JP4527980B2 - 選択的コラゲナーゼ阻害のためのピリジン−2,4−ジカルボン酸ジアミドおよびピリミジン−4,6−ジカルボン酸ジアミドの使用 - Google Patents
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Description
Aは炭素原子または窒素原子であり、
R1およびR3は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
1.水素原子、
2.ハロゲン、
3.−(C1−C4)−アルキル(ここで、アルキルは未置換であるか、または、ハロゲンにより1、2または3回置換されている)、
4.−O−(C1−C4)−アルキル(ここで、アルキルは未置換であるか、または、ハ
ロゲンにより1、2または3回置換されている)、
5.−C(O)−O−R4(ここで、R4は水素原子または−(C1−C4)−アルキルである)、
6.−CN、
7.−N(R5)(R6)(ここで、R5およびR6は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
1.水素原子、
2.−(C1−C4)−アルキル、
3.−C(O)−(C1−C4)−アルキル、または、
4.−SO2−(C1−C4)−アルキル
である)、
8.−OH、
9.−S−(C1−C4)−アルキル、
10.−S(O)−(C1−C4)−アルキル、
11.−S(O)2−R7(ここで、R7は(C1−C4)−アルキル、−OHまたは−NH2である)
であり、
1.水素原子、
2.ハロゲン、
3.−O−(C1−C4)−アルキル、
4.−(C1−C4)−アルキル、
5.−C(O)−O−R4(ここで、R4は水素原子または−(C1−C4)−アルキルである)、
6.−CN、
7.−N(R5)(R6)(ここで、R5およびR6は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
1.水素原子、
2.−(C1−C4)−アルキル、
3.−C(O)−(C1−C4)−アルキル、または、
4.−SO2−(C1−C4)−アルキル
である)、
8.−OH、
9.−S−(C1−C4)−アルキル、
10.−S(O)−(C1−C4)−アルキル、
11.−S(O)2−R7(ここで、R7は−(C1−C4)−アルキル、−OHまたは−NH2である)
であり、
R1およびR2またはR2およびR3は、それらが各々結合している炭素原子と一緒になって、芳香族または飽和であり、そして、酸素、窒素またはイオウから選択されるヘテロ原子0、1または2個を含む5または6員の環を形成し、そして、
他の基R1またはR3は1〜11の上記した意味を有する]
の化合物、および/または、式Iの化合物の全ての立体異性体、および/またはいずれかの比におけるこれらの形態の混合物、および/または式Iの化合物の生理学的に許容性のある塩の使用に関する。
Aは炭素原子または窒素原子であり、
R1およびR3は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
1.水素原子、
2.ハロゲン、
3.−(C1−C4)−アルキル(ここで、アルキルは未置換であるか、または、ハロゲンにより1、2または3回置換されている)、
4.−O−(C1−C4)−アルキル(ここで、アルキルは未置換であるか、または、ハロゲンにより1、2または3回置換されている)
であり、
R2が、
1.水素原子、
2.ハロゲン、
3.−O−(C1−C4)−アルキル、または、
4.−(C1−C4)−アルキル
であるか、または、
R1およびR2またはR2およびR3は、それらが各々結合している炭素原子と一緒になって、芳香族または飽和であり、そして、酸素、窒素またはイオウから選択されるヘテロ原子0、1または2個を含む5または6員環を形成し、そして、
他の基R1またはR3は1〜4の上記した意味を有する式Iの化合物の使用に関する。
Aは炭素原子または窒素原子であり、
R1およびR3は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
1.水素原子、
2.塩素、
3.フッ素、
4.トリフルオロメチル、
5.メトキシ、
6.メチル、
7.−C(O)−OH、
8.−C(O)−O−CH3、
9.−CN、
10.−NH2、
11.−NH−C(O)−CH3、
12.−NH−SO2−CH3、
13.−N−(CH3)2、
14.−SO2−NH2、
15.−OH、
16.−O−CH2−(CHF2)、
17.−S−CH3、
18.−S(O)−CH3、
19.−S(O)2−CH3または
20.臭素
であり、
1.水素原子、
2.塩素、
3.フッ素、
4.メトキシ、
5.メチル、
6.臭素、
7.−C(O)−OH、
8.−C(O)−O−CH3、
9.−CN、
10.−NH2、
11.−NH−C(O)−CH3、
12.−NH−SO2−CH3、
13.−N−(CH3)2、
14.−SO2−NH2、
15.−OH、
16.−O−CH2−(CHF2)、
17.−S−CH3、
18.−S(O)−CH3、または、
19.−S(O)2−CH3
であるか、または、
R1およびR2またはR2およびR3は、それらが各々結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン、ジヒドロフランまたはフラン環を形成し、そして
他の基R1またはR3は1〜20の上記した意味を有する式Iの化合物の使用に関する。
Aは炭素原子または窒素原子であり、
R1およびR3は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
1.水素原子、
2.塩素、
3.フッ素、
4.トリフルオロメチル、
5.メトキシ、または、
6.メチル
であり、
R2は
1.水素原子、
2.塩素、
3.フッ素、
4.メトキシ、または、
5.メチル
であるか、または、
R1およびR2またはR2およびR3は、それらが各々結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン、ジヒドロフランまたはフラン環を形成する式Iの化合物の使用に関する。
Aは炭素原子または窒素原子であり、
R1およびR3は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
1.水素原子、
2.ハロゲン、
3.−(C1−C4)−アルキル(ここで、アルキルは未置換であるか、または、ハロゲンにより1、2または3回置換されている)、
4.−O−(C1−C4)−アルキル(ここで、アルキルは未置換であるか、または、ハロゲンにより1、2または3回置換されている)、
5.−C(O)−O−R4(ここで、R4は水素原子または−(C1−C4)−アルキルである)、
6.−CN、
7.−N(R5)(R6)(ここで、R5およびR6は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
1.水素原子、
2.−(C1−C4)−アルキル、
3.−C(O)−(C1−C4)−アルキル、または、
4.−SO2−(C1−C4)−アルキル
である)、
8.−OH、
9.−S−(C1−C4)−アルキル、
10.−S(O)−(C1−C4)−アルキル、
11.−S(O)2−R7(ここで、R7が(C1−C4)−アルキル、−OHまたは−NH2である)
であり、
1.水素原子、
2.ハロゲン、
3.−O−(C1−C4)−アルキル、
4.−(C1−C4)−アルキル、
5.−C(O)−O−R4(ここで、R4は水素原子または−(C1−C4)−アルキルである)、
6.−CN、
7.−N(R5)(R6)(ここで、R5およびR6は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
1.水素原子、
2.−(C1−C4)−アルキル、
3.−C(O)−(C1−C4)−アルキル、または、
4.−SO2−(C1−C4)−アルキル
である)、
8.−OH、
9.−S−(C1−C4)−アルキル、
10.−S(O)−(C1−C4)−アルキル、
11.−S(O)2−R7(ここで、R7は−(C1−C4)−アルキル、−OHまたは−NH2である)
であるか、または、
R1およびR2またはR2およびR3は、それらが各々結合している炭素原子と一緒になって、芳香族または飽和であり、そして、酸素、窒素またはイオウから選択されるヘテロ原子0、1または2個を含む5または6員環を形成し、そして、
他の基R1またはR3は1〜11の上記した意味を有するが、
ただし、
a)基R1、R2およびR3は全て同時に水素であるか、または、
b)R1、R2およびR3の基全ては相互に独立して、水素原子、ハロゲン、ニトロ、−(C1−C4)−アルキルまたは−(C1−C4)−アルコキシのみである場合を除くものとする]
の化合物、および/または、式Iの化合物の全ての立体異性体、および/またはいずれかの比におけるこれらの形態の混合物、および/または式Iの化合物の生理学的に許容性のある塩に関する。
Aは炭素原子または窒素原子であり、
R1およびR3は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
1.水素原子、
2.−(C1−C4)−アルキル(ここで、アルキルはハロゲンにより1、2または3回置換されている)、
3.−O−(C1−C4)−アルキル(ここで、アルキルはハロゲンにより1、2または3回置換されている)、
4.−OH、
5.−C(O)−O−R4(ここで、R4は水素原子または−(C1−C4)−アルキルである)、
6.−CN、
7.−N(R5)(R6)(ここで、R5およびR6は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
1.水素原子、
2.−(C1−C4)−アルキル、
3.−C(O)−(C1−C4)−アルキル、または、
4.−SO2−(C1−C4)−アルキル
である)、
8.−S−(C1−C4)−アルキル、
9.−S(O)−(C1−C4)−アルキル、または、
10.−S(O)2−R7(ここで、R7が−(C1−C4)−アルキル、−OHまたは−NH2である)
であり、
ここでR1、R2およびR3は同時に水素原子であることはなく、そして、
1.水素原子、
2.ハロゲン、
3.−O−(C1−C4)−アルキル、
4.−(C1−C4)−アルキル、
5.−C(O)−O−R4(ここで、R4は水素原子または−(C1−C4)−アルキルである)、
6.−CN、
7.−N(R5)(R6)(ここで、R5およびR6は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
1.水素原子、
2.−(C1−C4)−アルキル、
3.−C(O)−(C1−C4)−アルキル、または、
4.−SO2−(C1−C4)−アルキル、
である)、
8.−OH、
9.−S−(C1−C4)−アルキル、
10.−S(O)−(C1−C4)−アルキル、または、
11.−S(O)2−R7(ここで、R7は(C1−C4)−アルキル、−OHまたは−NH2である)
であり、または、
なって、芳香族または飽和であり、そして、酸素、窒素またはイオウから選択されるヘテロ原子0、1または2個を含む5または6員環を形成し、
そして、他の基R1またはR3は、
1.水素原子、
2.ハロゲン、
3.−(C1−C4)−アルキル(ここで、アルキルは未置換であるか、または、ハロゲンにより1、2または3回置換されている)、
4.−O−(C1−C4)−アルキル(ここで、アルキルは未置換であるか、または、ハロゲンにより1、2または3回置換されている)、
5.−C(O)−O−R4(ここで、R4は水素原子または−(C1−C4)−アルキルである)、
6.−CN、
7.−N(R5)(R6)(ここで、R5およびR6は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
1.水素原子、
2.−(C1−C4)−アルキル、
3.−C(O)−(C1−C4)−アルキル、または、
4.−SO2−(C1−C4)−アルキル
である)、
8.−OH、
9.−S−(C1−C4)−アルキル、
10.−S(O)−(C1−C4)−アルキル、または、
11.−S(O)2−R7(ここで、R7は−(C1−C4)−アルキル、−OHまたは−NH2である)である式Iの化合物に関する。
Aは炭素原子または窒素原子であり、
R1およびR3は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
1.水素原子、
2.塩素、
3.フッ素、
4.トリフルオロメチル、
5.メトキシ、
6.メチル、
7.−C(O)−OH、
8.−C(O)−O−CH3、
9.−CN、
10.−NH2、
11.−NH−C(O)−CH3、
12.−NH−SO2−CH3、
13.−N−(CH3)2、
14.−SO2−NH2、
15.−OH、
16.−O−CH2−(CHF2)、
17.−S−CH3、
18.−S(O)−CH3、
19.−S(O)2−CH3または
20.臭素
であり、
R2は
1.水素原子、
2.塩素、
3.フッ素、
4.メトキシ、
5.メチル、
6.臭素、
7.−C(O)−OH、
8.−C(O)−O−CH3、
9.−CN、
10.−NH2、
11.−NH−C(O)−CH3、
12.−NH−SO2−CH3、
13.−N−(CH3)2、
14.−SO2−NH2、
15.−OH、
16.−O−CH2−(CHF2)、
17.−S−CH3、
18.−S(O)−CH3、または、
19.−S(O)2−CH3
であるか、または、
R1およびR2またはR2およびR3は、それらが各々結合している炭素原子と一緒になってジオキソラン、ジヒドロフランまたはフラン環を形成し、そして
他の基R1またはR3は1〜20の上記した意味を有する式Iの化合物に関する。
Aは炭素原子または窒素原子であり、
R1およびR3は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
1.水素原子、
2.−(C1−C4)−アルキル(ここで、アルキルはハロゲンにより1、2または3回置換されている)、
3.−O−(C1−C4)−アルキル(ここで、アルキルはハロゲンにより1、2または3回置換されている)
であり、
ここで、R1、R2およびR3は同時に水素原子ではなく、そして、
R2は
1.水素原子、
2.ハロゲン、
3.−O−(C1−C4)−アルキル、または、
4.−(C1−C4)−アルキル
であるか、または、
R1およびR2またはR2およびR3は、それらが各々結合している炭素原子と一緒になって、芳香族または飽和であり、そして、酸素、窒素またはイオウから選択されるヘテロ原子0、1または2個を含む5または6員環を形成し、そして、他の基R1またはR3は、
1.水素原子、
2.ハロゲン、
3.−(C1−C4)−アルキル(ここで、アルキルは未置換であるか、または、ハロゲンにより1、2または3回置換されている)、
4.−O−(C1−C4)−アルキル(ここで、アルキルは未置換であるか、または、ハロゲンにより1、2または3回置換されている)
である式Iの化合物、および/または、式Iの化合物の全ての立体異性体、および/またはいずれかの比におけるこれらの形態の混合物、および/または式Iの化合物の生理学的に許容性のある塩に関する。
Aは炭素原子または窒素原子であり、
R1およびR3は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
1.水素原子、または、
2.トリフルオロメチル、
であり、
ここで、R1、R2およびR3は同時に水素原子であることはなく、そして、
R2は、
1.水素原子、
2.塩素、
3.フッ素、
4.メトキシ、または、
5.メチル
であるか、または、
他の基R1またはR3は、
1.水素原子、
2.塩素、
3.フッ素、
4.トリフルオロメチル、
5.メトキシ、または、
6.メチル
である式Iの化合物に関する。
「R1およびR2またはR2およびR3は、それらが各々結合している炭素原子と一緒になって、芳香族または飽和であり、そして、酸素、窒素またはイオウから選択されるヘテロ原子0、1または2個を含む5または6員の環を形成する」という表現はジオキソラン、ピロール、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、ピラゾール、イミダゾール、ピラゾリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、ピラン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、オキサゾール、イソオキサゾール、2−イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、オキソチオラン、チオピラン、チアゾール、イソチアゾール、2−イソチアゾリン、イソチアゾリジンまたはチオモルホリンから誘導することのできる基を意味するものとする。
a)下記式III:
b)式IIの化合物を式IIIの化合物と反応させて下記式IV:
により製造することができる。
本発明の化合物は、2種の成分、即ち式(II)のピリミジンまたはピリジン誘導体と式(III)のアミンを等モル量または約5倍までの過剰量のIIIとを混合し、そして、それらを−30℃〜150℃、好ましくは20℃〜100℃までの温度で、反応が終了するまで反応させることにより、最も単純な方法で製造される。式IVの化合物を製造する場合は、(III)のアミンは等モル量までの式IIIの化合物と混合し、上記した通り反応させる。反応の完了は例えば薄層クロマトグラフィーまたはHPLC−MSを用いて決定することができる。この方法の変法では、反応を適当な溶媒、例えばジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、塩素化炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルムもしくはトリ−もしくはテトラクロロエチレン、ベンゼン、トルエン、または他の極性溶媒、例えばジメチルホルムミド、アセトンもしくはジメチルスルホキシド中で行う。この場合もまた、式(III)のアミンの過剰量を用いることができ、その過剰量は約5倍量までの量であることができる。この場合の反応温度は室温〜溶媒の沸点であり、室温〜130℃の範囲の温度が特に好ましい。
〔実施例1〕
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸ジベンジルアミド(式I:R1=R2=H)
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸1.7gをトルエン20mlに懸濁し、チオニルクロリド2.4gおよびジメチルホルムミド0.2mlを添加した。ガスの発生が完全に観察されなくなるまで(約3時間)混合物を還流下に加熱した。溶媒約5mlを留去し、次に混合物を0℃〜10℃に冷却し、トルエン10mlに溶解したベンジルアミン2.7gを添加した。溶液をゆっくり加熱して室温にし、次に室温で12時間攪拌し、蒸発乾固させた。残留物を塩化メチレン50mlに溶解し、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液とともに振とうすることにより3回抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。
固体をジイソプロピルエーテルから再結晶させた。
収量:2.1g;融点:131℃〜132℃
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸ビス(3−クロロ−4−フルオロベンジルアミド)(式I:R1=Cl;R2=F)
以下の化合物を実施例2と同様に製造した。
ジメチルピリミジン−4,6−ジカルボキシレート
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸10g(0.059モル)をメタノール1.4l中に懸濁し、その後濃塩酸10.93ml(0.356モル)を添加し、混合物を3時間還流下(65℃)で攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、その後残留物を再度メタノールに溶解し、混合物を濾過し、得られた溶液を濃縮した。
収量:11.02g(94.4%) MS(ES+):m/e=197.20
収量:1.268g(36%) MS(ES+):m/e=272.20
得られた化合物メチル6−ベンジルカルバモイルピリミジン−4−カルボキシレート200mg(0.737ミリモル)をDMF4mlに溶解し、その後、3−トリフルオロメチルベンジルアミン225.98mg(1.29ミリモル)を添加し、混合物を1日50℃で攪拌した。その後、溶液を減圧下で濃縮した。残留物を分取用HPLCで精製した(水/アセトニトリル勾配、PurospherRP18)。ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−ベンジルアミド−6−(3−トリフルオロメチルベンジルアミド)を減圧下で濃縮し、凍結乾燥した。
収量:240mg(79%) MS(ES+):m/e=415.27
ヒトコラゲナーゼ−3(MMP−13)の触媒ドメインの酵素活性の測定
本蛋白はINVITEK,Berlin(カタログ番号30100803)から不活性のプロ酵素として入手した。プロ酵素2容量部を1.5時間37℃でAPMA溶液1容量
部とともにインキュベートした。APMA溶液は、0.1mmol/lNaOH中のp−酢酸アミノフェニル水銀の10mmol/l溶液から、これをTris/HCl緩衝液、pH7.5の3容量部で希釈することにより調製した(下記参照)。1mmol/l HClを添加することによりpHを7.0〜7.5に調節した。酵素を活性化した後、1.67μg/mlの濃度になるまでTris/HCl緩衝液で希釈した。
酵素活性を測定するために、酵素溶液10μlをジメチルスルホキシドの緩衝3%(v/v)溶液10μlとともに15分間インキュベートした(反応1)。酵素阻害活性を測定するために、酵素溶液10μlを酵素阻害剤を含有するジメチルスルホキシドの緩衝3%(v/v)溶液10μlとともにインキュベートした(反応2)。
酵素活性は消光/分の増大として表示した。
%阻害=100−[(消光増大/反応2の分数)/(消光増大/反応1の分数)×100]
IC50、即ち酵素活性を50%阻害するために必要な阻害剤の濃度は種々の阻害剤濃度における%阻害をプロットすることによりグラフ上で求めた。
以下の表4に結果を示す。
化合物ピリミジン−4,6−ジカルボン酸ジエチルアミドをEP0418797に記載のとおり調製した。上記実施例において記載したとおりヒトコラゲナーゼ−3(MMP−13)の阻害に関するIC50値を測定したところ、90000nMの値が得られた。従ってこの化合物はMMP13に対して実質的には阻害作用を有していない。
酵素ヒト好中球コラゲナーゼおよびヒトストロメリシンはWeithmann et al.,Inflamm Res,46(1997),p.246−252に記載の通り活性触媒ドメインとして調製した。酵素活性の測定、および、酵素活性に対する阻害剤の阻害作用の測定もその文献に記載の通り行った。
Claims (2)
- 下記式I:
Aは窒素原子であり、
R1およびR3は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
1.水素原子、
2.−(C1−C4)−アルキル(ここで、アルキルは、ハロゲンにより1、2または3回置換されている)、
3.−O−(C1−C4)−アルキル(ここで、アルキルは、ハロゲンにより1、2または3回置換されている)
であり、
R2は、
1.水素原子、
2.ハロゲン、
3.−(C1−C4)−アルキル、
4.−O−(C1−C4)−アルキル
であり、
(ただし、
a)基R1、R2およびR3は全て同時に水素であるか、または、
b)R1、R2およびR3の基全ては相互に独立して、水素原子、ハロゲン、−(C1−C4)−アルキルまたは−(C1−C4)−アルコキシのみである場合を除くものとする)
または
R1およびR2またはR2およびR3は、それらが各々結合している炭素原子と一緒になって、ジヒドロフラン環を形成し、そして、
他の基R1またはR3は、
1.水素原子、
2.ハロゲン、
3.−(C1−C4)−アルキル(ここで、アルキルは未置換であるか、または、ハロゲンにより1、2または3回置換されている)、
4.−O−(C1−C4)−アルキル(ここで、アルキルは、ハロゲンにより1、2または3回置換されている)]
の化合物、および/または、式Iの化合物の全ての立体異性体、および/またはいずれかの比におけるこれらの形態の混合物、および/または式Iの化合物の生理学的に許容性のある塩。 - 薬学的に適当であり生理学的に許容性のある担体物質、添加剤および/または他の活性化合物および補助物質とともに請求項1に記載の式Iの化合物少なくとも1種の有効含有量を含む医薬。
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