CZ145398A3 - Cyklické a heterocyklické N-substituované alfa-iminohydroxamové a -karboxylové kyseliny, způsob jejich přípravy, léčivo, které je obsahuje a jejich použití - Google Patents

Cyklické a heterocyklické N-substituované alfa-iminohydroxamové a -karboxylové kyseliny, způsob jejich přípravy, léčivo, které je obsahuje a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ145398A3
CZ145398A3 CZ981453A CZ145398A CZ145398A3 CZ 145398 A3 CZ145398 A3 CZ 145398A3 CZ 981453 A CZ981453 A CZ 981453A CZ 145398 A CZ145398 A CZ 145398A CZ 145398 A3 CZ145398 A3 CZ 145398A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
group
acid
carbon atoms
Prior art date
Application number
CZ981453A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ297550B6 (cs
Inventor
Werner Thorwart
Wilfried Schwab
Manfred Schudok
Burkhard Haase
Eckart Bartnik
Klaus-Ulrich Weithmann
Original Assignee
Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26020318&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ145398(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE1995142189 external-priority patent/DE19542189A1/de
Priority claimed from DE1996112298 external-priority patent/DE19612298A1/de
Application filed by Hoechst Aktiengesellschaft filed Critical Hoechst Aktiengesellschaft
Publication of CZ145398A3 publication Critical patent/CZ145398A3/cs
Publication of CZ297550B6 publication Critical patent/CZ297550B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

175936/KB ·· · ** ** .** .**· ··· ··· ·· · · • · · · · · ··· · * ·· • ······· ·· ·· · · · * · ··· ···· · · · ·· · ·· ·· ·· ·· - 1 -
Cyklické a heterocyklické N-substituované alfa-iminohydro-xamové a karboxylové kyseliny
Oblast techniky
Vynález se týká cyklických a heterocyklických N-sub-stituovaných alfa-iminohydroxamových a karboxylových kyselin, způsobu jejich přípravy a jejich použití jako léčiv
Dosavadní stav techniky V patentovém dokumentu EP 0 606 046 jsou popsány některé arylsulfonamido-deriváty hydroxamových kyselin a jejich účinek ve funkci inhibitorů metaloproteináz.
Ve snaze najít další účinné sloučeniny pro léčení vazivových onemocnění bylo nyní nově zjištěno, že deriváty imino-hydroxamových kyselin podle vynálezu jsou inhibitory metaloproteináz .
Podstata vynálezu
Vynález se týká sloučeniny obecného vzorce I
R
A
O (i) a/nebo případně stereoisomerní formy sloučeniny obecného vzorce I a/nebo fyziologicky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce I, přičemž v případě i) (II),
znamená a) zbytek obecného vzorce II
b) zbytek obecného vzorce III
c) zbytek obecného vzorce IV
B- (III), (IV), ve kterém Z znamená zbytek heterocyklu nebo substi tuovaného heterocyklu, jakým je 1) pyrrol, 2) thiazol, 3) pyrazol, 4) pyridin, 5) imidazol, 6) pyrrolidin, 7) piperidin, 8) thiofen, 9) oxazol, 10) isoxazol, 11) morfolin nebo 12) piperazin, (V),
d) zbytek obecného vzorce V
N—B—
J jeden členem ve kterém o znamená číslo 1 nebo 2, přičemž kruhový uhlíkový atom je případně nahrazen -0- nebo -S-, a
jako část strukturního vzorce I
(I) znamena
strukturní část obecného vzorce VI
strukturní část obecného vzorce VII
(Vil), část obecného strukturní
vzorce VIII
strukturní část obecného vzorce IX - 4 - • · ·· · ·· • · · · · · • I · · · ···· • ······· · · • · · · · · • · · · • · · · • · · · ·
nebo
5) strukturní část obecného vzorce X
přičemž D znamená skupinu NR^ nebo atom S, „2 R znamena 1) fenylovou skupinu nebo 2) fenylovou skupinu, která je jednou až třikrát substituována 2.1 hydroxy-skupinou, 2.2 skupinou -0-R^, ve které R^ znamená 1) alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, 2) cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, 3) benzylovou skupinu nebo 4) fenylovou skupinu, 2.3 skupinou -COOH, 2.4 alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, 2.5 cykloalkyl-O-alkylovou skupinou, ve které cyklo-alkylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, 2.6 atomem halogenu, 2.7 skupinou -CN, 2.8 skupinou -NC^, - 5 - - 5 - ·· ·· ♦ · · ♦ • · ·*
f
a R 1) 2) 3) 4) 5) 6) ·· · ·· ·· • · · · · ♦ • · · · · · ··♦ • ···♦··· · · • · · · · · 2.9 skupinou CF.,, J 10 10 2.10 skupinou -0-C(0)-R , kde R má výše uvedený význam, 2.11 -0-C(0)-fenylovou skupinou, která je jednou nebo dvakrát substituována substituentem R^, 2.12 skupinou -C(0)-0-R^, kde R^ má výše uvedený význam, 2.13 methylendioxo-skupinou, 2.14 skupinou -C(0)-NR^R^, ve které 11 12 R a R , které jsou stejné nebo odlišné, znamená j í 1) atom vodíku, 2) alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo 3) benzylovou skupinu nebo 4) společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří pyrrolidinový piperidinový, morfolinový nebo pi-perazinový zbytek, nebo 2.15 skupinou -NR^R^, ve které 13 > R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a _ 14 R znamena 1) atom vodíku, 2) alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, 3) benzylovou skupinu, 4) skupinu -C0(0)-R^ nebo 5) skupinu -C(0)-0-R^, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů, atom halogenu, hydroxy-skupinu, skupinu -0-C(0)-R10, kde R10 má výše uvedený význam, nebo - 6 - - 6 - Φ· · • · φ« ·« ·· ·· φ · « ♦ ♦ · · φ φ φ φ · · ··· ♦ · ·· φ φ φ φ φ φ φ φ · · · · · · · · · φφφ φ · · · · · · φφ φ · · · · ·· · · 3 4 „ „ 7) R a R tvorx spolecne zbytek -0-CH„-0-, _5 R znamena a) atom vodíku, b) alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů nebo c) benzylovou skupinu a R , R a R , které jsou stejné nebo odlišné, znamenají a) atom vodíku nebo ^ 2 b) mají význam uvedený v případe i) pro R v bodech 2.1 až 2.14, a n znamená nulu, 1 nebo 2 a m znamená nulu, 1 nebo 2, přičemž součet n a m je rovný 1, 2 nebo 3, v případě ii) R znamena 1) fenylovou skupinu nebo 2) fenylovou skupinu, která je jednou až třikrát substi- 2 2 tuována substituentem R , přičemž R má význam uvede- 2 ný v případě i) pro R v bodech 2.1 až 1.15, Q znamená strukturní část obecného vzorce X a 6 7 8 R , R a R , které jsou stejné nebo odlišné, mají výše uvedené významy, n znamená 1 a m znamená 1, nebo v případě iii) 1 6 7 8 R , Q, R , R a R , které jsou stejné nebo odlišné, mají významy uvedené v případě ii),
X man znamenají nulu, 1 nebo 2, přičemž významy n a m nejsou stejné, a znamená a) kovalentní vazbu, b) -0-, c) -S-, d) -SCO)-, - 7 - »· · ·· ·· ·· ·· • · · ··· ♦ · · · ···· ·♦··· ♦ · ·· • · ···· · · ♦ · · · ··· · · ··· ···· · · · ·· · ·♦ «· ·· ♦· e) -S(0)2-, f) -C(O)- nebo g) -C(OH)-, a Y znamená a) -0- nebo b) -S-, a A znamená skupinu HO-NH-C(O)- nebo skupinu HO-C(O)- a B znamená a) skupinu -(CH„) , ve které q znamená nulu, 1, 2, 3 £ 4 nebo 4, nebo b) skupinu -CH=CH-. Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučenina obecného vzorce I nebo/a fyziologicky přijatelná sůl sloučeniny obecného vzorce I nebo/a případně stereoisomerní forma sloučeniny obecného vzorce I, přičemž v obecném vzorci I 1 R v případě i) znamená zbytek obecného vzorce II nebo zbytek obecného vzorce II a Q znamená strukturní část obecného vzorce VI, VII, VIII nebo X, R v případě ii) znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je jednou až třikrát substituována metho-xy-skupinou a Q znamená strukturní část obecného vzorce X, nebo R v případě iii) znamená fenylovou skupinu, Q znamená strukturní část obecného vzorce X a n znamená nulu a m znamená 2, a A znamená skupinu HO-NH-C(O)- nebo skupinu HO-C(O)-, B znamená kovalentní vazbu, X znamená atom kyslíku nebo kovalentní vazbu a 2 R znamena fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, kte rá je substituována a) hydroxy-skupinou, b) skupinou -0-R^, ve které znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo benzylo-vou skupinou, c) alkylovou skupinou obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy, - 8 - φφφ «· φ φ · · · ♦ • · I ΦΦΦ Φ · · · φ φ φ φ φ φφφφ φ φφφ φ φ φφφφ φ φ φ φ · · φφ· · · φφφ φφφφ φφφ φφ φ φφφφ φφφφ d) atomem fluoru nebo atomem chloru, e) skupinou -CN, f) skupinou -CF^ nebo g) skupinou NR 3R , ve které R13 a R14 znamenají alky-lovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, R3, R4, R^, R^, R^ a R^, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají a) atom vodíku, b) methoxy-skupinu, c) methylendioxo-skupinu, d) amino-skupinu nebo « e) hydroxy-skupinu.
Obzvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou: kyselina R-2-(bifenylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-hydroxamová, kyselina R-2- (4-chlor-bifenylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroiso-chinolin-3-hydroxamová, kyselina R-2-(4-chlor-bifenylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroiso-chinolin-3-karboxylová, kyselina R-2-(4-fenoxybenzensulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroiso-chinolin-3-hydroxamová, R-2-(4-fenoxybenzensulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylová, kyselina R-2-(4-(4-dimethylaminofenoxy)benzensulfonyl)-1,2,3, 4-tetrahydroisochinolin-3-hydroxamová, kyselina R-2- ( 4-dimethylaminobif enylsulf onyl) - í ,,2 ,,3,4-tetra-hydroisochinolin-3-karboxylová, kyselina R-2-(4-benzoylfenylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroiso- - 9 - ·· · ·· ·· ·· ·· • · · ··· « ι ♦ » • · · » · ···· · ··· • · ···· · · t · · · ··♦ · · ··· t t · « · · · ·# · ·· ·♦ ·· ·· chinolin-2-hydroxamová, kyselina R-2-(4-methoxybenzensulfonyl)-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-hydroxamová, kyselina R-2-(4-methoxybenzensulfonyl)-7-nitro-1,2,3,4-tetra-hydroisochinolin-3-hydroxamová, kyselina 2-(4-methoxybenzensulfonyl)-6,7-propylen-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-1-hydroxamová, kyselina R-5-(4-methoxybenzensulfonyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo-(4,5-c)-pyridin-6-hydroxamová, kyselina R-2-(4-methoxybenzensulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido-(3,4-c)-indol-3-hydroxamová a kyselina R-2-(4-fenoxybenzensulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido-(3,4-c)-indol-3-hydroxamová Dále je třeba vyzvednoutty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém má centrální uhlíkový atom, nacházející se mezi ami-no-skupinou a kyselinovou funkcí, konfiguraci odpovídající R-enantiomeru.
Pod pojmem atom halogenu je třeba rozumět atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu.
Pod pojmem alkylová skupina nebo alkoxy-skupina je třeba rozumět skupiny, které mají přímý, rozvětvený nebo cyklický uhlíkový řetězec. Cyklickými alkylovými skupinami jsou například 3- až 6-členné monocyklické skupiny, jakými jsou cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina nebo cyklohexylová skupina. K "heterocyklům obecného vzorce V" patří například thio-morfolin, piperidin, morfolin nebo piperazin. - 10 - ·· • • · ·· ·· ·· • • # • • • • · # • • • · • • • · · • · • · • • ···· « · • • · ♦ #·· • • • • • • • · • • • · • ·· • · ·· 9 ·
Vhodnými fyziologicky přijatelnými solemi sloučenin obecného vzorce I jsou například soli alkalických kovů, soli kovů alkalických zemin a amonné soli, včetně solí odvozených od organických amoniových bází nebo od bázických aminokyselin .
Vynález se také týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce I nebo/a fyziologicky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce I nebo/a případné stereoisomerní formy sloučeniny obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se a) uvede v reakci iminokyselina obecného vzorce XI
COOH (XI)
ve kterém Q, jakož i n a m mají významy uvedené pro obecný vzorec I, s alkoholem obsahujícími až 4 uhlíkové atomy nebo s benzylalkoholem za vzniku sloučeniny obecného vzorce XII
O
ORx (XII) ve kterém Rx znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlí- - 12 - - 12 - 49 44 • # ♦ 4 4 · 4 4 • 4 4 9 • 4 4 · »· 44 ·« « • # · • 4 4 4 • » 44*4 4 I · · 44 · • 4 «9 • ·· « • · · 4 • · * · · · 4 9 4 • 9 ·4
ceninou obecného vzorce XIII za vzniku sloučeniny obecného vzorce XV
O
(xv) 0 ve kterém Q, , n a m mají významy uvedené pro obecný vzorec I, nebo se e) sloučenina obecného vzorce XIV uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce XV, nebo se
f) sloučenina obecného vzorce XIV připravená způsobem b) nebo c) uvede v reakci s hydroxylaminem obecného vzorce XVI (XVI)
H„N-OR 2 Y ve kterém R znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu kyslíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, načež se případně ochranná skupina kyslíku odštěpí, nebo se g) sloučenina obecného vzorce XV připravená způsobem d) nebo e) uvede v reakci s hydroxylaminem obecného vzorce XVI za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, nebo se h) sloučenina obecného vzorce I připravená způsobem f) nebo g), která se vzhledem ke své chemické struktuře vyskytuje v enantiomerních formách, rozdělí na čisté enantiomery vytvoře- kove atomy, nebo se b) sloučenina obecného vzorce XII připravená způsobem
a) uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce XIII
R (XIII)
O ve kterém má význam uvedený pro obecný vzorec I a R zna-
Z
mená atom chloru, imidazolylovou skupinu nebo skupinu OH, v v přítomnosti báze nebo případně činidla odvádějícího vodu za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIV 0
ve kterém Q, R , n a m mají významy uvedené pro obecný vzorec I a R má význam uvedený pro obecný vzorec XII, nebo se c) sloučenina obecného vzorce XII připravená způsobem a) uvede v reakci s bází a potom se sloučeninou obecného vzorce XIII za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIV, nebo se d) uvede v reakci sloučenina obecného vzorce XI se slou- 13 44 4 «4 44 44 44 • 4 4 • 4 4 • 4 4 4 • 4 • · • 4 444 4 4 44 • 4 4444 • 4 4 4 4 4 444 4 * • • 4 4 4 4 4 4 4 · 4» 4 44 44 44 44 ním soli s enantiomerními kyselinami nebo bázemi, chromato-grafií na chirálních stacionárních fázích nebo derivatizací pomocí chirálních enantiomerně čistých sloučenin, jakými jsou aminokyseliny, rozdělením takto získaných diastereomerů a odštěpením chirální pomocné skupiny, nebo se i) sloučenina obecného vzorce I získaná způsobem f), g) nebo h) bu5 izoluje ve volné formě nebo se v případě existence kyselých nebo bázických skupin případně převede na fyziologicky přijatelné soli.
Reakce podle způsobového kroku a) se provádí v případě alkoholu obsahujícího 1 až 4 uhlíkové atomy v přítomnosti plynného chlorovodíku nebo thionylchloridu za obvyklých reakč-ních podmínek. Příprava odpovídajících benzylesterů obecného vzorce XII se provádí v benzenu nebo toluenu za použití odpovídajícího alkoholu, jakož i kyseliny kyseliny, jakou je kyselina p-toluensulfonová. Terč.butylestery mohou být například připraveny známým způsobem za použití isobutenu a kyseliny sírové .
Reakce podle způsobového kroku b) se provádí v přítomnosti bázické sloučeniny, jakou je N-methylmorfolin (NMM), N-ethylmorfolin (NEM), triethylamin (TEA), diisopropylethyl-amin (DIPEA), pyridin, kolidin, imidazol nebo uhličitan sodný, v rozpouštědlech, jakými jsou tetrahydrofuran (THF), di-methylformamid (DMF), dimethylacetamid, dioxan, acetonitril, toluen, chloroform nebo methylenchlorid, nebo také v přítomnosti vody. Výhodně se použijí chloridy sulfonových kyselin obecného vzorce XIII v přítomnosti N-methylmorfolinu v tetra-hydrofuranu.
Reakce podle způsobového kroku c) se provádí v přítomnosti báze, jakou je hydroxid draselný, hydroxid lithný nebo hydroxid sodný.
Reakce podle způsobového kroku d) se provádí ve vodném - 14 - •· · ·· ·· ·· ·· ··· ··· · · · · • φ φ φ · ···· · · · ♦ • ······· · · ·· ···· · ··· · · · ♦ ··· ·· φ φ φ φ φ φφ · · organickém rozpouštědlovém systému, výhodně v tetrahydrofu-ranu a vodě, v přítomnosti báze, jakou je uhličitan sodný, a sloučeniny obecného vzorce XIII. Uvedená reakce může být také provedena bez rozpouštědla s bází nebo bez báze za sníženého tlaku, kterého může být dosaženo olejovým čerpadlem.
Zmýdelnění sloučeniny obecného vzorce XIV na sloučeninu obecného vzorce XV (způsobový krok e)) se například provádí za bázických podmínek, výhodně za kyselých podmínek nebo v případě benzylových derivátů hydrogenolýzou. V případě bá-zického zmýdelnění je nezbytné uvolnit karboxylovou kyselinu ze soli karboxylové kyseliny působením nějáké další kyseliny například působením zředěné kyseliny chlorovodíkové.
Reakce podle způsobového kroku f) se provádí za podmínek, které se obvykle používají při přípravě amidů karboxylo-vých kyselin, přičemž se pracuje ve vhodném rozpouštědle, jakým je například alkohol nebo dimethylformamid. Při reakci podle způsobového kroku g) se karboxylové kyseliny obecného vzorce XV aktivují. Aktivovanými karboxylo-vými kyselinami jsou například acylhalogenidy, acylazidy, směsné anhydridy a karbonáty. Výhodné jsou acylchloridy nebo acylfluoridy, jako pivaloylchlorid, ethyl-, isopropyl- nebo isobutylchlorformiát, aktivní estery, jako kyanoethyl, o- nebo p-nitrofenyl, sukcinimido nebo ftalimido, jakož i aktivované karboxylové kyseliny, připravitelné za použití kopulačních reakčních složek, jakými jsou diisopropylkarbodiimid (DIC), karbonyldiimidazol (CDI), dicyklohexylkarbodiimid (DCC) nebo benzotriazolyltetramethyluroniumtetrafluorborát (TBTU), případně za přídavku hydroxybenzotriazolu (HObt) nebo oxohydroxy-benzotriazinu (HOObt).
Použité výchozí látky nebo reakční složky mohou být bud připraveny známými postupy anebo jsou komerčně dostupné.
Jakožto vhodné iminokyseliny obecného vzorce XI, ve kte- - 15 - - 15 - ·· ψ • · • · »· ·· ·· • · · · · · · • ··· I · · · · I ··· • ······« ·· ·· ···· · ·· · ···· ··· • · · · » · · ·· · · rém η a m znamenají 1, lze uvést například kyselinu 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylovou, kyselinu 1,2,3,4-tetra-hydro-9H-pyrido(3,4-b)-indol-3-karboxylovou nebo popřípadě 1- nebo 3-substituovanou kyselinu 4,5,6,7-tetrahydro-1H-imi-dazo-(4,5-c)-pyridin-6-karboxylovou. Jejich příprava se výhodně provádí cyklizací odpovídajících aminokyselin působením formaldehydu v přítomnosti kyseliny, jakou je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, metodou podle Pictet-Spengle-ra (viz W.M. Whaley, Organic Reactions 6 (1951) 151. V případě, že v iminokyselině obecného vzorce XI n znamená nulu a m znamená 2, potom může být jako výchozí produkt* použita například kyselina 1 ,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido(3,4-b)-indol-1-karboxylová nebo kyselina 6,7-propylen-1,2,3,4-tetra-isochinolin-1-karboxylová. Za účelem přípravy posledně uvedené sloučeniny se indan alkyluje Friedel-Craftsovou reakcí za použití fenylsulfonylarziridinu. Cyklizace získaného 4-(2-ben-zensulfonamidoethyl)indanu se provádí kyselinou glyoxylovou v systému HBr/kyselina octová, zatímco následné odštěpení ben-zensulfonylového zbytku se provádí za použití systému jod/čer-vený fosfor ve směsi HBr a kyseliny octové.
Jakožto příklad případu, kdy ve sloučenině obecného vzorce XI n znamená 1 a m znamená nulu, lze uvést kyselinu indolin-2-karboxylovou. Její příprava se například provádí katalytickou hydrogenací kyseliny indol-2-karboxylové. Dále je třeba uvést cyklizaci 2-chlorfenylalaninu nebo 2-hydroxy-3-(2-chlorfenyl)propionové kyseliny na iminokyseliny obecného vzorce XI.
Pokud sloučeniny obecného I připouští diastereoisomer-ní nebo enantiomerní formy a v případě, že se při zvolené syntéze získají směsi těchto forem, potom se provede rozdělení těchto směsí na čisté stereoisomery bu<3 chromatografií na případně chirálním nosičovém materiálu nebo v případě, kdy je racemická sloučenina obecného vzorce I nebo sloučenina obec- - 16 - ·· · ·· ·· ·· ·· • t # ··· ···· • ··· · ···· · ··· • · ···· * · * · · » ··· · · ··· ···· · · · e · · «I» ·· t· ·· ného vzorce XI schopná vytvořit sůl, frakční krystalizací diastereomerních solí vytvořených s opticky aktivní bází nebo kyselinou ve funkci pomocného činidla. Jako chirální stacionární fáze pro dělení uvedených enantiomerů sloupcovou chromatografií nebo chromatografií na tenké vrstvě se hodí například modifikované silikagelové nosiče (tak zvané Pirkle-fáze), jakož i vysokomolekulární uhlovodíky, jako například triacetylcelulóza. Pro analytické účely mohou být v rámci odpovídající, o sobě známé derivatizace použity také metody plynové chromatografie na chirální stacionární fázi.
Za účelem rozdělení racemických karboxylových kyselin* na odpovídající enantiomery se vytvoří rozdílně rozpustné soli s opticky aktivní, zpravidla komerčně dostupnou bází, jakou je (-)-nikotin, (+)- a (-)-fenylethylamin, chininová báze, L-lysin nebo L- a D-arginin, přičemž se hůře rozpustná složka izoluje jako pevný podíl a lépe rozpustný diastereomer se oddělí z matečného louhu a z takto získaných diastereomerních solí se potom získají čisté enantiomery. V rámci metody založené na stejném principu se mohou racemické sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují bázickou skupinu, jakou je amino-skupina, převést na čisté enantiomery za použití opticky aktivních kyselin, jakými jsou kyselina (+)-kafr-10-sulfo-nová, kyselina D- a L-vinná, kyselina D- a L-mléčná, jakož i kyselina (+)- a (-)-mandlová.
Rovněž je možné převést chirální sloučeniny, které obsahují alkoholovou nebo aminovou funkci, na odpovídající estery nebo amidy za použití odpovídajícím způsobem aktivovaných a případně N-chráněných enantiomerně čistých aminokyselin, anebo obráceně mohou být převedeny chirální karboxylové kyseliny na amidy za použití enantiomerně čistých aminokyselin s chráněnými karboxylovými skupinami anebo mohou být uvedené kyseliny převedeny na odpovídající chirální estery za použití enantiomerně čistých hydroxykarboxylových kyselin, jakou je například kyselina mléčná. - 17 - - 17 - • · • · •» · · · • · · · · · · · * · • · · · « ···· · ··· • ···«··· ·· · · ···· · t · 9 ···· ··· • 9 · ·· ·· · Φ · ®
Pokud múze být chiralita v enantiomerně čisté formě použitého aminokyselinového nebo alkoholového zbytku použita k rozdělení isomerů, provede se rozdělení nyní již diastereo-merů krystalizací nebo chromatografií na vhodné stacionární fázi, načež se zavedená chirální část molekuly znovu odštěpí za použití vhodných metod.
Kyselé nebo bázické produkty sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyskytovat ve formě jejich solí nebo ve volné formě. Výhodné jsou farmakologicky přijatelné soli, jako například soli alkalických kovů nebo soli kovů alkalických zemin, popřípadě hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, semisírany, všechny možné fosfáty, jakož i soli aminokyselin, přírodních bází nebo karboxylových kyselin.
Hydoxylamin může být použit ve volné formě, která se získá v roztoku ze solí hydroxylaminu a vhodné báze, nebo v 0-chráněné formě, popřípadě také ve formě jeho solí. Příprava volného hydroxylaminu je známa z literatury a může být provedena například v alkoholickém roztoku. Výhodné je použití hy-drochloridu společně s alkoxidy, jakými jsou methoxid sodný, hydroxid draselný nebo terc.butoxid draselný. Ο-Chráněné hydroxylaminové deriváty obsahují výhodně ochranné skupiny odštěpitelné za mírných podmínek. Výhodné jsou zejména ochranné skupiny silylového, benzylového a aceta-lového typu. Obzvláště výhodné jsou přitom O-trimethylsilylo-vý, O-terc.butyldimethylsilylový, O-benzylový, O-terc.butylový, jakož i O-tetrahydropyranylový derivát. Výhozí sloučeniny a meziprodukty, které se používají k přípravě sloučeniny obecného vzorce I mohou být použity ve vhodně chráněné formě, pokud jsou v nich obsaženy funkční skupiny, jako hydroxylová, thiolová, aminová nebo karboxy-lová skupina, a to například ve významech obecných symbolů
R
R R5,
R
R a R 8
Zavedení ochranných skupin je nezbytné v takových pří- - 18 - - 18 - • · ·· ·· • · · · • I «·
• · · · I • · · «· ♦· pádech, kdy lze očekávat nežádoucí vedlejší reakce na jiných reakčních centrech, než na kterých má proběhnout požadovaná reakce (T.W.Greene, Protective Groups in Organic Syn-thesis, Wiley, New York, 1991).
Zavedené ochranné skupiny mohou být odštěpeny po reakci sloučeniny obecného vzorce XII na sloučeninu obecného vzorce I anebo již před touto reakcí.
Jako pomocné látky a báze mohou být zejména použity: HObt, HOObt, N-hydroxysukcinimid (HOSu), TEA, NMM, NEM, DIPEA, imidazol. Výhodnými rozpouštědly pro uvedené reakce jsou: dichlormethan (DCM), THF, acetonitril, N,N-dimethylacet-amid (DMA), DMF a N-methylpyrrolidon (NMP). Výhodné reakční teploty leží mezi -78 a 90 °C podle teploty varu a typu použitého rozpouštědla. Obzvláště výhodný je teplotní rozsah od -20 do 30 °C. Příprava fyziologicky přijatelných solí ze sloučenin obecného vzorce I, které jsou schopné soli tvořit, včetně jejich stereoisomerních forem se provádí o sobě známým způsobem. Uvedené karboxylové a hydroxamové kyseliny tvoří s bázickými činidly, jakými jsou hydroxidy, uhličitany, hydrogenuhličita-ny, alkoxidy, jakož i amoniak nebo organické báze, kterými jsou například trimethylamin, triethylamin, ethanolamin nebo triethanolamin, nebo také s bázickými aminokyselinami, jakými jsou lysin, ornithin nebo arginin, stabilní soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin anebo případně substituované amonné soli. Pokud sloučeniny obecného vzorce I obsahují bázické skupiny, je možné z nich připravit za použití silných kyselin také stabilní adiční soli s kyselinami. K tomu lze použít jak anorganické, tak i organické kyseliny, jakými jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina methansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina 4-brombenzensulfonová, kyselina cyklohexylamidosulfono- - 19 - ♦ * ·· ·♦ - 19 - ♦ * ·· ·♦ • ♦ ♦ · • · *· ·· · · · « « · ·♦ ♦· • · · · ♦ ♦ • · · · · · ♦ · · • ······· · t • · · · · · ·· · ·· *· vá, kyselina trifluormethylsulfonová, kyselina octová, kyselina oxalová, kyselina vinná, kyselina jantarová nebo kyselina trifluoroctová.
Vynález se také týká léčiva, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo/a jeho fyziologicky přijatelné soli nebo/a případné stereoisomerní formy sloučeniny obecného vzorce I společně s farmaceuticky vhodným a fyziologicky přijatelným nosičem, přísadou nebo/a další účinnou nebo pomocnou látkou.
Na základě farmakologických vlastností sloučenin podle vynálezu se tyto sloučeniny hodí pro profylaxi a terapii takových onemocnění, u kterých se uplatňuje zvýšená aktivita metaloproteináz odbourávajících tělní tkáň . K těmto onemocněním patří degenerativní kloubová onemovnění, jako osteo-artróza, spondylóza, úbytek chrupavky po úrazech kloubů nebo po delší klidové poloze kloubů v důsledku poranění menisku nebo Češky. Dále sem .patří také nemoci vaziva, jako kolagenó-za, onemocnění výstelky lůžka zubů, poruchy při hojení ran a chronická onemocnění pohybového aparátu, jako zánětové, imunologické nebo látkovou výměnou indukované akutní a chronické artritidy, artropatie, myalgie a poruchy kostní látkové výměny. Sloučeniny obecného vzorce I se dále hodí pro léčení ulcerace, atherosklerózy a stenózy. Kromě toho sloučeniny obecného vzorce I výrazně potlačují uvolňování buněčného nádorového nekrózového faktoru (TNFalfa) a hodí se proto pro léčení zánětů, rakovinových onemocnění, tvorby nádorových metastáz, kachexie, anorexie a septického šoku. Léčiva podle vynálezu se obecně podávají perorálně nebo parenterálně. Rovněž jsou možné rektální a transder-mální aplikace.
Vynález se také týká způsobu výroby léčiva, jehož podstata spočívá v tom, že se do vhodné aplikační formy přivede - 20 - alespoň jedna sloučenina obecného vzorce I s farmaceuticky vhodným a fyziologicky přijatelným nosičem a případně s další vhodnou účinnou látkou, přísadou nebo pomocnou látkou.
Vhodnými použitelnými galenickými přípravkovými formami jsou například granulát/ prášek, dražé, tablety, (mikro)-kapsle, čípky, sirupy, šťávy, suspenze, emulze, kapky nebo injikovatelné roztoky, jakož i přípravky s protrahovaným uvolňováním účinné látky, při jejichž přípravě se používají obvyklé pomocné látky, jakými jsou nosiče, desintegrační činidla, pojivá, povlakové látky, bobtnadla, maziva, chutové přísady, sladidla a solubilizační látky. Mezi často používarié pomocné látky patří uhličitan hořečnatý, oxid titaničitý, laktóza, mannit a další cukry, talek, mléčná bílkovina, želatina, škroby, celulóza a její deriváty, živočišné a rostlinné oleje, jako rybí tuk, slunečnicový olej, olej z pod-zemnice olejné nebo sezamový olej, polyethylenglykol a rozpouštědla, jako například sterilní voda a jednosytné a více-sytné alkoholy, jako glycerin. Výhodně se farmaceutické přípravky připraví a podávají v dávkových jednotkách, přičemž každá jednotka obsahuje jako účinnou složku určitou dávku sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I. U pevných dávkových jednotek, jakými jsou tablety, kapsle, dražé nebo čípky, může tato dávka činit asi 1000 mg, výhodně však asi 50 až 300 mg, zatímco u injekčních roztoků ve formě ampulí činí uvedená dávka až asi 300 mg, výhodně však asi 10 až 100 mg.
Pro léčení dospělého, asi 70 kg těžkého pacienta se indikují v závislosti na účinnosti sloučeniny obecného vzorce I denní dávky asi od 20 do asi 1000 mg účinné látky, výhodně asi 100 mg až 500 mg. Za určitých okolností však mohou být použity také vyšší nebo nižší denní dávky. Podání denní dávky může být provedeno bučí jediným podáním jedné dávkové jednotky nebo násobným podáním dílčích dávek ve formě menších dávkových jednotek v určitých intervalech. - 21 - Ι· · · · 9 9 9 9 ·· 9 9 9 · « · # 99# 9 9 9 9 9 · · 9 · 9 9999*9· #9 99 9999 9 • 9 9 9999 999 #9 9 99 9 9 99 99 ^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektra byla určena za použití 200 MHz-přístoje firmy Varian, zpravidla za použití tetramethylsilanu (TMS) jako interního standardu a při teplotě okolí. Použitá rozpouštědla jsou vždy uvedena. Koncové produkty byly zpravidla stanovemy metodami hmotové spektroskopie (FAB-, ESI-MS). Teplotní údaje jsou uvedeny ve stupních Celsia, přičemž teplota okolí znamená teplotu z teplotního rozmezí od 22 do 26 °C. Použité zkraty jsou bučí vysvětleny nebo odpovídají obvyklým konvencím. Příklady provedení vynálezu
Preparativní příklady Příprava sloučenin 1-12, 14-23, 27, 30 a 33 uvedených v tabulce 1 se provádí analogicky jako v příkladech 13, 24-26, 28, 29, 31 a 32. V příkladech 4 až 9 se nejdříve provádí sulfonace za použití p-(příklady 4, 6, 9), popřípadě m-(příklady 5, 7, 8)-nitrobenzensulfonylchloridu způsobem, který je popsán pod označením "Tic-sulfonace" (viz příklad 13). Potom se provede hydrogenace nitro-skupiny za standardních podmínek, které jsou o sobě známé, tj. za použití vodíku za normálního tlaku a hydrogenačního katalyzátoru tvořeného 10% palladiem na aktivním uhlí v methanolu, za vzniku aminu.
Ve všech případech je rovněž možné použít k; sulfo-naci Tic-benzylester popsaný v příkladu 13. Při následující hydrogenaci se potom současně provádí odštěpení benzylesteru a redukce na amin. Ve všech případech získané identické produkty, kterými jsou p- popřípadě m-aminobenzensulfonyl-Tic, se potom uvedou v reakce způsoby, které jsou uvedeny dále. Příklad 4
Nejdříve se provede acetylace za standardních pod- - 22 - ·♦ · • f t ft ·« ♦ · • #·· • · ·· ♦ · · ♦ ♦ # *t ··♦ · · ♦ · · ·· ♦· mínek (triethylamin/DMAP/acetanhydrid). N-Acetylová sloučenina, která se získá v dobrém výtěžku se potom dále zpracuje na hydroxamovou kyselinu způsobem popsaným v příkladu 25. Příklad 5 a 6
Pro získání hydroxamové kyseliny se k aktivaci p-aminobenzensulfonyl-Tic za použití stejného způsobu, jaký byl popsán v příkladu 13, použije dvojnásobné množství ethyl-esteru kyseliny chloromravenčí a N-methylmorfolinu. Proběhne ireversibilní N-ethoxykarbonylace v jediném kroku při aktivaci karboxylové kyseliny. Příklady 7, 8 a 9 Výše popsané p- popřípadě m-aminobenzensulfonyl-Tic se acyluje za o sobě známých podmínek Schotten-Baumannovy reakce. K tomu se použije: příklad 7: chlorid kyseliny salicy-lové, příklad 8: chlorid kyseliny p-methoxybenzoové, příklad 9: benzylester kyseliny chloromravenčí. Další reakce na kyselinu hydroxamovou se provádí postupem popsaným v příkladu 25. Příklad 13
Kyselina R-2-(4-fenoxybenzensulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroiso-chinolin-3-hydroxamová
Obecný pracovní předpis:
Tic-benzylester-p-toluensulfonát 1 mol Tic (volná aminokyselina), 10 molů benzylalko-holu a 1 mol monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové se rozpustí nebo suspenduje v 1,2 litru toluenu a získaný roztok nebo suspenze se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem opatřeným odlučovačem vody. Po ukončení reakce se rozpouš- - 23 - 23 ·· · « · ·+ ·· ·· ·# * * · # · * » • · ♦ · · · ··* 9 · t« • 9 999· 9 9 · · · « 999 « » 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 99 99 ·· 99 tědlo oddestiluje, pevný, krystalický zbytek se několikrát vyjme diethyletherem a odsaje, načež se vysuší za vakua dosaženého olejovým čerpadlem. Výtěžek: kvantitativní. ^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum: (200 MHz, delta v ppm, DMSO-dg) 9,7(s šir.,2H,prot.NH), 7,5-7,25(1m,7H,arom.), 7,1(d,2H,arom.p-TsOH), 5,3(s,2H,CH2 benzyl), 4,7(dd,1H,CHalfa), 4,4("d",2H,CH2) , 3,4-3,1(m,2H,CH2), 2,3(s,1H,CH3 p-TsOH).
Tic-sulfonace K 0,1 molu Tic-roztoku (volná aminokyselina 17,7 g) v 50 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného se při teplotě 0 °C přidá chlorid kyseliny sulfonové ve formě jemného prášku (105 mmolů) a potom 14,2 g (110 mmolů) diisopropylethyl-aminu a 50 ml acetonu nebo tetrahydrofuranu. Po 10 minutách se ledová lázeň odstaví a více či méně homogenní roztok se ještě míchá při teplotě okolí po dobu 6 hodin, načež se zahustí a ke zbytku se přidá 300 ml ethylacetátu a směs se okyselí 4N kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje vždy 50 ml ethylacetátu. Sloučené organické fáze se protřepou s nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranem sodným. Po oddes-tilování rozpouštědla zbyde sulfonovaná kyselina tetrahydro-isochinolinkarboxylová ve formě olejovitého nebo pevného zbytku, který může být v mnoha případech vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethylacetátu a petroletheru. Často je však získaný produkt dostatečně čistý k tomu, aby mohl být použit v následujících reakčních stupních. - 24 - - 24 - • « • I · • · ♦ · · • · · * • · # · lf ·· ·· · • * · • · · · • · *··· 9 9 9 9 ·· ·· • * · · • · · · 9 ·· · ♦ · • · · ·· ·· 13a Methylester kyseliny R-2-(4-fenoxybenzensulfonyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylové
Roztok 1,92 g (0,01 molu) methylesteru kyseliny R-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylové a 2,7 g (0,01 molu) chloridu kyseliny 4-fenoxybenzensulfonové v 50 ml absolutního tetrahydrofuranu se zahřívá v přítomnosti 1,7 ml (0,01 molu) N-ethylmorfolinu na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin. Po odehnání rozpouštědel se zbytek vyjme v dichlormethanu a potom se postupně protřepe s 5% kyselinou citrónovou, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát s vodou. Po vysušení nad síranem sodným a za-* huštění organické fáze se získá ester, který se použije dále bez dalšího čištění. Výtěžek: 4,0 g produktu 13a (95 % teoretického výtěžku) 13b Kyselina R-2-(4-fenoxybenzensulfonyl)-1,2,3,4-tetra- hydroisochinolin-3-karboxylová
Roztok 4,0 g (9,5 mmolu) esteru 13a v 50 ml iso-propanolu se po přidání 9,5 ml 1N louhu sodného míchá při teplotě okolí po dobu 24 hodin. Potom se reakční směs okyselí 1n-kyselinou chlorovodíkovou a směs se zahustí k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme v toluenu, protřepe s 5% kyselinou citrónovou a po vysušení organické fáze nad síranem sodným se tato fáze odpaří za vakua. Výtěžek: 3,4 g karboxylové kyseliny 13b (83 % teoretického výtěžku) .
Teplota tání: 147 °C 13c Kyselina R-2-(4-fenoxybenzensulfonyl)-1,2,3,4-tetra- hydroisochinolin-3-hydroxamová 3,4 g (8,3 mmolu) karboxylové kyseliny 13b se rozpustí ve 30 ml dimethylformamidu, načež se k získanému roztoku postupně přidá při teplotě -20 °C 1,4 g (12 mmolů) N-ethyl- - 25 - - 25 - 9 t ·« · ·· *· • · · · · · · • ··· · · · ·« · ··· • ······· ·· · · ···· · • « · «··· ··· #· «t *· ·· ·* morfolinu a 1,13 g (8,3 mmolu) isobutylesteru kyseliny chlo-romravenčí. Po 30 minutové aktivační době se přidá 4,37 g (41,5 mmolu) O-trimethylsilylhydroxylaminu a získaná směs se míchá po dobu dalších 4 hodin při teplotě okolí. Po přidání 250 ml ethylacetátu a 500 ml vody se získaná směs okyselí kyselinou citrónovou. Po oddělení organické fáze a čtyřnásobném vytřepání vodné fáze se sloučené organické fáze vysuší nad síranem sodným a zahustí za sníženého tlaku. Po rekrysta-lizaci ze směsi toluenu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1 se získá požadovaná sloučenina 13. Výtěžek: 2,9 (82 % teoretického výtěžku).
Teplota tání: 170 °C (za rozkladu) Příklad 17 K sulfonaci Tic-benzylesteru za standardních podmínek (viz příklad 13) se použije trans-beta-styrensulfonyl-chlorid. Při následné hydrogenaci vodíkem za použití palladia na aktivním uhlí jako hydrogenačního katalyzátoru dojde v jediném stupni k debenzylaci a k hydrogenaci dvojné vazby.
Tvorba kyseliny hydroxamové potom probíhá analogicky jako v příkladu 25. Příklad 20, 21 a 22
Vychází se z komerčně dostupného 7-hydroxy-Tic. Tento produkt se sulfonuje za standardních podmínek analogicky jako při způsobové variantě d). Při tom se po obvyklém zpracování získá směs 2- a 7-disulfonovaného a výlučně 2-sulfono-vaného 7-hydroxy-Tic. V tomto stupni se však obě sloučeniny nemusí oddělit. Provede se přímo další reakce na hydroxamovou kyselinu za standardních podmínek. Jak lze očekávat, dojde v průběhu aktivace k částečné ethoxykarbonylaci 7-hydroxy-skupi-ny. Směsný produkt hydroxamové kyseliny obsahuje proto všechny tři produkty, které mohou být rozděleny chromatografií na sili-kagelu 60, preprativní chromatografií na tenké vrstvě nebo vy- soče účinnou kapalinovou chromatografií. Příklad 23 Při přípravě 7-nitro-Tic se vychází z enantiomerně čistého komerčně dostupného (R)-Tic-OH nebo (S)-Tic-OH. Tato sloučenina se připraví podle E.D.Bergmanna (J.Am.Chem.Soc.74, 4947 ( 1952)), popřípadě podle E.Erlenmevera a A.Lippa (Liebigs Ann.Chem.219,218 (1983 )) nitrací nitrační kyselinou- Přitom vzniká směs 6- a 7-nitro-isomerů a kromě toho také zbyde ne-nitrovaná výchozí sloučenina, která je takto rovněž přítomna v reakční směsi. Před rozdělením se nejdříve provede sulfonace směsi za standardních podmínek. Získaná směs tří sulfonami-dů může být nyní rozdělena chromatograficky na silikagelu (Kiesekgel 60). Postupně se získají směsné frakce, které obsahují edukt/6-nitro- a 6-nitro-/7-nitro-(4-methoxybenzoylsul-fonyl)-Tic. Nakonec eluují čisté frakce 7-nitro-sloučeniny.
Tato sloučenina může být potom analogicky jako v příkladu 25 převedena na hydroxamovou kyselinu. Příklad 24
Kyselina 2- ( 4-methoxybenzensulfonyl)-6,7-methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-hydroxamová Příprava odpovídajícího benzylesteru karboxylové kyseliny z karboxylové kyseliny odpovídá obecnému pracovnímu předpisu (viz příklad 13). Sulfonace nebo štěpení benzylesteru se provádí analogicky jako příkladu 25a. Reakce volné sulfo-nované karboxylové kyseliny se provádí postupem popsaným v příkladu 25b.
Produkt se vyloučí v krystalickém stavu po zpracování diethyletherem. Výtěžek: 140 mg (57 % teoretického výtěžku).
Teplota tání: 166 °C. - 27 - ·« · ·· ·« ·· ·· • é « ··· ···· • · « · · · ··· * · ♦♦ # ♦ ···· * · « · · « ··· · # ··· · · ♦ * · · · ·· « ·· ·· ·· ♦ · Příklad 25
Kyselina 2-(4-methoxybenzensulfonyl)-6,7,8-tetrahydroisochi-nolίη-3-hydroxamová 25a Kyselina 2-(4-methoxybenzensulfonyl)-6,7,8-trime- thoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoichinolin-3-karboxylová Příprava benzylesteru se provede podle obecného pracovního předpisu (viz příklad 13). K sulfonaci se použije 1,2 g (3,05 mmolu) benzylesteru. Tento benzylester se rozpustí ve 20 ml tetrahydrofuranu, načež se k získanému roztoku přidá při teplotě 0 °C 0,63 g (3,05 mmolu) chloridu kyseliny 4-methoxybenzensulfonové. Po přidání 0,32 ml N-methylmorfoli-nu se získaná směs míchá při teplotě 0 °C až teplotě okolí přes noc. Potom se přidá 20 ml ethylacetátu a směs se protřepe s 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom s nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Zbylý zbytek se chromatografuje na silikagelu (Kieselgel 60) za tlaku a za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu, pe-troletheru a kyseliny octové v objemovém poměru 20:10:1. Čisté produktové frakce (600 mg) se sloučí a po zahuštění přímo hydrogenují za použití 100 mg 10% palladia na aktivním uhlí v 50 ml ethanolu. Po ukončení reakce se hydrogenační katalyzátor oddělí a zbylý roztok se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 330 mg (66 % teoretického výtěžku). 25n Kyselina 2-(4-methoxybenzensulfonyl)-6,7,8-trime- thoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-hydroxamová 330 mg (0,75 mmolu) karboxylové kyseliny z příkladu 25a se rozpustí v 15 ml tetrahydrofuranu, načež se k získanému roztoku postupně při teplotě -20 °C přidá 0,07 ml (0,75 mmolu) ethylesteru kyseliny chloromravenčí a 0,15 ml (1,5 mmolu) N-Methylmorfolinu (NMM). Po 30 minutách při uvedené teplo- - 28 - *· • ·· ·« • » • * • • * * • · • • • • · • « • · · • t ·* • » 9 * • • · f • t * t » • • • • « • · • * « * · • ·« ·· ·· « · tě se přidá 0,747 ml O-trimethylsilylhydroxylaminu (3,75 mmolu). Po 6 hodinách při teplotě okolí se přidá 30 ml ethyl-acetátu a směs se vytřepe do 20% vodného roztoku kyseliny citrónové a potom do nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení organické fáze nad síranem sodným a odpaření za sníženého tlaku se získá 290 mg světlého viskózního oleje, který po zpracováním diethyletherem vykrystalizuje. Příklad
Kyselina 2-(morfolinosulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-hydroxamová 26a Methylester kyseliny 2-(morfolinosulfonyl)-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-3-karboxylové K roztoku 4,8 g (0,025 molu) methylesteru kyseliny 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylové a 2,9 g (0,025 molu) N-ethylmorfolinu se za míchání po kapkách přidá 4,2 g (0,025 molu) chloridu kyseliny morfolin-N-sulfonové ve 20 ml tetrahydrofuranu. Po dvou hodinách míchání při teplotě okolí se reakční směs za účelem ukončení reakce zahřívá po dobu 2 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po zpracování re-akčního roztoku obohaceného CHCl^ 5% kyselinou citrónovou, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou se organická fáze vysuší nad síranem sodným a odpaří k suchu. Výtěžek esteru 26a: 7,5 g (92 % teoretického výtěžku) 26b Kyselina 2-(morfolinosulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-3-karboxylová
Reakce 7,5 g (0,023 molu) sloučeniny 26a provedená analogicky jako v příkladu 13b. Výtěžek karboxylové kyseliny 26b: 6,7 g (93 % teoretického výtěžku). - 29 - ·· » ·· ·* ·» • • • * t * • · • * • · • · • • «·· • · ·· • • • · • • · « *· * • • • • • • • • * c • • ·· • «· ·· ·· ·· 26c Kyselina 2-(morfolinosulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-3-hydroxamová 2,3 g (7,5 mmolu) karboxylové kyseliny 26b se rozpustí ve 40 ml absolutního tetrahydrofuranu, načež se k získanému roztoku postupně přidá při teplotě -20 °C 1,2 g (12 mmolu) N-methylmorfolinu a 1,1 g (7,5 mmolu) isobutylesteru kyseliny chloromravenčí. Po 30 minutách se přidá 3,9 g (37,5 mmolu) 0-trimethylsilylhydroxylaminu a směs se míchá po dobu dalších 5 hodin při teplotě okolí. Po přidání 200 ml vody se směs okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a několikrát se vytře-pe do dichlormethanu. Sloučené organické fáze se vysuší nad síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Získaný olej se potom chromatografuje na silikagelu (Kieselgel 60) pod tlakem za použití mobilní fáze tvořené směsí ethylacetátu a dichlormethanu v objemovém poměru 1:1. Po rekrystalizaci produktových frakcí z ethylacetátu se získá krystalická kyselina hydroxamo-vá 26c. Výtěžek: 1,4 g (55 % teoretického výtěžku).
Teplota tání: 164-165 °C (za rozkladu). Příklad 28
Kyselina 1 -(4-methoxybenzensulfonyl)indolin-2-hydroxamová 28a Kyselina 1-(4-methoxybenzensulfonyl)indolin-2-karbo- xylová 1 g (6,1 mmolu) kyseliny indolin-2-karboxylové a 2,5 g (12,2 mmolu) 4-methoxybenzensulfonylchloridu se ponechá otáčet po dobu 4 hodin v kuličkovém destilačním přístroji při teplotě 50 °C a tlaku 2 Pa, přičemž přístroj se otáčí stálou rychlostí. Hnědý krystalický produkt se potom vyjme roztokem hydro-genuhličitanu sodného a dvakrát se vytřepe do diethyletheru. Vodná fáze se okyselí 6N kyselinou chlorovodíkovou a čtyřikrát se extrahuje ethylacetátem. Sloučené organické fáze se po - 30 - - 30 - ·· • t · · • φ ♦· • ··· · · ·· ♦ • · · · · · » · ♦ · ♦ · · • ♦ ♦··· · ♦ · · ♦ ♦ · · · · • # · · · protřepání s nasyceným roztokem chloridu sodného vysuší nad síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbylé rozpouštědlo de odežene za sníženého tlaku dosaženého olejovým čerpadlem. Výtěžek: 1,34 g (65 % teoretického výtěžku) ^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum: (DMSO-dg) 7,8, 7,1(2d,4H,arom.p-TsOH), 7.4- 7,0(m,4H,arom.), 4,9(dd,1H,CHalfa), 3,8(2,3H,OMe), 3.4- 2,9(2dd,2H,CH2). 28b Kyselina 1-(4-methoxybenzoylsulfonyl)indolin-2-hydro- xamová 1,3 g (3,9 mmolu) kyseliny 1-(4-methoxybenzensul-fonyl)indolin-2-karboxylové podle příkladu 28a se rozpustí v 10 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu (DMA), načež se k získanému roztoku postupně přidá při teplotě -20 °C 0,37 ml (1 ekvivalent) ethylesteru kyseliny chloromravenčí a 0,81 ml N-methyl-morfolinu. Po 30 minutové aktivační době se přidá 3,8 ml (19,5 mmolu) O-trimethylsilylhydroxylaminu a získaná směs se míchá ještě po dobu 4 hodin při teplotě okolí. Po zředění ethyleste-rem kyseliny octové se směs okyselí kyselinou citrónovou a po oddělení vodné fáze se provede promytí nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Získaný olej se chro-matografuje na silikagelu (Kiesegel 60) za tlaku a při použití mobilní fáze tvořené směsí dichlormethanu, ethylacetátu a kyseliny octové v objemovém poměru 5,5:3,5:1. Produktové frakce (s pozitivní reakcí na FeCl3) se odpaří . Ke krystalickému produktu se přidá diethylether a zbytky rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku. Výtěžek: 400 mg (33 % teoretického výtěžku).
Teplota tání: 142 °C. - 31 - ·· 9 • · * • · · » · · • ♦ • ··· Příklad 29
Hydrochlorid kyseliny R-5-(4-methoxybenzelsulfonyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo-(4,5-c)-pyridin-6-hydroxamové 29a Kyselina R-3,5-di-(4-methoxybenzensulfonyl)-4,5,6,7- tetrahydro-1H-imidazo-(4,5-c)-pyridin-6-karboxylová K roztoku 6,1 g (30 mmolů) hydrochloridu kyseliny 4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo-(4,5-c)-pyridin-6-karboxylové v 50 ml vody se postupně za chlazení ledem přidá 15 ml 2N-NaOH a 4,5 g (42 mmolů) uhličitanu sodného. Za míchání se dále přidá 13,7 g (67 mmolů) 4-methoxybenzensulfonylchloridu ve 40 ml etheru. Po 24 hodinách dalšího míchání při teplotě okolí se pH reakční směsi nastaví za chlazení na hodnotu 3-4 za použití 5N kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze poskytne po vysušení nad síranem sodným, filtraci a zahuštění k suchu 11,9 g (78 % teoretického výtěžku) požadovaného produktu ve formě oleje. 29b Hydrochlorid kyseliny R-5-(4-methoxybenzensulf onyl)- 4.5.6.7- tetrahydro-1H-(4,5-c)-pyridin-6-karboxylové K roztoku 11,0 g (24 mmolů) di-sulfonovaného meziproduktu 300 ml methanolu se za chlazení ledem v odstupu jedné hodiny vždy přidá 23,5 ml 1N NaOH. Po 6 hodinách se provede přídavek 15 ml 1N NaOH a směs se dále míchá přes noc při teplotě okolí. Po odehnání methanolu za vakua se pH směsi nastaví na hodnotu 5 5N kyselinou chlorovodíkovou. Při tom vyloučené krystaly se odsají a vysuší za vakua nad oxidem fosforečným. Výtěžek: 5,2 g produktu 29b (60 % teoretického výtěžku).
Teplota tání: 264-265 °C (za rozkladu). 29c Hydrochlorid kyseliny R-5-(4-methoxybenzensulf onyl)- 4.5.6.7- tetrahydro-1H-imidazo-(4,5-c)-pyridin-6-hydro-xamové • · ·· · • · '· ·· • · · · · · · • ··· · ···· · · · · • · ···· · · · · · · ··· · · • · # · · · · · · · ·· · · · * · ·· ·* - 32 - Κ 8,0 g (24 mmolů) sloučeniny 29b v 60 ml dimethyl-formamidu se přidá 4,27 g (24 mmolů) tetramethylamoniumhydroxi-du a potom ještě při teplotě 0 °C 2,7 g (24 mmolů) N-ethylmor-folinu a po částech 5,2 g (24 mmolů) di-terc.butyldikarbonátu. Po míchání přes noc se reakční směs nalije do ledové vody, pH směsi se nastaví na hodnotu 5 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a směs se několikrá vytřepe do ethylacetátu. Sloučená vysušená organická fáze poskytne po odehnání rozpouštědla 10,5 g BOC-chráněné sloučeniny 29b, která se použije přímo pro získání hydroxamové kyseliny.
Za tím účelem se 10,5 g (23 mmolů) výše uvedené sloučeniny rozpustí ve 150 ml absolutního tetrahydrofuranu a k získanému roztoku se při teplotě -20 °C přidá 4,4 g (38 mmolů) N-ethylmorfolinu a 3,4 g (25 mmolů) isobutylchloroformiátu. Po jedné hodině míchání se přidá 10,9 g (0,1 molu) O-trimethyl-silylhydroxylaminu, přičemž se udržuje po dobu jedné hodiny teplota -20 °C. Po dalších 4 hodinách při teplotě okolí se pH reakční směsi nastaví na hodnotu 1 1N kyselinou chlorovodíkovou, načež se ke směsi přidá 300 ml vody a směs se několikrát extrahuje dichlormethanem. Sloučené organické fáze se potom vysuší nad síranem sodným a zahustí k suchu za vakua.
Za účelem odštěpení BOC-ochranné skupiny se 8,1 g zbylého oleje vyjme v 50 ml dichlormethanu, načež se k získané směsi při teplotě 0 °C po kapkách přidá 25 ml kyseliny tri-fluoroctové. Po 4 hodinách míchání při teplotě okolí se reakční směs zahustí za vakua. Zbytek se digeruje dichlormethanem a potom rozpustí v 0,1N kyselině chlorovodíkové. Získaný roztok se zfiltruje a liofylizuje. Výtěžek kyseliny hydroxamové 29: 5,2 g (56 % teoretického výtěžku) .
Teplota tání: 110 °C. Příklad 31
Kyselina R-2-(4-methoxybenzensulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-9H- - 33 - ··· · · Μ · ♦ Μ • » | ♦ · · * · · • · · · · ···· « »·· • ····»·· ·· · · Μ· · • · · · · · · » · » · · ·· · · * » pyrido-(3,4-b)-indol-4-karboxylová. 31a Kyselina R-2-(4-methoxybenzensulfonová)-1,2,3,4- tetrahydro-9H-pyrido-(3,4-b)-indol-3-karboxylová
Roztok 2,16 g (10 mmolů) kyseliny 1,2,3,4-tetrahy-dro-9H-pyrido-(3,4-b)-indol-3-karboxylové ve směsi 10 ml acetonu a 10 ml vody se po přídavku 10,5 ml 2N NaOH za míchání smísí s 2,06 g (10 mmolů) 4-methoxybenzensulfonylchloridu. Po 18 hodinovém míchání při teplotě okolí se po odstranění acetonu nastaví pH roztoku na hodnotu 1 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina, která se při tom vyloučí, se od-* filtruje, promyje vodou a vysuší. Výtěžek: 2,7 g kyseliny karboxylové 31a (85 % teoretického výtěžku).
Teplota tání: 232-234 °C. 31b yselina R-2-(4-methoxybenzensulfonyl)-1,2,3,4-tetra- hydro-9H-pyrido-(3,4-b)-indol-3-hydroxamová 2,5 g (7,4 mmolů) karboxylové kyseliny 31a se rozpustí ve 40 ml absolutního dimethylformamidu, načež se k získanému roztoku přidá při teplotě -20 °C postupně 1,4 ml (12 mmolů) N-ethylmorfolinu a 0,97 ml (7,4 mmolů) isobutylesteru kyseliny chloromravenčí. Po aktivační době 30 minut se přidá 4,53 ml (37 mmolů) O-trimethylsilylhydroxylaminu a získaná směs se míchá po dobu 19 hodin při teplotě okolí. Po nastavení pH směsi na hodnotu 3,5 kyselinou citrónovou se směs několikrát extrahuje ethylacetátem. Sloučené organické fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí za sníženého tlaku, načež se zbytek chro-matografuje na silikagelu za použití mobilní fáze tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 95:5. Výtěžek: 2,4 g kyseliny hydroxamové (91,5 % teoretického výtěžku ) .
Teplota tání: 87 °C. Příklad 32 - 34 - ·· · ·· ·· ·· ·· • · · ··· ♦ · · · • Φ 9 0 » · ··# · · ·· • ····»·· ·· ·· ···· · • » « ···· ··# «· ♦ ·· ** ·· ··
Kyselina R—2 —(4-fenoxybenzensulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido-(3,4-b)-indol-3-hydroxamová
Tato sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 31 .
Teplota tání: 110-111 °C. Příklad 33
Kyselina R-2-(4-morfolinobenzensulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido-(3,4-b)-indol-3-hydroxamová
Tato sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 31.
Teplota tání: 125 °C (za rozkladu). Příklad 42
Kyselina R-2-/4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-1,2,3,4-tetra-hydroisochinolin-3-karboxylová K 8,2g (46,4 mmolu) kyseliny R-1,2,3,4-tetrahydroiso-chinolin-3-karboxylové se přidá 46,4 ml 1N NaOH a 50 ml acetonu a získaná směs se převede do roztoku vodou. K získanému roztoku se za míchání a při teplotě -5 °C přidá po kapkách 14,1 g (46,4 mmolu) chloridu kyseliny 4-(4-chlorfenoxy)benzen-sulfonové v 50 ml tetrahydrofuranu, přičemž po polovině přídavku se k reakční směsi přidá 6,0 g (46,4 mmolu) diisopropyl-ethylaminu. Po míchání přes noc se sraženina odfiltruje a pH filtrátu se nastaví na hodnotu 3 2N kyselinou chlorovodíkovou, načež se filtrát vícekrát extrahuje dichlormethanem. Sloučené organické fáze se po vysušení nad síranem sodným zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Po rekrystalizaci z toluenu a vysušení za sníženého tlaku se získá požadovaná sloučenina . Výtěžek: 16,1 g (78 % teoretického výtěžku).
Teplota tání: 168-169 θς#
Tabulka 1
Hydroxamové kyseliny obecného vzorce I Př.č. Struktura T.t. (°C) Rozpouš tědla 1H-NMR 1 O .o 6 DMS0-d6 2,7-3,1 (m, 2 H) 4-4,7 (2 m, 2 H) 7-7,8 {3 m. 9 H) 9,5; 10,6 (2 s, br, 2 H) 2 9 chirální 94 za rozkladu CDCL3 2,65-2,8 (m, 1H) ; 3,1-3,25 (m, 1H); 4,35-4,75 (m, 3H); 6,9-7,2 (m, 4H); 7,3-7,65 (m, 7H); 7,8 (d,2H) 3 0 HO^ °, DMSO-d6 2,9 (m,2H); 4,5 (t, 1H); 4,6(m,2H); 7,0-7,9(m12H); 9,9(s,1H);10,8 (s, 1H) 4 o í^r^r^^r^'N''0H *o Φ' °<^N ch3 DMS0-d6 2,1 (s, 3 H) 2,8-3,5 <2 m, 2 H). 4,3-4,6 (m, 3 H) 7,1; 7,7 (2 m, 8 H) 8,65; 8,85; 10,3; 10,8 (4 s, 2 h) • · • · - 36 - • · · · · · # » · · · · · · · • ····*·* · · · · • · · · · · · • t * Μ ·* Př.č. Struktura T.t. (°C) Rozpouš tědla 1H-NMR 5 O d Λ ^ o^o ch3 DMS0-d6 1,2 (t. 3 H) 2.85 (m, br, 2 H) 4,15 (q. 2 H) 4,4-4,7 (m, 3 H) 7,1 (m, br, 4 H) 7,4 (m, 2 H) 7,6 (m, 2 H) 8; 9,9; 10,7 (3 s, 3 H) 6 0 N " G H <? ΝγΟ^^ O DMS0-d6 1,2 (t, 3 H) 2,8 (m, br, 2 H) 4,15 (q, 2 H) 4,3-4,6 (m, 3 H) 7,1 (m, br, 4 H) 7,55; 7,7 (2 d, 4 H) 8,7; 9,5 (2 s, 3 H) 7 0 - 0 H *0 d. °“^6 DMS0-d6 2 (s, 3 H) 2,9 (m, 2 H) 4,4-4,6 (2 m, 3 H) 7,1; 7,5; 7,9; 8,3 (4 m, 14 H) 8 0 N x ° H d dX-Cr ’ DMS0-d6 2,85 (m. 2 H) 3,85 (s, 3 H) 4,4-4,7 (2 m, 3 H) 7.1; 7,4; 7,6; 8 (4 m, 13 H) 8,9; 10,8 (2 s, 2 H) - 37 - - 37 - ♦ » · • · • « · · ♦ · » * * · · * • · · · · • · * »· «· • * · · · 9 • · · • * * • * «
9 9 I β· * * Př.č. Struktura T.t. (°C) Rozpouš tědla 1H-NMR 9 9 chirální A ,OH I li I N $J0 O DMS0-d6 3 (m, 2 H) 4,4-4,8 (m, 3 H) 5,2 (s, 3 H) 7,1-7,5 {2 m, 9 H) 7,55; 7,8 (2 d, 4 H) 8,8; 10,7 (2 s, 2 H) 10 0 ro'NVl 0, A J r-XG O chirální _AN 175 za rozkladu DMS0-d6 2,7-3,0(m,2H); 3,25(m,4H); 3,75(m,4H); 4,45{t,1H); 4,5(M,2H); 6,9-7,65(m,8H) 11 G o AN^sí° | O Ais \\ Ί n/A Ti chirální DH DMS0-d6 2.7- 3,1 (m, 2 H) 4,5-4,8 (m, 3 H> 6.8- 7,2 (m, 4 H) 7,7 (m. 3 H) 7.9- 8,2 <m, 3 H) 8,5 (s. 1 H) 12 0 H3( 0 chirální /-yV0H \χ.Ν „ *0 ?*0 1 :'n'ch3 DMS0-d6 2,8 (s, 6 H) 2,95 (d, br, 2 H) 4,4-4,8 m, 3 H) 7,1 (m, 4 H) 7,25 (d, 1 H) 7,6 (dd, 2 H) 8,2 (V, 2 H) 8,5 (d, 1 H) 8,9; 10,7 (2 s, 2 H) - 38 -
- 39 - • · · · · # · • ♦ * · · · • » · · * · ··· • »···#·· · · ·· • · · · · · · ·· · · · * *
- 40 - 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 t » · f · t * ♦ · * • »99 9 9 9 9 9 # 9 · 9 9 9999999 99 99 9999 · • 9 9 999* 999 99 9 99 99 99 99 Př.č. Struktura T.t. (°C) Rozpouš tědla 1H-NMR 21 0 chirální Ψ DMS0-d6 l, 3 (t, 3 H) 2,85 (m, 2 H) 3,8 (s, 3 H) 4,0-4,6 (m, 5 H) 6,9-7,1,- 7,6-7,8 (2 m, 7 H) 8,8; 10,8 (2 s, 2 H} 22 9 chirální ^ν^ν,,Λ,ΟΗ fn N ^vS-kA/Vío "f-o-V Λ H,C'° DMS0-d6 2,8 (m, 2 H) 3,8 (s, 3 H) 3,9 (s, 3 H) 4,35-4,6 (m, 3 H) 6,9-7,2: 7,6-7,8 (2 m, 11 H) 8,9; 10,9 (2 s, 2 H) 23 0 n^oh 0" iL .N^ *0 \ ♦/ N/ / Ctí N | *0 ii A, 0 I v h3c^° DMS0-d6 3,0 (m, 2 H) 3,8 (s, 3 H) 4,4-4,8 (m, 3 H) 6,95; 7,7 (2 d, 4 H) 7,4 (d, 1 H) 7,95 (dd, 1 H) 8,05 (d, 1 H) 8,95; 10,8 (2 s, 2 H) 24 0 ,OH / YYY^N \ J^Jv.N, //° 0 s* 0 ° H3C-0 166 DMS0-d6 2.7 (m, 2 H) 3,8 (s, 3 H) 4,2-4,5 (m, 3 H) 5,9; 6,7; 7,0; 7.7 (4 d, 6 H) 8,85; 10.7 (2 s, 2 H) - 41 - Pr.c,
Struktura T.t. (°C) 25
.OH 26
O
165 27
OH I
28
H3C-0 142 ♦ * · · ψ · · • · I · * · • · · · · ···# • ··**»*· ·· ♦ • * · · · · · ·♦ * ·· ·· ·· • * · • · «·· t ♦ · ·· ♦ »1 • r
Rozpouš-)1H-NMR tědla DMSO-d6 DMSO*d6 DMS0-d6 DMS0-d6 2,8 (m, 2 H) 3,65-3,85 (4 s, 12 H) 4,3-4,5 (m. 3 H) 6,5 (s, 1 H) 7,0; 7.7 (2 d, 4 H) 8,8; 10.7 (2 s, 2 H) 2.9-3,35(m,6H); 3,45-3,65(m,4H); 4,38(m,1H};4,5; 4,65(AB,2H); 7,2 (s,4H); 8,9(s,1H); 10,65{s,1 H) 1.95 {m, 2 H); 2,5- 2.95 m, 7 H); 3,4 (m,1H); 3,8 (s,3 H); 3.8- 4,1{m, 1 H); 6.9- 7,1 (m, 4H);7,7 (d. 2 H); 9,0-11,1 (2 s, 2 H); 2,8-3,2 (m, 2 H) 3,8 (s, 3 H) 4,6 (dd, 1 H) 7,0-7,8 (3 m, 8 H) 9,1; 10,9 (2 s, 2 H)
Tabulka 2
Karboxylové kyseliny obecného vzorce I Př.č. Struktura T.t. . . (°C) 1HMR 34 0 chirální · 205 (v CDCI3): 3,0-3,25 (m, 2H); 4,48 Cd, 1H); 4,65 (d, 1H); 4,9-5,0 (m, 1H); 6.97-7,18 (m, 4H); 7,38-7,7 (m, 7H); 7,85 (d, 2H) 35 0 H chirální <xx> 207- 209 (v DMSO-d6): 3,05-3,15(m,2H); 4,45-4,7(d,d,2H); 4,9(m,1 H); 7,1-8,0 (m,12H); 12,8(s,1H); 36 0 chirální ^V^V^OH 1 κι 0 3,1 (m, 2 H}; 4,6 (m, 2 H); 4,90 (d, 1 H); 7,0-8,0 (2m, 12 H) 37 0 chirální OQ^L 3.0- 3,2 (m, 2 H); 4,55 (dd, 2 H); 4,90 (d,1H); 7,05-7,25 (m, 4 H); 7.1- 8,0 (3 m, 12 H) - 43 - ♦ « · 9 9 9 9 9 9 9 • 99··9 t 9 9 ·· · 99 99 • 9 9 • 9 999 # · · t ♦ * • t · 9 ·· 99 99 * 9 9 • · 999 9 • · ·· ♦ *· f 99 99 Př.č. Struktura T.t. (°C) 1HMR 38 O f^VY^OH II Λ 0 ° 3.0- 3,2 (m, 2 H); 4,55 (dd, 2 H); 4,90 (d,1H); 7,05-7,25 (m, 4 H); 7.1- 8,0 (3 m, 12 H) 39 9 chirální OCrí” » U^N-CHj ch3 122- 135 amorfní (v MeOH-d4): 3,02-3,36 (m, 2H u. s, 6H); 4,57 (d, 1H); 4,72 (d, 1H); 4,85-5,01 (m,1H); 7,03-7,19 (m, 4H); 7,54 (d, 2H); 7,7-7,98 (m, 6H) 40 I^N 0 rV-· ks·" 0 ^ 0 DH ^ jl 1 2,9-3,2 (m, 2 H); 3,8 (s, 3 H); 4,3-4,6 (dd, 2 H); 4,8 (m. 1 H); 7,1 (m, 6 H); 7,8 (d, 2 H) 41 13b /Y (I HO C [ 1 0 O chirální ÍGO 'o 147 (v DMS0-d6): 3,0-3,1 5(m,2H); 4,4-4,65(d,d,2H); 4,8-4,9 (m,1H);7,0-7,9 (m,13H); 12,9(s,1H); 42 0 chirální ΗΟ^ν^Υ'ΐΙ I ] I 0 167- 168 (v DMS0-d6): 3,0-3,15(m2H); 4,4-4,65(m,2H); 4,85 (m, 1H); 7,0-7,9 (m, 12H); 12,9(s,1H); - 44 - ♦ · * • ·
- 45 - • · · · · · • · · · · • · ' ·· ·· *· ·· » · « * ► · ·· ·· · · · • · * *· ·· Př.č.
Struktura T.t. (°C)
HMR 48
3,0; 3,2 (2m, 4 H); 3,3-3,6 (m, 2 H); 4,5-4,75 (dd, 2 H); 4,8 Ct", 1 H); 7,1-7,4 (m, 9 H) 49
3,0-3,3 (m, 2 H); 3,8 <s. 3 H); 4,45-4,85 (dd, 2 H); 4,85 (m, 1 H); 7,0; 7,4; 7,8 (3 d, 5 H); 8,0 (dd, 1 H); 8,1 (d, 1 H) 50 chirální
3,3 (m, 2 H); 4,5-4,85 (dd. 2 H); 5,05 (m, 1 H); 7,2-8,1 (mm, 11 H) 51 chirální
3,3 (m, 2 H); 4,5-4,8 (dd, 2 H); 5,05 (dd, 1 H); 7,2-8,0 (4m, 11 H) chirální
3,1-3,4 (m, 2 H); 4,5-5,0 (dd, 2 H); 4,95 (m, 1 H); 7,2-8,1 (2m, 11 H) 52
Pr.c
Struktura T.t. (°C)
'HMR 53 chirální
3,1-3,4 (m, 2 H); 4,5-4,9 (dd, 2 H); 4,95 (m, 1 H); 7,2-8,15 (2m, 11 H) 54
226- 228 (v DMS0-d6): 2,8-3,1(m,2H); 4,3-4,5 (d,d,2H); 4,75(m.1H); 5,95(s,2H); 6,7-7,9 (m,11H); 12,9(s,1H); 55
2,9-3,1 <m, 2H); 3,8 (s. 6 H); 4,35 -4,6 (dd, 2H); 4,90 (d, 1H); 6,7; 6.8 (2 s, 2 H); 7,55; 7,80 (2 d, 4H); 7,9 (m, 4 H) 56
2,8-3,1 (m, 2H); 4,3-4,6 (dd, 2H); 4,85 (m, 1H); 6,5 (m, 2 H); 6,95 (d, 1 H); 7,5-8,0 (m, 8 H); 8,5; 8,8 (2s, 1 H) 57
HO
O
0N Ň chirální 115 ‘Ν' (v DMSO-d6): 3,3-3,45(m,2H); 4,4-4,65 (m,2H); 5,8-5,9(m.1H); 6,85-7,9 (m,13H); 10,7(s,1 H); ·· · *# Μ ·* ** « « * I · · * ♦ · * m ·«· · ···· Φ ··· • » ···· · * · t ♦ · ··· · * • « ι · · · * ··· «t · ·· ♦· ** *·
- 48 - - 48 - « t * • ·· »·§ · · • · · ·· ·· ·» « ·· ·· I » « · · ♦ « ι · « · · ··· • ···♦· · · *· ♦ • · « · · · ♦ «* · ·· ·*
Farmakologické příklady
Prokázání a stanovení enzymatické aktivity katalytického domény lidského stromelysinu a neutrofilkolagenázy
Oba enzymy byly získány postupem podle Ye a kol. (Biochemistry 31 (1992) 11231-5). Za účelem měření enzymatické aktivity nebo enzym-inhibujícího účinku se inkubuje 70^ul roztoku pufru a 1O^ul roztoku enzymu s 1O^ul 10% (obj./obj.) vodného roztoku dimethylsulfoxidu, který případně obsahuje inhibitor enzymu, a to po dobu 15 minut. Po přidání lO^ul 10% (obj./obj.) vodného roztoku dimethylsulfoxidu, který obsahu-· je 1 mmol substrátu, se enzymatická reakce sleduje fluorescenční spektroskopií (328 nm(ex)/293 nm(em)). Enzymatická aktivita se vyjádří jako přírůstek extinkce za minutu. V tabulce 3 uvedené hodnoty hodnoty IC,-0 znamenají inhibiční koncentraci, která má za následek 50% inhibici aktivity enzymu. Roztok pufru obsahuje 0,05 Brij (Sigma, Diesenhofen, Německo), jakož i 0,1 mol/1 Tris/HCl, 0,1 mol/1 NaCl, 0,01 mol/1 CaC^ (pH = 7,5) pro stanovení hydroxamových kyselin až včetně příkladu 33, popřípadě pro stanovení karboxylových kyselin od příkladu 34 0,1 mol/1 kyseliny piperazin-Ν,Ν'-bis-(2-ethansulfo-nové), pH = 6,5.
Roztok enzymu obsahuje 5^ug/ml enzymové domény připravené podle Ye a kol.. Roztok substrátu obsahuje 1 mmol/1 fluorogenního substrátu, kterým je (7-methoxykumarin-4-yl)-acetyl-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'-dinitrofenyl)-L-2,3-diaminopro-pionyl-Ala-Arg-N^ (Bachem, Heidelberg, Německo). - 49 - »· * ·♦ Μ »* ·· | » « * · 9 I · · · « III · * ··« * · ·« • ·♦··· » · · t I « ··*· · • « « * · · · · · · ·· » ·« ·· ·# ··
Tabulka 3 Příklad č. Stromelysin IC 50 [M] Neutrofilkolagenáza IC 50 [M] 1 3*10'7 2*1 O*8 2 2*1 O*8 2*10"9 3 3*1 O*8 2 * 10'9 4 7*1 O*7 1*10‘7 5 6*1 O*6 3*1 O*7 6 5 * 10'7 3 * 10*8 8 3*10'6 2*1 O*7 9 4*10‘7 8*10‘7 10 3*10'7 1*1 o*7 11 4*1 O*7 7*10'8 12 4*1 O*7 2*1 O*7 13c 2 * 10*8 2*1 O*9 14 3*10'8 2*io-9 15 1 *10'7 1*10'8 17 1 *107 2*1 O*8 18 3 * 10*8 3 * 10'9 19 2*1 O*6 3*10'7 20 1*10*8 1*10-9 21 2*1 O*8 2*ΐσ9 22 3 * 10*8 8*10*9 23 8*10‘8 8*10*9 24 6*10'8 2*1 O*8 25 4*10'7 3*1 O*7 26 6*10'6 3 * 10*7 27 3 * 10'8 4*10*9 - 50 - • 0 * t 4* 0 0 4 • »··» • · *♦ ·· • 0 00 0 » • » · • 4 • 0 • 0 4 0 0 00 0 · • · · 0*0 • * • « • · 9 9 4 Λ* ·· 0 * 44
Tabulka 3 (pokračování) Příklad č. .Stromelysin IC 50 [M] Neutrofilkolagenáza IC 50 [M] 28 2*1 O*6 7*10’7 29 2 * 10'8 - 4 * 10*9 31 2*10'8 3*ισ9 32 6*10'8 7*1 O*9 33 3*1 O*7 7* 10*8 34 5*1 O*7 1 *10*8 35 1*1 O*7 5*1 O*9 36 3*1 O*6 39 1*1 o-7 1*10*9 41 (13b) 2*10'7 9*1 O*9 42 5 * 10*7 2*1 O*8 43 2*1 O*6 2*1 O*7 44 2 * 10'7 3 * 10*8 45 3*10'6 3 * 10"7 46 3*10‘8 co * o 1 1 50 6*1 O*7 3 * 1 O*8 51 5*1 O*7 2*1 O*8 52 1 *10'6 4* 10*8 53 5*10'7 2*1 O*8 57 2*io-6 1*10'7 51 *· · ·· ·· ·· ·· • M • • • • · • • • · · · • • ··· • · ·· • ·♦··· • · • • · • ··· • · • · · • • • · • • • ·· <* ·· ·· ♦ · ··
Test stanovující míru degradace proteoglykanu Princip stanovení: V rámci tohoto testu se měří míra štěpení nativního bovinního aggrekanu, který je nejdůležitějším proteoglyka-nem kloubové chrupavky. Důkaz týkající se uvolněných proteo-glykanových fragmentů se provádí pomocí monoklonální protilátky 5-D-4, která specificky rozpoznává keratansulfátové boční řetězce, které leží na karboxylovém konci domény G2 aggrecanu. Takto se toto stanovení především vztahuje k patologicky významným štěpením, ke kterým dochází v interglobu-* lární doméně aggrekanu.
Po přidání sloučenin obecného vzorce I a enzymu ve formě katalytické domény stromelysinu-1 se po štěpení měří zbylé množství aggrekanu vázaného na kyselinu hyaluronovou. Čím více se přitom detekuje aggrekanu, tím menší je zbytková aktivita enzymu. Koncentrace sloučenin obecného vzorce I, při kterých je aktivita enzymu (=100% zbytková aktivita) snížena na polovinu (=50% zbytková aktivita), jsou uvedeny v dále zařazené tabulce 3 jako hodnoty IC^g.
Popis provedení vlastního testu
Jamky 96-jamkových titračních ploten (Nunc, Maxisorp) se naplní vždy lOO^ul roztoku kyseliny hyaluronové (25^,ug/ml kyseliny hyaluronové (Sigma) v PBS), načež se obsahy jamek inkubují po dobu 12 hodin při teplotě okolí. Po odsátí roztoku kyseliny hyaluronové se ještě volná protein-vazebná místa jamek nasytí vždy 100 ml 5% roztoku bovinního sérového albuminu (BSA) v PBS obsahujícím 0,05 % Tweenu 20 v průběhu 1 hodiny při teplotě okolí. Potom se jamky ovrství proteoglykanem, přičemž se jamky naplní vždy 100^,ul roztoku bovinního nosního proteoglykamu (ICI) (200yug/ml v 1 x PBS, 5 mg/ml BSA, 0,05% Tween 20) a obsah jamek se kultivuje po dobu jedné hodiny při - 52 - 52 • · ·· · • · ·· ·· • I · · · · · • ··· · ···· · ··· • · ···· · · · · · · ··· · * ··· ···· ··· «· · ·· · · * · ·· teplotě okolí. Dvojnásobným promytím 1xPBS, 0,1% Tweenem 20 se dosáhne odstranění nevázaného proteoglykamu. Potom se za účelem již vlastního stanovení do jamek odpipetuje 60 ng purifikovaných katalytických domén stromelysinu-1 (rekom-binantní exprese a čištění viz Ye a kol.(1992) a odpovídající koncentrace testovaného inhibitoru ve 100^,ul digesčního pufru (100 mM MES, pH 6,0, 100 mM NaCl, 10 mM CaCl2, 0,05 % Brij) a obsah jamek se inkubuje po dobu 3 hodin při teplotě okolí. Po dvojím promytí 1xPBS, 0,1% Tweenem 20 se obsah jamek inkubuje po dobu jedné hodiny při teplotě okolí spolu se lOO^ul roztoku detekční protilátky (monoklonální protilátka Klon 5-D-4 (ICI), která je imunoreaktivní s keratansul— fátovými bočními řetězci proteoglykanu, za použití zředění 1:1000 v 1xPBS, 5 mg/ml BSA, 0,05% tween 20). Po dvojím promytí 1xPBS, 0,1% tweenem 20 se provede imunoreakce vázané detekční protilátky se 100^ul/jamka důkazního roztoku protilátky ("Ziege anti Maus IgG", značená peroxidázou (Dianova) a zředěná 1:1000 v 1xPBS, 5 mg/ml BSA, 0,05% Tween 20) v průběhu jedné hodiny při teplotě okolí. Po opětovném dvojím promytí (viz výše) se provede barevná reakce zavedením vždy 100 yul ABTS (2 mg/ml), aktivovaného I^C^. Změření reakčního produktu se provede za použití čtecí jednotky ELISA při vlnové délce 405 mm. Získané výsledky jsou shrnuty v tabulce 4
Tabulka 4 Příklad č. Degradace proteoglykanu ic50/m/ 2 8,5*1 O*8 9 1,6*10‘6 13c 5,1*10'8 14 6,7*1 O*9 18 4,1 *10'8 20 1,3*10'7 21 6,5*1 O*8 29 2,5*1 O*8

Claims (9)

1 . Sloučenina obecného vzorce I
a/nebo případná stereoisomerní forma sloučeniny obecného vzorce I a/nebo fyziologicky přijatelná sůl sloučeniny obecného vzorce I, přičemž v případě i) R znamena a) zbytek obecného vzorce II
B- (II), b) zbytek obecného vzorce III
(lil), c) zbytek obecného vzorce IV - 54 » ♦· • · ♦ · · l · ···· ♦ · · · · · ··· ♦ · φ Φ Φ ···· ··· ·· · ·· ·* ·· ·♦ Z r Vb- (IV). ve kterém Z znamená zbytek heterocyklu nebo substituovaného heterocyklu, jakým je 1) pyrrol, 2) thiazol, 3) pyrazol, 4) pyridin, 5) imidazol, 6) pyrrolidin, 7) piperidin, 8) thiofen, 9) oxazol, 10) isoxazol, 11) morfolin nebo 12) piperazin, d) zbytek obecného vzorce V (CH2)ó \N—B— (V), ve kterém o znamená číslo 1 nebo 2, přičemž jeden kruhový uhlíkový atom je případně nahrazen členem -O- nebo -S-, a Q jako část strukturního vzorce I • · • ·
- 55 - • * · · znamena 1 ) strukturní část obecného vzorce VI
2) strukturní část obecného vzorce VII 3) 4)
strukturní část obecného vzorce VIII
(Vlil), strukturní část obecného vzorce IX
(IX) nebo 5) strukturní část obecného vzorce X 67 (X) 8 přičemž D znamená skupinu NR^ nebo atom S,„2 R znamena 1) fenylovou skupinu nebo 2) fenylovou skupinu, která je jednou až třikrát sub-
56 • t · · • ···· * · • · · • · « • · • · · ψ • · • ♦
·· · · • · stituována 2.1 hydroxy-skupinou, 2.2 skupinou -0-R1^, ve které R1^ znamená 1) alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, 2) . cykloalkylovou skupinu obsa hující 3 až 6 uhlíkových atomů , 3) benzylovou skupinu nebo 4) fenylovou skupinu, 2.3 skupinou -COOH, 2.4 alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, 2.5 cykloalkyl-O-alkylovou skupinou, ve které cyklo-alkylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, 2.6 atomem halogenu, 2.7 skupinou -CN, 2.8 skupinou -NC^r 2.9 skupinou CF,, ^ 10 10 2.10 skupinou -0-C(0)-R , kde R má výše uvedený význam, 2.11 -0-C(0)-fenylovou skupinou, která je jednou nebo dvakrát substituována substituentem R^, 2.12 skupinou -C(O)-O-R10, kde R10 má výše uvedený význam, 2.13 methylendioxo-skupinou, 2.14 skupinou -C(0)-NR^R^, ve které 11 12 R a R , ktere jsou stejné nebo odlišné, zna menají 1) atom vodíku, 2) alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo 3) benzylovou skupinu nebo 4) společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří pyrrolidinový, piperidinový, morfolinový nebo pi-perazinový zbytek, nebo 2.15 skupinou -NR^ R^ , ve které 13 R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a „14 R znamena 1) atom vodíku, 2) alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, 3) benzylovou skupinu, 4) skupinu -C0(0)-R^ nebo 5) skupinu -C(0)-0-R^, a r\ které jsou stejné nebo odlišné, znamenají 1) atom vodíku, 2) alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 uhlíkových atomu 3) alkoxy-skupinu obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů, 4) atom halogenu, 5) hydroxy-skupinu, 6) skupinu -0-C(0)-R^, kde R^ má výše uvedený význam, nebo 3 4 „ , „ „ 7) R a R tvoři spolecne zbytek -O-Cř^-O-, znamená a) atom vodíku, b) alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů nebo c) benzylovou skupinu a 7 8 , R a R , které jsou stejné nebo odlišné, znamenají a) atom vodíku nebo b) mají význam uvedený v případe i) pro R v bodech 2.1 až 2.14, a znamená nulu, 1 nebo 2 a znamená nulu, 1 nebo 2, přičemž součet n a m je rovný 1 2 nebo 3, případě ii) znamená 1) fenylovou skupinu nebo 2) fenylovou skupinu, která je jednou až třikrát substi 2 2 tuována substituentem R , přičemž R má význam uvede 2 ný v případe i) pro R v bodech 2.1 az 1.15, Q znamená strukturní část obecného vzorce X a R^, R7 a R®, které jsou stejné nebo odlišné, mají výše uvedené významy, n znamená 1 a m znamená 1, nebo v případě iii) R , Q, R , R' a R°, které jsou stejné nebo odlišné, mají významy uvedené v případě ii), man znamenají nulu, 1 nebo 2, přičemž významy n a m nejsou stejné, a X znamená a) kovalentní vazbu, b) -0-, c) -S-, d) -S(0)-, e) -S(0)2-, f) -C(0)- nebo g) -C(OH)-, a Y znamená a) -0- nebo b) -S-, a A znamená skupinu HO-NH-C(O)- nebo skupinu HO-C(O)- a B znamená a) skupinu ”(CH_) , ve které q znamená nulu, 1, 2, 3 nebo 4, nebo b) skupinu -CH=CH-.
2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 nebo/a fy ziologicky přijatelná sůl sloučeniny obecného vzorce I nebo/a případná stereoisomerní forma sloučeniny obecného vzorce I, přičemž v obecném vzorci I R1 v případě i) znamená zbytek obecného vzorce II nebo zbytek obecného vzorce II a Q znamená strukturní část obecného vzorce VI, VII, VIII nebo X, R v případě ii) znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je jednou až třikrát substituována metho xy-skupinou a Q znamená strukturní část obecného vzorce X, nebo R1 v případě iii) znamená fenylovou skupinu, Q znamená strukturní část obecného vzorce X a n znamená nulu a m znamená 2, a A znamená skupinu HO-NH-C(O)- nebo skupinu HO-C(O)-, B znamená kovalentní vazbu, X znamená atom kyslíku nebo kovalentní vazbu a 2 R znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, kte rá je substituována a) hydroxy-skupinou, b) skupinou -0-R^, ve které R^ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo benzylo-vou skupinou, c) alkylovou skupinou obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy, d) atomem fluoru nebo atomem chloru, e) skupinou -CN, f) skupinou -CF, nebo g) skupinou NR*' R*'4, ve které R^3 a R^4 znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, R3, R4, R5, R6, R7 a R8, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají a) atom vodíku, b) methoxy-skupinu, c) methylendioxo-skupinu, d) amino-skupinu nebo e) hydroxy-skupinu.
3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, kterou je kyselina R-2-(bifenylsulfonyl)-1, 2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-hydroxamová, kyselina R-2-(4-chlor-bifenylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroiso-chinolin-3-hydroxamová, - 60 - ·· · f t · • · · · • · · · · · · • I · ♦ · * ·· ·· • · ♦ • · · · · • * · · * • · · · ·· ·· ·· ♦· • I t * * · ·· ··« · · » · · *♦ ·· kyselina R-2-(4-chlor-bifenylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroiso-chinolin-3-karboxylová, kyselina R-2-(4-fenoxybenzensulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroiso-chinolin-3-hydroxamová, R-2-(4-fenoxybenzensulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylová, kyselina R—2—(4—(4-dimethylaminofenoxy)benzensulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-hydroxamová, kyselina R-2-(4-dimethylaminobifenylsulfonyl)-1,2,3,4-tetra-hydroisochinolin-3-karboxylová, kyselina R-2-(4-benzoylfenylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroiso-chinolin-2-hydroxamová, kyselina R-2-(4-methoxybenzensulfonyl)-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-hydroxamová, kyselina R-2-(4-methoxybenzensulfonyl)-7-nitro-1,2,3,4-tetra-hydroisochinolin-3-hydroxamová, kyselina 2-(4-methoxybenzensulfonyl)-6,7-propylen-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-1-hydroxamová, kyselina R-5-(4-methoxybenzensulfonyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo-(4,5-c)-pyridin-6-hydroxamová, kyselina R-2-(4-methoxybenzensulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido-(3,4—c)-indol-3-hydroxamová a kyselina R-2-(4-fenoxybenzensulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido-(3,4-c)-indol-3-hydroxamová. - 61 ·· ♦ ·· ·· ·· ·· « t « ···· • ··· φ · ··· * · ·Φ • · ···· φ Φ · · Φ Φ ··· · Φ ·· φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ ΦΦ φ ΦΦ ·· ΦΦ Φ·
4. Sloučenina obecného vzorce I podle jednoho nebo ně kolika z nároků 1 až 3, ve kterém má centrální uhlíkový atom, nacházející se mezi amino-skupinou a kyselinovou funkcí, konfiguraci odpovídající R-enantiomeru.
5. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 4,vyznačený tím, že se a) uvede v reakci iminokyselina obecného vzorce XI
COOH (XI) ve kterém Q, jakož i n a m mají významy uvedené pro obecný vzorec I, s alkoholem obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo s benzylalkoholem za vzniku sloučeniny obecného vzorce XII O
0RX (XII) ve kterém Rx znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlí- - 62 1« · ·· ·· tt ·· < Μ ··* · · · * « ··· · ··«» · * ·· • · «··· · · · · · · ··« · · • · · · · · · · · · «« · Μ ·« ·· ·· kove atomy, nebo se b) sloučenina obecného vzorce XII připravená způsobem a) uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce XIII
(XIII) ve kterém má význam uvedený pro obecný vzorec I a R zna-mená atom chloru, imidazolylovou skupinu nebo skupinu OH, v v přítomnosti báze nebo případně činidla odvádějícího vodu za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIV
(XIV) ve kterém Q, r\ n a m mají významy uvedené pro obecný vzorec I a R má význam uvedený pro obecný vzorec XII, nebo se c) sloučenina obecného vzorce XII připravená způsobem a) uvede v reakci s bází a potom se sloučeninou obecného vzorce XIII za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIV, nebo se d) uvede v reakci sloučenina obecného vzorce XI se slou- ·* • • * • · ·» ·· • · • • t • • · • Ψ • · • · • · • · · • · • Φ • · ···· • · » • · *> · · f • · • · • « · • · • • ♦ ♦ · • t· • · • · • · ceninou obecného vzorce XIII za vzniku sloučeniny obecného vzorce XV O
ve kterem Q, R , n a m mají vyznámy uvedené pro obecný vzorec I, nebo se e) sloučenina obecného vzorce XIV uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce XV, nebo se f) sloučenina obecného vzorce XIV připravená způsobem b) nebo c) uvede v reakci s hydroxýlaminem obecného vzorce xvi (XVI) Η,Ν-OR ^ y ve kterém R znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu kyslíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, načež se případně ochranná skupina kyslíku odštěpí, nebo se g) sloučenina obecného vzorce XV připravená způsobem d) nebo e) uvede v reakci s hydroxylaminem obecného vzorce XVI za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, nebo se h) sloučenina obecného vzorce I připravená způsobem f) ne bo g), která se vzhledem ke své chemické struktuře vyskytuje v enantiomerních formách, rozdělí na čisté enantiomery vytvoře- i 64 64 ··
• · · • · ♦ · · • ♦ · ♦ · • · ♦ · ·· ·· »· ·* • · * ♦ • · *· ·#· · · • · · ním soli s enantiomerními kyselinami nebo bázemi, chromato-grafií na chirálních stacionárních fázích nebo derivatizací pomocí chirálních enantiomerně čistých sloučenin, jakými jsou aminokyseliny, rozdělením takto získaných diastereomerů a odštěpením chirální pomocné skupiny, nebo se i) sloučenina obecného vzorce I získaná způsobem f), g) nebo h) bučí izoluje ve volné formě nebo se v případě existence kyselých nebo bázických skupin případně převede na fyziologicky přijatelné soli.
6. Léčivo, vyznačené tím, že obsahuje účinné množství alespoň jedné sloučeniny podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 4 nebo sloučeniny získané podle nároku 5 nebo/a fyziologicky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce I nebo/a stereoisomerní formy sloučeniny obecného vzorce I společně s fyziologicky přijatelnými pomocnými látkami, nosiči a případně dalšími přísadami nebo/a dalšími účinnými látkami.
7. Použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 4 pro výrobu léčiva určeného pro profylaxi a terapii onemocnění, na jejichž průběhu se zúčastňuje zvýšená aktivita metaloproteináz odbourávajících základní tělesnou tkáň.
8. Použití podle nároku 7 pro léčení onemocnění vazivové tkáně, jako kolagenózy, onemocnění výstelky lůžka zubů, poruch při hojení ran nebo chronických onemocnění pohybového aparátu, jako zánětových, imunologických nebo látkovou výměnou indukovaných akutních a chronických artritid, arteopatií, myalgií a poruch kostní látkové výměny nebo degenerativních kloubních onemocnění, jako osteoartróz, spondylóz, úbytku chrupavky po úrazech kloubů nebo po delší vynucené klidové poloze kloubů v důsledku poranění menisku nebo Češky nebo přetržení vaziva - 65 - 65 ·♦ ♦ • · i ·« ·| ·· *ft • · · » · · · • · » · · 4 ··· · · ·· • · ···· * · · ♦ ♦ · *·· * · * · · «♦·· · 4 · 44 · ·» ·· t« 44 nebo pro léčení ulcerace, aterosklerózy nebo inhibice uvolňování nádorového nekrózového faktoru nebo pro léčení zánětů, rakovin, tvorby nádorových metastáz, kachexie, anorexie a septického šoku.
9. Způsob výroby léčiva podle nároku 6, vyznačený tím, že se do aplikační formy převede alespoň jedna sloučenina obecného vzorce I podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 4 nebo/a alespoň jedna fyziologicky přijatelná sůl sloučeniny obecného vzorce I nebo/a případná stereoisomerní forma sloučeniny obecného vzorce I s fyziologicky přijatelnými pomocnými látkami a nosiči a případně dalšími přísadami nebo/a dalšími účinnými látkami. Zastupuje :
CZ0145398A 1995-11-13 1996-11-04 Cyklická a heterocyklická N-substituovaná alfa-iminohydroxamová a karboxylová kyselina, zpusob jejíprípravy, lécivo tuto slouceninu obsahující, pouzití této slouceniny pro výrobu léciva a zpusob výroby tohoto léciva CZ297550B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1995142189 DE19542189A1 (de) 1995-11-13 1995-11-13 Cyclische N-substituierte alpha-Iminohydroxamsäuren
DE1996112298 DE19612298A1 (de) 1996-03-28 1996-03-28 Heterocyclische N-substituierte alpha-Iminohydroxamsäuren

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ145398A3 true CZ145398A3 (cs) 1998-08-12
CZ297550B6 CZ297550B6 (cs) 2007-02-07

Family

ID=26020318

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0145398A CZ297550B6 (cs) 1995-11-13 1996-11-04 Cyklická a heterocyklická N-substituovaná alfa-iminohydroxamová a karboxylová kyselina, zpusob jejíprípravy, lécivo tuto slouceninu obsahující, pouzití této slouceniny pro výrobu léciva a zpusob výroby tohoto léciva

Country Status (20)

Country Link
US (3) US6207672B1 (cs)
EP (1) EP0861236B2 (cs)
JP (1) JP4638560B2 (cs)
KR (1) KR100475206B1 (cs)
CN (1) CN1131215C (cs)
AT (1) ATE213232T1 (cs)
AU (1) AU707707B2 (cs)
BR (1) BR9611479B1 (cs)
CA (1) CA2237590C (cs)
CZ (1) CZ297550B6 (cs)
DE (1) DE59608740D1 (cs)
DK (1) DK0861236T4 (cs)
ES (1) ES2170884T5 (cs)
HU (1) HU223086B1 (cs)
MX (1) MX9803753A (cs)
PL (1) PL186869B1 (cs)
PT (1) PT861236E (cs)
RU (1) RU2164914C2 (cs)
TR (1) TR199800849T2 (cs)
WO (1) WO1997018194A1 (cs)

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR19990072009A (ko) * 1995-08-12 1999-09-27 게리 이. 프리드만 메탈로프로티나제 방해제, 그를 포함하는 약제 조성물 및 약제로서의 용도, 그리고 그의 제조방법 및 제조에 유용한 중간체
US6500948B1 (en) 1995-12-08 2002-12-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof
FR2748026B1 (fr) * 1996-04-26 1998-06-05 Adir Nouveaux inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
TR199900382T2 (xx) * 1996-08-28 1999-05-21 The Procter & Gamble Company Heterosiklik metaloproteaz inhibit�rleri.
US5929097A (en) * 1996-10-16 1999-07-27 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6228869B1 (en) 1996-10-16 2001-05-08 American Cyanamid Company Ortho-sulfonamido bicyclic hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US5962481A (en) 1996-10-16 1999-10-05 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US5977408A (en) * 1996-10-16 1999-11-02 American Cyanamid Company Preparation and use of β-sulfonamido hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US6548524B2 (en) 1996-10-16 2003-04-15 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
DE69710204T2 (de) * 1996-10-22 2002-10-24 Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo Alpha-amino sulfonyl hydroxamsäure als matrix metalloproteinase inhibitoren
US6008243A (en) * 1996-10-24 1999-12-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
US6174915B1 (en) 1997-03-25 2001-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
SG103322A1 (en) 1996-10-30 2004-04-29 Tanabe Seiyaku Co S type 2-substituted hydroxy-2-indolidinylbutyric ester compounds and process for preparation thereof
ZA98376B (en) * 1997-01-23 1998-07-23 Hoffmann La Roche Sulfamide-metalloprotease inhibitors
US6376506B1 (en) 1997-01-23 2002-04-23 Syntex (U.S.A.) Llc Sulfamide-metalloprotease inhibitors
JP3563411B2 (ja) * 1997-01-23 2004-09-08 エフ・ホフマン−ラ ロシュ アーゲー スルファミド−メタロプロテアーゼ阻害剤
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
DE19719817A1 (de) * 1997-05-13 1998-11-19 Hoechst Ag Substituierte 6- und 7-Aminotetrahydroisochinolincarbonsäuren
CA2297988A1 (en) * 1997-08-04 1999-02-11 Amgen Inc. Hydroxamic acid substituted fused heterocyclic metalloproteinase inhibitors
RU2202546C2 (ru) * 1997-10-06 2003-04-20 Американ Цианамид Компани ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ ОРТО-СУЛЬФОНАМИДОБИЦИКЛИЧЕСКИХ ГЕТЕРОАРИЛЬНЫХ ГИДРОКСАМОВЫХ КИСЛОТ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ МАТРИКСА И ТАСЕ (TNF-α-ПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА)
US6130220A (en) * 1997-10-16 2000-10-10 Syntex (Usa) Inc. Sulfamide-metalloprotease inhibitors
FR2771095B1 (fr) * 1997-11-14 1999-12-17 Adir Nouveaux inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6335329B1 (en) 1997-12-19 2002-01-01 Amgen Inc. Carboxylic acid substituted heterocycles, derivatives thereof and methods of use
US6107291A (en) * 1997-12-19 2000-08-22 Amgen Inc. Azepine or larger medium ring derivatives and methods of use
US6071903A (en) * 1998-01-27 2000-06-06 American Cyanamid Company 2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]-benzodiazepine-3-hydroxyamic acids
AU2240299A (en) * 1998-01-27 1999-08-09 American Cyanamid Company 2,3,4,5-tetrahydro-1h-(1,4)-benzodiazepine-3-hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
IL139248A0 (en) * 1998-05-14 2001-11-25 Du Pont Pharm Co Novel substituted aryl hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
WO2000023443A1 (fr) * 1998-10-22 2000-04-27 Akzo Nobel N.V. Derives de tetrahydropyridopyridine, et produits intermediaires permettant de produire lesdits derives
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US6225311B1 (en) 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
US6277885B1 (en) 1999-01-27 2001-08-21 American Cyanamid Company Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
AR022423A1 (es) * 1999-01-27 2002-09-04 American Cyanamid Co Compuestos derivados de acidos 2,3,4,5-tetrahidro-1h-[1,4]benzodiazepina-3-hidroxamicos, composicion farmaceutica que los comprenden, y el uso de losmismos para la manufactura de un medicamento
US6762178B2 (en) 1999-01-27 2004-07-13 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
WO2000044723A1 (en) 1999-01-27 2000-08-03 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors/tnf-alpha converting enzyme (tace) inhibitors
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6326516B1 (en) 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
US6200996B1 (en) 1999-01-27 2001-03-13 American Cyanamid Company Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
US6544984B1 (en) 1999-01-27 2003-04-08 American Cyanamid Company 2,3,4,5-tetrahydro-1H-(1,4)benzodiazepine-3-hydroxamic acids
GB9903598D0 (en) * 1999-02-18 1999-04-07 Univ Manchester Connective tissue healing
DOP2000000107A (es) 1999-12-01 2002-09-16 Agouron Pharmaceutical Inc Compuestos, composiciones y metodos para estimular el crecimiento y alongamiento de las neuronas
GB0011409D0 (en) * 2000-05-11 2000-06-28 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
MXPA01013172A (es) * 2001-02-14 2002-08-21 Warner Lambert Co Inhibidores sulfonamida de metaloproteinasa de matriz.
FR2821842B1 (fr) * 2001-03-07 2003-05-09 Servier Lab Nouveaux derives d'inhibiteurs de mettalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2003016248A2 (en) 2001-08-17 2003-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Patent Department Bicyclic hydroxamates as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or tnf-$g(a) converting enzyme (tace)
BR0213736A (pt) 2001-11-01 2004-10-19 Wyeth Corp ácidos hidroxâmicos de sulfonamida de arila alênica como metaloproteinase matriz e inibidores de tace
RU2223703C2 (ru) * 2002-02-13 2004-02-20 Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Способ лечения передней хронической нестабильности коленного сустава
US6716853B2 (en) 2002-03-02 2004-04-06 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Cyclic N-substituted alpha-imino carboxylic acids for selective inhibition of collogenase
DE10209299A1 (de) 2002-03-02 2003-09-18 Aventis Pharma Gmbh Cyclische N-substituierte alpha-Iminocarbonsäuren zur selektiven Inhibierung von Kollagenase
WO2005021489A2 (en) * 2002-12-23 2005-03-10 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid tace and matrix metalloproteinase inhibitors
WO2004060892A1 (ja) * 2002-12-27 2004-07-22 Japan Tobacco Inc. 縮合ｎ含有ヘテロ環化合物及びその医薬用途
DE10300015A1 (de) * 2003-01-03 2004-07-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Iminosäurederivate als Inhibitoren von Matrix-Metallproteinasen
US7205315B2 (en) 2003-09-27 2007-04-17 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Bicyclic imino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
DE10344936A1 (de) 2003-09-27 2005-04-21 Aventis Pharma Gmbh Bicyclische Iminosäurederivate als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen
US7244845B2 (en) * 2003-11-06 2007-07-17 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Process for preparing cyclic N-substituted alpha-imino carboxylic acids
DE10351904A1 (de) * 2003-11-06 2005-06-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von cyclischen N-substituierten alpha-Iminocarbonsäure
DE102004004974A1 (de) * 2004-01-31 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Thieno-Iminosäure-Derivate als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen
US7705017B2 (en) * 2004-05-03 2010-04-27 En Vivo Pharmaceuticals, Inc. Compounds for treatment of neurodegenerative diseases
DE102004031850A1 (de) * 2004-06-30 2006-01-26 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituirte Tetrahydroisochinoline als MMP-Inhibitoren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament
DE102004031620A1 (de) * 2004-06-30 2006-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh 4-Trifluormethoxyphenoxybenzol-4`-sulfonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
US7601838B2 (en) * 2004-12-28 2009-10-13 Council Of Scientific And Industrial Research 2-Alkyl/aryl sulphonyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido (3,4-b) indole-3-carboxylic acid esters/amides useful as antithrombotic agents
DE102005002500A1 (de) 2005-01-19 2006-07-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Tetrahydrofuranderivate als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen
DE102005015040A1 (de) * 2005-03-31 2006-10-05 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte Tetrahydroisochinoline als MMP-Inhibitoren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament
EA023400B1 (ru) 2005-05-13 2016-05-31 Топотаргет Юкей Лимитед Фармацевтические составы, содержащие ингибиторы деацетилазы гистонов
JP2009512844A (ja) * 2005-10-20 2009-03-26 ノルディック・バイオサイエンス・ダイアグノスティクス・アクティーゼルスカブ アグリカンおよびそのフラグメントの検出または定量
GB0526257D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
US20100226922A1 (en) * 2006-06-08 2010-09-09 Dorothea Maetzel Specific protease inhibitors and their use in cancer therapy
CA2695504C (en) * 2007-08-03 2017-05-30 Nucitec S.A. De C.V. Compositions and methods for treatment and prevention of osteoarthritis
RU2483068C2 (ru) 2007-08-07 2013-05-27 Эбботт Гмбх Унд Ко.Кг Соединения хинолина, пригодные для лечения нарушений, являющихся ответом на модуляцию рецептора 5-ht6 серотонина
WO2009079375A1 (en) 2007-12-14 2009-06-25 Georgetown University Histone deacetylase inhibitors
JP5501226B2 (ja) * 2008-04-24 2014-05-21 Ｍｓｄ株式会社 アリールスルホニル誘導体を有効成分とする長鎖脂肪酸伸長酵素阻害剤
AU2009272807B2 (en) * 2008-07-14 2012-05-24 Novartis Ag Selective hydroxamic acid based MMP-12 and MMP-13 inhibitors
FR2947270B1 (fr) 2009-06-30 2011-08-26 Galderma Res & Dev Nouveaux composes benzene-sulfonamides, leur procede de synthese et leur utilisation en medecine ainsi qu'en cosmetique
FR2947268B1 (fr) 2009-06-30 2011-08-26 Galderma Res & Dev Nouveaux composes benzene-sulfonamides, leur procede de synthese et leur utilisation en medecine ainsi qu'en cosmetique
US20140275108A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Galderma Research & Development Novel benzenesulfonamide compounds, method for synthesizing same, and use thereof in medicine as well as in cosmetics
WO2017117130A1 (en) 2015-12-28 2017-07-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Methods for inhibiting human immunodeficiency virus (hiv) release from infected cells
EP3199534B1 (en) 2016-02-01 2018-09-05 Galderma Research & Development Benzenesulfonamide compounds, method for synthesizing same, and use thereof in medicine and cosmetics
RU2748835C1 (ru) 2017-11-27 2021-05-31 Совет Научных И Прикладных Исследований Индол(сульфонил)-n-гидроксибензамидные производные в качестве селективных ингибиторов hdac
CN119565781A (zh) * 2024-12-20 2025-03-07 中南大学 一种金属离子-含氮芳杂环配合物捕收剂及其制备方法和在钨矿浮选中的应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2125778A1 (en) * 1970-06-02 1971-12-16 Hokuriku Seiyaku Co Ltd , Katsuyama, Fukui (Japan) Isoquinobenzodiazepine derivs - cns depressants hypotensives etc - prepd from isoquinoline-carboxylic acids
TW201303B (cs) * 1990-07-05 1993-03-01 Hoffmann La Roche
JPH04210675A (ja) † 1990-12-13 1992-07-31 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ベンゼン誘導体
US5219851A (en) † 1991-03-05 1993-06-15 Warner-Lambert Company Tetrahydroisoquinoline-type renin inhibiting peptides
US5284957A (en) * 1992-09-03 1994-02-08 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
US5506242A (en) † 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
FR2701480B1 (fr) * 1993-02-15 1995-05-24 Sanofi Elf Composés à groupe sulfamoyle et amidino, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
NZ288298A (en) † 1994-06-22 1998-12-23 British Biotech Pharm Hydroxamic acid and carboxylic acid derivatives; medicaments containing such derivatives that are metalloproteinase inhibitors
DE10003007C2 (de) * 2000-01-25 2002-06-13 Schunk Metall & Kunststoff Erdungskontakt

Also Published As

Publication number Publication date
ES2170884T5 (es) 2007-04-01
PL186869B1 (pl) 2004-03-31
ES2170884T3 (es) 2002-08-16
CN1131215C (zh) 2003-12-17
US6207672B1 (en) 2001-03-27
BR9611479A (pt) 1999-07-13
US20030176432A1 (en) 2003-09-18
EP0861236B2 (de) 2006-08-16
PL326702A1 (en) 1998-10-26
AU707707B2 (en) 1999-07-15
AU7562496A (en) 1997-06-05
BR9611479B1 (pt) 2009-01-13
CA2237590C (en) 2011-07-19
JP4638560B2 (ja) 2011-02-23
US20010011134A1 (en) 2001-08-02
CA2237590A1 (en) 1997-05-22
DK0861236T4 (da) 2006-12-18
KR100475206B1 (ko) 2005-12-16
EP0861236A1 (de) 1998-09-02
CN1202156A (zh) 1998-12-16
RU2164914C2 (ru) 2001-04-10
DE59608740D1 (de) 2002-03-21
MX9803753A (es) 1998-10-31
PT861236E (pt) 2002-07-31
CZ297550B6 (cs) 2007-02-07
HUP9903405A3 (en) 2000-12-28
TR199800849T2 (xx) 1998-07-21
WO1997018194A1 (de) 1997-05-22
DK0861236T3 (da) 2002-05-21
EP0861236B1 (de) 2002-02-13
US6573277B2 (en) 2003-06-03
US6815440B2 (en) 2004-11-09
HU223086B1 (hu) 2004-03-29
HUP9903405A1 (hu) 2000-04-28
ATE213232T1 (de) 2002-02-15
KR19990067685A (ko) 1999-08-25
JP2000500145A (ja) 2000-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ145398A3 (cs) Cyklické a heterocyklické N-substituované alfa-iminohydroxamové a -karboxylové kyseliny, způsob jejich přípravy, léčivo, které je obsahuje a jejich použití
EP2555768B1 (en) Ire-1 inhibitors
AU2002345644A2 (en) HV protease inhibitors, compositions containing the same, their pharmaceutical uses and materials for their synthesis
KR19980086847A (ko) 설포닐아미노카복실산
WO2003059898A2 (en) Eponemycin and epoxomicin analogs and uses thereof
EP3833671A1 (en) Substituted thienopyrroles as pad4 inhibitors
WO2010075290A1 (en) Unsaturated heterocyclic inhibitors of necroptosis
DE19542189A1 (de) Cyclische N-substituierte alpha-Iminohydroxamsäuren
JP4384277B2 (ja) 置換された６−および７−アミノテトラヒドロイソキノリンカルボン酸
JP2021513530A (ja) テトラヒドロイソキノリン化合物、その調製方法、そのような化合物を含む医薬組成物およびその使用
CA3136725A1 (en) Inhibitors of cd40-cd154 binding
JP2002529447A (ja) Ｎ−アリールスルホニルアミノ酸オメガ−アミド
FI86173B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla sulfonamidoetylfoereningar.
US6727266B2 (en) Substituted tryptophan derivatives
JP2001525398A (ja) 選択的β３アドレナリン作動性アゴニスト
JP2003510309A (ja) 置換ベンゾイミダゾール誘導体、その製造方法及びその医薬組成物としての使用
DE19612298A1 (de) Heterocyclische N-substituierte alpha-Iminohydroxamsäuren
HK1179171B (en) Ire-1 inhibitors
HK1179171A (en) Ire-1 inhibitors
EP0138223A2 (en) Thiazine derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical conmposition comprising the same
GB2055797A (en) 2-[(Trimethoxy-phenyl)-cyclopropyl]-chromone derivatives and process for their preparation

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20111104