을 사용하여 건조시키고, 증발시켰다. 이 결과 얻은 잔분을 플새위 크로마토그래피시켜서 부제 생성물 0.05g을 고무상 물질로서 얻었다.
고속 원자 충격형 질량 스펙트럼 분석 결과, M+피이크는 560이었다(기준 피이크=91).
C31H33N3O5S의 분자량 이론치는 559이다.
d) 3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산
에탄올 20ml중에 상기 c)의 생성물 0.26g을 용해시킨 용액을 목탄 기재 10% 팔라듐 0.1g으로 처리시키고, 내압(耐壓) 용기중에서 3기압의 수소 분위기하에 실온에서 3일 동안 교반시켰다. 촉매를 여과시키고, 여액을 증발시켰다. 그 잔분을 에테르로 처리해서 표제생성물 0.08g을 백색 고상물로서 얻었다.
융점:180.5-182℃
질량 스펙트럼(FAB형) 분석 결과, M+피이크는 470이었다(기준 피이크=234).
C24H27N3O5S의 분자량 이론치는 469이다.
[실시예 2]
3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-5-페닐-1,34-티아디아졸-2-(R)-카르복실산
에탄올 100ml중에 상기 실시예 1의 b)에서 얻은 생성물 0.43g을 용해시킨 용액을 목탄 기재 10% 팔라듐 0.1g으로 처리하고, 내압 용기중에서 3기압의 수소 압력하의 분위기하에 실온에서 3일 동안 교반시켰다. 촉매를 여과시키고, 여액을 증발시켰다. 그 잔분을 에테르 및 석유 에테르(비점 40-60℃)의 혼합물로 처리해서 표제 생성물 0.19g을 담회색의 비결정성 고상물로서 얻었다.
질량 스펙트럼(FAB형) 분석 결과, M+피이크는 470이었다(기준 피이크=234).
C24H27N3O5S의 분자량 이론치는 469이다.
[실시예 3]
2,3-디히드로-3-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실산
a) 에틸 2,3-디히드로-5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트 에탄올 1ml중에 벤젤카르보티오산 히드라지드 0.4g 및 에틸 글리옥실레이트 0.4g을 용해시킨 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시켜 제거하고, 그 잔분을 톨루엔을 2회 사용하여 재증발시켜서 부제 생성물 0.7g을 고무상 물질로서 얻었다.
질량 스펙트럼 분석 결과, M+피이크는 236이었다(기준 피이크=163).
C11H12N2O2S의 분자량 이론치는 236이다.
b) 에틸 3-(3-아세틸티오-1-옥소프로필)-2,3-디히드로-5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트
톨루엔 100ml중에 상기 a)의 생성물 2.36g을 용해시킨 용액을 폴리비닐피리딘 2.0g 및 3-아세틸티오프로파노일 클로라이드 1.7g으로 처리시키고, 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 여과시키고, 이 용액에 중탄산나트륨 포화 용액 100ml를 첨가하여 1시간 동안 교반시켰다. 유기상을 분리시키고, 물로 세척하고, 건조시킨 후, 증발시켜서 고무상 물질을 얻었다. 그 잔분을 플래쉬 크로마토그래피로 정제시켜 부제 생성물 2.62g을 오일로서 얻었다.
질량 스펙트럼 분석 결과, M+피이크는 366이었다(기준 피이크=163).
C16H18N2O4S2의 분자량 이론치는 366이다.
c) 2,3-디히드로-3-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실산
메탄올 20ml중에 상기 b)의 생성물 2.6g을 용해시킨 용액을 질소 분위기하에서 0℃까지 냉각시키고, 여기에 물 8ml중에 수산화칼륨 1.42g을 용해시킨 용액을 적가하면서 처리하였다.
이 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온까지 가온시키고, 이어서 이 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시켰다. 수성상은 2N HC1을 첨가하여 산성화시키고, 유기상은 분리시킨 후, 물로 세척하고, 건조시켰다. 이 결과 얻은 물질을 증발시켜서 오일을 얻었으며, 이 오일은 서서히 결정화하여 표제 화합물 0.7g이 백색 고상물로서 생성되었다.
융점 : 145-146℃
C12H12N2O3S2에 대한 원소 분석치
실측치 : C ; 48.54%, H ; 4.17%, N ; 9.49%, S ; 21.68%
이론치 : C ; 48.65%, H ; 4.05%, N ; 9.46%, S ; 21.62%
[실시예 4]
5-t-부틸-3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산
a) 벤질 5-t-부틸-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트
에탄올 15ml중에 t-부틸카르보티오산 히드라지드 0.7g 및 벤질 글리옥실레이트 1g을 용해시킨 용액을 질소 분위기하에서 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시켜서 제거하고, 그 잔분을 플새쉬 크로마토그래피(용출제 : 석유 에테크/에틸 아세테이트)로 정제시켜 부제 생성물 1.1g을 고무상 물질로서 얻었다.
b) 벤질 5-t-부틸-3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(R)-카르복실레이트
디클로로메탄 40ml중에 N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 0.57g 및 1-히드록시벤조트리아졸 0.28g을 교반시킨 혼합물을 디클로로메탄 5ml중에 상기 a)의 생성물 1.14g을 용해시킨 용액으로 처리하였다. 여기에 디시클로헥실 카르보디이미드 0.42g을 첨가하고, 이 혼합물을 질소 분위기하의 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 결과 얻은 현탁액의 고상물을 여과시켜 제거하고, 그 여액을 증발시켜 고무상 물질을 얻었다. 그 잔반을 플래쉬 크로마토그래피로 정제시켜 부제 생성물 0.82g을 오일로서 얻었다.
질량 스펙트럼(FAB형) 분석 결과, M+피이크는 540이었다(기준 피이크=91).
C29H37N3O5S의 분자량 이론치는 539이다.
c) 벤질 5-t-부틸-3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실레이트
무수 아세토니트릴 30ml중에 상기 b)의 생성물 1.0g 및 피롤리딘 1g을 용해시킨 용액을 분쇄된 3Å 분자체로 처리시키고, 이어서 이 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 휘발성 물질을 증발시켜서 제거하고, 플래쉬 크로마토그래피(용출제: 석유 에테르/에틸 아세테이트)에 의하여 S,S,S 배열의 이성질체를 이보다 더 극성인 S,S,R 배열의 이성질체로부터 분리시켰다. 부제 생성물 0.4g을 맑은 고무상 물질로서 단리시켰다.
질량 스펙트럼 분석 결과, M+피이크는 539였다(기준 피이크=234).
C29H37N3O5S의 분자량 이론치는 539이다.
d) 5-t-부틸-3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산
에탄올 100ml중에 상기 c)의 생성물 0.67g을 용해시킨 용액을 탄소 기재 10% 팔라듐 0.6g으로 처리하고, 이 혼합물을 수소 1기압하에서 16시간 동안 교반시켰다. 촉매를 여과시켜 제거하고, 여액을 증발시켜 그 부피를 약 2ml로 감소시켰다. 용액을 냉각시켜서, 표제 화합물 0.3g을 백색 고상물로서 얻었다.
융점 : 165-168℃
C22H31N3O5S에 대한 원소 분석
실측치 : C ; 58.87%, H ; 6.89%, N ; 9.34%, S ; 7.21%
이론치 : C ; 58.80%, H ; 6.90%, N ; 9.35%, S ; 7.13%
질량 스펙트럼(FAB형) 분석 결과, M+피이크는 450이었다(기준 피이크=234).
C22H31N3O5S의 분자량 이론치는 449이다.
[실시예 5]
5-t-부틸-3-[N2-(1-(S)-카르복시-3-페닐프로필-L-리실]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산
a) 벤질 2-히드록시-4-페닐부타노에이트
에틸 아세테이트 64ml중에 2-히드록시-4-페닐부탄산 20.4g, 트리에틸아민 15.9ml 및 벤질 브로마이드12.75ml를 용해시킨 환류하에서 16시간 동안 가열시켰다. 용액을 냉각시키고, 이어서 물과 에테르의 혼합물에 부었다. 분리된 유기 추출물을 중탄산나트륨 포화용액 및 물로 세척하고, 황산 마그네슘을 사용하여 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 증발시키고, 그 잔분을 플래쉬 크로마토그래피(용출제 : 석유 에테르/에틸 아세테이트)로 정제시켜서 부제 생성물 14g을 황색 오일로서 얻었다.
질량 스펙트럼 분석 결과, M+피이크는 270이었다(기준 피이크=91).
C17H18O3의 분자량 이론치는 270이다.
b) N6-벤질옥시카르보닐-N2-(1-(S)-벤질옥시카르보닐-3-페닐프로필)-L-리신 염산염
디클로로메탄 136ml중에 상기 a)의 생성물 13.8g 및 피리딘 6.6ml 용해시킨 용액을 5℃로 냉각된 디클로로메칸 136ml중에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 12.9ml를 용해하여 교반시킨 용액에 질소 분위기에서 0.5시간에 걸쳐 첨가하였다. 0.5시간이 더 경과한 후, 용액을 물로 세척하고, 황산마그네슘을 사용하여 건조시키고, 여과시키고, 여액을 증발시켰다.
그 잔분을 디클로로메탄 136ml중에 용해시키고, 이 용액을 디클로로메탄 136ml중에 N6-벤질옥시카르보닐-L-리신-t-부틸 에스테르 15.5g 및 트리에틸아민 6.5ml를 용해시킨 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 2.5시간 동안 환류하에 가열시키고, 냉각시키고, 물로 세척하고, 황산마그네슘을 사용하여 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 증발시키고, 그 잔분을플래쉬 크로마토그래피(용출제:에테르/석유 에테르)로 정제시켜서 극성이 큰 SS 배열이 이성질체를 분리 및 단락시켰다.
에테르 15ml중에 SS 배열의 t-부틸 에스테르 0.5g을 용해시킨 용액을 5℃까지 냉각시키고, 2시간 동안 염화수소로 포화시켰다. 이 용액을 실온에서 18시간 동안 더 교반시키고, 이어서 용매를 증발시켜서 제거하였다. 그 잔분을 에테르 중에서 처리하여 부제 생성물 0.39g을 백색 고상물로서 얻었다.
고속 원자 충격형 질량 스펙트럼 분석 결과, M+피이크는 533이었다(기준 피이크=91).
C31H36N2O6의 분자량 이론치는 532이다.
c) 벤질 3-[N6-벤질옥시카르보닐-N2-(1-(S)-벤질옥시카르보닐-3-페닐프로필)-L-리실]-5-t-부틸-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(R)-카르복실레이트
디클로로메탄 85ml중에 SS 배열을 갖는 상기 b)의 생성물 5.68g 및 1-히드록시벤조트리아졸 1.35g을 용해하여 교반시킨 용액을 디클로로 메탄 60ml중에 상기 실시예 4, a)의 생성물 5.87g을 용해시킨 용액을 처리하였다. 이 용액이 디클로로메탄 85ml중에 디시클로 헥실카르보디이미드 2.1g을 용해시킨 용액을 5분에 걸쳐 첨가하고, 이 혼합물을 질소 분위기하의 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 여기에 트리에틸아민 1.4ml를 첨가하고, 이 결과 얻은 현탁액의 고상물을 여과에 의해 제거하였다. 여액을 증발시키고, 그 잔분을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 부제 생성물 2.1g을 오일로서 얻었다.
고속 원자 충격형 질량 스펙트럼 분석 결과, M+피이크는 793이었다(기준 피이크=91).
C45H52N4O7S의 분자량 이론치는 792이다.
d) 벤질 3-[N6-벤질옥시카르보닐-N2-(1-(S)-벤질옥시카르보닐-3-페닐프로필)-L-리실]-5-t-부틸-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실레이트
무수 아세토니트릴 60ml 중에 상기 c)의 생성물 2.1g 및 피롤리딘 1.6ml를 용해시킨 용액을 분쇄된 3Å분자체로 처리하고, 이 혼합물을 질소 분위기하의 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 휘발성 물질을 증발시켜서 제거하고, 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 S,S,S 배열의 이성질체를 이 보다 극성이 큰 S,S,R 배열의 이성질체로부터 분리하였다. S,S,S 배열의 부제 생성물 0.47g을 맑은 오일로서 단리시켰다.
고속 원자 충격형 질량 스펙트럼 분석 결과, M+피이크는 793이었다(기준 피이크=91).
C45H52N4O7S의 분자량 이론치는 792이다.
e) 5-t-부틸-3-[N2-(1-(S)-카르복시-3-페닐프로필)-L-리실]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산
에탄올 90ml중에 상기 d)의 생성물 1.1g을 용해시킨 용액을 탄소 기재 10% 팔라듐 0.9g으로 처리하고, 이 혼합물을 수소 1기압하에서 1시간 동안 교반시켰다. 촉매를 여과시켜서 제거하고, 여액을 증발시켰다. 그 잔분을 테트라히드로푸란 및 에탄올의 혼합물로부터 재결정시켜서 표제 생성물 0.24g을 백색 고상물로서 얻었다.
융점:180°-190℃(서서히 분해함)
C23H34N4O5Sㆍ0.77H2O에 대한 원소 분석
실측치 : C ; 55.86%, H ; 6.97%, N ; 11.24%, S ; 6.56%, H2O ; 2.83%
이론치 : C ; 56.11%, H ; 7.23%, N ; 11.39%, S ; 6.51%, H2O ; 2.82%
고속 원자 충격형 질량 스펙트럼 분석 결과, M+피이크는 479였다(기준 피이크=84).
C23H34N4O5S의 분자량 이론치는 478이다.
[실시예 6]
5-t-부틸-3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐부틸)-L-알라닐]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산
a) 에틸 2-([(트리플루오로메탄)술포닐]옥시)펜타노에이트
질소 분위기하에서, 무수 디클로로메탄 500ml 중에 피리딘 11.9g을 용해시킨 용액을 -22℃에서 신속히 교반시키면서 한편으로 여기에 트리플루오로메탄 술폰산 무수물 40.5g을 적가하였다. 그 결과 생성된 백색 슬러리를 -22℃에서 15분 동안 교반시킨 후, 이 온도에서 여기에 디클로로메탄 중에 에틸 2-히드록시 펜타노에이트 16.8g을 용해시킨 용액을 2분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 온도를 실온까지 상승시키고, 이 혼합물을 1시간 동안 격렬하게 교반시킨 후, 그 결과 얻은 백색 고상물을 여과시키고, 디클로로메탄으로 잘 세척하고, 이 세척물과 여액을 한데 모아서, 증발 건조시켰다. 이 결과 얻은 오일상 고상물을 60-80℃의 석유 에테르 중에 용해시키고, 보다 많은 양의 석유 에테르로 용출시키면서 짧은 실리카 패드를 통과시켰다. 석유 에테르 용액을 증발, 건조시켜서 오일 23.4g을 얻었다.
NMR(CDCl3)δ :1.0(3H,t), 1.32(3H,t), 1.5(2H,m), 2.0(2H,m), 4.3(2H,m), 5.12(1H,t)
b) N-(1-에톡시카르보닐부틸)-L-알라닌 벤질 에스테르
L-알라닌 벤질 에스테르 염산염 10.0g을 트리에틸아민을 사용하여 디클로로메탄 중에서 유리 염기로 전환시켰다. 생성된 혼합물을 증발 건조시키고, 그 잔분에 디에틸에테르를 수회 첨가해서 슬러리로 만들었다. 에테르 용액을 한데 모아서, 증발 건조시켜서 오일상의 유리 염기를 얻었다. 이 오일을 디클로로메탄 200ml중에 용해시키고, 여기에 트리에틸아민 7.2g을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 질소 분위기하에 교반시키면서, 한편으로 여기에 디클로로메탄 중에 상기 a)의 생성물 12.8g을 용해시킨 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안, 환류 온도에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 증발 건조시켜서 오일상의 잔분을 얻었으며, 이것을 실리카 상에서 석유 에테르(비점:60-80℃)/디에틸 에테르(5:1)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 용출 순서대로 R,S 배열 및 S,S 배열의 부분 입체이성질체를 각각 4.8g(수율=34%), 47g(수율=33%) 얻었다.
R,S 배열
NMR(CDCl3)δ :0.9(3H,t), 1.24(3H,t), 1.30(3H,d), 1.38(2H,m), 1.6(2H,m), 3.27(1H,t), 3.4(1H,q), 4.12(2H,m),5.15(2H,q), 7.35(5H,s).
S,S 배열
NMR(CDCl3)δ :0.9(3H,t), 1.28(3H,t), 1.38(3H,d), 1.3-1.8(4H,m), 3.28(1H,t), 3.4(1H,q), 4.18(2H,m),5.17(2H,q), 7.35(5H,s).
c) N-(1-(S)-에톡시카르보닐부틸)-L-알라닌
에탄올 250ml중에 용해시킨 상기 b)의 S,S 배열 부분입체이성질체 벤질에스테르 6.2g을 실온, 3기압하에서 목탄 기재 10% 팔라듐 0.6g을 사용하여 30분 동안 수소 첨가시켰다. 촉매를 여과시켜서 제거하고, 여액을 증발시켜서 거의 건조시켰다.그 잔분에 디에틸 에테르를 첨가해서 슬러리로 만들과, 이 결과 생성된 백색 고상물을 여과시키고, 건조시켜서 부제 생성물을 3.8g을 얻었다.
융점: 153-154℃
C10H19NO4에 대한 원소 분석
실측치 : C ; 55.62%, H ; 8.47%, N ; 6.32%
이론치 : C ; 55.29%, H ; 8.75%, N ; 6.45%.
d) 벤질 5-t-부틸-3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐부틸)-L-알라닐]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(R)-카르복실레이트
실온에서 질소 분위기하에 무수 디클로로메탄 125ml중에 상기 c)의 S,S 배열 아미노산 0.62g 및 1-히드록시 벤조트리아졸 0.45g의 혼합물에 벤질 5-t-부틸-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트 1.6g을 첨가해서 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 여기에 디시클로헥실카르보디이미드 0.6g을 첨가하고, 생성된 혼합물을 18시간 동안 교반시켜, 여과시키고, 그 여액을 증발 건조시켰다. 그 잔분을 용출제로서 디에틸 에테르/석유 에테르(비점:60-80℃)(1:1)를 사용해서 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜서 부제 생성물인 디에스테르 1.1g을 오일로서 얻었다.
NMR(CDCl3)δ :0.9(3H,t), 1.2-1.7(19H,m), 3.3(1H,t), 4.2(3H,m), 5.2(2H,q), 6.18(1H,s), 7.35(5H,s).
e) 벤질 5-t-부틸-3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐부틸)-L-알라닐]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실레이트
질소 분위기하에서 피롤리딘 1.5ml를 S,S,R 배열 에스테르(상기 d)의 생성물) 1.6g이 용해된 용액에 첨가하고, 이 결과 생성된 용액을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 이와 같이하여 생성된 S,S,R 배열 및 S,S,S 배열 에스테르의 1:1 혼합물을 용출제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(비점 : 60-80℃)(1:3)를 사용해서 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 분리시켜서 각각의 이성질체 0.65g을 얻었다. S,S,R 배열 이성질체를 재순환시킨 결과, 총 전환율은 81%이었다.
NMR(CDCl3)δ :0.9(3H,t), 1.2-1.7(19H,m), 3.3(1H,t), 4.2(3H,m), 5.17(2H,s), 6.18(1H,s), 7.35(5H,s).
f) 5-t-부틸-3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐부틸)-L-알라닐]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산
에탄올 500ml 중에서 상기 e)의 S,S,S 배열 벤질 에스테르 1.8g을 대기압하 실온에서 목탄 기재 10% 팔라듐 1.8g을 사용하여 5시간 동안 수소 첨가시켰다. 촉매를 여과시켜 제거하고, 그 여액을 건조시켰다. 그 잔분을 에테르/석유 에테르(비점:60-80℃)의 1:1 혼합물로 처리하여 부제 생성물인 산 1.3g을 백색 고상물로서 얻었다.
융점:183-185℃
C17H29N3O5Sㆍ2.5H2O에 대한 원소 분석
실측치 : C ; 47.13%, H ; 7.89%, N ; 9.31%, S ; 7.12%
이론치 : C ; 47.22%, H ; 7.87%, N ; 9.72%, S ; 7.41%
[실시예 7]
3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐--2,3-디히드로-5-[4-(메틸티오)페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산
a) 1[(4-(메틸티오)페닐)티옥소메틸]피롤리딘
4-(메틸티오)벤즈알데히드 50.0g 및 황 15.8g의 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 여기에 피롤리딘 41.1ml를 30분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 종류후, 반응물 전체를 환류하에서 1.5시간 동안 가열시켰다. 혼합물을 한편으로 가온시키면서 에탄올 250ml에 붓고, 생성된 고상물을 여과시켰다. 에탄올로부터 재결정시켜서 담황갈색 결정성 고상물로서 부제 화합물 71.3g을 얻었다.
융점: 116.5-118℃
b) 4-[4-(메틸티오)페닐]-4-(피롤리디늄-1-일리덴)-3-티오부탄산 브로마이드
벤젠 100ml중에 상기 a)의 생성물 20.0g 및 브로모아세트산 12.9g을 용해시킨 용액을 질소 분위기하의 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 생성된 침전물을 여과시키고, 에테르로 세척하여 백색 고상물로서 부제화합물 28.6g을 얻었다.
융점:157-158℃.
c) [((4-메틸티오)페닐)티옥소메틸)티오]아세트산
메탄올 250ml중에 상기 b)의 생성물 25.0g을 용해시킨 용액에 황화수소를 통과시키고, 얼음조 중에서 3시간 동안 냉각시켰다. 0℃에서 18시간 동안 방치시킨 후, 용매를 감압하에서 제거하고, 그 잔분을 물로 처리하였다. 고상물을 여과시키고, 석유 에테르로부터 재결정시켜서 부제 화합물 16.7g을 적색 결정성 고상물로서 얻었다.
융점:117℃.
d) 4-(메틸티오)페닐카르보티오산 히드라지드
메탄올 200ml중에 상기 c)의 생성물 15.0g을 용해시킨 용액에 1M 수산화칼륨 수용액 58.0ml를 첨가한 후, 여기에 히드라진 1수화물 3.1ml를 30분에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 여기에 진한 염산을 첨가하여 pH5로 산성화시켰다. 이 결과 생성된 침전물을 여과시키고, 에탄올로부터 재결정시켜서, 담황색 평판형 물질로서 부제 화합물 9.9g을 얻었다.
융점:152-153℃
e) t-부틸 2,3-디히드로-5-[4-(메틸티오)페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트
상기 d)의 생성물 3.0g을 질소 분위기하의 실온에서, 메탄올 100ml중의 t-부틸 글리옥실레이트 2.0g과 함께 18시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 증발시키고, 그 잔분을 플래쉬 크로마토그래피(용출제: 에테르/석유 에테르 1:3)로 정제시켜서, 담황색 고상물로서 부제 화합물 3.9g을 얻었다.
융점:71-72℃.
f) t-부틸- 3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-5-[4-(메틸티오)페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실레이트
상기 실시예 1의 b) 및 c)와 유사한 방법으로 행해서, 이 실시예의 상기 e)의 생성물과 N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌으로부터 표제 생성물을 황색 오일로서 얻었다.
질량 스펙트럼(FAB형) 분석 결과, M+피이크는 572였다(기준 피이크=234).
C29H37N3O5S2의 분자량 이론치는 571이다.
g) 3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-5-[4-(메틸티오)페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산
무수 디에틸 에테르 50ml 중에 상기 f)의 생성물 1.0g을 용해시킨 용액을 염화수소로 3시간 동안 포화시켰다. 용매를 증발시키고, 그 잔분을 크로마토그래피로 정제시켜서 표제 화합물 0.1g을 담황색 고상물로서 얻었다.
융점:163-164℃
C25H29N3O5S2ㆍ0.5H2O에 대한 원소 분석
실측치 : C ; 57.46%, H ; 5.53%, N ; 8.01%, S ; 12.14%
이론치 : C ; 57.25%, H ; 5.72%, N ; 8.01%, S ; 12.21%.
[실시예 8]
암모늄 2,3-디히드로-3-(3-메르캅토-2-(S)-메틸-1-옥소프로필)-5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실레이트 1수화물
a) 벤질 3-(3-아세틸티오-2-(S)-메틸-1-옥소프로필)-2,3-디히드로-5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트
디클로로메탄 60ml중에서 상기 실시예 1, a)의 생성물 3.6g 및 폴리비닐피리딘 2.4g을 교반시킨 혼합물에 디클로로메탄 30ml중의 3-아세틸티오-2-(S)-메틸프로파노일 클로라이드 2.3g을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 이 혼합물은 실온에서 20시간 동안 교반시키고, 이어서 여기에 3-아세틸티오-2-(S)-메틸프로파노일 클로라이드 1.2g을 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 더 교반시켜, 여과시키고, 그 영액에 중탄산나트륨 포화 용액을 첨가해서 1시간 동안 교반시켰다. 유기상을 분리시키고, 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜서 고무상 물질을 얻었다. 그 잔분을 플래쉬 크로마토그래피로 정제시켜서 부제 생성물 4.4g을 오일로서 얻었다.
b) 암모늄 2,3-디히드로-3-(3-메르캅토-2(S)-메틸-1-옥소프로필-5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실레이트
질소 분위기하에서 메탄올 50ml중에 상기 a)의 생성물 2.8g을 용해시킨 용액에 물 100ml중에 수산화칼륨 1.3g을 용해시킨 용액을 적가하면서 처리하였다. 이 혼합물을 4시간 동안 더 교반시키고, 이어서 에테르와 물 사이에 분배시켰다. 분리시킨 수성상에 2N HCl을 첨가하여 산성화시키고, 에테르로 추출시켰다. 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜서 오일을 얻었다. 그 잔분을 역상 HPLC로 정제시켜서 표제 화합물 0.023g을 백색 고상물로서 얻었다.
융점:194-197℃.
질량 스펙트럼 분석 결과, M+피이크는 310이었다(기준 피이크=163).
C13H14N2O3S2의 분자량 이론치는 310이다.
[실시예 9]
2-시클로헥실-5.6-디히드로-4H-1,3,4-티아디아진-5-카르복실레이트
무수 벤젠 10.2ml중에 2-브로모프로프-2-엔산 벤질 에스테르 1.68g을 용해시킨 용액을 무수 디메틸포름아미드 10ml중의 시클로헥산 카르보티오산 히드라지드 1.0g에 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 질소 분위기하에서 여기에 1,5-디아자비시클로[4,3.0]-논-5-엔 0.78g을 서서히 첨가하면서 교반시키고, 이어서 이 혼합물을 0℃에서 20분 동안 더 교반시켰다. 여기세 에틸 아세테이트 100ml를 첨가하고, 이 혼합물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘을 사용하여 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 그 결과 생성된 오일을 용출제로서 10% 에틸 아세테이트/90% 석유 에테르를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제시켜서 부제 생성물 1.0g을 분홍색 고상물로서 얻었다.
질량 스펙트럼 분석 결과, M+피이크는 318이었다(기준 피이크=91).
C17H22N2O2S의 분자량 이론치는 318이다.
b) 벤질 4-(3-아세틸티오-1-옥소프로필)-2-시클로헥실-5,6-디히드로-4H-1,3,4-티아디아진-5-카르복실레이트
무수 톨루엔 20ml중에 상기 a)의 생성물 0.86g을 용해시킨 용액에 3-아세틸티오프로파노일 클로라이드 0.45g 및 폴리-(4-비닐피리딘 0.8g을 첨가하엿다. 이 혼합물을 질소 분위기하에서 20시간 동안 교반시켰다. 여기에 디에틸에테르 30ml를 첨가하고, 이 혼합물을 여과했다. 그 여액을 증발시키고, 그 결과 얻은 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제시켜서 부제 생성물 1.05g을 담황색 오일로서 얻었다.
질량 스펙트럼(FAB형) 분석 결과, M+피이크는 449였다(기준 피이크=91).
C22H28N2O4S2의 분자량 이론치는 448이다.
c) 2-시클로헥실-5,6-디히드로-4-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-4H-1,3,4-티아디아진-5-카르복실산
메탄올 중의 1M 수산화칼륨 용액 5.83ml를 메탄올 10ml 및 물 5ml중에 상기 b)의 생성물 0.87g을 용해시킨 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 질소 분위기하에서 2시간 동안 교반시켰다. 여기에 아세트산을 첨가하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 이 혼합물을 용출제로서 1% 아세트산/에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제시켜서 백색 고상물로서 표제 화합물 0.24g을 얻었다.
융점:95-97℃
질량 스펙트럼 분석 결과, M+피이크는 316이었다(기준 피이크=156).
C13H20N2O3S2의 분자량 이론치는 316이다.
[실시예 10]
2,3-디히드로-3-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실산
a) 에틸(벤조일히드라조노)아세테이트
에탄올 50ml중에 벤조일 히드라진 1.4g 및 에틸 글리옥실레이트 1.32g을 용해시킨 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 그 잔분을 에테르로 처리해서 부제생성물 1.8g을 백색 고상물로서 얻었다. 융점:140-143℃
b) 3-(아세틸티오)프로피온산 무수물
에테르 20ml 중에 3-(아세틸티오)프로피온산 3.4g을 용해시킨 용액을 수조 중에서 냉각시키면서 여기에 에테르 중에 디시클로헥실카르보디이미드 2.1g을 용해시킨 용액을 적가하면서 처리하였다. 이 혼합물을 1.5시간 동안 교반시키고, 여과시키고, 여액을 증발시켜 부재 생성물 3.2g을 황색 오일로서 얻었다.
e) 에틸 3-(3-아세틸티오-1-옥소프로필)-2,3-디히드로-5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트
피리딘 0.9ml 중의 상기 a)의 생성물 2.6g 및 상기 b)의 조생성물 3.2g의 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 분리된 유기 추출물을 물, 중탄산나트륨 포화 수용액, 물의 순으로 세척하고, 건조 및 증발시켰다.
그 잔분을 플래쉬 크로마토그래피로 정제시켜서 부제 생성물 1.6g을 황색 오일로서 얻었다.
질량 스펙트럼 분석결과, M+피이크는 350이었다.(기준 피이크=147).
C16H19N2O5S의 분자량 이론치는 350이다.
d) 2,3-디히드로-3-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실산
메탄올 40ml 중에 수산화칼륨 0.69g을 용해시킨 용액을 질소 분위기 하에서 15℃까지 냉각시키고, 여기에 물 40ml 중에 상기 c)의 생성물 1.44g을 용해시킨 용액을 질소 분위기 하에서 15℃까지 냉각시키고, 여기에 물 40ml 중에 수산화칼륨 0.69g을 용해시킨 용액을 적가하면서 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 용매를 증발시켰다. 그 잔분을 물에 용해시키고, 에테르로 세척하였다.
수성상에 2N HCl을 첨가하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 분리된 유기상을 물로 세척하고, 건조, 증발시켰다.
그 잔분을 플새쉬 크로마토그래피로 정제시켜서 담황색 고상물을 얻었다. 고상물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 목탄으로 처리하고, 여과시키고, 그 여액을 증발시켜서 표제 생성물 0.24g을 회백색의 고상물로서 얻었다. 융점:106-109℃
[실시예 11]
2,3-디히드로-3-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실산
a) 4-(트리플루오로메틸)페닐카르보티오산 히드라지드
[((4-(트리플루오로메틸)페닐)티옥소메틸)티오]아세트산 6.7g을 메탄올 50ml 중에 용해시켰다. 여기에 물 15ml 중의 수산화칼륨 1.34g을 첨가하고, 이어서 히드라진 수화물 1.28ml를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물의 pH가 5가 될 때까지 빙초산을 첨가하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다.
생성물을 디에틸 에테르 250ml로 추출시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 생성된 고상물을 시클로헥산으로부터 결정화시켜서 엷은 분홍색 결정 4.0g을 얻었다. 융점:114-115.5℃
b) 벤질 2,3-디히드로-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트
무수 에탄올 30ml 중에 상기 a)의 생성물 1.0g을 용해시킨 용액에 벤질 글리옥실레이트 0.8g을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 그 생성물을 에탄올로부터 결정화시켜서 부제 생성물 1.4g을 백색 결정으로서 얻었다. 융점:99-100.5℃
c) 벤질 3-[3-아세틸티오-1-옥소프로필]-2,3-디히드로-5-[4-(트리플루로로메틸)페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트
3-아세틸티오프로파노일 클로라이드 0.36g, 폴리(4-비닐피리딘) 0.8g 및 상기 b)의 생성물 0.8g을, 질소 분위기하에서 톨루엔 30ml중에서 20시간 동안 함께 교반시켰다. 여기에 디에틸 에테르를 첨가하고, 고상물을 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 여액을 감압하에서 증발시키고, 생성물을 에탄올로부터 결정화시켜 부제 생성물 0.9g을 백색 고상물로서 얻었다. 융점:120-121℃
d) 2,3-디히드로-3-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-5-[4-(크리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실산
메탄올 중의 수산화칼륨 용액(1M) 4.9ml를 메탄올 10ml 및 물 5ml 중에 상기 c)의 생성물 0.81g을 용해시킨 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 질소 분위기 하에서 2시간 동안 교반시켰다. 여기에 빙초산을 첨가하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 이 생성물을 용출제로서 1% 아세트산/99% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제시켜서 표제 화합물 0.23g을 담황색 고상물로서 얻었다. 융점:93-95℃(연화), 질량 스펙트럼 분석결과, M+피이크는 364이었다. (기준 피이크-231).
C13H11F3N2O3S2의 분자량 이론치는 364이다.
[실시예 12]
벤질 5,6-디히드로-1-옥소프로필]-5.6-디히드로-1-메틸-2-페닐-4H-1,3,4-트리아진-5-카르복실레이트
a) 벤질 5,6-디히드로-1-메틸-2-4H-1,3,4-트리아진-5-카르복실레이트
무수 디메틸포름아미드 10ml 중의 벤젠 카르복스아미드산-N-메틸히드라지드 1 요오드화 수소산염 0.43g 및 벤젠 2.5ml 중의 벤질 2-브로모-프로프-2-에노에이트 0.41g을 0℃까지 냉각시키고, 질소 분위기 하에서 함께 교반시켰다. 여기에 디메틸포름 아미드 5ml 중에 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-논-5-엔 0.4ml를 용해시킨 용액을 서서히 첨가하고, 이 혼합물을 0℃에서 20분 동안 더 교반시켰다. 여기에 에틸아세테이트 100ml를 첨가하고, 이 혼합물을 염수 30ml로 세척하고, 황산 마그네슘을 사용하여 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하여 부제 생성물 0.46g을 오렌지색 오일로서 얻었다.
질량 스펙트럼 분석 결과, M+피이크는 309였다. (기준 피이크=91).
고속 원자 충격형 질량 스펙트럼 분석결과, M+피이크는 310이었다.(기준 피이크=91).
C18H19N3O2의 분자량 이론치는 309이다.
b) 벤질 4-[3-아세틸티오-1-옥소프로필]-5,6-디히드로-1-메틸-2-페닐-4H-1,3,4-트리아진-5-카르복실레이트
3-아세틸티오프로파노일 클로라이드 0.25g, 폴리(4-비닐피리딘) 0.4g 및 상기 a)의 생성물을 질소 분위기하에서 무수 톨루엔 20ml 중에서 24시간 동안 교반시켰다. 여기에 디에틸 에테르 20ml를 첨가하고, 고상물을 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 여액을 감압하에서 증발시켰다. 생성된 오일을 용출제로서 10% 에틸아세테이트/90% 석유 에테르를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제시켜서 표제 화합물 0.11g을 황갈색 오일로서 얻었다.
질량 스펙트럼 분석결과, M+피이크는 439였다. (기준 피이크=93).
C23H25N3O4S의 분자량 이론치는 439이다.
NMR(CDCl3)δ: 1.84(s,3H), 2.31(s), 2.35-3.35(m), 4.41(m,1H) 5.15(m), 7.08(m)-7.51(m).
하기 화합물들은 적당한 출발 물질을 사용하여 실시예 6에 기재된 방법에 의하여 제조하였다.
[실시예 13]
5-t-부틸-3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐부틸)-L-알라닐]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(R)-카르복실산
융점:67-69℃
C17H29N3O5Sㆍ2H2O에 대한 원소분석
실측지(%) : C ; 48.37, H ; 7.99, N ; 9.42, S ; 7.2
이론치(%) : C ; 48.22, H ; 7.80, N ; 9.93, S ; 7.57
[실시예 14]
5-t-부틸-3-[N-(1-(R)-에톡시카르보닐부틸)-L-알라닐-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(R)-카르복실산
융점:67-69℃
C17H29N3O5Sㆍ0.5H2O에 대한 원소분석
실측치(%) : C ; 51.44, H ; 7.52, N ; 10.38, S ; 7.79
이론치(%) : C ; 51.52, H ; 7.58, N ; 10.16, S ; 8.08
[실시예 15]
5-t-부틸-3[N-(1-(S)-에톡시카르보닐부틸)-L-알라닐]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(R)-카르복실산
융점 : 124-125℃
C17H29N3O5S에 대한 원소분석
실측치(%) : C ; 52.46, H ; 7.63, N ; 10.77, S ; 8.07
이론치(%) : C ; 52.71, H ; 7.49, N ; 10.85, S ; 8.27
하기 화합물들은 적당한 출발물질을 사용하여 실시예 5의 방법에 의하여 제조하였다.
[실시예 16]
3-[N-(1(S)-카르복시-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3디히드로-5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산
융점:151℃(연화), 165-170℃(분해)
고속 원자 충격형 질량 스펙트럼 분석결과, M+피이크는 442였다.(기준 피이크=91).
C22H23N3O5S의 분자량 이론치는 441이다.
[실시예 17]
5-t-부틸-3-[N-(1-(S)-카르복시-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산
융점:161℃(연화), 179-184℃(분해)
고속 원자 충격형 질량 스펙트럼 분석결과, M+피이크는 442였다.(기준 피이크=91).
C20H27N3O5S의 분자량 이론치는 421이다.
[실시예 18]
5-t-부틸-3-[N-(1-(S)-카르복시부틸)-L-알라닐]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산
융점:156-159℃
하기 화합물들은 적당한 출발 물질을 사용하여 실시예 4의 방법에 의하여 제조하였다.
[실시예 19]
5-시클로헥실-3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산
융점:136-138℃
[실시예 20]
3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-5-(피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산
융점:160-163℃(약 140℃에서 연화)
[실시예 21]
3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-5-이소프로필-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산
융점:151-152℃
[실시예 22]
3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산
융점 : 161-162℃
[실시예 23]
5-t-부틸-3-[N2-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-리실]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산 염산염
테트라히드로푸란 20ml 및 물 20ml 중에 5-t-부틸-3-[N2-(1-(S)에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-리실]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산 (적당한 출발 물질을 사용하여 실시예 4의 방법에 의하여 제조됨) 0.97g을 용해시킨 용액을 1N 염산 3.8ml로 처리하였다. 용매를 증발시켜고, 그 잔분을 디클로로메탄 및 톨루엔의 혼합물 중에 용해시켰다. 용매를 증발시켜서 제거하여 표제생성물 0.9g을 백색 고상물로서 얻었다.
질량 스펙트럼(FAB형) 분석 결과, M+피이크는 507이었다(기준 피이크=84).
C25H38N4O5S이 분자량 이론치는 506이다.
[실시예 24]
5-t-부틸-3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필-L-알라닐]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(R)-카르복실산
상기 실시예 4, d)의 방법에 의하여 실시예 4, b)의 생성물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
융점:60-63℃
[실시예 25]
3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-5-(모르폴린-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산 말레산염
에탄올 25ml 중에 3-[N-(1-(S)-에톡시카르보질-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-5-(모르폴린-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산(적당한 출발 물질을 사용하여 상기 실시예 4의 방법에 의하여 제조됨) 0.4g을 용해시킨 용액을 말레산 0.11g으로 처리하였다. 용매를 증발시켜서 제거하였다. 그 반분을 아세토니트릴로 처리해서 표제 생성물 0.31g을 백색 고상물로서 얻었다. 융점: 174-175℃
하기 화합물들은 적당한 출발 물질을 사용하여 상기 실시예 3의 방법에 의하여 제조하였다.
[실시예 26]
5-t-부틸-2,3-디히드로-3-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실산
융점:128℃
[실시예 27]
2,3-디히드로-3-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실산
융점:164℃
[실시예 28]
에틸 3-(3-아세틸티오-1-옥소프로필)-2,3-디히드로-5-메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트
융점:102-103℃
질량 스펙트럼 분석결과, M+피이크는 319였다.(기준 피이크=116).
C11H17N3O4S2의 분자량 이론치는 319이다.
[실시예 29]
2,3-디히드로-3-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-5-(2-메틸페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실산
융점:118-120℃
[실시예 30]
5-(푸란-2-일)-2,3-디히드로-3-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실산
융점:105-108℃
[실시예 31]
에틸 3-(3-아세틸티오-1-옥소프로필)-5-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트
상기 실시예 3, a) 및 b)의 방법과 유사한 방법에 의하여 표제의 화합물을 제조하였다. 생성물을 맑은 고무상 물질로서 단리시켰다.
NMR(CDCl3)δ :7.50(4H,q,방향족 CHS, 2,34(3개,s,-SCOCH3) 및 6.30(1H,s,헤테로시클릭 CH)
[실시예 32]
벤질 3-(3-아세틸티오-1-옥소프로필)-5-벤질-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-1-카르복실레이트
적당한 출발 물질을 사용하여 상기 실시예 3, a) 및 b)의 방법에 의하여 표제의 화합물을 제조하였다. 생성물은 오일로서 단리시켰다.
NMR(CDCl3)δ :6.17(1H,s,헤테로시클릭 CH)
[실시예 33]
벤질 3-(3-아세틸티오-1-옥소프로필)-2,3-디히드로-5-(2-페닐에틸)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트
상기 실시예 3, a) 및 b)와 유사한 방법에 의하여 표제의 화합물을 제조하였다. 생성물은 오일로서 단리시켰다.
NMR(CDCl3)δ :6.10(1H,s,헤테로시클릭 CH)
[실시예 34]
에틸 3-(3-아세틸티오-1-옥소프로필)-2,3-디히드로-5-(나프탈렌-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트
a) 나프탈렌-2-카르보티오산 히드라지드
부제 생성물을 상기 실시예 7의 a),b),c) 및 d)의 방법에 의하여 적당한 출발 물질로부터 제조하였다.
융점:166-167℃
b) 에틸 2,3-디히드로-5-(나프탈렌-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트
상기 실시예 3, a)의 방법에 의하여, 이 실시예 a)의 생성물 및 에틸 글리옥실레이트로부터 부제 화합물을 제조하였다. 이 조생성물은 더 정제시키지 않고 사용하였다.
c) 에틸 3-(3-아세틸티오-1-옥소프로필)-2,3-디히드로-5-(나프탈렌-2-일)-1,3-4-티아디아졸-2-카르복실레이트
상기 실시예 3, b)의 방법에 의하여, 이 실시예 b)의 조생성물 및 3-아세틸티오프로파노일 클로라이드로부터 부제 화합물을 제조하였다.
융점:107-108℃
질량 스펙트럼(FAB형) 분석 결과, M+피이크는 417이었다.(기준 피이크=213)
C20H20N2O4S2의 분자량 이론치는 416이다.
[실시예 35]
5-(아다만트-1-일)-2,3-디히드로-3-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실산
a) 메틸 1-아다만탄카르보디티오에이트
무수 벤젠 중의 1-아다만탄카르복실산클로라이드 9.0g 및 2,4-비스-메틸티오-1,2,3,4-디티아포스페탄-2,4--디술피드 12.9g의 혼합물을 환류 하에서 5시간 동안 가열시켰다. 용매를 증발시키고, 그 잔분을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜서 부제 생성물 6.2g을 황색 고상물로서 얻었다. 융점:64.5-66℃
b) 아다만탄-1-카르보티오산 히드라지드
메탄올 50ml에서 상기 a)의 생성물 1g을 용해시킨 용액을 히드라진 수화물 0.3g으로 처리하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 그 잔분을 물로 처리하고, pH를 7로 조절하여 부제 생성물 0.8g을 백색 고상물로서 얻었다.
융점:204-206℃
c) 에틸 5-(아다만트-1-일)-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트
상기 b)의 생성물을 상기 실시예 3, b)의 방법에 의하여 에틸글리옥실레이트로 처리해서 오일로서 부제생성물 1.5g을 얻었다.
d) 에틸 5-(아다만트-1-일)-2,3-디히드로-3-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트
상기 c)의 조생성물을 실시예 3, b)의 방법에 의하여 3-아세틸티오프로파노일 클로라이드로 처리해서 오일상으로 부제 생성물을 얻었다.
질량 스펙트럼(FAB형) 분석결과, M+피이크는 425였다(기준 피이크=221).
C20H28N2S2의 분자량 이론치는 424이다.
e) 5-(아다만트-1-일)2,3-디히드로-3-(3-메트캅토-1-옥소프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실산
상기 d)의 생성물을 실시예 3, c)의 방법에 의하여 수산화칼륨으로 처리해서 표제 화합물을 백색 고상물로서 얻었다.
융점 183-184℃
질량 스펙트럼(FAB향) 분석 결과, M+피이크는 355였다(기준 피이크=221).
C16H22N2O3S2의 분자량 이론치는 354이다.
[실시예 36]
2,3-디히드로-3-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실산 디시클로헥실아민염
에테르 10ml 중에 디시클로헥실아민 0.5ml를 용해시킨 용액을 에테르 20ml중에 2,3-디히드로-3-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실산 (상기 실시예 3의 방법에 의하여 적당한 출발 물질로부터 제조됨) 0.5g을 용해시킨 용액에 첨가하였다. 용매 증발시켜서 제거하였다.
그 잔분을 에테르로 처리하여 표제 화합물 0.5g을 백색고상물로서 얻었다. 융점: 150-153℃
하기 화합물들은 적당한 출발 물질을 사용하여 상기 실시예 36의 방법에 의하여 제조하였다.
[실시예 37]
5-시클로헥실-2,3-디히드로-3-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실산 디시클로헥실아민염
융점:174-176℃
[실시예 38]
2,3-디히드로-3-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-5-메틸티오-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실산 디시클로헥실아민염
융점:150-153℃
[실시예 39]
벤질 3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-5-메틸티오-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실레이트
상기 실시예 1과 유사한 방법에 의하여 적당한 출발 물질로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물은 맑은 고무상 물질로서 단리시켰다.
NMRδ :2.55(3H,s,-SCH3), 6.32(1H,s,헤테로시클릭 CH)
[실시예 A]
안지오텐신 전환 효소 억제제의 시험관내 분석
이 방법은 쿠쉬만(Cushman) 및 청(Cheung)의 방법(1917년)에 기초하였으나, 방사성 기질[글리신-1-14C]히푸릴-L-히스티딜-L-로이신(HHL)을 사용하였으며, 이것의 가수분해는 방출된 [14C]-히푸르산의 액체 신틸레이션 계수에 의해서 측정될 수 있다.
37℃에서 30분간의 배양 기간에 걸쳐 2mM HHL을 토끼 페 아세톤분말 추출물(Sigma 제품)로 가수분해 시킨 후에 반응 혼합물을 산성화시키고, 이어서 [14C]히푸르산염을 에틸 아세테이트로 추출시켰다.
억제 가능성이 있다고 여겨지는 억제제들을 초기에는 0.01mM에서 시험하였고, 활성이 있다고 발견되는 경우, 더 낮은 농도에서 재시험하여 IC50을 측정하였다. 1% 최종 농도에서 디메틸 술폭시드는 효소 활성에 영향을 미치지 않는 용해 보조제로서 사용될 수 있다.
특별히 흥미를 끄는 화합물들은 억제 형태를 결정하기 위하여 일정범위의 기질 및 억제제 농도에서 연구되었으며, 또한 ACE에 대한 그들의 특이성을 정하기 위하여 다른 효소들, 예를들면 카르복시펩티디아제 A에 대하여 시험하였다.
[실시예 B]
의식이 있는 고형압 자연발생 쥐(SHR)(오카모토(Okamoto)종)를 이용하여 항고혈압 효과를 시험하였다. 전기 혈압계를 사용하여 테일커프 방법(tail cuff method)에 의하여 경구 투여하기 (투여 0.1-100mg/kg)전 1시간 및 경구 투여 후 1,3,5 및 24시간 후 수축혈압 및 심박수를 측정하였다. 각 변수에 있어서 백분율 변화는 미리 처리한 대조구의 값에 대하여 측정하였다.
[실시예 C]
Figure kpo00005
이 제제는 직접 압착법에 의해 제조되는 정제로서, 또는 압착 또는 피복시키지 않고 제제하며, 젤라킨 캡슐에 충전시킬 수 있다.
[실시예 D]
Figure kpo00006
이 제제는 과립으로 제제하고, 이어서 정제로 압착시켰다. 다른 방법으로, 과립은 젤라틴 캡슐에 충전시킬 수 있다.

Claims (21)

  1. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 그의 염, 에스테르, 아미드, 호변 이성질체, 또는 보호된 유도체를 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 그의 염, 에스테르, 아미드, 호변 이성질체, 또는 보호된 유도체와 반응시키고, 필요한 경우, 생성된 화합물로부터 보호기를 제거하거나 또는 생성된 일반식(I)의 화합물을 제약상 허용되는 그의 염, 에스테르 또는 아미드로 전환시키거나, 또는 이와 반대로 전환시키는 것으로 이루어지는 하기 일반식(I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염, 에스테르, 아미드, 호변 이성질체, 또는 보호된 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00007
    DC(=X1)X (Ⅲ)
    상기 식 중, Y는 S,O 또는 NR9이고, n은 0 또는 1이고, R9는 수소, 또는 C1-C10알킬기이고, R3은 수소, C1-C10알킬, C3-C10시클로알킬, CF3, SR10, 1개 이상의 S,O 또는 N 원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로시클릭기, NR4R5, 페닐 또는 C7-C12페닐알킬기이고, 여기에서 페닐, 페닐알킬 및 헤테로시클릭기는 또다른 페닐기에 융합될 수 있고, 헤테로시클릭기 및 페닐기는 C1-C6알킬, 할로겐, C1-C6알콕시, 니트로, 니트릴, CF3, SR6, NR7R11또는 히드록시기에 의해 치환될 수 있으며, R6,R7및 R11은 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 각각 수소 또는 C1-C10알킬기이고, R4및 R5는 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 각각 수소, C1-C10알킬 또는 페닐기이고, R10은 C1-C10알킬기이고, X1은 S 또는 0이고, X는 양호한 이탈기이고, D는 2내지 16개의 원자로 이루어지는 사슬이며, 이 사슬은 C=X1기로부터 2 내지 6번째 원자 위치에 0 또는 S 함유 치환체를 갖는다.
  2. 제 1 항에 있어서, X1이 0이고, D가 ZCHR-이고, R이 수소, C1-C10알킬 또는 NH2에 의해 치환된 C1-C6알킬기이고, Z가 R2CH(COOH)NH- 또는 R1SCH2-이고, R1이 수소 또는 R8CO-이고, R8이 C1-C10알킬 또는 페닐기이고, R2가 C1-C10알킬 또는 C7-C12페닐알킬기인 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, Z가 R2CH(COOH)NH-이고, R3이 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬기인 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, Z가 R2CH(COOH)NH-이고, Y가 S이고, R이 메틸 또는 아미노부틸기이고, n이 0이고, R2가 n-프로필 또는 페닐에틸기이고, R3이 t-부틸이고, 비대칭 탄소원자 모두가 S 배열인 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 일반식(I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염이 5-t-부틸-3-[N--(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산, 5-t-부틸-3-[N2-(1-(S)-카르보닐-3-페닐프로필)-L-리실]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산, 및 5-t-부틸-3[N-(1-(S)-에톡시카르보닐부틸)-L-알라닐]-2,3--디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산, 또는 제약상 허용되는 이들의 염인 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 일반식(I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염이 3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산, 벤질 3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-(R)-카르볼실레이트, 벤질 3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실레이트, 3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산, 2,3-디히드로-3-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실산, 에틸 3-(3-아세틸티오-1-옥소프로필)-2,3-디히드로-5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트, 5-t-부틸-3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산, 벤질 5-t-부틸-3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(R)-카르복실레이트, 벤질 5-t-부틸-3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실레이트, 5-t-부틸-3-[N2-(1-(S)-카르복시-3-페닐프로필)-L-리실]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산, 벤질 3-[N2-벤질옥시카르보닐-N2-(1-(S)-벤질옥시카르보닐-3-페닐프로필)-L-리실]-5-t-부틸-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(R)-카르복실레이트, 벤질 3-[N6-벤질옥시카르보닐-N2-(1-(S)-벤질옥시카르보닐-3-페닐프로필)-L-리실]-5-t-부틸-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(R)-카르복실레이트, 5-t-부틸-3-[N-(1-(S))-에톡시카르보닐부틸)-L-알라닐]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산, 벤질 5-t-부틸-3-[N-(1-(S))-에톡시카르보닐부틸)-L-알라닐]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(R)-카르복실레이트, 벤질 5-t-부틸-3-[N-(1-(S))-에톡시카르보닐부틸)-L-알라닐]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실레이트, 3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-5-[4-(메틸티오)페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산, t-부틸 3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-5-[4-(메틸티오)페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실레이트, 2,3-디히드로-3-(3-메르캅토-2-(S)-메틸-1-옥소프로필)-5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산, 벤질 3-(3-아세틸티오-2-(S)-메틸-1-옥소프로필)-2,3-디히드로-5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트, 2-시클로헥실-5,6-디히드로-4-(3-므르캅토-1-옥소프로필)-4H-1,3,4-티아디아진-5-카르복실산, 벤질 4-(3-아세틸티오-1-옥소프로필)-2-시클로헥실-5,6-디히드로-4H-1,3,4-티아디아진-5-카르복실레이트, 2,3-디히드로-3-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실산, 에틸 3-(3-아세틸티오-1-옥소프로필)-2,3-디히드로-5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트, 2,3-디히드로-3-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실산, 벤질 3-[3-아세틸티오-1-옥소프로필]-2,3-디히드로-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트, 벤질 4-[3-아세틸티오-1-옥소프로필]-5,6-디히드로-1-메틸-2-페닐-4H-1,3,4-트리아진-5-카르복실레이트, 5-t-부틸-3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐부틸)-L-알라닐]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(R)-카르복실산, 5-t-부틸-3-[N-(1-(R)-에톡시카르보닐부틸)-L-알라닐]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(R)-카르복실산, 5-t-부틸-3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐부틸)-L-알라닐]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산, 3-[N-(1-(S)-카르복시-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산, 5-t-부틸-3-[N-(1-(S)-카르복시-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산, 5-t-부틸-3-[N-(1-(S)-카르복시부틸)-L-알라닐]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산, 5-시클로헥실-3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산, 3-[N-(1-(S)-에콕시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-5-(피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산, 3-[N-(1-(S)-에콕시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-5-이소프로필-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산, 5-t-부틸-3[N2-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-리실]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산, 5-t-부틸-3[N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(R)-카르복실산, 3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산, 3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-5-(모르폴린-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산, 5-t-부틸-2,3-디히드로-3-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실산, 2,3-디히드로-3-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실산, 에틸 3-(3-아세틸티오-1-옥소프로필)-2,3-디히드로-5-메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트, 2,3-디히드로-3-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-5-(2-메틸페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실산, 5-(푸란-2-일)-2,3-디히드로-3-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실산, 에틸 3-(3-아세틸티오-1-옥소프로필)-5-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트, 벤질 3-(3-아세틸티오-1-옥소프로필)-5-벤질-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트,
    벤질 3-(3-아세틸티오-1-옥소프로필)-2,3-디히드로-5-(2-페닐에틸)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트, 에틸 3-(3-아세틸티오-1-옥소프로필)-2,3-디히드로-5-(나프탄렌-2-일)1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트, 5-(아다만트-1-일)-2,3-디히드로-3-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실에틸 5-(아다만트-1-일)-2,3-디히드로-3-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트, 2,3-디히드로-3-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실산, 5-시클로헥실-2,3-디히드로-3-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실산, 2,3-디히드로-3-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-5-메틸티오-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실산, 및 벤질 3-[N-(1-(S)-에톡사카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-5-메틸티오-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실레이트, 또는 제약상 허용되는 이들의 염인 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 1 이상의 아미노기를 C2-C7알킬옥시카르보닐 또는 C8-C13페닐알킬옥시카르보닐기로 보호시키고 1 이상의 카르복실기를 C1-C6알콕시 또는 C7-C12페닐알킬오시기로 보호시킨 일반식(I)의 화합물 또는 그의 염, 에스테르, 아미드, 혀변 이성질체로부터 보호기를 제거하는 단계를 더 포함하는 방법.
  8. Y를 함유하는 헤테로 시클릭 고리의 비대칭 탄소 원자가 R 배열인 하기 일반식(I)의 화합물을 0℃ 내지 용매의 비점의 온도에서 용매 중에서 무수 상태 및 염기 존재하에 그 탄소원자가 S배열인 대응하는 화합물로 전환시키고, 필요한 경우, 생성된 화합물로부터 보호기를 제거하거나, 또는 생성된 화합물을 제약상 허용되는 그의 염, 에스테르 또는 아미드로 전환시키거나, 또는 이와 반대로 전환시키는 것으로 이루어지는, 비대칭 탄소원자가 모두 S배열인 하기 일반식(I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염, 에스테르, 아미드, 호변 이성질체, 또는 보호된 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00008
    상기 식 중, Y는 S,O 또는 NR9이고, n은 0 또는 1이고, R9는 수소, 또는 C1-C10알킬기이고, R3은 수소, C1-C10알킬, C3-C10시클로알킬, CF3, SR10, 1개 이상의 S,O 또는 N 원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로시클릭기, NR4R5, 페닐 또는 C7-C12페닐알킬기이고, 여기에서 페닐, 페닐알킬 및 헤테로시클릭기는 또다른 페닐기에 융합될 수 있고, 헤테로시킬릭기 및 페닐기는 C1-C6알킬, 할로겐, C1-C6알콕시, 니트로, 니트릴, CF3, SR6, NR7R11또는 히드록시기에 의해 치환될 수 있으며, R6, R7및 R11은 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 각각 수소 또는 C1-C10알킬기이고, R4및 R5는 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 각각 수소, C1-C10알킬 또느 페닐기이고, R10은 C1-C10알킬기이고, X1은 S 또는 O이고, D는 2 내지 16개의 원자로 이루어지는 사슬이며, 이 사슬은 C=X1기로부터 2 내지 6번째 원자 위치에 O 또는 S 함유 치환체를 갖는다.
  9. 제 8 항에 있어서, X1이 0이고, D가 ZCHR-이고, R이 수소, C1-C10알킬 또는 NH2에 의해 치환된 C1-C6알킬기이고, Z가 R2CH(COOH)NH- 또는 R1SCH2-이고, R1이 수소 또는 R8CO-이고, R8이 C1-C10알킬 또는 페닐기이고, R2가 C1-C10알킬 또는 C7-C12페닐알킬기인 방법.
  10. 제 8 항에 있어서, Z가 R2CH(COOH)NH-이고, R3이 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬기인 방법.
  11. 제 8 항에 있어서, Z가 R2CH(COOH)NH-이고, Y가 S이고, R이 메틸 또는 아미노부틸기이고, n이 0이고, R2가 t-부틸이고, 비대칭 탄소원자 모두가 S 배열인 방법.
  12. 제 8 항에 있어서, 일반식(I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염이 5-t-부틸-3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필-L-알라닐]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산, 5-t-부틸-3-[N2-(1-(S)-카르복시-3-페닐프로필)-L-리실]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산, 및 5-t-부틸-3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐부틸-L-알라닐]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산, 또는 제약상 허용되는 이들의 염인 방법.
  13. 제 8 항에 있어서, 일반식(I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염이 3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산, 벤질3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-(R)-카르복실레이트, 벤질3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실레이트, 3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-(R)-카르복실산, 2,3-디히드로-3-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실산, 에틸 3-(3-아세틸티오-1-옥소프로필)-2,3-디히드로-5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트, 5-t-부틸-3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산, 벤질 5-t-부틸-3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(R)-카르복실레이트, 벤질 5-t-부틸-3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실레이트, 5-t-부틸-3-[N2-(1-(S)-카르복시-3-페닐프로필)-L-리실]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산, 벤질 3-[N2-벤질옥시카르보닐-N2-(1-(S)-벤질옥시카르보닐-3-페닐프로필)-L-리실]-5-t-부틸-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(R)-카르복실레이트, 벤질 3-[N6-벤질옥시카르보닐-N2-(1-(S)-벤질옥시카르보닐-3-페닐프로필)-L-리실]-5-t-부틸-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실레이트, 5-t-부틸-3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐부틸)-L-알라닐]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산, 벤질 5-t-부틸-3-[N-(1-(S)-에콕시카르보닐부틸)-L-알라닐]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(R)-카르복실레이트, 벤질 5-t-부틸-3-[N-(1-(S)-에콕시카르보닐부틸)-L-알라닐]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실레이트, 3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-5-[4-(메틸티오)페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산, t-부틸 3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-5-[4-(메틸티오)페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실레이트, 2,3-디히드로-3-(3-메르캅토-2-(S)-메틸-1-옥소프로필)-5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산, 벤질 3-(3-아세틸티오-2-(S)-메틸-1-옥소프로필)-2,3-디히드로-5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트, 2-시클로헥실-5,6-디히드로-4-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-4H-1,3,4-티아디아진-5-카르복실산, 벤질 4-(3-아세틸티오-1-옥소프로필)-2-시클로헥실-5,6-디히드로-4H-1,3,4-티아디아진-5-카르복실레이트, 2,3-디히드로-3-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실산, 에틸 3-(3-아세틸티오-1-옥소프로필)-2,3-디히드로-5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트, 2,3-디히드로-3-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실산, 벤질 3-[3-아세틸티오-1-옥소프로필]-2,3-디히드로-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-티아티아졸-2-카르복실레이트, 벤질 4-[3-아세틸티오-1-옥소프로필]-5,6-디히드로-1-메틸-2-페닐-4H-1,3,4-트리아진-5-카르복실레이트, 5-t-부틸-3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐부틸)-L-알라닐]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(R)-카르복실산, 5-t-부틸-3-[N-(1-(R)-에톡시카르보닐부틸)-L-알라닐]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(R)-카르복실산, 5-t-부틸-3-[N-(1-(R)-에톡시카르보닐부틸)-L-알라닐]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산, 3-[N-(1-(S)-카르복시-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산, 5-t-부틸-3-[N-(1-(S)-카르복시-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산, 5-t-부틸-3-[N-(1-(S)-카르복시부틸)-L-알라닐]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산, 5-시클로헥실-3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산, 3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-5-(피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산, 3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-5-이소프로필-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산, 5-t-부틸-3-[N2-(1-(S)-에콕시카르보닐-3-페닐프로필)-L-리실]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산, 5-t-부틸-3-[N-(1-(S)-에콕시카르보닐-3-페닐프로필)-L-리실]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(R)-카르복실산, 3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산, 3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-5-(모르폴린-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산, 5-t-부틸-2,3-디히드로-3-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실산, 2,3-디히드로-3-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실산, 에틸 3-(3-아세틸티오-1-옥소프로필)-2,3-디히드로-5-메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트, 2,3-디히드로-3-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-5-(2-메틸페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실산, 5-(푸란-2-일)-2,3-디히드로-3-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실산, 에틸 3-(3-아세틸티오-1-옥소프로필)-5-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트, 벤질 3-(3-아세틸티오-1-옥소프로필)-5-벤질-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트, 벤질 3-(3-아세틸티오-1-옥소프로필)-2,3-디히드로-5-(2-페닐에틸)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트, 에틸 3-(3-아세틸티오-1-옥소프로필)-2,3-디히드로-5-(나프탄렌-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트, 5-(아다만트-1-일)-2,3-디히드로-3-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실산, 에틸 5-(아다만트-1-일)-2,3-디히드로-3-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트, 2,3-디히드로-3-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실산,
    5-시클로헥실-2,3-디히드로-3-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실산, 2,3-디히드로-3-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-5-메틸티오-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실산, 및 벤질 3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-5-메틸티오-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실레이트, 또는 제약상 허용되는 이들의 염인 방법.
  14. 제 8 항에 있어서, 1 이상의 아미노기를 C2-C7알킬옥시카르보닐 또는 C8-C13페닐알킬옥시카르보닐기로 보호시키고 1 이상의 카르복실기를 C1-C6알콕시 또는 C7-C12페닐알킬옥시기로 보호시킨 일반식(I)의 화합물 또는 그의 염, 에스테르, 아미드, 호변 이성질체로부터 보호기를 제거하는 단계를 더 포함하는 방법.
  15. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 그의 염, 에스테르, 아미드, 호변 이성질체, 또는 보호된 유도체를 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물 또는 그의 염, 에스테르, 아미드, 호변 이성질체, 또는 보호된 유도체와 반응시키고, 필요한 경우, 생성된 화합물로부터 보호기를 제거하거나, 또는 생성된 일반식(I)의 화합물을 제약상 허용되는 그의 염, 에스테르 또는 아미드로 전환시키거나, 또는 이와 반대로 전환시키는 것으로 이루어지는 하기 일반식(I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염, 에스테르, 아미드, 호변 이성질체, 또는 보호된 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00009
    상기 식 중, Y는 S, O 또는 NR9이고, n은 0 또는 1이고, R9는 수소, 또는 C1-C10알킬기이고, R3은 수소, C1-C10알킬, C3-C10시클로알킬, CF3, SR10, 1개 이상의 S,O 또는 N 원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로시클릭기, NR4R5, 페닐 또는 C7-C12페닐알킬기이고, 여기에서 페닐, 페닐알킬 및 헤테로시클릭기 또다른 페닐기에 융합될 수 있고, 헤테로시클릭기 및 페닐기는 C1-C6알킬, 할로겐, C1-C6알킬시, 니트로, 니트릴, CF3, SR6, NR7R11또는 히드록시기에 의해 치환될 수 있으며, R6, R7및 R11은 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 각각 수소 또는 C1-C10알킬기이고, R4및 R5는 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 각각 수소, C1-C10알킬 또는 페닐기이고, R10은 C1-C10알킬기이고, X1은 S 또는 O이고, D는 2 내지 16개의 원자로 이루어지는 사슬이며, 이 사슬은 C=X1기로부터 2 내지 6번째 원자 위치에 O 또는 S 함유 치환체를 갖는다.
  16. 제 15 항에 있어서, X1이 0이고, D가 ZCHR-이고, 수소, C1-C10알킬 또는 NH2에 의해 치환된 C1-C6알킬기이고, Z가 R2CH(COOH)NH- 또는 R1SCH2-이고, R1이 수소 또는 R8CO-이고, R8이 C1-C10알킬 또는 페닐기이고, R2가 C1-C10알킬 또는 페닐기이고, C7-C12페닐알킬기인 방법.
  17. 제 15 항에 있어서, Z가 R2CH(COOH)NH-이고, R3이 C1-C10알킬 또는 C13-C10시클로알킬기인 방법.
  18. 제 15 항에 있어서, Z가 R2CH(COOH)NH-이고, Y가 S이고, R이 메틸 또는 아미노부틸기이고, n이 0이고, R2가 n-프로필 또는 페닐에틸기이고, R3이 t-부틸이고, 비대칭 탄소원자 모두가 S 배열인 방법.
  19. 제 15 항에 있어서, 일반식(I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염이 5-t-부틸-3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산, 5-t-부틸-3-[N2-(1-(S)-카르복시-3-페닐프로필)-L-리실]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산, 및 5-t-부틸-3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐부틸)-L-알라닐]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산, 또는 제약상 허용되는 이들의 염인 방법.
  20. 제 15 항에 있어서, 일반식(I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염이 3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산, 벤질 3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-(R)-카르복실레이트, 벤질 3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실레이트, 3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-(R)-카르복실산, 2,3-디히드로-3-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실산, 에틸 3-(3-아세틸티오-1-옥소프로필)-2,3-디히드로-5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트 5-t-부틸-3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산, 벤질 5-t-부틸-3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(R)-카르복실레이트, 벤질 5-t-부틸-3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실레이트, 5-t-부틸-3-[N2-(1-(S)-카르복시-3-페닐프로필)-L-리실]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산, 벤질 3-[N6-벤질옥시카르보닐-N2-(1-(S)-벤질옥시카르보닐-3-페닐프로필)-L-리실]-5-t-부틸-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(R)-카르복실레이트, 벤질 3-[N6-벤질옥시카르보닐-N2-(1-(S)-벤질옥시카르보닐-3-페닐프로필)-L-리실]-5-t-부틸-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실레이트, 5-t-부틸-3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐부틸)-L-알라닐-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산, 벤질 5-t-부틸-3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐부틸)-L-알라닐-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(R)-카르복실레이트, 벤질 5-t-부틸-3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐부틸)-L-알라닐-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실레이트, 3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-5-[4-(메틸티오)페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산, t-부틸 3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-5-[4-(메틸티오)페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실레이트, 2,3-디히드로-3-(3-메르캅토-2-(S)-메틸-1-옥소프로필)-5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산, 벤질 3-(3-아세틸티오-2-(S)-메틸-1-옥소프로필)-2,3-디히드로-5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트, 2-시클로헥실-5,6-디히드로-4-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-4H-1,3,4-티아디아진-5-카르복실산, 벤질 4-(3-아세틸티오-1-옥소프로필)-2-시클로헥실-5,6-디히드로-4H-1,3,4-티아디아진-5-카르복실레이트, 2,3-디히드로-3-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실산, 에틸3-(3-아세틸티오-1-옥소프로필)-2,3-디히드로-5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트, 2,3-디히드로-3-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실산, 벤질 3-[3-아세틸티오-1-옥소프로필]-2,3-디히드로-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트, 벤질 4-[3-아세틸티오-1-옥소프로필]-5,6-디히드로-1-메틸-2-페닐-4H-1,3,4-트리아진-5-카르복실레이트, 5-t-부틸-3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐부틸)-L-알라닐]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(R)-카르복실산, 5-t-부틸-3-[N-(1-(R)-에톡시카르보닐부틸)-L-알라닐]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(R)-카르복실산, 5-t-부틸-3-[N-(1-(R)-에톡시카르보닐부틸)-L-알라닐]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산, 3-[N-(1-(S)-카르복시-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산, 5-t-부틸-3-[N-(1-(S)-카르복시-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(S0-카르복실산, 5-t-부틸-3-[N-(1-(S)-카르복시부틸)-L-알라닐]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산, 5-시클로헥실-3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L- 알라닐]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산, 3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-5-(피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산, 3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-5-이소프로필-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산, 5-t-부틸-3-[N2-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-리실]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카라복실산, 5-t-부틸-3-[N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-(R)-카라복실산, 3-[N-(1-(S)-에콕시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산, 3-[N-(1-(S)-에콕시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-5-(모르폴린-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실산, 5-t-부틸-2,3-디히드로-3-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실산, 2,3-디히드로-3-(3-메로캅토-1-옥소프로필)-5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실산, 에틸 3-(3-아세틸티오-1-옥소프로필)-2,3-디히드로-5-메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트, 2,3-디히드로-3-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-5-(2-메틸페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실산, 5-(푸란-2-일)-2,3-디히드로-3-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실산, 에틸 3-(3-아세틸티오-1-옥소프로필)-5-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트, 벤질 3-(3-아세틸티오-1-옥소프로필)-5-벤질-2,3-디히드로-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트, 벤질 3-(3-아세틸티오-1-옥소프로필)-2,3-디히드로-5-(2-페닐에틸)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트, 에틸 3-(3-아세틸티오-1-옥소프로필)-2,3-디히드로-5-(나프탈렌-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트, 5-(아다만트-1-일)-2,3-디히드로-3-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실산, 에틸 5-(아다만트-1-일)-2,3-디히드로-3-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트, 2,3-디히드로-3-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실산, 5-시클로헥실-2,3-디히드로-3-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실산, 2,3-디히드로-3-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-5-메틸티오-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실산, 및 벤질 3-[N-(1-(S)-에톡사카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐]-2,3-디히드로-5-메틸티오-1,3,4-티아디아졸-2-(S)-카르복실레이트, 또는 제약상 허용되는 이들의 염인 방법.
  21. 제 15 항에 있어서, 1 이상의 아미노기를 C2-C7알킬옥시카르보닐 또는 C8-C13페닐알킬옥시카르보닐기로 보호시키고 1 이상의 카르복실기를 C1-C6알콕시 또는 C7-C12페닐알킬옥시기로 보호시킨 일반식(I)의 화합물 또는 그의 염, 에스테르, 아미드, 호변 이성질체로부터 보호기를 제거하는 단계를 더 포함하는 방법.
KR1019860007234A 1985-08-31 1986-08-30 헤테로 고리 화합물의 제조 방법 KR940009528B1 (ko)

Applications Claiming Priority (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858521697A GB8521697D0 (en) 1985-08-31 1985-08-31 Nitrogen & sulphur heterocycles
GB85/21697 1985-08-31
GB858524932A GB8524932D0 (en) 1985-10-09 1985-10-09 Nitrogen & sulphur heterocycles
GB85/24932 1985-10-09
GB85/30143 1985-12-06
GB858530143A GB8530143D0 (en) 1985-12-06 1985-12-06 Nitrogen
GB868609793A GB8609793D0 (en) 1986-04-22 1986-04-22 Nitrogen containing heterocycles
GB86/09793 1986-04-22
GB868612060A GB8612060D0 (en) 1986-05-17 1986-05-17 Nitrogen containing heterocycles
GB86/12060 1986-05-17
SU874202059A RU1804458C (ru) 1985-08-31 1987-02-09 Способ получени производных 1,3,4-тиадиазол-2-карбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров или амидов

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR870002107A KR870002107A (ko) 1987-03-30
KR940009528B1 true KR940009528B1 (ko) 1994-10-14

Family

ID=27546912

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019860007234A KR940009528B1 (ko) 1985-08-31 1986-08-30 헤테로 고리 화합물의 제조 방법

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4927822A (ko)
EP (1) EP0217519B1 (ko)
JP (1) JPH0788365B2 (ko)
KR (1) KR940009528B1 (ko)
AT (1) ATE72431T1 (ko)
AU (1) AU591165B2 (ko)
BE (1) BE905351A (ko)
CA (1) CA1305286C (ko)
CH (1) CH671397A5 (ko)
DK (1) DK406386A (ko)
FI (1) FI87205C (ko)
FR (1) FR2586679B1 (ko)
GR (1) GR862234B (ko)
IE (1) IE59432B1 (ko)
IL (1) IL79841A (ko)
LU (1) LU86569A1 (ko)
NO (1) NO166180C (ko)
NZ (1) NZ217398A (ko)
PT (1) PT83277B (ko)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT87616B (pt) * 1987-06-24 1992-09-30 Smithkline Beecham Corp Processo de preparacao de antagonistas do leucotrieno e de composicoes farmaceuticas
GB8825541D0 (en) * 1988-11-01 1988-12-07 Fisons Plc Formulation
WO1994020460A1 (en) * 1993-03-11 1994-09-15 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
DK1454903T3 (da) * 2001-12-11 2010-11-22 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Thiadiazolinderivater til behandling af cancer
ES2394850T3 (es) * 2003-04-18 2013-02-06 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Inhibidor de cinesina mitótica
CA2528433A1 (en) * 2003-06-10 2004-12-23 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Thiadiazoline derivative
WO2004111023A1 (ja) * 2003-06-10 2004-12-23 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. チアジアゾリン－１－オキシド誘導体
CA2542034A1 (en) * 2003-10-10 2005-04-21 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Thiadiazoline derivatives
US7449486B2 (en) 2004-10-19 2008-11-11 Array Biopharma Inc. Mitotic kinesin inhibitors and methods of use thereof
CA2602559A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Agent for treatment of hematopoietic tumor
TW200714593A (en) * 2005-03-22 2007-04-16 Kyowa Hakko Kogyo Kk Agent for treatment of solid tumor
UA95907C2 (en) 2005-05-02 2011-09-26 Эррей Биофарма Инк. Mitotic kinesin inhibitors and methods of use thereof
US7910611B2 (en) 2005-06-24 2011-03-22 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Therapeutic agent for restenosis
DE102006002065B4 (de) * 2006-01-16 2007-11-29 Infineon Technologies Austria Ag Kompensationsbauelement mit reduziertem und einstellbarem Einschaltwiderstand
MX2009001877A (es) 2006-08-21 2009-03-02 Synta Pharmaceuticals Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos proliferativos.
WO2008042928A2 (en) * 2006-10-03 2008-04-10 Array Biopharma, Inc. Oxadiazole and thiadiazole derivatives as mitotic kinesin inhibitors and methods of use thereof
EP2225201A2 (en) * 2007-11-28 2010-09-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Polymorphs of n-malonyl-bis(n'-methyl-n'-thiobenzoylhydrazide)
TW200940050A (en) * 2007-11-28 2009-10-01 Synta Pharmaceuticals Corp Polymorphs of N-malonyl-bis(N'-methyl-N'-thiobenzoylhydrazide)

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4091024A (en) 1976-12-03 1978-05-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrrolidine and piperidine-2-carboxylic acid derivatives
US4198517A (en) * 1976-12-03 1980-04-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Histidine derivatives
IL58849A (en) 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4254267A (en) * 1979-10-25 1981-03-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives
US4312990A (en) * 1980-09-11 1982-01-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1-Mercaptoacyl-3-[(aminosulfonyl) phenyl]-4,5-dihydro-1H-pyrazole-5-carboxylic acid
GR75019B (ko) * 1980-09-17 1984-07-12 Univ Miami

Also Published As

Publication number Publication date
ATE72431T1 (de) 1992-02-15
FI87205C (fi) 1992-12-10
DK406386A (da) 1987-03-01
NO863457L (no) 1987-03-02
FR2586679B1 (fr) 1988-12-30
AU6179886A (en) 1987-03-05
EP0217519B1 (en) 1992-02-05
FI87205B (fi) 1992-08-31
IL79841A (en) 1992-02-16
FI863488A0 (fi) 1986-08-28
US4927822A (en) 1990-05-22
DK406386D0 (da) 1986-08-26
NO863457D0 (no) 1986-08-28
NO166180B (no) 1991-03-04
CA1305286C (en) 1992-07-14
GR862234B (en) 1986-12-31
NZ217398A (en) 1989-04-26
NO166180C (no) 1991-06-19
CH671397A5 (ko) 1989-08-31
BE905351A (fr) 1987-03-02
JPH0788365B2 (ja) 1995-09-27
FR2586679A1 (fr) 1987-03-06
EP0217519A1 (en) 1987-04-08
AU591165B2 (en) 1989-11-30
PT83277A (en) 1986-09-01
IE862322L (en) 1987-02-28
KR870002107A (ko) 1987-03-30
FI863488A (fi) 1987-03-01
LU86569A1 (fr) 1986-12-02
PT83277B (pt) 1989-03-30
JPS6253976A (ja) 1987-03-09
IE59432B1 (en) 1994-02-23
IL79841A0 (en) 1986-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR940009528B1 (ko) 헤테로 고리 화합물의 제조 방법
AU661616B2 (en) Benzo-fused lactams
US4634689A (en) Phosphinylalkanoyl imino acids
US4668797A (en) Bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation
US4748160A (en) Angiotensin converting enzyme inhibitors and their formulation and use as pharmaceuticals
JPH07196658A (ja) 縮合多環式ラクタム含有化合物
KR910007968B1 (ko) 축합 7원 고리 화합물의 제조방법
CZ145398A3 (cs) Cyklické a heterocyklické N-substituované alfa-iminohydroxamové a -karboxylové kyseliny, způsob jejich přípravy, léčivo, které je obsahuje a jejich použití
AU2008320718B2 (en) Indol-2-one derivatives disubstituted in the 3-position, preparation thereof and therapeutic use thereof
US5434167A (en) Imidazolines N-substituted by a biphenylmethyl group, their medical use and the pharmaceutical compositions therefor
KR20110025970A (ko) 트롬빈 억제제로서 사용하기 위한 신규 복소환 카복스아미드
JPH0688989B2 (ja) アシルアミノオキソまたはヒドロキシ置換アルキルアミノチアジン類およびチアゼピン類
SE434836B (sv) Tiazolidinforeningar
FI89716C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva prolinderivat
JPH0448800B2 (ko)
NZ202232A (en) N-carboxyalkylproline-containing tripeptides and pharmaceutical compositions
JPS6115874A (ja) 抗高血圧剤及びコレシストキニンきつ抗物質として有用なベンゼン環の縮合したラクタム
GB2179655A (en) Angiotensin converting enzyme inhibiting compounds
JPS63275572A (ja) １，５−ベンゾチアゼピン誘導体
KR20020058077A (ko) 1,3,4-옥사디아졸린-2-온 유도체 및 그 유도체를 유효성분으로 하는 약제
EP0156455A2 (en) Condensed seven-membered ring compounds, their production and use
RU2050357C1 (ru) Производные 1,3,4-тиодиазол-2-карбоновых кислот
AU2001100439A4 (en) Amide derivative of amlodipine
EP0137746A2 (en) Nitrogen substituted angiotensin converting enzyme inhibitors
FR2665702A1 (fr) Derives heterocycliques n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee