PL186869B1 - Nowe heterocykliczne N-podstawione pochodne kwasów alfa-iminohydroksamowych i karboksylowych, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i ich zastosowanie - Google Patents

Nowe heterocykliczne N-podstawione pochodne kwasów alfa-iminohydroksamowych i karboksylowych, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i ich zastosowanie

Info

Publication number
PL186869B1
PL186869B1 PL96326702A PL32670296A PL186869B1 PL 186869 B1 PL186869 B1 PL 186869B1 PL 96326702 A PL96326702 A PL 96326702A PL 32670296 A PL32670296 A PL 32670296A PL 186869 B1 PL186869 B1 PL 186869B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
group
acid
phenyl
Prior art date
Application number
PL96326702A
Other languages
English (en)
Other versions
PL326702A1 (en
Inventor
Werner Thorwart
Wilfried Schwab
Manfred Schudok
Burkhard Haase
Eckart Bartnik
Klaus-Ulrich Weithmann
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26020318&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL186869(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE1995142189 external-priority patent/DE19542189A1/de
Priority claimed from DE1996112298 external-priority patent/DE19612298A1/de
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of PL326702A1 publication Critical patent/PL326702A1/xx
Publication of PL186869B1 publication Critical patent/PL186869B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

15. Nowe heterocykliczne N-podstawione pochodne kwasów a -iminohydroksamowych i karboksylowych o ogólnym wzorze I (I ) i/lub ich ewentualnie stereoizomeryczne postacie i/lub fizjologicznie zgodne sole, przy czym w przypadku i) R1 oznacza a) gr upe o wzorze II (II) b) grupe o wzorze III ( I I I ) c) grupe o wzorze IV (IV) w którym Z oznacza benzoksazolil lub grupe morfolino, lub d) grupe morfolino, a Q jako czesc ugrupowania 1) ugrupowanie o wzorze V z wiazku o ogólnym wzorze I oznacza (V) 2) ugrupowanie o wzorze VI (V I) .. . PL PL PL

Description

W opisie patentowym EP 0606046 opisano pewne pochodne kwasów arylosplfonamidohydroksamowych i ich działanie jako inhibitorów metaloproteinae macierzy.
W trakcie poszpkiwań dalszych związków czynnych przeznaczonych do leczenia schorzeń tkanki łącznej odkryto obecnie, że pochodne kwasów α-iminohydroksamowych i karboksylowych wedłpg wynalazkp są inhibitorami metaloproteinoe macierzy.
Zatem wynalazek dotyczy związków o ogólnym weoree I
A. (CH2\
T ,>< (CfOm x o
(I) i/lpb ich ewentpalnie stereoieomerycenych postaci i/lpb fiejologicenie zgodnych soli, przy ceym w przypadku i)
R1 oenacea
a) grapę o weoree II
b) grapę o weoree III
c) grapę o weoree IV
(II) (III) w którym Z oenacea benzoksazolil lpb grapę morfolino, lpb d) grppę morfolino, a
Q jako część pgrapowania l) pgwpowanie o weoree V ewiąekp o ogólnym wzorze I oznacza (IV)
186 869
2) ugrupowanie o wzorze VI
(V)
3) ugrupowanie o wzorze VII
(VI) (VII); lub
(VIII),
R2 oznacza fenyl lub fenyl podstawiony atomem chlorowca lub grupą-N(Ci-C4-alkil)2, R3, R4 i R5 są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru, hydroksyl, grupę
-O-Ci-Cć-alkil, grupę NO2 lub metylenodioksyl, n oznacza liczę 0 lub 1, a m oznacza liczbę 0,1 lub 2, przy czym suma n i m wynosi 1 lub 2; względnie w przypadku ii)
Ri oznacza fenyl lub fenyl podstawiony -O-(Ci-Cć) -alkilem, -O-benzylem, -NH-C(O)-(Ci-Cćj-alkilem, -NH-C(O)-O-(Ci-Cć)-alkilem lub -NH-C(O)-O-benzylem,
Ó oznacza ugrupowanie o wzorze VIII,
R3, R4 i r5 są jednakowe lub różne i mają wyżej podane znaczenie, a n i m oznaczają 1; względnie w przypadku iii)
Ri, Q, R3, r4 i R5 są jednakowe lub różne i mają takie znaczenie jak w przypadku ii), a m i n oznaczają liczbę 0 1 lub 2, przy czym znaczenia m i n są różne; oraz X oznacza wiązanie kowalencyjne, -O-, -S-, -C(O)- lub -C(OH)-,
A oznacza HO-NH-C(O)- lub HO-C(O)-, a
B oznacza grupę -(CH2)q-, w której q oznacza 0, 1 lub 2.
Korzystne są związki o ogólnym wzorze I i/lub ich fizjologicznie zgodne sole i/lub ewentualne stereoizomeryczne postacie tych związków, w których
Ri w przypadku i) oznacza grupę o wzorze II lub III, a Q oznacza ugrupowanie o wzorze V, VI, VII lub VIII,
Ri w przypadku ii) oznacza fenyl lub fenyl podstawiony metoksylem, a Q oznacza ugrupowanie o wzorze VIII,
Ri w przypadku iii) oznacza fenyl, Q oznacza ugrupowanie o wzorze VIII, n oznacza 0, m oznacza 2, a
A oznacza HO-NH-C(O)- lub HO-C(O)-,
B oznacza wiązanie kowalencyjne,
X oznacza atom tlenu lub wiązanie kowalencyjne,
R2 oznacza fenyl lub fenyl podstawiony atomem fluoru lub atomem chloru lub grupą -N(Ci-C3-alkil)2,
186 869
R3, R4 i R5 są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru, metoksyl, metylenodioksyl lub hydroksyl.
Szczególnie korzystne są związki:
kwas R-2-(bifenyłosulfonylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-3-hydroksamowy, kwas R-2-(4-chlorobifenylosulfonylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-3-hydroksamowy, kwas R-2-(4-chlorobifenylosulfonylo)-1,2,3,4-ΐetrahydrolzochinolino-3-karb0ksylowy, kwas R-2-(4-fenoksybemzenosulfonylo)-1,12,3,4-tetaαhy<droizochinolino-3-hydroksamowy, kwas R-2-(4-fenoksybenzenosulfonylo)-1,2,3,4-tetr^d^ydroizochinoiino-3-karboksylowy, kwas R-2-(4-(4-dimetylo^inofenoksy)bein^i^:^(^iiiulfoi^)^lo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-3-hydroksamowy, kwas R-2-(4-dimetyloaminobiff nylosulffnylo)-ll2,3,4-tettahydroizocłinoiino-3-karboksylowy, kw&3R-2-(4(benzoilofenylosulfonylo)-1,2,3,4-yetrαiydrolzoclinolino-3(hydroksamowy, kwas R(2((4(metoksybenzenosulfonylo)-7-hydroksy-1 ^^^-tetrahydroizochinolino^-hydroksamowy, kwas R(2-(4(metoksybenzenosulfonylo)-7-niyro-1,2,3,4(ye1rahydroizochinolinO(3-hydroksamowy, kwas R^-^-metoksybenzenosulfonylo^J-propyleno-1 ^^A-tetrahydroizochinolino4-hydroksamowy oraz chlorowodorek kwasu R-5((4(metoksybenzenosulfonylo)·-4,5,6,7-te1:rahydro-1H-imidazO( (4,5 -c)-pirydyno-6-hydroksamowego.
Szczególnie godne uwagi są związki o ogólnym wzorze I, w których środkowy atom węgla pomiędzy grupą aminową i ugrupowaniem kwasu ma konfigurację enancjomeryczną R.
Określenie „atom chlorowca” oznacza atom fluoru, atom chloru, atom bromu lub atom jodu. Alkil lub alkoksyl oznacza grupy, które mogą być prostołańcuchowe, rozgałęzione lub cykliczne. Cykliczne grupy alkilowe to przykładowo trzy - sześcioczłonowe ugrupowania monocykliczne, takie jak cyklopropyl, cyłdobutyl, cyklopentyl lub cykloheksyl.
Odpowiednimi fizjologicznie zgodnymi solami związków o ogólnym wzorze I są przykładowo sole metali alkalicznych, sole metali ziem alkalicznych oraz sole amonowe i sole amoniowe z organicznymi zasadami lub zasadowymi aminokwasami.
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania związków o ogólnym wzorze I i/lub ich fizjologicznie zgodnych soli i/lub ewentualnie stereoizomerycznych postaci, który polega na tym, że
a) kwas iminowy o wzorze IX
(IX) w którym grupa Q, jak również n i m mają znaczenie jak we wzorze I, poddaje się reakcji z Cr-C4-alkoholem lub alkoholem benzylowym, z wytworzeniem związku o wzorze X
(CH2) m
(X)
186 869 w którym Rx oznacza Ci-C4-alkil lub benzyl, albo
b) związek ozezorze XwytxorzonywePhlgedosgbpopisanegow a) poddaje się jeakęji ze związkiem o wzorze XI
O : II
R-S-Rz
II o
(XI) w którym Ri ma znaczenie jak we wzorze I, Rz oznacza atom chloru, imidazoil lub grupę OH, w obecności zasady, z wytworzeniem związku o wzorze XII
. (XII) w którym Q, R1, n i m mają znaczenie jak we wzorze I, a Rx ma znaczenie jak we wzorze X, albo
c) związek o wzorze X wytworzony według sposobu opisanego w a) poddaje się reakcji z zasadą, a następnie ze związkiem o wzorze XI, z wytworzeniem związku o wzorze XII, albo
d) związek o wzorze IX poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze XI, z wytworzeniem związku o wzorze XIII
(XIII) w którym Q, Ri, nim mają znaczenie jak we wzorze I, albo
e) związek o wzorze XII przekształca się w związek o wzorze XIII, albo
f) związek o wzorze XII wytworzony według sposobu opisanego w b) lub c) poddaje się reakcji z hydroksyloaminą o wzorze XIV
HN-ORy (XIV) w którym Ry oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą atom tlenu, z wytworzeniem związku o wzorze I, po czym ewentualnie odszczepia się grupę zabezpieczającą atom tlenu, albo
g) związek o wzorze XIII wytworzony według sposobu opisanego w d) lub e) poddaje się reakcji z hydroksyloaminą o wzorze XIV, z wytworzeniem związku o wzorze I, albo
h) związki o wzorze I wytworzone według sposobu opisanego w f) lub g), które z uwagi na ich chemiczną strukturę występują w formie enancjomerów, rozdziela się na czyste enancjomery drogą wytworzenia soli w reakcji z czystymi ępapcjomęrαmi kwasów lub zasad, drogą chromatografii na chiralnych fazach stałych lub drogą wytworzenia pochodnych w reakcji z chiralnymi czystymi ępapcjomerami takich związków jak aminokwasy, rozdzielenie powstałych diastereoizomerów i odszczepiepię chiralnej grupy pomocniczej, albo
i) związki o wzorze I wytworzone według sposobu opisanego w f), g) lub h) wyodrębnia się w czystej postaci, albo w przypadku obecności ugrupowań kwasowych lub zasadowych przeprowadza się je w fizjologicznie zgodne sole.
186 869
Reakcja przemiany wePług sposobu a) w przypaPku Ci-C4-alkoholi zachoPzi w obecności gazowego HCl lub chlorku tionylu w znanych warunkach reakcji. Wytwarzanie oPuokiePnich estrów benzylowych o wzorze X urokaPzi się w benzenie lub toluenie z użyciem oPuokiePniegr alkoholu, jak również kwasu, takiego jak kwas p-toluenosulfonowy. Trzeciorzędowe estry butylowe wytwarza się wePług znanych sposobów, np. z izobutenów i kwasu siarkowego.
Reakcja przemiany wePług sposobu b) zachoPzi w obecności związków zasaPowych, takich j‘ak N-metylomorfolina (NMM), N-etylomorfolina (NEM), trietyloamina (TEA), Piizopropyłoetyloamina (DIPEA), piryPyna, koliPyna, imiPazol lub węglan soPowy w rozpuszczalnikach, takich jak tetrahyProfuran (THF), PimetyloformamiP (DMF), PimetyloacetamiP, Pioksan, acetonitryl, toluen, chloroform lub chlorek metylenu, a także w obecności woPy. Korzystne jest zastosowanie chlorków kwasu sulfonowego o wzorze XI w obecności NMM w THF. Reakcję tę można również urowaPzić w obecności śroPka oPwaPniającego.
Reakcja przemiany wePług sposobu c) zachoPzi w obecności zasaPy, takiej jak KOH, LiOH lub NaOH.
Reakcja przemiany wePług sposobu P) zachoPzi w woPnym roztworze rozpuszczalnika organicznego, korzystnie w THF i koPzie, w obecności zasaPy, takiej jak węglan soPowy, i związku o wzorze XI. Reakcję można także prowaPzić bez rozpuszczalnika, z użyciem zasaPy lub bez, a także poP zmniejszonym ciśnieniem wytworzonym z użyciem pompy olejowej.
ZmyPlanie związków o wzorze XII Po związków o wzorze XIII (wePług sposobu e) następuje np. w warunkach zasaPowych, a korzystnie kwasowych lub, w przypaPku pochoPnych benzylowych, przez hyProgenolizę. W przypaPku zmyPlania w warunkach zasaPowych trzeba uwolnić kwasy karboksylowe przez poPziałanie innymi kwasami np. rozcieńczonym kwasem solnym.
Reakcja przemiany wePług sposobu f) zachoPzi z wytworzeniem amiPćw kwasów karboksylowych w znanych warunkach w oPpowiePnich rozpuszczalnikach, np. w alkoholach lub PimetyloformamiPzie.
W reakcji przemiany wePług sposobu g) aktywowane są kwasy karboksylowe -o wzorze XIII. Zaktywowanymi kwasami karboksylowymi są np. halogenki acylowe, azyPki acylowe, mieszane bezwoPniki i węglany. Korzystne są chlorki lub fluorki acylowe, mieszane bezwoPniki i węglany z chlorku piwaloilu i chloromrówczanu etylu, izopropyl lub izobutylu, aktywne estry,' ' takie jak cyjano etylowe, o- lub p-nitrofenylowe, sukcynimiPowe lub ftalimidowe, jak również zaktywowane kwasy karboksylowe otrzymane jako proPukty reakcji sprzęgania prowaPzonych z użyciem PiizourouylokarboPiimiPu (DIC), karbonyloPiimiPazolu (CDI), PicykloheksylokarboPiimiPu (DCC) lub tetrafluoroboranu benzotriazolilotetrametylruromokego (TBTU), ewentualnie w obecności hyProksybenzotriazolu (HObt) lub oksohyProksybenzotriiazyny (HÓObt), przy czym jako rozpuszczalniki korzystne są rozpuszczalniki nieprotonowe.
Zastosowane związki wyjściowe i reagenty można wytwarzać z użyciem znanych sposobów lub zakupić.
OPpowiePnimi iminokwasami o wzorze IX, w którym n i m oznaczają 1, są np. kwas
1,2,3,4-tetrahyProrzochinolino-3-karboksyloky, kwas 1,2,3,4-tetrn^;^^(^i^r^--^ ,4-b)-,
-mPolokarboksytowy lub ewentualnie jePnokrotnie lub trzykrotnie poPstawione kwasy
4,5,6,7-tetrahyPro-1H-imiPazo-(4,5-c)-piryPyno-6-karboksylowe. Wytwarzacie tych związków prowaPzi się korzystnie przez cyklizację oPpowiePnich aminokwasów z użyciem formalPehyPu w obecności kwasów, takich jak kwas solny lub kwas siarkowy, wePług metoPy Pictet-Spenglera (patrz W. M. Whaley, Organie Reactions 6 (1951) 151).
W przypaPku iminokwasów o wzorze IX, w którym n oznacza 0 i m oznacza 2, jako proPukty wyjściowe mogą być użyte np. kwas 1,2,3,4-tetrahyPo-9H-pirydo(3,4-b)-inPolokarboksylowy i kwas 6,7-prcpyleno-1,2,3,4-tetraizochinolino-1-karboksylowy. Dla wytworzenia tego ostatniego związku alkiluje się inPan fenylosulfonyloazyryPyną metoPą FriePela-Craftsa. Cyklizację otrzymanego 4-(2-benzenosulfonamiPretylo)inPanu prowaPzi się z użyciem kwasu glioksalokego w HBr/loPowatym kwasie octowym, po czym grupę benzenosulfonylową oPszczepia się Pziałaniem joPu/czerwonego fosforu w HBr/loPowatym kwasie octowym.
PrzykłaPem związku o wzorze IX, w którym n oznacza 1 i m oznacza 0, może być kwas inPolino-2-karboksylowy. Wytwarza się go przez katalityczne uwoPornienie kwasu inPolo-218
186 869
-karboksylowego. Następnie prowadzi się cyklizację 2-chlorofenyloalaniny łub kwasu
2-hydroksy-3-(chlorofenylo)propionowego do iminokwasów o wzorze IX.
Ponieważ związki o wzorze I mogą występować w formach diastereoizomerów lub enancjomerów i w wybranych reakcjach syntezy powstają ich mieszaniny, czyste stereoizomery można wydzielić albo drogą chromatografii na ewentualnie chiralnym nośniku, lub, o ile racemiczne związki o wzorze I lub związki o wzorze IX mogą tworzyć sole, przez krystalizację frakcjonowaną diastereoizomerycznych soli utworzonych drogą reakcji z optycznie czynną zasadą lub optycznie czynnym kwasem jako substancją pomocniczą. Jako chiralną fazę nieruchomą w chromatografii cienkowarstwowej lub kolumnowej stosuje się przy rozdziale enancjomerów np. modyfikowane nośniki z żelu krzemionkowego (tak zwane fazy Pirkle), jak również wysokocząsteczkowe węglowodany, np. triacetylocelulozę. Fachowiec na podstawie swojej wiedzy może dla celów analizy stosować metodę chromatografii gazowej na chiralnych fazach nieruchomycb. Dla rozdzielenia enancjomerów racemicznych kwasów kAboksylowych wytwarza się z optycznie czynnymi, normalnie dostępnymi na rynku zasadami, takimi jak (-)-nikotyna, (-f-)-fenyloetyłoamina, zasady chininowe, L-lizyna lub L- i D-Aginina, sole diasteroizomeryczne o różnej rozpuszczalności, po czym trudniej rozpuszczalną sól wyodrębnia się jako substancję stałą, a łatwiej rozpuszczalny diastereoizomer wydziel się z ługu macierzystego i z uzyskanych w ten sposób diastereoizomerycznych soli uzyskuje się czyste enancjomery. W zasadzie w taki sam sposób można przeprowadzić racemiczne związki o wzorze I zawierające grupę zasadową, taką jak grupa aminowa, w czyste enancjomery, w reakcji z optycznie czynnymi kwasami, takimi jak kwas (+)-kamforo-10-sulfonowy, kwas D- i L-winowy, kwas D- i L-mlekowy, jak również kwas (+) i (-)-migdałowy. Chiralne związki, które mają funkcyjne ugrupowania alkoholowe łub aminowe, można także poddać reakcji z odpowiednimi zaktywowanymi lub ewentualnie N-zabezpieczonymi czystymi enancjomerami aminokwasów, z wytworzeniem odpowiednich estrów lub amidów, względnie odwrotnie, chiralne kwasy kAboksylowe można przeprowadzić drogą reakcji z czystymi enancjomerami aminokwasów o zabezpieczonej grupie kAboksylowej w amidy lub drogą reakcji z czystymi enancjomerami kwasów hydroksykAboksylowych, takich jak kwas mlekowy, w odpowiednie chiralne estry. Chiralność otrzymanych w czystej postaci enancjomerycznej ugrupowań aminokwasów lub alkoholi można wykorzystać przy rozdzieleniu diastereoizomerów przez krystalizację lub chromatografię na odpowiedniej fazie nieruchomej, po czym chira ugrupowania cząsteczek odszczepia się odpowiednimi sposobami.
Związki o wzorze I z ugrupowaniami zasadowymi lub kwasowymi mogą występować w postaci soli lub w postaci wolnej. Korzystne są farmakologicznie zgodne sole np. sole metali alkalicznych lub sole metali ziem alkalicznych, względnie chlorowodorki, bromowodorki, siarczany, hemisiAczany, wszystkie możliwe fosforany, jak również sole aminokwasów, naturalnych zasad lub kwasów kAboksylowych.
Hydroksyloamina może być stosowana w postaci wolnej, otrzymanej z soli hydroksyloaminy i odpowiedniej zasady w roztworze, względnie w postaci O-zabezpieczonej, a niekiedy także w postaci soli. Wytwarzanie wolnej hydroksyloaminy jest znane z literatury i można je prowadzić w roztworach alkoholowych. Korzystne jest zastosowanię chlorowodorku razem z alkoholanami, jak np. metanolanem sodu, wodorotlenkiem potasu lub t-butanolanem potasu.
Korzystnymi O-zabezpieczonymi pochodnymi hydroksyloaminy są związki zawierające grupę zabezpieczającą odszczepialną w łagodnych warunkach. Korzystnymi grupami zabezpieczającymi są zwłaszcza grupy sililowe, benzyl i ugrupowania acetali. Szczególnie odpowiednie są pochodne O-trimetylosililowe, O-t-butylodimetylosililowe, O-benzylowe, O-t-butylowe i O-tetrahydropiranylowe.
Związki wyjściowe, jak również produkty pośrednie do wytwarzania związków o wzorze I, zawierające grupy funkcyjne, takie jak hydroksyl, ugrupowania tioli, grupę aminową lub kAboksyl, np. w R1, R2, R3, R’ i R5 można stosować w odpowiedniej postaci zabezpieczonej.
Wprowadzenie grupy zabezpieczającej jest konieczne we wszystkich tych przypadkach, gdy w pożądanych reakcjach chemicznych mogą przebiegać reakcje uboczne w innych centrach reakcji niż zamierzone (T. W. Greene, Protective Groups in Organie Synthesis, Wiley, Nowy Jork, 1991).
186 869
Wprowadzone grupy zabezpieczające można odszczepiać przed lub po reakcji przemiany związków o wzorze X w związki o wzorze I.
Jako substancje pomocnicze i zasady można stosować szczególnie HObt, HOObt, N-hydroksysukcynimid (HOSu), TEA, NMM, NEM, DIPEA i imidazol. Korzystnymi rozpuszczalnikami dla prowadzenia reakcji są dichlorometan (DCM), THF, acetonitryl, Ν,Ν-dimetyloacetamid (DMA), DMF i N-metylopirolidon (NMP).
Korzystna temperatura reakcji wynosi od -78°C do 90°C, zależnie od temperatury wrzenia i rodzaju rozpuszczalnika. Szczególnie korzystna jest temperatura od -20°C do 30°C.
Wytwarzanie fizjologicznie zgodnych soli ze zdolnych do tworzenia soli związków o wzorze I, łącznie z ich postaciami stereoizomerycznymi, prowadzi się z użyciem znanych sposobów. Kwasy karboksylowe i kwasy hydroksamowe tworzą z zasadowymi reagentami, takimi jak wodorotlenki, węglany, wodorowęglany, alkoholany, jak również amoniak lub zasady organiczne, np. trimetylo- lub trietyloamina, etanoloamina lub trietanoloamina, a także zasadowe aminokwasy, takie jak lizyna, omityna lub arginina, trwałe sole metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych, sole amonowe lub sole amoniowe. Gdy związki o wzorze I zawierają grupę zasadową, to tworzą również trwałe sole addycyjne z mocnymi kwasami. Mogą to być zarówno kwasy nieorganiczne, jak i kwasy organiczne, takie jak kwasy chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, metanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, 4-bromobenzenosulfonowy, cykloheksyloamidosulfonowy, trifluorometylosulfonowy, octowy, szczawiowy, winowy, bursztynowy lub trifluorooctowy.
Wynalazek dotyczy również środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i fizjologicznie zgodne substancje pomocnicze i nośniki oraz ewentualnie substancje dodatkowe i/lub inne substancje czynne, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze I, i/lub jego fizjologicznie zgodną sól i/lub ewentualnie stereoizomeryczną postać tego związku.
Związki według wynalazku dzięki swym właściwościom farmakologicznym własności nadają się do stosowania w profilaktyce i leczeniu wszelkich chorób, w których przebiegu występuje wzmożona aktywność metaloproteinaz macierzy.
Zatem wynalazek dotyczy również zastosowania związku o ogólnym wzorze I, do wytwarzania środka farmaceutycznego do stosowania w profilaktyce i terapii chorób, w których przebiegu występuje wzmożona aktywność metaloproteinaz macierzy.
Do takich chorób należą choroby tkanki łącznej, takie jak kolagenozy, schorzenia okołozębowe, zaburzenia gojenia się ran lub chroniczne choroby narządów ruchu, takie jak występujące na tle stanu zapalnego, uwarunkowane immunologiczne lub uwarunkowane przemianą materii ostre lub chroniczne wysypki w goścu stawowym, artropatie, bóle mięśni i zaburzenia w przemianie materii kości. Należą do nich również zwyrodnieniowe choroby stawów, takie jak osteoartroza, spondyloza, chondroliza po urazie stawów lub dłuższym unieruchomieniu stawów po urazie łękotki, rzepki lub przerwaniu wiązadła, owrzodzenia, miażdżyca naczyń i zwężenie naczyń, oraz hamowanie uwalniania komórkowych czynników martwicy nowotworu, względnie stany zapalne, choroby nowotworowe, przerzuty nowotwory, charłactwo, jadło wstręt psychiczny i wstrząs septyczny.
Preparaty środka według wynalazku można stosować doustnie lub pozajelitowo. Można je także podawać doodbytniczo i przez skórę.
Związek według wynalazku formułuje się z fizjologicznie zgodnymi substancjami pomocniczymi i nośnikami oraz ewentualnie z substancjami dodatkowymi i/lub innymi substancjami czynnymi w odpowiednią do podawania postać środka farmaceutycznego.
Odpowiednimi stałymi i galenicznymi postaciami dawkowanymi są np. granulki, proszki, drażetki, tabletki (mikro)-kapsulki, czopki, syropy, soki, suspensje, emulsje, krople lub roztwory do wstrzykiwania, jak również preparaty z przedłużonym uwalnianiem substancji czynnej, przy których wytwarzaniu stosuje się zwykłe środki pomocnicze, takie jak nośniki, substancje rozsadzające, wiążące, powlekające, spęczniające, poślizgowe lub smarujące, smakowe, słodzące i rozpuszczające. Często stosowanymi środkami pomocniczymi są węglan magnezu, ditlenek tytanu, laktoza, mannit i inne cukry, talk, albumina mleka, żelatyna, skrobia, celuloza i jej pochodne, oleje zwierzęce i roślinne, takie jak tran z wątroby ryb, olej sło20
186 869 necznikowy, arachidowy lub sezamowy, poliglikol etylenowy i rozpuszczalniki, takie jak zasadniczo sterylna woda i alkohole jedno- lub wielowodorotlenowe, np. gliceryna.
Korzystnie preparaty farmaceutyczne wytwarza się i stosuje w postaciach dawkowanych, przy czym każda taka postać zawiera jako substancje czynną użyty w odpowiedniej dawce związek o wzorze i według wynalazku. W przypadku stałych postaci dawkowania, takich jak tabletki, kapsułki, drażetki lub czopki, ta ilość wynosi około 1000 mg, korzystnie jednak około 50 - 300 mg, a w przypadku roztworów do wstrzyknięć w ampułkach około 300 mg, a korzystnie około 10-100 mg.
Przy leczeniu dorosłego pacjenta o wadze około 70 kg, w zależności od skuteczności związku o wzorze 1, wskazane jest stosowanie dawki dziennej w ilości około 20 - 1000 mg substancji czynnej, a korzystnie około 100-500 mg, przy czym jednak można stosować wyższe lub niższe dawki dzienne. Podanie dawki dziennej może być jednorazowe w formie pojedynczej dawki jednostkowej lub większej liczby mniejszych dawek jednostkowych, względnie dawkę podzieloną można podawać wielokrotnie w określonych odstępach czasu.
Widma 1 H-NMR sporządzono z użyciem urządzenia firmy Varian (200 MHz), zazwyczaj z użyciem tetrametylosilanu (TMS) jako wzorca wewnętrznego, w temperaturze pokojowej. W każdym przykładzie podano użyte rozpuszczalniki. Produkty końcowe oznaczano z reguły metodą spektroskopii masowej (FAB-, ESI-MS). Temperaturę podano w stopniach Celsjusza, a temperatura pokojowa to 22-26°C. Zastosowane skróty wyjaśniono, względnie odpowiadają one przyjętej konwencji.
Przykłady wytwarzania
Wytwarzanie związków 1-6, 8-12,20,21-i2*4,25-29 i 30 z tabeli 1 prowadzono sposobami analogicznymi do sposobów wytwarzania opisanych w przykładach 7,13-15,16,17,18 i 19.
W przykładach 1-6 przeprowadzono najpierw sulfonowanie chlorkiem p- (przykład 1, 3, 6), względnie m- (p^z^.kład 2, 4, 5) pitrobeIPzenosulfopylu, tak jak opisano w „sulfonowaniu Tic” (patrz przykład 7). Następnie w znanych warunkach grupę nitrową poddano uwodornieniu wodorem pod ciśnieniem atmosferycznym w obecności 10% Pd na węglu aktywnym w metanolu, z wytworzeniem aminy.
We wszystkich przypadkach jest także możliwe zastosowanie do sulfonowania estru benzylowego Tic, jak w przykładzie 7. W następnym etapie, w reakcji uwodorniania, następuje równoczesne odszczepienie ugrupowania estru benzylowego i redukcja do aminy. Otrzymane w obu przypadkach identyczne produkty, to jest p- lub m-aminobenzenosulfonylo-Tic, poddaje się następnie następującym reakcjom.
Przykład 1
Po przeprowadzeniu acetylowania w znanych warunkach (trietyloamina/DMAP/bezwodnik kwasu octowego) i otrzymaniu z dobrą wydajnością związku N-acetylowego, poddaje się go reakcji i przemiany do kwasu hydroksamowego sposobem opisanym w przykładzie i4.
Przykłady 2i3
Dla wytworzenia kwasu hydroksamowego poddaje się aktywacji p-aminobepzęposulfonylo-Tic sposobem opisanym w przykładzie 7, z tym, że stosuje się podwójne ilości chloromrówczanu etylu i N-metylomorfoliny. Następuje nieodwracalne N-etoksykarbonylowanie z jednoczesną aktywacją kwasu karboksylowego.
Przykłady 4,5i 6
Wyżej opisany p- lub m-aminobenzenosulfonylo-Tic poddaje się acylowaniu w znanych warunkach reakcji Schotten-Baumanna. W przykładzie 4 zastosowano chlorek kwasu salicylowego, w przykładzie 5 zastosowano chlorek kwasu p-metoksybenzoesowego, a w przykładzie 6 zastosowano ester benzylowy kwasu chloromrówkowego. Dalsza reakcja przemiany do kwasu hydroksamowego następuje według sposobu opisanego w przykładzie 14.
Przykład 7
KwasR-2-(4-fenoksybenzenosulfonylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-3-hydroksamowy
Ogólny przebieg procesu. p-Toluenosulfonian estru benzylowego Tic
W 1,2 litra toluenu rozpuszczono lub przeprowadzono w stan suspensji 1 mol Tic (wolny aminokwas), 10 moli alkoholu benzylowego i 1 mol monohydratu kwasu p-tolu186 869 enosulfonowego i z użyciem oddzielacza wody ogrzewano do wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik odparowano, a stały krystaliczny osad wielokrotnie poddano rozpuszczaniu w eterze dietylowym i odsączaniu, a następnie wysuszono pod próżnią wytworzoną przez pompę olejową. Wydajność: ilościowa.
'H-NMR: (200 MHz, δ w ppm, DMSO-dć) 9,7 (szeroki s, 2H, proton NH), 7,5-7,25 (2m, 7H, aromatyczne), 7,1 (d, 2H, aromatyczne p-TsOH), 5,3 (s, 2H, CH2 benzylu); 4,7 (dd, 1H, CHa); 4,4 „d”, 2H, CH2); 3,4-3,1 (m, 2H, CH2); 2,3 (s, 1H, CH3 p-TsOH).
Sulfonowanie Tic
Do 0,1 mola roztworu Tic (17,7 g wolnego aminokwasu) w 50 ml 2N wodnego roztworu NaOH dodano w temperaturze 0°C drobno sproszkowanego chlorku kwasu sulfonowego (105 mmoli), a następnie 14,2 g (110 mmoli) diizopropyloetyloaminy i 50 ml acetonu lub THF. Po 10 minutach usunięto chłodzenie lodem i mniej więcej jednorodny roztwór mieszano przez 6 godzin w temperaturze pokojowej, a następnie mieszaninę reakcyjną odparowano, dodano 300 ml octanu etylu i całość zakwaszono 4N HCl. Fazę organiczną oddzielono, a fazę wodną dwukrotnie wyekstrahowano 50 ml porcjami octanu etylowego. Połączone fazy organiczne wlano do nasyconego roztworu NaCl i wysuszono nad siarczanem sodowym. Po oddestylowaniu rozpuszczalników sulfonowany kwas tetrahydozochinolinokarboksylowy, stanowiący oleistą lub stałą pozostałość, można w razie potrzeby oczyścić przez poddanie rekrystalizacji z octanu etylu/eteru naftowego, ale często jest on dostatecznie czysty dla zastosowania w reakcji przemiany.
7a. Ester metylowy kwasu R-2-(4-fenrksybenoenosιdfonylo)-1,2,3,4-tet:rahydroizochinolino-3-karboksylowego
Roztwór 1,92 g (0,01 mola) estru metylowego kwasu R-1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-3-karlx)ksylowego i 2,7 g (0,01 mola) chlorku kwasu 4-fenoksybenoenosulfonowego w 50 ml absolutnego THF ogrzewano w obecności 1,7 ml (0,01 mola) N-metylomorfoliny do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po usunięciu rozpuszczalnika osad rozpuszczono w dichlorometanie i kolejno wytrząśnięto z 5% kwasem cytrynowym, 5% roztworem wodorowęglanu sodowego i dwukrotnie z wodą, a następnie wysuszono nad siarczanem sodowym, odparowano fazę organiczną i otrzymano ester, stosowany bez dodatkowego oczyszczenia do dalszych reakcji.
Wydajność: 4,0 g (95% wydajności teoretycznej) owiąoku·7a.
7b. Kwas R-2-(4-fenoksybenzenosulfonylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-3-karboksylowy
Roztwór 4,0 g (9,5 mmola) estru (otrzymanego jak w przykładzie 7a) w 50 ml izopropanolu ogrzewano, po dodaniu 9,5 ml 1N ługu sodowego, przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono 1N kwasem solnym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Osad rozpuszczono w toluenie, wytrząśnięto z 5% kwasem cytrynowym i pto wysuszeniu fazyorgamcznej rmd siarcczmem sodootym odparowano pod próżżną i ottzymano 3,4 g kwasu karboksyyowego 7b (83% wydajności teoretycznej) o t.t. 147°C.
7c. Kwas R-2-(4-fenoksybenzenosulfonylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-3-hydroksamowy
W 30 ml DMF rozpuszczono 3,4 g (8,3 mmola) kwasu kaΓboksy-owego z przykładu 7b i w temperaturze -20°C kolejno dodano 1,4 g (l2 mmoli) N-metylomorfoliny i 1,13 g (8,3 mmola) chloromrówczanu izobutylu. Po 30 minutach aktywacji (mieszania) dodano 4,7 g (41,5 mmola) O-trimety-osililohydroksyloaminy i całość dalej mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej, a następnie dodano 250 ml octanu etylu i 500 ml wody. Po oddzieleniu fazy organicznej i czterokrotnym wytrząśnięciu fazy wodnej, połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Po rekrystalizacji z toluenu/octanu etylu otrzymano 2,9 g (82% wydajności teoretycznej) związku tytułowego z przykładu 7.
T.t. 170°C (rozkład)
Przykład 8
Do sulfonowania estru benzylowego Tic zastosowano w znanych warunkach chlorek t-P-styrenosulfonylu. W następnym etapie uwodornienia (H2, Pd/C)· następuje jednocześnie
188 869 debenzylacja i pwodornienie podwójnych wiązań, z wytworzeniem kwasp hydroksamowego, analogicznie jak w przykładzie 14.
Przykłady 9, 10 il 1
Dostępny na rynkp 7-hydroksy-Tic poddaje się reakcji snlfonowania w znanych warnikach, analogicznie jak w wariancie sposobp d). Otrzympje się, po zwykłej obróbce, mieszaninę 2- i 7-displfonowanego, jak również wyłącznie 2-snlfonowanego 7-hydroksy-Tic. Na tym etapie można przeprowadzić rozdzielanie obp związków. Następnie prowadzi się w znanych warankach przemianę w kwas hydroksamowy. Zgodnie z oczekiwaniami przy aktywacji następpje częściowa etoksykarbonylacja grapy 7-hydroksylowej. Dlatego mieszanina reakcyjna z reakcji wytwareania kwasp hydroksamowego zawiera wszystkie trzy związki, które można rozdzielić drogą chromatografii na żelp krzemionkowym Kieselgel 60, preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej lpb za pomocą HPLC.
Przykład 12
Do wytwarzania 7-nitro-Tic stospje się dostępne na rynkp czyste enancjomery (R)-Tic-OH lpb (S)-Tic-OH. Wytwarzane są one wedłpg E. D. Bergann, J. Am. Chem. Soc. 74, 4947 (1952), względnie wedłpg E. Erlenmever, A. Lipp, Liebigs Ann. Chem. 219, 218 (1983), drogą nitrowania mieszaniną nitrającą. W reakcji tej powstaje mieszanina 6- i 7-nitro-izomerów, przy ceym w mieszaninie obok prodpktów nitrowania pozostają jeszcze spbstancje wyjściowe. Przed rozdzieleniem powstałych spbstancji w znanych warunkach przeprowadza się reakcję splfonowania. Otrzymaną mieszaninę trzech splfonoamidów poddaje się chromatografii na żelp krzemionkowym Kieselgel 60 i otrzympje się kolejno frakcje mieszaniny zawierające jako spbstancję wydzieloną 6-nitro- i 6-nitro-/7-nitro-(4-metoksybenzenosplfonylo)-Tic. Następnie elppje się czyste frakcje zawierające 7-n.itrozwiązek, który można zwykłym sposobem, analogicznie jak w przykładzie 14, poddać dalszej reakcji wytwareania kwasp hydroksamowego.
Przykład 13
Kwas 2-(4-metoksybenzenosplfonylo)-6,7-metylenodioksy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-3-hydroksamowy
Wytwarzanie odpowiednich estrów benzylowych kwasów karboksylowych z kwasów karboksylowych prowadzi się wedłpg ogólnie znanego sposobp postępowania (patrz przykład 7). Splfonowanie lpb odszczepianie pgrapowania estra benzylowego prowadzi się sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 14a. Reakcję przemiany wolnego splfonowanego kwasp karboksylowego prowadzi się wedłpg sposobp opisanego w przykładzie 14b. Po krystalizacji z eterp dietylowego otrzympje się krystaliczną, spbstancję o t.t. 166°C w ilości 140 mg (57% wydajności teoretycznej).
Przykład 14
Kwas 2-(4-metoksybenzenosplfonylo)-6,7,8-trimetoksy-1,2,3, 4-tetrahydroizochinolino-3 -hydroksamowy
14a. Kwas 2-(4-metoksybenzenosplfonylo)-6,7,8-trimetoksy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-3 -karboks ylo wy
Wytwarzanie estra benzylowego prowadzi się ogólnym sposobem (patrz przykład 7). Do splfonowania zastosowano 1,2 g (3,05 mmola) estra benzylowego rozpuszczonego w 20 ml THF, dodając w temperaturze 0°C 0,63 g (3,05 mmola) chlorkp kwasp
4-metoksybenzenosplfonowego. Po dodanm 0,32 ml N-metylomorfoliny mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze od 0°C do temperatpry pokojowej. Następnie dodano 20 ml octanp etylp i całość wytrząśnięto z 10% roztworem węglanp sodowego i z nasyconym roztworem NaCl. Fazę organiczną wyspszono nad siarczanem sodowym, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostały osad poddano pod ciśnieniem chromatografii na żelp krzemionkowym Kieselgel 60, z ożyciem estra etylowego/estrp naftowego/lodowatego kwasp octowego (20/10/1). Czyste frakcje (600 mg) oczyszczono i po odparowanip bezpośrednio poddano pwodornienip z pżyciem 100 mg 10% Pd/C w 50 ml etanolp. Po zakończenia reakcji katalizator oddzielono, a pozostały roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 330 mg (66% wydajności teoretycznej) zwiąekp tytułowego.
14b. Kwas 2-(4-metoksybenzenosulfonylo)-6,7,8-trimetoksy-1,2,3,4-tetrahydroίzochinolino-3-hydroksamowy
186 869
W 15 ml THF rozpuszczono 330 mg (0,75 mmola) kwasu karboksylowego z przykładu 14a i w temperaturze -20°C dodano kolejno 0,07 ml (0,75 mmola) estru etylowego kwasu chloromrówkowego i 0,15 ml (1,5 mmola) N-metylomorfoliny (NMM). Po 30 minutach w wyżej podanej temperaturze dodano 0,474 ml (3,75 mmola) O-trimetylosililohydroksyloaminy. Po 6 godzinach w temperaturze pokojowej dodano 30 ml octanu etylowego i całość wytrząśnięto z 20% wodnym roztworem kwasu cytrynowego i nasyconym roztworem NaCl. Po wysuszeniu fazy organicznej nad siarczanem sodowym i odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 290 mg jasnego, lepkiego oleju, który po podziałaniu eterem dietylowym wydziela się w postaci krystalicznej.
Przykład 15
15a. Ester metylowy kwasu 2-(morfolinosulfonyIo)-1,2,3,4(tetrahydroizochinolino-3( -karłboksytówego
Do roztworu 4,8 g (0,025 mmola) estru metylowego kwasu 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinO( ©-karboksytówego i 2,9 g (0,025 mola) N-etylomorfoliny wkroplono w trakcie mieszania 4,2 g (0,025 mola) chlorku kwasu morfolino-N-sulfonowego w 20 ml THF. Po mieszaniu przez 2 godziny w temperaturze pokojowej dla całkowitego zakończenia reakcji ogrzewano mieszaninę przez 2 godziny do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po poddaniu roztworu reakcyjnego, do którego dodano CHCh, działaniu 5% kwasu cytrynowego, 5% roztworu NaHCO3 i wody fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym, odparowano do sucha i otrzymano 7,5 g (92% wydajności teoretycznej) związku tytułowego (15a).
15b. Kwas 2-(morfolinosulfonylo)-1,12,3,4-tetΓd^ydrolzochinollno-3(karboksylowy
W wyniku reakcji przemiany 7,5 g (0,023 mola) związku z przykładu 15a, sposobem analogicznym jak w przykładzie 7b, otrzymano 6,7 g (93% wydajności teoretycznej) związku tytułowego.
15c. Kwas 2-(morfolinosulfonylo)-1^S^-tetrahydroizochinolmo-S-hydroksamowy
W 40 ml absolutnego THF rozpuszczono 2,3 g (7,5 mmola) związku kwasu karboksylowego z przykładu 15b i w temperaturze -20°C dodano kolejno 1,2 g (12 mmoli) N-metylomorfoliny i 1,1 g (7,5 mmola) chloromrówczanu izobutylu. Po 30 minutach dodano
3,9 g (37,5 mmola) O-trimetylosililohydroksyloaminy i całość mieszano przez 5 godzin w temperaturze pokojowej. Po dodaniu 200 ml wody mieszaninę reakcyjną zakwaszono rozcieńczonym HCl i wielokrotnie wytrząśnięto z dichlorometanem. Zebrane organiczne fazy wysuszono nad siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną substancję w postaci oleju poddano pod ciśnieniem chromatografii na żelu krzemionkowym Kieselgel 60 z użyciem octanu etylu/dichlorometanu (1:1) jako eluentu. Po przekrystalizowaniu otrzymanych frakcji z octanu etylu otrzymano 1,4 g (55% wydajności teoretycznej) związku tytutówego w postaci krystalicznej.
T.t. 164-165°C (rozkład)
Przykład 16
Kwas 1 ((4(metoksybenzenosulfonylo)mdolino(2-hydroksamowy
16a. Kwas b^-metoksybenzenosulfonylo^indolmo^-karboksylowy
W aparacie Kugelrohr 1,6 g (6,1 mmola) kwasu indolino^-karboksylowego i 2,5 g (12,2 mmola) chlorku 4-metoksybenzenosulfonylu pozostawiono przez 4 godziny przy stałych powolnych obrotach w temperaturze 50°C i pod ciśnieniem 0,02 mbara. Powstałą brązowawą krystaliczną substancję rozpuszczono w roztworze węglanu sodowego i dwukrotnie wytrząśnięto z eterem dietylowym. Wodną fazę zakwaszono roztworem 6N HCl i czterokrotnie wyekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne po wytrząśnięciu z nasyconym roztworem NaCl wysuszono i pod zmniejszonym ciśnieniem odparowano, a pozostałą ilość rozpuszczalnika usunięto przy pomocy olejowej pompy próżniowej i otrzymano 1,34 g (65% wydajności teoretycznej) tytułowego związku.
1H-NMR: (DMSO-ds) 7,8; 7,1 (2d, 4H, aromatyczne p-TsOH); 7,4-7,0 (m, 4H, aromatyczne); 4,9 (dd, 1H, CHa); 3,8 (2, 3H, OMe); 3,4-2,9 (2, dd, 2H, CH2)
16b. Kwas ©(A-metoksybenzenosulfonylohindolino^-hydroksamowy
W 10 ml N,N-dimetyloacetamidu (DMA) rozpuszczono 1,3 g (3,9 mmola) kwasu 1-(4(metoksybe]nzenosuIfonylo)-indolino-2(hydroksamowego z przykładu 16a i w temperaturze
186 869
-20°C dodano kolejno 0,37 ml (1 równoważnik) estru etylowego kwasu chloromrówkonego i 0,81 ml N-metylomorfolidy. Po w ciągu 30 minut, dodano 3,8 ml (19,5 mmola)
O-trimeSylosililohzProkszloamidz i całość mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Po rozcieńczeniu octanem etylu mieszaninę reakcyjną zakwaszono kwasem cytrynowym i po oppeielsniu fazy wodnej przemyto nasyconym roztworem NaCl. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym, odsączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną substancję w postaci oleju poddano pod ciśnieniem chromatografii na żelu krzemionkowym Kieselgel 60 z użyciem dichlorometanu/octanu etylowego/kwasu octowego (5,5/3,5/1) jako e^entu. Frakcje związków reagujących z chlorkiem żelaza (III) oczyszczono i odparowano, do otrzymanego krystalicznego związku dodano eteru dietylowygo, pod zmniejszonym ciśnieniem usunięto resztę rozpuszczalnika i otrzymano 400 mg (33% wydajności teoretycznej) związku tytułowego o t.t. 142°C.
Przykład 17
Chlorowodorek kwasu R-5-(4-metoksybedzenosulfodzlo)-4,5,6,7-tytrahyPo-1H-imidaze-(4,5-c)pirydyno-6-hzdroksamowsgp
17a. Kwas R-3,5-di(4-metoksybedzsdosulfonyle)-4,5,6,7-tytrahzPo-1H-im)Pazo(4,5-c)-pirzdzdO-6-karboksylowz
Do roztworu 6,1 g (30 mmoli) chlorowodorku kwasu 4,5,6,7-tetrahzPro-1H-imidaeo(4,5-c)pirydzdo-6-karboksylowego w 50 ml wody dodano w trakcie chłodzenia lodem kolejno 15 ml roztworu 2N NaOH, 4,5 g (42 mmoli) węglanu sodowego i, w trakcie mieszania, 13,7 g (67 mmoli) chlorku 4-metokszbydzedosslfodylu w 40 ml eteru. Po dalszym mieszaniu przez 24 godziny w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną doprowadzono w trakcie chłodzenia lodem do pH 3-4 działaniem 5N HCl i całość wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono, odparowano do sucha i o1o^jz^£U^o 11,9 g j78% teoretyc2zιeSj związku ioZt^Sł^p^<^s^o w Ρ(^ζ^1ο^ι^ϊ ole^u.
17b. Chlorowodorek kwasu R-5-(4-metoksybedzenosslfodzlo)-4,5,6,7-tetrahyPro-1H-imidazo-(4,5-c)pirzPydo-6-karboksylowego
Do roztworu 11,0 g (24 mmoli) disulfedowadege półproduktu w 300 ml metanolu wkroplono w trakcie mieszania i chłodzenia lodem, w ciągu 1 godziny, 23,5 ml 1N roztworu NaOH. Po 6 godzinach dodano jeszcze 15 ml 1N roztworu NaOH i całość dalej mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie usunięto metanol pod próżnią i odczyn mieszaniny doprowadzono do pH 5 działaniem 5N HCl, po czym wytrącone kryształy odsączono i wysuszono pod próżnią nad P2O5 i otrzymano 5,2 g (60% wydajności teoretycznej) związku tytułowego.
T.t. 264-265°C (rozkład)
17c. Chlorowodorek kwasu R-5-(4-metoksybedzenosulfpnzlo)-4,5,6,7-tetrahzdro-1H-imiPazo-(4,5-cąpirydyno-6-hZ''dreksamonego
Do 8,0 g (24 mmola) związku z przykładu 17b w 60 ml DMF dodano 4,27 g (24 mmoli) wodorotlenku tytrameSyloamoniowego, a następnie w temperaturze 0°C 2,7 g (24 mmoli) N-etylomorfoliny i porcjami 5,2 g (24 mmoli) piwęgladu di-t-butylu. Po mieszaniu przez noc mieszaninę reakcyjną wlano do wody z lodem, odczyn mieszaniny doprowadzono do pH 5 rozcieńczonym roztworem HCl i wielokrotnie nyOrząśdięte z octanem etylu. Po połączeniu wysuszonych faz organicznych i usunięciu rozpuszczalnika otrzymano 10,5 g BOC-zabezpieczonego związku 17b, który zastosowano bezpośrednio do wytworzenia kwasu hydroksamowego.
W tym celu 10,5 g (23 mmoli) tego związku rozpuszczono w 150 ml absolutnego THF i w temperaturze -20°C dodano 4,4 g (38 iwuoM) N-etylomorfcomy i 3,-4 g (25 mmoh) chlo^^mnówczanu izobutylu. Po mieszaniu przez 1 godzinę dodano 10,9 g (0,1 mola) O-trimeOzlosililohy'droksyloaminy, przy czym przez 1 godzinę sltrezmywadp temperaturę -20°C. Po dalszym mieszaniu przez 4 godziny w temperaturze pokojowej odczyn mieszaniny reakcyjnej doprowadzono do pH 1 1N HCl, a następnie dodano 300 ml wody i całość wielokrotnie wyekstrahowano dichlorometanem. Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem sodowym i odparowano do sucha pod próżnią.
Dla odsecespiedia grupy ochronnej BOC 8,1 g stanowiącego pozostałość oleju rozpuszczono w 50 ml dichlorometanu i w temperaturze 0°C nkroplode 25 ml kwasu triflsorooctowsgo. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej, a następnie
186 869 odparowano ją pod próżnią, a pozostałość wyee-tryCewαce dichlorometanem, rozpuszezkce w 0,1N HCl, przesączono, zliofilizowany i otrzymano 5,2 g (56% wydajności teoretycznej) związku tytułowego 17.
T.t. 110°C.
Przykład 18
Kwas R-ż^-metoksybenzenosullOnylo)-!,2,3,4-tetrekydro-9H-pirydo(3,4-b)icdolo-3-hydroksaIyowy
18a. Kwas R-2(4-metok-ybenzecosufonylo)-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pirydo(3,4-b)icdklo-3-karboksylowy
Do roztworu 2,16 g (10 mmoli) kwasu 1,2,3,4-tytrahydro-9H-pirydo(3,4-b)mdolo-3-karboksylowego w mieszeninie 10 ml acetonu i 10 ml wody, po dodaniu 10,5 ml 2N NaOH, dodano w trakcie mieszania 2,06 g (10 mmoli) chlorku metoksybem:enosulfonowego. Po 18 godzinach mie-zecίa w temperaturze pokojowej usunięto aceton i odczyn roztworu doprowadzono do pH 1 stężonym HCl. Wytrącony osad odsączono, przemyto wodą, wy-uszoco i otrzymano 2,7 g (85% wydajności teoretycznej) tytułowego związku o t.t. 232-234°C.
18b. Kwas R-2(4-metok-ybeczecosulfonylo)-1,2,3,4-tytrehydro-9H-piiydo(3,4-b)indolk-3~ -kydroksemowy
W 40 ml absolutnego DMF rozpuszczono 2,5 g (7,4 mmola) pochodnej kwasu karboksylowego z przykładu 18a i w temperaturze -20°C dodano kolejno 1,4 ml (12 mmoli) N-etylemkifoliny i 0,97 ml (7,4 mmola) ekloromrówezecu izobutylu. Po aktywacji w ciągu 30 minut dodano 4,53 ml (37 mmoli) O-trimerySosililokydroksyloammy i całość mieszeno przez 19 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie odczyn miyszenicy doprowadzono do pH 3,5 roztworem kwasu cytrynowego i całość wielokrotnie wyekstrakowaco octanem etylu. Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem sodowym, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, oezyszczone drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem chlorku metylenowego/metanolu (95:5) i otrzymano 2,4 g (91,5% wydajności teoretycznej) związku tytułowego o t.t. 87°C.
Przykład 19
Kwas R-2-(4-fenoksybenzeno-ulfocylo)-1,2,3,4-tetiehydro-9H-piIydo(3,4-b)indole-3-ksdroksamowy
Związek wytworzono w sposób analogiczny jak w przykładzie 18.
T.t. 110-111 °C (rozkład)
Przykład 20
Kwas R^-^-morfolmobenzenosulfonylo)-1^^^-tetrahydro^H-piiydoiT^-tyindolo-3-kydrok-amowy
Związek wytworzono w sposób analogiczny jak w przykładzie 18.
T.t. 125°C (rozkład)
Przykład 31
Kwas R-2-[4-(4-chlorofenoksy)beczecosulfocylo]-1,2,3,4-tetrakydroizochinolmo-3-karboksylowy
Do 8,2 g (46,4 mmola) kwasu 1,2,3,4-tetireksirriioehinollno-3-k<e·rbksylowego dodano
46,4 ml IN NaOH i 50 ml acetonu i przez dodanie wody substancje stałe przeprowadzono w roztwór. Do roztworu wkoplono w trakcie mieszania w temperaturze -5°C 14,1 g (46,4 mmola) chlorku kwasu 4-(4-ehlorofenyloksy)beczycosulferowege, przy czym po wkropleniu połowy do mieszaniny reakcyjnej dodano 6,0 g (46,4 mmola) diizopropyloetyloaminy. Po mieszaniu przez noc osad odsączono, odczyn przesączu doprowadzono do pH 3 2N HCl i całość wielokrotnie wyekstrahowano dichlorometanem. Połączone fazy organiczne wssuszoco nad siarczanem sodowym, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Po rekrystalizacji z toluenu i wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 16,1 g (78% wydajności teoretycznej) związku tytułowego o t.t. 168-169°C.
186 869
T a b e 1 a 1
Kwasy hydroksamowe o ogólnym wzorze I
Przy- kład nr Budowa T.t (°C) Rozp. JH-NMR
1 2 3 4 5
1 0 γ CH, DMSO-d, 2,1 (s,3H) 2,8-3,5 (2m, 2H), 4,3-4,6 (m, 3H) 7,1; 7,7 (2m, 8H) 8,65; 8,85; 10,3; 10,8 (4s, 2H)
2 O ^Υγ\/0Η „<o CT 0 CH, DMSO-d6 1,2 (t, 3H) 2,85 (m, br, 2H) 4,15 (q, 2H) 4,4-4,7 (m, 3H) 7,1 (m, br, 4H) 7,4 (m, 2H) 7,6 (m, 2H) 8; 9,9; 10,7 (3s, 3H)
3 0 O DMSO-d6 1,2 (t, 3 H) 2,8 (m, br, 2H) 4,15 (q, 2H) 4,3-4,6 (m, 3H) 7,1 (m, br, 4H) 7,55; 7,7 (2 d, 4H) 8,7; 9,5 (2s, 3H)
4 O L, Jk ^N\ <° a.. •fol DMSO-d, 2 (s, 3H) 2,9 (m, 2H) 4,4-4,6 (2m, 3H) 7,1; 7,5; 7,9; 8,3 (4m, 14H)
5 0 zCKTOyfofoH '’ cx xxr- DMSO-d6 2,85 (m, 2H) 3,85 (s, 3H) 4,4-4,7 (2m, 3H) 7,1; 7,4; 7,6; 8 (4m, 13H) 8,9; 10,8 (2s, 2H)
186 869 cd. tabeli 1
1 2 3 4 5
6 9 chiralny JL <0 Λ DMSO-dć 3 (m, 2H) 4,4-4,8 (m, 3H) 5,2 (s, 3H) 7,1-7,5 (2m, 9H) 7,55; 7,8 (2 d, 4H) 8,8; 10,7 (2s, 2H)
v 0
7c o 170 rozkład DMSO-dć 2.9 (d, 2H); 4,4 (m, 2H) 4,55 (d, 1H); 6,9-7,85 (m, 13H); 8.9 (s, 1H); 10,75 (s, 1H);
8 O CxX3^n^°h 1 i DMSO-dć 2,8-3,6 (m, 6H) 4,54,7(m, 3H) 7,1-7,4 (m, 9H) 8,7; 8,9; 9,5; 10,7 (4s, 2H)
9 chiralny 0 i DMSO-dć 2,8 (m, 2H) 3,8 (s, 3H) 4,35-4,6 (m, 3H) 6,9-7,2; 7,6-7,8 (2m, 7H) 8,9; 10,8 (2s, 2H)
T H,C-x°
10 chiralny 0 0 (^V^7'^n°h s^. Φ h3c-^ DMSO-dć 1,3 (t, 3H) 2,85 (m, 2H) 3,8 (s, 3H) 4,04,6 (m, 5H) 6,9-7,1; 7,6-7,8 (2m, 7H) 8,8; 10,8 (2s, 2H)
11 chiralny 0 Si (©0·’^“ h^c-oaJ p° Q η,ο-·''0 1 DMSO-dć 2,8 (m, 2H) 3,8 (s, 3H) 3,9 (s, 3H) 4,35-4,6 (m, 3H) 6,9-7,2; 7,6-7,8 (2m, 11H) 8,9; 10,9 (2s, 2H)
186 869 cd. tabeli 1
1 2 3 4 5
12 0 °\ n \-y II i*o ' ó .0 DMSO-d6 3,0 (m, 2H) 3,8 (s, 3H) 4,4-4,8 (m, 3H) 6,95; 7,7 (2 d, 4H) 7,4 (d,lH) 7,95 (dd, 1H) 8,05 (d, 1H) 8,95; 10,8 (2s,2H)
13 «χο/τ cf HjC—0 166 DMSO-dg 2,7 (m, 2H) 3,8 (s, 3H) 4,2-4,5 (m, 3H) 5,9; 6,7; 7,0; 7,7(4 d, 6H) 8,85; 10,7 (2s, 2H)
14 ę«, 2 ---1xAn^'0H CH- J c 0 HjC—0 DMSO-d6 2,8 (m, 2H) 3,653,85 (4s, 12H) 4,34,5 (m, 3H) 6,5 (s, 1H); 7,0; 7,7 (2d 4H) 8,8; 10,7 (2s, 2H)
15 0 H0\ Jl 1 1 0 165 DMSO-d6 2,9-3,35 (m, 6H); 3,45-3,65 (m, 4H); 4,38 (m, 1H); 4,5; 4.65 (AB, 2H); 7,2 (s,4H); 8,9 (s, 1H); 10.65 (s, 1H)
16 OCT-A-™ \ H3C—0 142 DMSO-d6 2,8-3,2 (m, 2H) 3,8 (s, 3H) 4,6 (dd, 1H) 7,0-7,8 (3m, 8H) 9,1; 10,9 (2s, 2H)
17 <TG NH\-!-< NH-OH ’HC1 110
18 0 o ot 1 OCH, 87
19 0 A 110-111 rozkład
186 869 cd. tabeli 1
1 2 3 4 5
20 o GG-r^^Y^NH-OH O 125 rozkład
21 0 6 DMSO-d6 2,7-3,1 (m, 2H) 44,7 (2m, 2H) 7-7,8 (3m,9H) 9,5; 10,6 (2s, br,2H)
22 O chiralny OC©'·' °^o 94 rozkład CDC3 2,65-2,8 (m, 1H); 3,1-3,25 (m, 1H); 4,35-4,75 (m, 3H); 6,9-7,2 (m,4H); 7,37,65 (m,7h); 7,8 (d, 2H)
23 0 HO\ _ nh <x ' II 1 DMSO-dg 2.9 (m, 2H); 4,5 (t, 1H); 4,6 (m, 2H); 7,0-7,9 (m, 12H); 9.9 (s, 1H); 10,8 (s, 1H)
24 9 chiralny ΗθΧ\ r-V· 175 rozkład DMSO-d6 2,7-3,0 (m, 2H); 3,25 (m, 4H); 3,75 (m, 4H); 4,45 (t, 1H); 4,5 (M,2H); 6,9-7,65 (m, 8H)
25 chiralny 0 HCK. JL Λ <p Α^^γ^γ^ HCl DMSO-d6 2,9 (m, 2H); 3,64 (s, 6H); 4,38 (t, 1H); 4,5 (m, 2H); 6,757,75 (m, 12H);
26 chiralny θ ootf> DMSO-dg 2,85 (m, 2H); 4,45 (t, 1H); 4,63 (m, 2H); 6,9-8,7 (m, 11H); 9,9 (s, 1H); 10,8 (s, 1H);
186 869 cd. tabeli 1
1 2 3 4 5
27 chiralny 0 oa> & DMSO-P6 2.9- 3,1 (m, 2H); 3.9- 4,6 (2m, 5H); 7,15 (m, 4H) 7,3 (m, 5H) 8,85; 10,6 (2s,2H);
28 chiralny O 0. (1 0 DMSO-P6 2,95 (m,2H); 4,5 (t, 1H); 4,62 (m, 2H); 7,0-8,05 (m; 13H);
29 chiralny θ HOX PL ~ _ OH DMSO-P6 2,85 (m, 2H); 4,4 (M, 1H); 4,53 (m, 2H); 6,95-7,8 (M; 13H);
30 <χ&χν. DMSO-P6 1,95 (m, 2H); 2,52,95 (m, 7H); 3,4 (m, 1H); 3,8 (s, 3H); 3.8- 4,1; (m, 1H); 6.9- 7,1 (m, 4H); 7,7 (P, 2H); 9,0-11,1 (2s, 2H);
Tabela 2
Kwasy karboksylowe o ogólnym wzorze I
PrzykłaP nr BuPoka T.t (°C) ‘HMR
I 2 3 4
31 chiralny O 167-168 (w DMSO-P6): 3,0-3,15(m, 2H); 4,4-4,65(m, 2H); 4,85 (m, 1H); 7,0-7,9 (m, 12H); 12,9 (s, 1H);
32 O chiralny ηρΑ» 205 (w CDCl3): 3,0-3,25 (m, 2H); 4,48 (P, 1 H) ; 4,65 Pd, 1H); 4,9-5,0 (m, 1H); 6,977,18 (m, 4H); 7,38-7,7 (m, 7H); 7,85 (P, 2H)
186 869 cd. tabeli 2
1 2 3 4
33 chiralny OH 207-209 (w DMSO-d6): 3,05-3,15
__ 1 jPt _—γ Qn \/% P 1 (m, 2H); 4,45-4,7 (d, d, 2H);4,9(m, 1H); 7,1-8,0 (m, 12H); 12,8(s, 1H);
34 chiralny f H T 0 *^X)H 0 0 1 II fos 3,1 (m,2H); 4,6 (m, 2H); 4,90 (d, 1H); 7,0-8,0 (2m, 12H);
[1 xjz^a
35 chiralny 00' o X OH 0 S'' 3,0-3,2 (m, 2H); 4,55 (dd, 2H); 4,90 (d, 1H); 7,05-7,25 (m,4H); 7,1-8,0 (3m, 12H);
°Ί 1 fos
Η
36 i i 1 η chiralnv 0 'r 3,0-3,2 (m, 2H); 4,55 (dd, 2H); 4,90 (d,1H); 7,05-7,25 (m, 4H); 7,1-8,0 (3m, 12H);
°’ l· 1
|l
37 0 i chiralny 122-135 (w MeOH-dą): 3,02-3,36
Hf/ // 0 ^OH 0 z xx> Ti \z CIH Χ,ΧΗ, 1 CH, postać amorficzna (m, 2H u.s, 6H); 4,57 (d, 1H); 4,72 (d, 1H); 4,85-5,01 (m, 1H); 7,03-7,19 (m,4H); 7,54 (d, 2H); 7,7-7,98 (m, 6H)
38 t i 0 ''Ύ'^οη z,° m ^0 1 2,9-3,2 (m, 2H); 3,8 (s, 3H); 4,3-4,6 (dd, 2H); 4,8(m,1H); 7,1 (m, 6H); 7,8 (d, 2H);
39(7b) chiralny 0 147 (w DMSO-d^): 3,0-3,15 (m,
l 1 f ^rii o Τι i 2H); 4,4-4,65 (d,d,2H); 4,8-4,9 (m, 1H); 7,0-7,9 (m, 13H); 12,9 (s, 1H);
186 869 cd. tabeli 2
1 2 3 4
40 chiralny OH olej (w DMSO-d6): 2,4-2,7 (m,
ζτΎΑ 6H) 2,8-3,0 (m, 2H); 3,3-3,5
Ti' J 0 (m, 6H); 4,4-4,6 (m, 2H);
l 11 l1 4,7 (m, 1H); 7,0-7,9 (m,
OH OH 13H)
41 chiralny 0 (w DMSO-d6): 2,9-3,2 (m,
ΗΟ'^ν/'Χ-'Κ O^s^OU x> 2H); 4,4-4,65 (d, d, 2H); 4,85 (m, 1H); 5,15 (s, 2H); 7,0-7,9 (m, 12H); 12,9 (s,
X© r 1H);
42 chizalny O olej (w DMSO-d6):3,0-3,2 (m,
ΗΟ'^ΧΧ^Χ^'Χ 2H);4,4-4,75 (d, d, 2H);4,9
0 ^ , . P l (m, 1H); 7,1-8,1 (m, 13H);
li A/y/· o i 11 0 12,9 (s,1H);
43 chiralny 0 218-219 (w DMSO-d^): 3,0-3,1(m,
ΗΟ^Άγ/χ/Χ 2H); 4,45-4,8 (d, d 2H); 4,9-
ζί^\_ 5,0 (m, 1H); 7,0-8,8 (m,
l — o 1 11 00 0 11H); 12,8 (s,1H);
44 z=° o o X 211-213 3,0-3,2 (m, 2H); 4,5 (d, 1H);
oa postać 4,72 (d, 1H); 4,9-5,05 (m, 1H); 7,05-7,25 (m, 4H); 7,6-
A 'SV\ amorficzna 7,75 (m, 3H); 7,85-8,05 (m,
Ώ A 2H); 8,2-8,4 (m, 3H); 12,9
i-A (sb, 1H);
45 0 3,0;3,2 (2m, 4H);3,3-3,6 (m,
γ ΌΗ 2H); 4,5-4,75 (d d, 2H); 4,8
1 χ/χ/ N 1 1 (”t”, 1H); 7,1-7,4 (m, 9H);
,S< v </%
46 0 3,0-3,3 (m, 2H); 3,8 (s, 3H);
ί<^^Ύ '''^γΑΜ 4.45-4,85 (d d, 2H); 4,85
o 1 J, z° (m, 1H); 7,0; 7,4; 7,8 (3 d,
II Ογα 5H); 8,0 (dd, 1H); 8,1 (d,
1 . 1H);
186 869 cd. tabeli 2
i 2 3 4
47 chiralny 0 IL S θΥό 3,3 (m, 2H); 4,5-4,85 (dd, 2H); 5,05 (m, 1H); 7,2-8,1 (mm, 11H);
48 jj chiralny ίκά 3,3 (m, 2H); 4,5-4,8 (d d, 2H); 5,05 (dd, 1H); 7,2-8,0 (4m, 11H);
49 i! chiralny fiisXrxz\.>^0H s 3,1-3,4 (m, 2H); 4,5-5,0 (d d,2H); 4,95 (m, 1H); 7,28,1 (2m, 11H);
50 0 chiralny °\ - U 3,1-3,4 (m, 2H); 4,5-4,9 (d d, 2H); 4,95 (m, 1H); 7,28,15 (2m, 11H);
51 o 226-228 (wDMSO-d6):2,8-3,l (m, 2H); 4,3-4,5 (d, d, 2H); 4,75 (m, 1H); 5,95 (s, 2H); 6,77,9(m, 11H); 12,9 (s, 1H);
52 5ocć“ ' Cty Ό, 2,9-3,1 (m, 2H); 3,8 (s, 6H); 4,35-4,6 (d d, 2H); 4,90 (d, 1H); 6,7; 6,8 (2s, 2H); 7,55; 7,80 (2 d, 4H); 7,9 (m, 4H);
53 0 „oAAzK/ 2,8-3,1 (m, 2H); 4,3-4,6 (d d, 2H); 4,85 (m, 1H); 6,5 (m,2H); 6,95 (d, 1H); 7,58,0 (m, 8H); 8,5; 8,8 (2s, 1H);
186 869 cd. tabeli 2
1 2 3 4
54 chiralny O 115 (w DMSO-d6): 3,3-3,45 (m, 2H); 4,4-4,65 (m, 2H); 5,85,9 (m, 1H); 6,85-7,9 (m, 13H); 10,7 (s, 1H);
55 OM. 3,1; 3,4 (2m, 2H); 5,05 (m, 1H); 7,0-8,0 (m, 12H)
56 ΓΙ CO,JO w.··· 2,8-3,0 (m, 2H); 3,5-3,8 (m, 2H); 4,3 (s, 1H); 7,5-8,0 (mm, 12H);
57 ,ci ράιχ© Λ ° ΗΟΖ Ο 2,7-2,9 (m, 2H ); 3,4-3,8 (m, 2H); 3,8 (2s, 6H); 5,4 (s, 1H); 6,7; 6,9 (2s, 2H); 7,55; 7,80 (2 d, 4H); 7,9 (s, 4H)
Przykłady farmakologiczne
Wykazanie i oznaczenie aktywności enzymatycznej domeny katalitycznej ludzkiej stomelizzdz i kolagendzy deutrofilowej
Oba enzymy otrzymano metodą Ye i innych (Biochemistrz 31 (1992) 11231-5). Do pomiaru aktywności enzymatycznej lub działania hamującego enzymy idkubpwado przez 15 minut 70 pl roztworu buforu i 10 pl roztworu enzymu z 10 pl 10% (udział objętościowy) wodnego roztworu Pimetylpsulfotlenku, ewentualnie zawierającego inhibitor enzymu. Po dodaniu 10 pl 10% (udział obj.) wodnego roztworu pimytzlosulfotledku zawierającego 1 mmol/litr substratu rejestrowano rts^<cj<j enzymatyczną metodą spektroskopii f^uor^i^icen^ syjnej (328 nm(ex)/393 nmtym). Aktywność enzymatyczną oznaczano jako wzrost wartości absorpcji/minutę. Pokazane w tabeli 3 wartości IC50 to stężenie ihibitora, przy którym enzym jest hamowany w 50%. Roztwór buforu zawierał 0,05 Brij (Sigma, Deisedhofen, Niemcy), jak również 0,1 mola/l Tris/HCl, 0,1 mola/l NaCl, 0,01 mola/l CaCl2 (pH =7,5) w przypadku wykonywania oznaczeń dla kwasów hydroksamowych do przykładu 20 włącznie, względnie 0,1 mola/l kwasu pipera^zno-N,N'-(2-et^os'^-^Jfo:^(^wego) dla oznaczenia kwasów karboksylowych od przykładu 32 (pH = 6,5).
Roztwór enzymatyczny zawierał 5 pg/ml domeny enzymów przedstawionych przez Ye i irmyyl·^. RoeZtvór auSstraiu 1 mmoH suS^strrau (7-roeSυksykuro;:ayz-44ylolaacSylo-ProLes-Gly-3-(2,,4'-di.ditrofedzlo)-L-2,3-diamidopropionzlo-Ala-Arg-NH2 (Bachem, Heidelberg, Niemcy).
186 869
Tabela 3
Przykład nr Stomelizyna IC50 [M] Kolagenaza neutrofilowa IC50 [M]
1 2 3
1 7 x IO'7 1 χ IO'7
2 6x IO’6 3 x 10‘7
3 5x 10'7 3Χ10·8
5 3 χ IO’6 2 x IO’7
6 4 χ IO’7 8xl0’7
7c 2x IO'8 2xlO9
8 1 x 10‘7 2 χ IO'8
9 1 x IO’8 1 χ IO’9
10 2x W8 2xl0'9
11 3 χΙΟ·8 8 χ IO’9
12 8 x 10‘8 8xl0’9
13 6x IO’8 2 χ IO'8
14 4 χ IO’7 3 χ IO’7
15 όχΙΟ·6 3xl0’7
16 2xl0’6 7xlO’7
17 2 χΙΟ-8 4 χ IO'9
18 2x IO'8 3xl0'9
19 6xl0'8 7xlO'9
20 3 χ 10'7 7x IO'8
21 3 χ IO'7 2 χ IO'8
22 2 χΙΟ·8 2 χ IO'9
23 3 χ IO'8 2 χ IO'9
24 3 χ IO’7 1 χ IO'7
25 3 x 10‘8 2 χ IO’9
26 lxl0’7 1 χ IO'8
28 3x 10‘8 3 χ IO’9
29 2x IO’6 3 χ IO'7
30 3x IO8 4xl0'9
31 5x IO'7 2 χ IO’8
32 5 x 10‘7 lxlO’8
33 1 x IO'7 5 χ IO’9
34 3x IO8
37 1 χ 10'7 1 x 10‘9
39 (7b) 2 χ IO'7 9x IO’9
40 2x IO-8 2x IO'7
41 2x IO'7 3 χ IO'8
186 869 cd. tabeli 3
1 2 3
42 3 x 10-6 3 x 10-7
43 3 x 10-6 3 x 10-7
47 6 x U)-7 3 x 10·8
48 5 x 10-7 2 x 10'8
49 1x 10’6 4x 10-8
50 5 x 10-7 2x 10'8
54 2 x 10‘6 1x 10-7
Próba rozkładu proteoglikanu
Podstawa próby
W próbie roekładij proteoglikanp mierzono stopień rozszczepiania natywnego bydlęcego agrekanp, najważmejszego proteoglikanp chrząstki stawowej. Uwolnione fragmenty proteoglikanp oenacea się e pżyciem przeciwciała monoklonalnego 5-D-4 rozpoznającego boczne łańcpchy siarczanp keratanp, których terminalna grupa karboksylowa znajdpje się w domenie G2 agrekanp. Tak więc próba dotyczy przede wszystkim odseczepień patologicznych, które występpją w wewnątrzkomórkowej domenie agrjkanu.
Po dodanip związków o wzoree I i enzymp w postaci katalitycznej domeny stomelieyny-1, oznaczono po rozszczepienm pozostałą ilość związanego z agrekanem kwasp hialpronowego. Im więcej odkryto agrekanp, o tyle niższa była resztkowa aktywność enzymp. Stężenie związków o wzorze I, przy którym pstalona aktywność enzymów (= 100% resztkowej aktywności) zmniejszała się o połowę (= 50% resztkowej aktywności), przedstawiono jako wartości IC 50 w tabeli 3.
Opis procedury próby
W stpdeienkach dziewaęćdziesięciosześciospiidzienkowej płytki do mikromiarecekowania (Npnc, Maxisorp) inkpbowano po 100 pl roztworp kwasp hialpronowego [25 pg/ml kwasp hialpronowego (Sigma) w PBS] przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Po odessanip roztworp kwasp hialpronowego nadal wolne miejsca wiązania protein w stpdzienkach wysycano przez 1 godzinę w temperatprze pokojowej 100 ml 5% roztworp albpminy sprowicy bydlęcej (BSA), 0,05% Tween 20 w PBS. W stpdZijnkach naniesiono następnie warstwę proteoglikanp, po czym zawartość stpdzienek inkpbowano przez 1 godzinę w temperatuuze pokojowej z 100 pl roztworp proteoglikanp z nosa bydlęcego (ICI) (200 pg/ml w 1 x PBS, 5 mg/ml BSA, 0,05% Tween 20). Po dwpkrotnym przemycm 1 x PBS, 0,1% Tween 20, oddzielono niezwiązany proteoglikan. We właściwej próbie odpipetowano do stpdeienek i inkpbowano przez 3 godziny w temperatprze pokojowej 60 ng oczyszczonych katalitycznych domen stomelizyny-1 (Rekombinante Expression pnd Reinigung, patrz Ye i inni, 1992) wraz z pżytym w odpowiednim stężenip badanym inhibitorem w 100 pl bpforze Yerdap (100 mM MES pH 6,0, 100 mM NaCl, 10 mM CaCl2, 0,05% Brij). Po dwpkrotnym przemycip 1 x PBS, 0,1% Tween 2(0 zawartość ssudzienek irikubowtmo prr.ez 1 godzinę w temperaturze pokojowej ee 100 pl roztworp przeciwciał detekcyjnych (przeciwciała monoklonalne klon
5-D-4 (ICI) immpnoreagujące e łańcpchami bocznymi siarczanu keratanp proteoglikanp w rozcieńceenip 1:1000 w lx PBS, 5 mg/ml BSA, 0,05% Tween 20). Po dwpkrotnym przemycip 1 x PBS, 0,01% Tween 20 przebiegała w ciągp 1 godziny w temperatprze pokojowej reakcja immpnologiczna związanych przeciwciał detekcyjnych ze 100 pl na stpd^ienkę oznaczanego roztworp przeciwciał [koeia IgG przeciwmysia, znaczona peroksydazą (Dianova), rozcieńczenie 1:1000 w 1x PBS, 5 mg/ml BSA, 0,05% Tween 20]. Po ponownym dwpkrotnym przemycip (jak wyżej) przeprowadzono reakcję barwną z 100 pl 2 mg/ml ABTS aktywowanego H2O2. Oznaczanie prodpktów reakcji prowadzi się w aparacie ELISA-Reader przy dłpgości fali świetlnej 405 mm. Wyniki pomiarów przedstawiono w tabeli 4.
186 869
Tabela 4
Przykład nr Rozkład proteoglikanu IC50 [M]
6 1,6 χ IO’6
7c 5,1 χ IO'8
9 1,3 χ 10'7
10 6,5 χ 10'8
17 2,5x10'8
22 8,5 x IO’3
25 6,7 χ IO’9
28 4,1 χ 10·8
186 869
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz Cena 6,00 zł.

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe heterocykliccye N~no dstowionepochopne hkwnsów a-iwinohydroksAnowych i kAboksylowych o ogólnym wzorze I
    A. (CH2) °\ /N <CHAn (I) i/lub ich ewentualnie strrreizemrryezne postacie i/lub fizjologicznie zgodne sole, przy czym w przypadku i)
    R1 oznacza
    a) grupę o wzorze II
    b) grupę o wzorze III
    c) grupę o wzorze IV (II) (III) (IV) w którym Z oznacza grupę morfolmo, lub
    d) dW? morfelice, a
    Q jako część ugrupowania J związku o ogólnym wzorze I oznacza ugrupowanie o wzorze VIII
    R2 oznacza fenyl lub fenyl ped-tawiecs atomem chlorowca lub grupą -N (Ci-C^-alkil^, R3, R4 i R5 są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru, hydroksyl, grupę -O-Ci-C6-alkil, grupę NO2 lub mrtylecediee-sl, (VIII)
    186 869 n oznacza liczę 0 lub 1, a m oznacza liczbę 0, 1 lub 2, przy czym suma n i m wynosi 1 lub 2;
    względnie w przypadku ii)
    R1 oznacza fenyl lub fenyl podstawiony -O-(Ci-C6)-alkiłem, -O-benzylem lub
    -NH-C(O)-(C1-C6)-alkilem,
    Q ma wyżej podane znaczenie,
    R3, R4 i R5 sąjednakowe lub różne i mają wyżej podane znaczenie, a n i m oznaczają 1; względnie w przypadku iii)
    R1, Q, R3, R4 i R5 sąjednakowe lub różne i mają takie znaczenie jak w przypadku ii), a min oznaczają liczbę 0, 1 lub 2, przy czym znaczenia min są różne; oraz X oznacza wiązanie kowalencyjne, -O-, -S-, -C(O)- lub -C(OH)-,
    A oznacza HO-NH-C(O)-, a
    B oznacza grupę - (CH2) q-, w której q oznacza 0, 1 lub 2.
    2. Związek o wzorze I według zastrz. 1 i/lub fizjologicznie zgodna sól związku o wzorze I i/lub ewentualnie stereoizomeryczna postać związku o wzorze I, w których
    R1 w przypadku i) oznacza grupę o wzorze II lub III, a Q oznacza ugrupowanie o wzorze VIII,
    R1 w przypadku ii) oznacza fenyl lub fenyl podstawiony metoksylem, a Q oznacza ugrupowanie o wzorze VIII,
    Ri w przypadku iii) oznacza fenyl, Q oznacza ugrupowanie o wzorze VIII, n oznacza 0, m oznacza 2, a
    A oznacza HO-NH-C(O)-,
    B oznacza wiązanie kowalencyjne,
    X oznacza atom tlenu lub wiązanie kowalencyjne,
    R2 oznacza fenyl lub fenyl podstawiony atomem fluoru lub atomem chloru lub grapą -N(CrCi-alkil)2, .
    R3, R4 i R5 są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru, metoksyl, metylenodioksyl lub hydroksyl.
    3. Sposób wytwarzania związku o ogólnym wzorze I, zdefiniowanego jak w zastrz. 1, znamienny tym, że
    a) kwas iminowy o wzorze IX (IX) w którym grupa Q, jak również n i m mają znaczenie jak we wzorze I, poddaje się reakcji z Ci-C4-alkoholem lub alkoholem benzylowym, z wytworzeniem związku o wzorze X w którym Rx oznacza Ci-C4-alkil lub benzyl, albo
    b) związekowzorce XwytXorzonowedbig sposgbpopisunegow a) poddaje się re akęji ze związkiem o wzorze XI
    186 869 i
    RΟ
    R z (XI) w którym R1 ma znaczenie jak we wzorze I, Rz oznacza atom chloru, imidazoil lub grupę OH, w obecności zasady z wytworzeniem związku o wzorze XII
    O
    N ,0 / o R (XII) w którym Q, R1, n i m mają znaczenie jak we wzorze I, a Rx ma znaczenie jak we wzorze X, albo
    c) związek o wzorze X wytworzony według sposobu opisanego w a) poddaje się reakcji z zasadą, a następnie ze związkiem o wzorze XI, z wytworzeniem związku o wzorze XII, albo
    d) związek o wzorze IX poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze XI, z wytworzeniem związku o wzorze XIII (XIII) w którym Q, Ri, n i m mają znaczenie jak we wzorze I, albo
    e) związek o wzorze XII przekształca się w związek o wzorze XIII, albo
    f) związek o wzorze XII wytworzony według sposobu opisanego w b) lub c) poddaje się reakcji z hydroksyloaminą o wzorze XIV
    HN-ORy (XIV) w którym Ry oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą atom tlenu, z wytworzeniem związku o wzorze I, po czym ewentualnie odszczepia się grupę zabezpieczającą atom tlenu, albo
    g) związek o wzorze XIII wytworzony według sposobu opisanego w d) lub e) poddaje się reakcji z hydroksyloaminą o wzorze XIV, z wytworzeniem związku o wzorze I, albo
    h) związki o wzorze I wytworzone według sposobu opisanego w f) lub g), które z uwagi na ich chemiczną strukturę występują w formie ęnapcjomerów, rozdziela się na czyste epancjomery drogą wytworzenia sołi w reakcji z czystymi ępapcjomęrami kwasów lub zasad, drogą chromatografii na chiralnych fazach stałych lub drogą wytworzenia pochodnych w reakcji z chiralnymi czystymi epαpcjomerami takich związków jak aminokwasy, rozdzielenie powstałych diastereoizomerów i odszczepienie chiralnej grupy pomocniczej, albo
    i) związki o wzorze I wytworzone według sposobu opisanego w f), g) lub h) wyodrębnia się w czystej postaci, albo w‘przypadku obecności ugrupowań kwasowych lub zasadowych przeprowadza się je w fizjologicznie zgodne sole.
    4. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i fizjologicznie zgodne substancje pomocnicze i nośniki oraz ewentualnie substancje dodatkowe i/lub inne substancje czynne, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze I, zdefiniowany jak w zastrz. 1, i/lub jego fizjologicznie zgodną sól i/lub ewentualnie stereoizomeryczną postać tego związku.
    186 869
    5. Zastosowanie związku o ogólnym wzorze I, zdefiniowanego jak w zastrz. 1, do wytwarzania środka farmaceutycznego do stosowania w profilaktyce i terapii chorób, w których przebiegu występuje wzmożona aktywność metaloproteinaz macierzy.
    6. Zastosowanie według zastrz. 5, do leczenia chorób tkanki łącznej, takich jak kolagenozy, schorzenia okołozębowe, zaburzenia gojenia się ran lub chroniczne choroby narządów ruchu, takie jak występujące na tle stanu zapalnego, uwarunkowane immunologiczne lub uwarunkowane przemianą materii ostre lub chroniczne wysypki w goścu stawowym, artropatie, bóle mięśni i zaburzenia w przemianie materii kości, zwyrodnieniowe choroby stawów, takie jak osteoartroza, spondyloza, chondroliza po urazie stawów lub dłuższym unieruchomieniu stawów po urazie łękotki, rzepki lub przerwaniu wiązadła, do leczenia owrzodzeń, miażdżycy naczyń i zwężeń naczyń, albo do hamowania uwalniania komórkowych czynników martwicy nowotworu, względnie do leczenia stanów zapalnych, chorób nowotworowych, przerzutów nowotworów, charłactwa, jadłowstrętu psychicznego i wstrząsu septycznego.
    7. Nowe heterocykliczne N-podstawione pochodne kwasów α-iminohydroksamowych i karboksylowych o ogólnym wzorze I
    O ,(CH2)m X O (I) i/lub ich ewentualnie stereoizomeryczne postacie i/lub fizjologicznie zgodne sole, przy czym w przypadku i) r1 oznacza
    a) grupę o wzorze II
    b) grupę o wzorze III
    c) grupę o wzorze IV (II) (III) (IV) w którym Z oznacza grupę morfolino, lub d) grupe morfolino, a
    Q jako część ugrupowania l) ugrupowanie o wzorze V związku o ogólnym wzorze I oznacza
    N
    H (V)
    186 869
  2. 2) ugrupowanie o -wzorze VI
  3. 3) uprupowarie o wzorre VII (VI) (VII)
    R2 oznacza fenyl lub fenyl podstawiony atomem chlorowca lpb grapa-N (Ci-C4-alkil)2, n oenacea liceę 0 lpb 1, a m oenacea licebę 0 1 lpb 2, przy ceym suma n i m wynosi 1 lpb 2; a
    X oenacea wiązanie kowalencyjne, -O-, -S-, -C(O)- lpb -C(OH)-,
    A oenacea HO-NH-C(O)-, a
    B oenacea grapę -(CH2)q-, w której q oenacea 0 1 lpb 2.
    8. Zwiąeek o weoree I wedłpg eastre. 7 i/lpb fiejologicenie egodna sól ewiąekp o wzorze I i/lpb ewentpalnie stereoieomerycena postać ewiąekp o wzorze I, w których
    Ri w preypadkp i) oenacea grapę o weoree II lpb III, a Q oenacea pgrupowanie o weoree V, VI tob VII a
    A oenacea HO-NH-C(O)-,
    B oenacea wiąeanie kowalencyjne,
    X oenacea atom tlenp lpb wiąeanie kowalencyjne,
    R2 oenacea fenyl lpb fenyl podstawiony atomem flporp lpb atomem chlorp lpb grapą -N(Ci-C3-alkil)2.
    9. Zwiąeek o weoree I wedłpg eastre. 7 albo 8, który stanowi chlorowodorek kwasp R-5-(4-metoksybenenosulfbnylo)·-4,5,6,7-tetrahydro-1H-ίmidaeo~(4,5-c)-pUydynlo-6hydUoksamowego.
    10. Zwiąeek o weoree I wedłpg eastre. 7, w którym centralny atom węgla między grapą aminową a pgrapowaniem kwasp hydroksamowego ma konfigurację enancjomeryceną R.
    11. Sposób wytwareania ewiąekp o ogólnym weoree I, edefiniowanego jak w eastre. 7, enamienny tym, że
    a) kwas iminowy o weoree IX (IX) w którym grapa Q, jak również n i m mają znaczenie jak we weoree I, poddaje się reakcji e C1-C4-alkoholem lpb alkoholem benzylowym, z wytworzeniem ewiąekp o weoree X
    O (CH,) m
    (X)
    186 869 w którym Rx oznacza Ci-C4-alkil lub benzyl, albo
    b) związzk o wkorzeXrze<Xoryonowonługeposo buooisunegowa) poddajo sięreakcji ze związkiem o wzorze XI (XI) w którym Ri ma znaczenie jak we wzorze I, Rz oznacza atom chloru, imiPazoil lub grupę OH, w obecności zasady z wytworzeniem związku o wzorze XII
    O
    I Ί /Ν\.©° (CH4n // \ , o r (xn) w którym Q, Ri, n i m mają znaczenie jak we wzorze I, a Rx ma znaczenie jak we wzorze X, albo
    c) związek o wzorze X wytworzony według sposobu opisanego w a) poPPaje się reakcji z zaoaPą, a następnie ze związkiem o wzorze XI, z wytworzeniem związku o wzorze XII, albo
    P) związek o wzorze IX poPPaje się reakcji ze związkiem o wzorze XI, z wytworzeniem związku o wzorze XIII (XIII) w którym Q, Ri, n i m mają znaczenie jak we wzorze I, albo
    e) związek o wzorze XII przekształca się w związek o wzorze XIII, albo
    f) związek o wzorze XII wytworzony wePług sposobu opisanego w b) lub c) poPPaje się reakcji z hydroksyloaminą o wzorze XIV
    HaN-ORy (XIV) w którym Ry oznacza atom woPoru lub grupę zabezpieczającą atom tlenu, z wytworzeniem związku o wzorze I, po czym ewentualnie oPszczepia się grupę zabezpieczającą atom tlenu, albo
    g) związek o wzorze XIII wytworzony wePług sposobu opisanego w P) lub e) poPPaje się reakcji z hydroksyloaminą o wzorze XIV, z wytworzeniem związku o wzorze I, albo
    h) związki o wzorze I wytworzone wePług sposobu opisanego w f) lub g), które z uwagi na ich chemiczną strukturę występują w formie enancjomerów, rozPziela się na czyste enancjomery Progą wytworzenia soli w reakcji z czystymi enancjomerami kwasów lub zasaP, Progą chromatografii na chirainych fazach stałych łub Progą wytworzenia pochoPnych w reakcji z chiralnymi czystymi enancjomerami takich związków jak aminokwasy, rozPzielenie powstałych Piastereoizomerów i oPszczepienie chiralnej grupy pomocniczej, albo
    i) związki o wzorze I wytworzone wePług sposobu opisanego w f), g) lub h) wyoPrcbnia się w czystej postaci, albo w przypaPku obecności ugrupowań kwasowych lub zasaPowych przeprowaPza się je w fizjologicznie zgoPne sole.
    12. ŚroPek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i fizjologicznie zgoPne substancje pomocnicze i nośniki oraz ewentualnie substancje PoPatkowe i/lub inne substancje
    186 869 czynne, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze I, zdefiniowany jak w zastrz. 7, i/lub jego fizjologicznie zgodną sól i/lub ewentualnie stereoizomeryczną postać tego związku.
    13. Zastosowanie związku o ogólnym wzorze I, zdefiniowanego jak w zastrz. 7, do wytwarzania środka farmaceutycznego do stosowania w profilaktyce i terapii chorób, w których przebiegu występuje wzmożona aktywność metaloproteinaz macierzy.
    14. Zastosowanie według zastrz. 13, do leczenia chorób tkanki łącznej, takich jak kolagenozy, schorzenia okołozębowe, zaburzenia gojenia się ran lub chroniczne choroby narządów ruchu, takie jak występujące na tle stanu zapalnego, uwarunkowane immunologiczne lub uwarunkowane przemianą materii ostre lub chroniczne wysypki w goścu stawowym, artropatie, bóle mięśni i zaburzenia w przemianie materii kości, zwyrodnieniowe choroby stawów, takie jak osteoartroza, spondyloza, chondroliza po urazie stawów lub dłuższym unieruchomieniu stawów po urazie łękotki, rzepki lub przerwaniu wiązadła, do leczenia owrzodzeń, miażdżycy naczyń i zwężeń naczyń, albo do hamowania uwalniania komórkowych czynników martwicy nowotworu, względnie do leczenia stanów zapalnych, chorób nowotworowych, przerzutów nowotworów, charłactwa, jadłowstrętu psychicznego i wstrząsu septycznego.
    15. Nowe heterocykliczne N-podstawione pochodne kwasów α-iminohydroksamowych i karboksylowych o ogólnym wzorze I
    R
    O
    Q (I) i/lub ich ewentualnie stereoizomeryczne postacie i/lub fizjologicznie zgodne sole, przy czym w przypadku i)
    Ri oznacza
    a) grupę o wzorre II _
    R
    BO (II)
    b) grupę o wzorze III (III)
    c) grupę o wzorze IV
    B— w którym Z oznacza benzoksazolil lub grupę morfolino, lub d) grupę morfolino, a (IV)
    Q jako część ugrupowania '
    l) ugrupowanie o wzorze V ogólnym wzorze I oznacza
    N
    H (V)
    186 869 (VI)
    2) ugrupowimie o wzorze VI
    3) ugrupowanie o wzorze VII
  4. 4) ugrupowanie o wzorze VIII (VII); lub (VIII)
    R‘ oznacza fenyl lub fenyl podstawiony atomem chlorowca lub grupą -N (Ci-C4-alkil)2, R3, R4 i R5 są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru, hydroksyl, grupę -O-Ci-C6-alkil, grupę NO2 lub metylenodioksyl, n oznacza liczę 0 lub 1, a m oznacza liczbę 0, 1 lub 2, przy czym suma n i m wynosi 1 lub 2; względnie w przypadku ii)
    Ri oznacza fenyl lub fenyl podstawiony -0-(Ci-C6)-alkilem, -O-benzylem, -NH-C(O)-(Ci-C6)-alkilem, -NH-C^-O^Ci-Csj-alkilem lub -NH-C(O)-O-benzylem,
    Q‘oznacza ugrupowanie o wzorze VIII,
    R3, r4 i R5 są jednakowe lub różne i mają wyżej podane znaczenie, a m i n oznaczają i; względnie w przypadku iii)
    Ri, Q, R3, r4 i R5 są jednakowe lub różne i mają takie znaczenie jak w przypadku ii), a m i p oznaczają liczbę 0, i lub 2, przy czym znaczenia min są różne; oraz X oznacza wiązanie kowalencyjne, -O-, -S-, -C (O)- lub -C(OH)-,
    A oznacza HO-NH-C(O)- lub HO-C(O)-, a
    B oznacza grupę -(CH2)q-, w której q oznacza 0, i lub 2, z wykluczeniem związków o ogólnym wzorze I, w którym w przypadku i)
    R‘oznacza a) grupę o wzorze II
    b) grupę o wzorze III
    c) grupę o wzorze IV (Π) (III) (IV) w którym Z oznacza grupę morfolino, lub
    d) grupę morfolino, a
    186 869
    Q jako część ugrupowania 1) ugrupowanie o wzorze V związku o ogólnym wzorze I oznacza (V)
    2) ugrupowanie o wzorze VI
    3) ugrupowanie o wzorze VII
    4) ugrupowanie o wzorze VIII (VI) (VII); lub (VIII)
    R2 oznacza fenyl lub fenyl podstawiony atomem chlorowca lub grupą-N (Ci-C4-alkil)2, R3, R4 i R5 są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru, hydroksyl, grupę -O-Cr
    -Ce-alkil, grupę NO2 lub metylenodioksyl, n oznacza liczę 0 lub 1, a m oznacza liczbę 0, 1 lub 2, przy czym suma n i m wynosi 1 lub 2; względnie w przypadku ii)
    R1 oznacza fenyl lub fenyl podstawiony -O-(Ci-C6)-alkilem, -O-benzylem lub -NH-C(O)-(Ci-C6) -alkilem,
    Q oznacza ugrupowanie o wzorze VIII,
    R3, R4 i R5 są jednakowe lub różne i mają wyżej podane znaczenie, a nim oznaczają 1; względnie w przypadku iii)
    R1, Q, R3, R4 i RS są jednakowe lub różne i mają takie znaczenie jak w przypadku ii), a m i n oznaczają liczbę 0, 1 lub 2, przy czym znaczenia m i n są różne; oraz X oznacza wiązanie kowalencyjne, -0-, -S-, -C(O)- lub -C(OH)-,
    A oznacza HO-NH-C(O)-, a
    B oznacza grupę -(CH2)q-, w której q oznacza 0, 1 lub 2.
    16. Związek o wzorze I według zastrz. 15 i/lub fizjologicznie zgodna sól związku o wzorze I i/lub ewentualnie stereoizomeryczna postać związku o wzorze I. w których
    R w przypadku i) oznacza grupę o wzorze Π lub ΠΙ, a Q oznacza ugrupowanie o wzorze V, VI, VII lub VIII,
    R1 w przypadku ii) oznacza fenyl lub fenyl podstawiony metoksylem, a Q oznacza ugrupowanie o wzorze VIII,
    R1 w przypadku iii) oznacza fenyl, Q oznacza ugrupowanie o wzorze VIII, n oznacza 0, m oznacza 2, a
    A oznacza HO-NH-C(O)- lub HO-C(O)-,
    186 869
    B oznacza wiązanie kowalencyjne,
    X oznacza atom tlenu lub wiązanie kowalencyjne,
    R2 oznacza fenyl lub fenyl podstawiony atomem fluoru lub atomem chloru lub grupą -N(Ci-C3-alkil)2, .
    R3, r4 i r5 są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru, metoksyl, meOylsnoPioksyl lub hydroksyl.
    17. Związek o wzorze I według zastrz. 15 albo 16 wybrany z grupy obejmującej kwas R-2- (bifsdzlosslfonyle)-1,2,3,4-tstrahyPoizochinolino-3-hyProksamowy, kwas R-2-(4-chlorobifenyłosslfonylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolίdo-3-h.yProksamowy, kwas R-2-(4-chlorobifenylosulfonylo)-1,2,3,4-tetrahydroizocłύnolino-3-karbokszlony, kwas R-2-(4-fenoksybedeenosuSfonylo)-1,2,3,4tetrahyPoizochίnolido-3-hzPoksamowy, kwas R-2-(4-fenokszbsdzedosuSfonylo)-1,2,3,4-te0rahyPoizochinolmo-3-karboksylowy, kwas R-2-(4-(4-PimytzloamidΌfedoksz)bsd7.edosslfenylo)-1,2,3,4-tetrahzPoizochinolino-3-h.ydroksamowz, kwas R-2-(4-PCmstyloamidobifenylosulfonylo)-1,2,3,40etrώyPoizeeCndolmp-3-karboksylowz, kwas R-2-(4-bsdzoilofsdzlesulfedzlo)-1,2,3,4-te0ralyPoizochinolino-3-hydroksamowy, kwas R-2-{4-metokszbedzsdosulfonylo)-7-hyPro]ksy-1,2,3,4-0etrahyPoizochidelido-3-hydroksamowy, kwas R-2-(4metokszbydzsdosdfonylo)-7-mtio-1Λ3,4tetrΛyPrizze]hnolmco3-hypΌksίam^'ny i kwas R-2-(4-mstoksybedzedosulfonylo)-6,7-propyleno-1,2,3,4-ts0rahydroizpchinolino-1 -hydroksamowy.
    18. Związek o wzorze I według zastrz. 15, w którym centralny atom węgla między grupą aminową a ugrupowaniem kwasu hydroksamowego ma konfigurację edadcjomeryczną R.
    19. Sposób WzOwareadia związku o ogólnym wzorze I, zdefiniowanego jak w zastrz. 15, znamienny tym, że
    a) kwws imindwoo wwo^e IX (IX) w którym grupa Q, jak również n i m mają znaczenie jak we wzorze I, poddaje się reakcji z C1 ^-alkoholem lub alkoholem benzylowym, z wytworzeniem związku o wzorze X w którym Rx oznacza C1-C4-alkil lub benzyl, albo
    b) związez oąeyoaee X weeavorgznywedłzg rposobuopisasego wągpoPiąj jsis a^ekcji ze związkiem o wzorze XI
    O , II
    R-S-Rz
    II o
    (XI)
    186 869 w którym R1 ma znaczenie jak we wzorze I, Rz oznacza atom chloru, imidazoil lub grupę OH, w obecności zasady z wytworzeniem związku o wzorze XII
    O (XII) w którym Q, R\ n i m mają znaczenie jak we wzorze I, a Rx ma znaczenie jak we wzorze X, albo
    c) związek o wzorze X wytworzony według sposobu opisanego w a) poddaje się reakcji z zasadą, a następnie ze związkiem o wzorze XI, z wytworzeniem związku o wzorze XII, albo
    d) związek o wzorze IX poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze XI, z wytworzeniem związku o wzorze XIII (XIII) w którym Q, R\ n i m mają znaczenie jak we wzorze I, albo
    e) związek o wzorze XII przekształca się w związek o wzorze XIII, albo
    f) związek o wzorze XII wytworzony według sposobu opisanego w b) lub c) poddaje się reakcji z hydroksyloaminą o wzorze XIV
    H2N-ORy (XIV) w którym Ry oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą atom tlenu, z wytworzeniem związku o wzorze I, po czym ewentualnie odszczepia się grupę zabezpieczającą atom tlenu, albo
    g) związek o wzorze XIII wytworzony według sposobu opisanego w d) lub e) poddaje się reakcji z hydroksyloaminą o wzorze XTV, z wytworzeniem związku o wzorze I, albo
    h) związki o wzorze I wytworzone według sposobu opisanego w f) lub g), które z uwagi na ich chemiczną strukturę występują w formie enancjomerów, rozdziela się na czyste enancjomery drogą wytworzenia soli w reakcji z czystymi enancjomerami kwasów lub zasad, drogą chromatografii na chiralnych fazach stałych lub drogą wytworzenia pochodnych w reakcji z chiralnymi czystymi enancjomerami takich związków jak aminokwasy, rozdzielenie powstałych diastereoizomerów i odszczepienie chiralnej grupy pomocniczej, albo
    i) związki o wzorze I wytworzone według sposobu opisanego w f), g) lub h) wyodrębnia się w czystej postaci, albo w przypadku obecności ugrupowań kwasowych lub zasadowych przeprowadza się je w fizjologicznie zgodne sole.
    20. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i fizjologicznie zgodne substancje pomocnicze i nośniki oraz ewentualnie substancje dodatkowe i/lub inne substancje czynne, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze I, zdefiniowany jak w zastrz. 15, i/lub jego fizjologicznie zgodną sól i/lub ewentualnie stereoizomeryczną postać tego związku.
    21. Zastosowanie związku o ogólnym wzorze I, zdefiniowanego jak w zastrz. 15, do wytwarzania środka farmaceutycznego do stosowania w profilaktyce i terapii chorób, w których przebiegu występuje wzmożona aktywność metaloproteinaz macierzy.
    22. Zastosowanie według zastrz. 21, do leczenia chorób tkanki łącznej, takich jak kolagenozy, schorzenia okołozębowe, zaburzenia gojenia się ran lub chroniczne choroby narządów ruchu, takie jak występujące na tle stanu zapalnego, uwarunkowane immunologiczne lub uwarunkowane przemianą materii ostre lub chroniczne wysypki w goścu stawowym,
    186 869 artt^o;^a'tie, bóle mięśni i eabprzenia w przemianie materii kości, zwyrodnieniowe choroby stawów, takie jak osteoartroea, spondyloza, chondroliea po prazie stawów lpb dłpższym pnierpchomienip stawów po prazie łękotki, rzepki lpb przerwanip wiązadła, do leczenia owreodzeń, miażdżycy naczyń i zwężeń naczyń, albo do hamowania pwalniania komórkowych czynników martwicy nowotworp, względnie do leczenia stanów zapalnych, chorób nowotworowych, przerzptów nowotworów, charłactwa, jadłowstrętp psychicznego i wstreąsp septycenego.
    Przedmiotem wynalazkp są heterocykliczne N-podstawione pochodne kwasów α-iminohydroksamowych i karboksylowych, sposób ich wytwareania, środek farmaceptyceny i ich zastosowanie.
PL96326702A 1995-11-13 1996-11-04 Nowe heterocykliczne N-podstawione pochodne kwasów alfa-iminohydroksamowych i karboksylowych, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i ich zastosowanie PL186869B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1995142189 DE19542189A1 (de) 1995-11-13 1995-11-13 Cyclische N-substituierte alpha-Iminohydroxamsäuren
DE1996112298 DE19612298A1 (de) 1996-03-28 1996-03-28 Heterocyclische N-substituierte alpha-Iminohydroxamsäuren
PCT/EP1996/004776 WO1997018194A1 (de) 1995-11-13 1996-11-04 CYCLISCHE UND HETEROCYCLISCHE N-SUBSTITUIERTE α-IMINOHYDROXAM- UND CARBONSÄUREN

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL326702A1 PL326702A1 (en) 1998-10-26
PL186869B1 true PL186869B1 (pl) 2004-03-31

Family

ID=26020318

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96326702A PL186869B1 (pl) 1995-11-13 1996-11-04 Nowe heterocykliczne N-podstawione pochodne kwasów alfa-iminohydroksamowych i karboksylowych, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i ich zastosowanie

Country Status (20)

Country Link
US (3) US6207672B1 (pl)
EP (1) EP0861236B2 (pl)
JP (1) JP4638560B2 (pl)
KR (1) KR100475206B1 (pl)
CN (1) CN1131215C (pl)
AT (1) ATE213232T1 (pl)
AU (1) AU707707B2 (pl)
BR (1) BR9611479B1 (pl)
CA (1) CA2237590C (pl)
CZ (1) CZ297550B6 (pl)
DE (1) DE59608740D1 (pl)
DK (1) DK0861236T4 (pl)
ES (1) ES2170884T5 (pl)
HU (1) HU223086B1 (pl)
MX (1) MX9803753A (pl)
PL (1) PL186869B1 (pl)
PT (1) PT861236E (pl)
RU (1) RU2164914C2 (pl)
TR (1) TR199800849T2 (pl)
WO (1) WO1997018194A1 (pl)

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6500948B1 (en) 1995-12-08 2002-12-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof
JP2000502330A (ja) * 1995-12-08 2000-02-29 アグロン・ファーマシュウティカルズ・インコーポレーテッド メタロプロテイナーゼ阻害薬、それらを含有する薬剤組成物および薬剤としてのそれらの使用、ならびにそれらの製造に有用な方法および中間体
FR2748026B1 (fr) * 1996-04-26 1998-06-05 Adir Nouveaux inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP3347331B2 (ja) * 1996-08-28 2002-11-20 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー 複素環式メタロプロテアーゼ阻害剤
US5977408A (en) * 1996-10-16 1999-11-02 American Cyanamid Company Preparation and use of β-sulfonamido hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US6548524B2 (en) 1996-10-16 2003-04-15 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US5929097A (en) * 1996-10-16 1999-07-27 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US5962481A (en) * 1996-10-16 1999-10-05 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6228869B1 (en) 1996-10-16 2001-05-08 American Cyanamid Company Ortho-sulfonamido bicyclic hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
ATE212619T1 (de) * 1996-10-22 2002-02-15 Upjohn Co Alpha-amino sulfonyl hydroxamsäure als matrix metalloproteinase inhibitoren
US6008243A (en) * 1996-10-24 1999-12-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
US6174915B1 (en) 1997-03-25 2001-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
TW464652B (en) * 1996-10-30 2001-11-21 Tanabe Seiyaku Co S type 2-substituted hydroxy-2-indolidinylbutyric ester compounds and process for preparation thereof
ZA98376B (en) * 1997-01-23 1998-07-23 Hoffmann La Roche Sulfamide-metalloprotease inhibitors
DK0958287T3 (da) * 1997-01-23 2003-01-20 Hoffmann La Roche Sulfamidmetalloprotease-inhibitorer
US6376506B1 (en) 1997-01-23 2002-04-23 Syntex (U.S.A.) Llc Sulfamide-metalloprotease inhibitors
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
DE19719817A1 (de) * 1997-05-13 1998-11-19 Hoechst Ag Substituierte 6- und 7-Aminotetrahydroisochinolincarbonsäuren
CA2297988A1 (en) * 1997-08-04 1999-02-11 Amgen Inc. Hydroxamic acid substituted fused heterocyclic metalloproteinase inhibitors
NZ503637A (en) * 1997-10-06 2002-10-25 American Cyanamid Co Ortho-sulfonamido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids and their use as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US6130220A (en) * 1997-10-16 2000-10-10 Syntex (Usa) Inc. Sulfamide-metalloprotease inhibitors
FR2771095B1 (fr) * 1997-11-14 1999-12-17 Adir Nouveaux inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6335329B1 (en) 1997-12-19 2002-01-01 Amgen Inc. Carboxylic acid substituted heterocycles, derivatives thereof and methods of use
US6107291A (en) * 1997-12-19 2000-08-22 Amgen Inc. Azepine or larger medium ring derivatives and methods of use
AU2240299A (en) * 1998-01-27 1999-08-09 American Cyanamid Company 2,3,4,5-tetrahydro-1h-(1,4)-benzodiazepine-3-hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
US6071903A (en) * 1998-01-27 2000-06-06 American Cyanamid Company 2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]-benzodiazepine-3-hydroxyamic acids
JP2002514647A (ja) 1998-05-14 2002-05-21 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー メタロプロテイナーゼ阻害薬としての新規な置換アリールヒドロキサム酸
AU6228499A (en) * 1998-10-22 2000-05-08 Akzo Nobel N.V. Tetrahydropyridopyridine derivatives and intermediates for producing the same
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US6277885B1 (en) 1999-01-27 2001-08-21 American Cyanamid Company Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
US6200996B1 (en) 1999-01-27 2001-03-13 American Cyanamid Company Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
CN1178915C (zh) 1999-01-27 2004-12-08 惠氏控股有限公司 含有炔基的异羟肟酸衍生物、其制备及其作为基质金属蛋白酶抑制剂/TNF-α转变酶抑制剂的用途
US6762178B2 (en) 1999-01-27 2004-07-13 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
AR022423A1 (es) * 1999-01-27 2002-09-04 American Cyanamid Co Compuestos derivados de acidos 2,3,4,5-tetrahidro-1h-[1,4]benzodiazepina-3-hidroxamicos, composicion farmaceutica que los comprenden, y el uso de losmismos para la manufactura de un medicamento
US6544984B1 (en) 1999-01-27 2003-04-08 American Cyanamid Company 2,3,4,5-tetrahydro-1H-(1,4)benzodiazepine-3-hydroxamic acids
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6225311B1 (en) 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
US6326516B1 (en) 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
GB9903598D0 (en) * 1999-02-18 1999-04-07 Univ Manchester Connective tissue healing
CO5261615A1 (es) 1999-12-01 2003-03-31 Agouron Pharma Compuestos, composiciones y metodos para estimular el crecimiento y elongacion de neuronas
GB0011409D0 (en) * 2000-05-11 2000-06-28 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
MXPA01013172A (es) * 2001-02-14 2002-08-21 Warner Lambert Co Inhibidores sulfonamida de metaloproteinasa de matriz.
FR2821842B1 (fr) * 2001-03-07 2003-05-09 Servier Lab Nouveaux derives d'inhibiteurs de mettalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU2002324716A1 (en) 2001-08-17 2003-03-03 Bristol-Myers Squibb Company Patent Department Bicyclic hydroxamates as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or tnf-$g(a) converting enzyme (tace)
BR0213736A (pt) 2001-11-01 2004-10-19 Wyeth Corp ácidos hidroxâmicos de sulfonamida de arila alênica como metaloproteinase matriz e inibidores de tace
RU2223703C2 (ru) * 2002-02-13 2004-02-20 Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Способ лечения передней хронической нестабильности коленного сустава
US6716853B2 (en) 2002-03-02 2004-04-06 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Cyclic N-substituted alpha-imino carboxylic acids for selective inhibition of collogenase
DE10209299A1 (de) * 2002-03-02 2003-09-18 Aventis Pharma Gmbh Cyclische N-substituierte alpha-Iminocarbonsäuren zur selektiven Inhibierung von Kollagenase
US7199155B2 (en) 2002-12-23 2007-04-03 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid TACE and matrix metalloproteinase inhibitors
WO2004060892A1 (ja) * 2002-12-27 2004-07-22 Japan Tobacco Inc. 縮合ｎ含有ヘテロ環化合物及びその医薬用途
DE10300015A1 (de) * 2003-01-03 2004-07-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Iminosäurederivate als Inhibitoren von Matrix-Metallproteinasen
US7205315B2 (en) 2003-09-27 2007-04-17 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Bicyclic imino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
DE10344936A1 (de) * 2003-09-27 2005-04-21 Aventis Pharma Gmbh Bicyclische Iminosäurederivate als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen
DE10351904A1 (de) * 2003-11-06 2005-06-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von cyclischen N-substituierten alpha-Iminocarbonsäure
US7244845B2 (en) * 2003-11-06 2007-07-17 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Process for preparing cyclic N-substituted alpha-imino carboxylic acids
DE102004004974A1 (de) * 2004-01-31 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Thieno-Iminosäure-Derivate als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen
WO2005108367A1 (en) * 2004-05-03 2005-11-17 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Compounds for treatment of neurodegenerative diseases
DE102004031850A1 (de) * 2004-06-30 2006-01-26 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituirte Tetrahydroisochinoline als MMP-Inhibitoren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament
DE102004031620A1 (de) * 2004-06-30 2006-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh 4-Trifluormethoxyphenoxybenzol-4`-sulfonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
US7601838B2 (en) * 2004-12-28 2009-10-13 Council Of Scientific And Industrial Research 2-Alkyl/aryl sulphonyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido (3,4-b) indole-3-carboxylic acid esters/amides useful as antithrombotic agents
DE102005002500A1 (de) * 2005-01-19 2006-07-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Tetrahydrofuranderivate als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen
DE102005015040A1 (de) * 2005-03-31 2006-10-05 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte Tetrahydroisochinoline als MMP-Inhibitoren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament
CA2606598C (en) 2005-05-13 2014-12-23 Topotarget Uk Limited Pharmaceutical formulations of hdac inhibitors
EP1938106A1 (en) * 2005-10-20 2008-07-02 Nordic Bioscience A/S Detection or quantification of aggrecan and its fragments
GB0526257D0 (en) * 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
US20100226922A1 (en) * 2006-06-08 2010-09-09 Dorothea Maetzel Specific protease inhibitors and their use in cancer therapy
CA2695504C (en) * 2007-08-03 2017-05-30 Nucitec S.A. De C.V. Compositions and methods for treatment and prevention of osteoarthritis
KR20100039300A (ko) 2007-08-07 2010-04-15 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게 세로토닌 5-ｈｔ6 수용체의 조절에 반응하는 장애를 치료하는데 적합한 퀴놀린 화합물
WO2009079375A1 (en) 2007-12-14 2009-06-25 Georgetown University Histone deacetylase inhibitors
CN102015638A (zh) * 2008-04-24 2011-04-13 万有制药株式会社 以芳基磺酰基衍生物作为有效成分的长链脂肪酸延长酶抑制剂
US20110112076A1 (en) * 2008-07-14 2011-05-12 Mcquire Leslie Wighton Selective hydroxamic acid based mmp-12 and mmp-13 inhibitors
FR2947268B1 (fr) 2009-06-30 2011-08-26 Galderma Res & Dev Nouveaux composes benzene-sulfonamides, leur procede de synthese et leur utilisation en medecine ainsi qu'en cosmetique
FR2947270B1 (fr) 2009-06-30 2011-08-26 Galderma Res & Dev Nouveaux composes benzene-sulfonamides, leur procede de synthese et leur utilisation en medecine ainsi qu'en cosmetique
US20140275108A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Galderma Research & Development Novel benzenesulfonamide compounds, method for synthesizing same, and use thereof in medicine as well as in cosmetics
WO2017117130A1 (en) 2015-12-28 2017-07-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Methods for inhibiting human immunodeficiency virus (hiv) release from infected cells
EP3199534B1 (en) 2016-02-01 2018-09-05 Galderma Research & Development Benzenesulfonamide compounds, method for synthesizing same, and use thereof in medicine and cosmetics
CN111601805A (zh) 2017-11-27 2020-08-28 科学和工业研究协会 作为选择性hdac抑制剂的吲哚(氨磺酰基)n-羟基苯甲酰胺衍生物
WO2025224168A1 (en) 2024-04-24 2025-10-30 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Aryl sulfone and sulfanone derivatives as orexin receptor modulators
CN119565781A (zh) * 2024-12-20 2025-03-07 中南大学 一种金属离子-含氮芳杂环配合物捕收剂及其制备方法和在钨矿浮选中的应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES391542A1 (es) † 1970-06-02 1975-09-16 Hokuriku Pharmaceutical Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de isoquinobenzodiazepina.
TW201303B (pl) * 1990-07-05 1993-03-01 Hoffmann La Roche
JPH04210675A (ja) † 1990-12-13 1992-07-31 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ベンゼン誘導体
US5219851A (en) † 1991-03-05 1993-06-15 Warner-Lambert Company Tetrahydroisoquinoline-type renin inhibiting peptides
US5284957A (en) * 1992-09-03 1994-02-08 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
US5506242A (en) * 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
FR2701480B1 (fr) * 1993-02-15 1995-05-24 Sanofi Elf Composés à groupe sulfamoyle et amidino, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
CA2193692A1 (en) † 1994-06-22 1995-12-28 Andrew Miller Metalloproteinase inhibitors
DE10003007C2 (de) * 2000-01-25 2002-06-13 Schunk Metall & Kunststoff Erdungskontakt

Also Published As

Publication number Publication date
AU7562496A (en) 1997-06-05
EP0861236B1 (de) 2002-02-13
ATE213232T1 (de) 2002-02-15
TR199800849T2 (xx) 1998-07-21
CZ145398A3 (cs) 1998-08-12
JP4638560B2 (ja) 2011-02-23
KR100475206B1 (ko) 2005-12-16
KR19990067685A (ko) 1999-08-25
ES2170884T3 (es) 2002-08-16
CA2237590C (en) 2011-07-19
US6815440B2 (en) 2004-11-09
DK0861236T4 (da) 2006-12-18
BR9611479A (pt) 1999-07-13
WO1997018194A1 (de) 1997-05-22
DE59608740D1 (de) 2002-03-21
HUP9903405A1 (hu) 2000-04-28
CN1202156A (zh) 1998-12-16
RU2164914C2 (ru) 2001-04-10
ES2170884T5 (es) 2007-04-01
CZ297550B6 (cs) 2007-02-07
MX9803753A (es) 1998-10-31
CA2237590A1 (en) 1997-05-22
AU707707B2 (en) 1999-07-15
DK0861236T3 (da) 2002-05-21
US20010011134A1 (en) 2001-08-02
CN1131215C (zh) 2003-12-17
US6207672B1 (en) 2001-03-27
JP2000500145A (ja) 2000-01-11
EP0861236B2 (de) 2006-08-16
BR9611479B1 (pt) 2009-01-13
US6573277B2 (en) 2003-06-03
PL326702A1 (en) 1998-10-26
EP0861236A1 (de) 1998-09-02
PT861236E (pt) 2002-07-31
HUP9903405A3 (en) 2000-12-28
US20030176432A1 (en) 2003-09-18
HU223086B1 (hu) 2004-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL186869B1 (pl) Nowe heterocykliczne N-podstawione pochodne kwasów alfa-iminohydroksamowych i karboksylowych, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i ich zastosowanie
US20030153507A1 (en) HIV protease inhibitors, compositions containing the same, their pharmaceutical uses and materials for their synthesis
PL191876B1 (pl) Nowe kwasy sulfonyloaminokarboksylowe i sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i ich zastosowanie do wytwarzania leku
WO1992018504A1 (en) PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVE AND ANTI-INFLAMMATORY CONTAINING THE SAME
JPH085848B2 (ja) カルボン酸エステル誘導体
JP4384277B2 (ja) 置換された６−および７−アミノテトラヒドロイソキノリンカルボン酸
CN111205291B (zh) 三唑并环类化合物、其制备方法、中间体和应用
JP6333267B2 (ja) アザインドリン
KR100655632B1 (ko) Ｎ-아릴설포닐 아미노산 오메가 아미드
JP4527980B2 (ja) 選択的コラゲナーゼ阻害のためのピリジン−２，４−ジカルボン酸ジアミドおよびピリミジン−４，６−ジカルボン酸ジアミドの使用
CN110117293B (zh) 多氟取代的Largazole类似物、其制备方法和用途
EP0597112A1 (en) Novel imidazole derivative, pharmaceutical use thereof, and intermediate therefor
JP2000510149A (ja) ８―炭化水素基置換化ベンゾジゾシン誘導体、その製造及びタンパク質キナーゼｃ（＝ｐｋｃ）調節因子としてのその利用
RU2224762C2 (ru) Производные фосфиновых и фосфоновых кислот, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
US5310916A (en) Trifunctional agents useful as irreversible inhibitors of A1-adenosine receptors
TWI285196B (en) A novel indoline compound and the pharmaceutical uses thereof
CS244698B2 (cs) Způsob výroby v poloze 9 substituovaných derivátů 4-oxo-4H- -pyrido[1,2-a]-pyrimidinu

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20111104