NO330345B1 - Pyrimidin-4,6-dikarboksylsyrediamider, fremgangsmate for fremstilling derav samt sammensetning inneholdende minst en slik forbindelse - Google Patents

Pyrimidin-4,6-dikarboksylsyrediamider, fremgangsmate for fremstilling derav samt sammensetning inneholdende minst en slik forbindelse Download PDF

Info

Publication number
NO330345B1
NO330345B1 NO20052628A NO20052628A NO330345B1 NO 330345 B1 NO330345 B1 NO 330345B1 NO 20052628 A NO20052628 A NO 20052628A NO 20052628 A NO20052628 A NO 20052628A NO 330345 B1 NO330345 B1 NO 330345B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
pyrimidine
dicarboxylic acid
benzylamide
substituted
Prior art date
Application number
NO20052628A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20052628D0 (no
NO20052628L (no
Inventor
Klaus Ulrich Weithmann
Reinhard Kirsch
Otmar Klingler
Jorg Habermann
Christian Engel
Bernard Pirard
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10251019A external-priority patent/DE10251019A1/de
Priority claimed from DE10254092A external-priority patent/DE10254092A1/de
Application filed by Sanofi Aventis Deutschland filed Critical Sanofi Aventis Deutschland
Publication of NO20052628D0 publication Critical patent/NO20052628D0/no
Publication of NO20052628L publication Critical patent/NO20052628L/no
Publication of NO330345B1 publication Critical patent/NO330345B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Det beskrives pyrimidin-4,6-dikarboksamider med formel (1), der substituentene har de nærmere definerte betydninger. Forbindelsene med formel (I) er egnet for selektiv inhibering av kollagenase (MMP 13). Pyrimidin-4,6-dikarboksamidene kan således benyttes for behandling av degenerative leddsykdommer.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye pyrirnidin-4,6-dikarboksylsyrediamider, fremgangsmåte for fremstilling samt farmasøytisk sammensetning inneholdende minst en slik forbindelse. Forbindelsene kan anvendes for selektiv inhibering av kollagenase (MMP 13), og de kan derfor anvendes for behandling av degenerative leddsykdommer.
Det er kjent at pyrimidin-4,6-dikarboksylsyrediamider og 2,4-substituerte pyridin-N-oksider inhiberer enzymene prolin- og lysinhydroksylase og derved bevirker en inhibering av kollagenbiosyntese ved påvirkning av den kollagenspesifikke hydroksyleringsreaksjon (EP 0418797; EP 0463592). På grunn av denne inhibering av kollagenbiosyntesen dannes det et ikke-funksjonsdyktig, underhydroksylert kollagenmolekyl som kun i liten grad kan avgis fra cellene til det ekstracellulære rom. Det underhydroksylerte kollagen kan i tillegg ikke bygges inn i kollagenmatriksen og blir meget lett brutt ned proteolytisk. Som følge av denne virkning, reduseres totalt sett mengden av ekstracellulært avleiret kollagen. Fra WO 02/064571 og WO 02/064080 er det kjent at spesielle pyridin-2,4-dikarboksylsyrediamider og pyrimidin-4,6-dikarboksylsyrediamider kan være allosteriske inhibitorer av MMP 13.
I sykdommer som osteoartritt og reumatiske sykdommer, skjer det en ødeleggelse av leddene, særlig betinget ved den proteolytiske nedbrytning av kollagen på grunn av kollagenaser. Kollagenaser tilhører superfamilien av metalloproteinasene (MP), hhv. matriksmetallproteinasene (MMP). MMP'ene spalter kollagen, laminin, proteoglykaner, elastin eller gelatin under fysiologiske betingelser og spiller derfor en viktig rolle i knokkel- og bindevev. Et stort antall forskjellige inhibitorer av MMP'er, hhv. kollagenasene, er kjent (EP 0 606 046; W094/28889). Mangler ved de kjente inhibitorer av MMP'er er ofte den manglende spesifisitet ved inhiberingen kun for en klasse MMP'er. Derfor hemmer de fleste MMP-inhibitorer flere MMP'er samtidig, fordi de katalytiske domener av MMP'ene oppviser en lik struktur. Som følge av dette virker inhibitorene på uønsket måte på flere enzymer, også slike med vitale funksjoner (I. Massova, et al., The FASEB journal (1998) 12, 1075-1095).
I forsøket på å finne virksomme forbindelser for behandling av bindevevssykdommer er det nå funnet at forbindelsene som anvendes ved oppfinnelsen er sterke inhibitorer av matriksmetalloproteinase 13, mens de anvendte forbindelsene ifølge oppfinnelsen i det vesentlige er uvirksomme mot MMP'ene 3 og 8.
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er derfor en forbindelse med formel I
og/eller alle stereoisomere former av forbindelsen med formel I og/eller blandinger av disse former i et hvilket som helst forhold, og/eller et fysiologisk godtakbart salt av forbindelsene med formel I, hvorved
RI er hydrogenatom eller -(Ci-C6)-alkyl,
R2 er -(Ci-C6)alkyl, hvor alkyl er substituert en, to eller tre ganger med
-(C6-Ci4)-aryl, hvori aryl er substituert en, to eller tre ganger, uavhengig av hverandre, med
1) -(C0-C6)-alkyl-C(O)-N-(R9)-(R10), hvori R9 og RI 0 er like eller forskjellige og er, uavhengig av hverandre
i) hydrogenatom eller
ii) -(Ci-C6)-alkyl, eller
R9 og RIO danner, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en 5-, 6- eller 7-leddet mettet ring, hvor ett heteroatom fra serien oksygen, svovel og nitrogen også kan erstatte ett eller to karbonatomer og, i tilfellet nitrogen, kan nitrogenatomene, uavhengig av hverandre, være usubstituerte eller substituerte med (Q-C^-alkyl,
2) -(C0-C6)-alkyl-C(O)-NH-CN,
3) -O(C0-C6)-alkyl-C(O)-N(R9)-R( 10), hvori R9 og RI0 har den ovenfor angitte betydningen, 4) -0(Co-C6)-alkyl-C(0)-N(R8)-(Co-C6)-alkyl-N(R9)-(R10), hvori R8 er i) hydrogenatom
ii) -(Ci-C6)-alkyl, hvori alkyl er usubstituert eller substituert en, to eller tre ganger, uavhengig av hverandre, med -NH2, -CN, -OH, -C(O)-NH-OH, N02, -C(0)-0(Ci-C6)-alkyl, eller halogen eller
iii) OH og
hvori R9 og RIO har den ovenfor angitte betydningen,
5) -(C0-C6)-alkyl-C(O)- N(R8)-(C0-C6)-alkyl-Het, hvor R8 har den ovenfor angitte betydningen og Het er et mettet eller umettet, monocyklisk eller bicyklisk, 3- til 10-leddet, heterocyklisk ringsystem som inneholder 1, 2 eller 3 like eller forskjellige ringheteroatomer fra rekken nitrogen, oksygen og svovel, og er usubstituert eller substituert en, to eller tre ganger uavhengig av hverandre med
a) halogen,
b) cyano,
c) nitro,
d) hydroksy,
e) amino,
f) -C(0)-0-(Ci-C6)-alkyl,
g) -C(0)-OH,
h) -(Ci-C6)-alkyl, hvor alkyl er usubstituert eller substituert
en, to eller tre ganger med halogen,
i) -0-(Ci-C6)-alkyl, hvor alkyl er usubstituert eller substituert en, to eller tre ganger med halogen eller - N(R9)-(R10), eller
j) =0,
k) -Het,
1) -(C2-C6)-alkenyl, hvor alkenyl er usubstituert eller substituert en, to eller tre ganger med halogen eller
-N(R9)-(R10), eller
m) -(C2-C6)-alkynyl, hvor alkynyl er usubstituert eller substituert en, to eller tre ganger med halogen eller
-N(R9)-(R10), eller
6) -(Co-C6)-alkyl-C(0)-N(R8)-(C6-Ci4)-aryl, hvor aryl er usubstituert eller substituert en, to eller tre ganger, uavhengig av hverandre, med de ovenfor nevnte restene a) til m),
R3, R4, R5, R6 og R7 er like eller forskjellige og er, uavhengig hverandre,
1. hydrogenatom,
2. halogen,
3. -(Ci-C6)-alkyl, hvori alkyl er usubstituert eller substituert en, to eller tre ganger, med halogen, 4. -0-(Ci-C6)-alkyl, hvori alkyl er usubstituert eller substituert en, to eller tre ganger med halogen, eller
5. -S-(Ci-C6)-alkyl eller
R4 og R5 eller R5 og R6, danner sammen med karbonatomene som de i hvert tilfelle er bundet til, uavhengig av hverandre, en 5- eller 6-leddet ring som er aromatisk eller mettet og inneholder null, ett eller to heteroatomer fra rekken oksygen, nitrogen eller svovel, hvor ringen er usubstituert eller er substituert ved ett eller flere karbonatomer, en eller to ganger, med halogen og de andre restene R3, R6 og R7 eller R3, R4 og R7 har den ovenfor angitte betydningen ifølge 1. til 5..
Michael Murray kunne vise at forbindelser som inneholder en usubstituert benzo[l,3]dioksolring som rest, hemmer de cytokrome P450 leverenzymer (Michael Murray, Current Drug Metabolism 2000, 67-84). Den nevnte rest gjøres ansvarlig for denne signifikante, toksikologiske effekt. Derfor er denne utelukket fra forbindelsene med formel I.
En ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er en forbindelse med formel I, der
RI er hydrogenatom eller -(Ci-C6)-alkyl,
R2 er -(Ci-C6)-alkyl, hvor alkyl er substituert en, to eller tre ganger med fenyl, hvori fenyl er substituert en, to eller tre ganger, uavhengig av hverandre, med
1) -(C0-C6)-alkyl-C(O)-N(R9)-(R10) hvori R9 og RIO er like eller forskjellige og er uavhengig av hverandre
i) hydrogenatom eller,
ii) -(Ci-C6)-alkyl, eller
R9 og RIO danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til en 5-, 6- eller 7-leddet, mettet ring, hvorved et heteroatom fra rekken oksygen, svovel og nitrogen også kan erstatte ett eller to karbonatomer og, i tilfellet nitrogen, kan nitrogenatomene, uavhengig av hverandre, være usubstituerte eller substituerte med (Ci-C6)-alkyl,
2) -(C0-C6)-alkyl-C(O)-NH-CN,
3) -(C0-C6)-alkyl-C(O)-N(R9)-(R10), hvor R9 og RIO har den ovenfor angitte
betydningen,
4) -(Co-C6)-alkyl-C(0)-N(R8)-alkyl-N(R9)-(R10), hvori R8 er i) hydrogenatom
ii) -(Ci-C6)-alkyl, hvori alkyl er usubstituert eller substituert en, to eller tre ganger, uavhengig av hverandre, med -NH2, -CN, -OH, -C(0)-OH,
-C(0)-OH, -C(0)-OH, C(0)-NH-OH, N02, -C(0)-0-(Ci-C6)-alkyl, eller halogen eller
iii) -OH, og hvori R9 og RIO har den ovenfor angitte betydningen,
5) -(C0-C6)-alkyl-C(O)—N(R8)-(C0-C6)-alkyl-Het, hvori R8 har den ovenfor angitte betydningen og Het er en rest fra gruppen azepin, azetidin, aziridin, benzimidazol, benzofuran, benzo[l,4]dioksin, 1,3-benzodioksol, 4H-benzo[l,4]oksazin, benzoksazol, benzotiazol, benzotiofen, kinazolin, kinolin, kinoksalin, kroman, cinnolin, 1,2-diazepin, 1,3-diazepin, 1,4-diazepin, 1,4-dioksin, dioksol, furan, imidazol, indazol, indol, isokinolin, isokroman, isoindol, isotiazol, isoksazol, morfolin, 1,2-oksazin, 1,3-oksazin, 1,4-oksazin, oksazol, oksiran, piperazin, piperidin, ftalazin, pyran, pyrazin, pyrazol, pyridazin, pyridin, pyrimidin, pyridoimidazol, pyridopyridin, pyridopyrimidin, pyrrol, pyrrolidin, tetrazol, 1,2-tiazin, 1,3-tiazin, 1,4-tiazin, tiazol, tiomorfolin, tiofen, tiopyran, 1,2,3-triazin, 1,3,5-triazin, 1,2,4-triazin, 1,2,3-triazol eller 1,2,4-triazol og hvori Het er usubstituert eller substituert en, to eller tre ganger, uavhengig av hverandre, med
a) halogen,
b) cyano,
c) nitro,
d) hydroksy,
e) amino,
f) -C(0)-0-(Ci-C6)-alkyl,
g) -C(0)-OH,
h) -(Ci-C6)-alkyl, hvor alkyl er usubstituert eller substituert
en, to, eller tre ganger med halogen,
i) -0-(Ci-C6)-alkyl, hvori alkyl er usubstituert eller substituert en, to eller tre ganger, med halogen eller - N(R9)-(R10),
j)<=>o,
k) -Het, hvori Het er som definert ovenfor,
1) -(C2-C6)-alkenyl, hvor alkenyl er usubstituert eller substituert en, to eller tre ganger med halogen eller - N(R9)-(R10), eller
m) -(C2-C6)-alkynyl, hvori alkynyl er usubstituert eller substituert en, to eller tre ganger med halogen eller
-N(R9)-(R10), eller
6) -(Co-C6)-alkyl-C(0)-N(R8)-(Co-C6)-alkyl-(C6-Ci4)-fenyl, hvor fenyl
er usubstituert eller substituert en, to eller tre ganger, uavhengig av hverandre, med de ovenfor nevnte restene a) til m),
R3, R4, R5, R6 og R7 er like eller forskjellige og er, uavhengig av hverandre,
1. hydrogenatom,
2. halogen,
3. -(Ci-C6)-alkyl, hvori alkyl er usubstituert eller substituert, en, to eller tre ganger, med halogen, eller 4. -0-(Ci-C6)-alkyl, hvori alkyl er usubstituert eller substituert, en, to eller tre ganger, med halogen, eller
R4 og R5 eller R5 og R6 danner, sammen med karbonatomene som de i hvert tilfelle er bundet til, uavhengig av hverandre, en dioksan-, dioksol-, dihydrofuran- eller furanring, hvor ringen er usubstituert eller substituert, ved ett eller ved flere karbonatomer, en eller to ganger, med halogen og de andre restene R3, R6 og R7 eller R3, R4 og R7 har den ovenfor angitte betydningen for 1. til 4.
En ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er en forbindelse med formel I, der
RI er hydrogenatom,
R2 er -(Ci-C3)-alkyl, hvor alkyl er substituert med fenyl, hvori fenyl er substituert en, to eller tre ganger, uavhengig av hverandre, med 1) -(C0-C6)-alkyl-C(O)-N(R9)-(R10) hvori R9 og RIO er hydrogenatom,
metyl, etyl, propyl eller butyl, eller
R9 og RIO danner, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en rest som kan avledes fra pyrrolidin, piperidin, pyrazolidin, pyrazin, tetrazin, imidazolidin, piperazin, isoksazolidin, morfolin, isotiazolidin og, i tilfellet nitrogen, kan nitrogenatomene uavhengig av hverandre være usubstituerte eller substituerte med (Ci-C4)-alkyl,
2) -(C0-C4)-alkyl-C(O)-NH-CN,
3) -O-(C0-C6)-alkyl-C(O)-N(R9)-(R10), hvori R9 og RIO har den ovenfor
angitte betydningen,
4) -(Co-C6)-alkyl-C(0)-N(R8)-(Co-C6)-alkyl-N(R9)-(R10), hvori R8 er
hydrogen, metyl, etyl, propyl eller butyl, og R9 og RIO har den ovenfor angitte betydningen,
5) -C(O)-N(R8)-(C0-C2)-alkyl-Het, hvor R8 har den ovenfor angitte
betydningen og Het er azepin, azetidin, aziridin, benzimidazol, benzofuran, benzo[l,4]dioksin, 1,3-benzodioksol, 4H-benzo[l,4]oksazin, benzoksazol, benzotiazol, benzotiofen, kinazolin, kinolin, kinoksalin, kroman, cinnolin, 1,2-diazepin, 1,3-diazepin, 1,4-diazepin, 1,4-dioksin, dioksol, furan, imidazol, indazol, indol, isokinolin, isokroman, isoindol, isotiazol, isoksazol, morfolin, 1,2-oksazin, 1,3-oksazin, 1,4-oksazin, oksazol, oksiran, piperazin, piperidin, ftalazin, pyran, pyrazin, pyrazol, pyridazin, pyridin, pyrimidin, pyridoimidazol, pyridopyridin, pyridopyrimidin, pyrrol, pyrrolidin, tetrazol, 1,2-tiazin, 1,3-tiazin, 1,4-tiazin, tiazol, tiomorfolin, tiofen, tiopyran, 1,2,3-triazin, 1,3,5-triazin, 1,2,4-triazin, 1,2,3-triazol eller 1,2,4-triazol og Het er usubstituert eller substituert en, to eller tre ganger, uavhengig av hverandre, med
a) halogen,
b) cyano,
c) nitro,
d) hydroksy,
e) amino,
f) -C(0)-0-(Ci-C4)-alkyl,
g) -C(0)-OH,
h) -(Ci-C4)-alkyl, hvor alkyl er usubstituert eller substituert
en, to eller tre ganger med halogen,
i) -0-(Ci-C4)-alkyl, hvor alkyl er usubstituert eller substituert en, to eller tre ganger, med halogen, eller 6) -C(0)-N(R8)-(Co-C4)-alkyl-fenyl, hvor fenyl er usubstituert eller
substituert en, to eller tre ganger uavhengig av hverandre med de ovenfor angitte rester a) til i),
R3, R4, R5, R6 og R7 er like eller forskjellige og er, uavhengig av hverandre,
1. hydrogenatom,
2. halogen,
3. -(Ci-C6)-alkyl, hvori alkyl er usubstituert eller substituert en, to eller tre ganger, med halogen, 4. -0-(Ci-C6)-alkyl, hvori alkyl er usubstituert eller substituert en, to eller tre ganger, med halogen, eller
R4 og R5 eller R5 og R6 danner, sammen med karbonatomene som de er bundet til, uavhengig av hverandre, en dioksan-, dioksol-, dihydrofuran- eller furanring og de andre restene er R3, R6 og R7 eller R3, R4 og R7 har de ovenfor angitte betydningene ifølge 1. til 4.
En ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er en forbindelse med formel I som er valgt fra: pyrimidin-4,6-karboksylsyre 4-(4-dietylkarbamoylbenzylamid) 6-(3-metyloksybenzylamid),
pyrimidin-4,6-karboksylsyre 4-(3-metoksybenzylamid) 6-(4-propylkarbamoylbenzylamid),
pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(4-isopropylkarbamoylbenzylamid) 6-(3-metoksybenzylamid),
pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-[(2-dimetylaminoetylkarbamoyl) benzylamid] 6-(3-metoksy-benzylamid),
pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4- [(2,3 -dihydrobenzo[ 1,4] dioksin-6-ylmetyl)amid] -6- [4-(2 -dimetylaminoetylkarbamoyl)benzylamid],
pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(3-klor-4-fluorbenzylamid) 6-[4-(2-dimetylaminoetylkarbamoyl)benzylamid],
pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(4-fluor-3-metylbenzylamid) 6- {4-[2(4-metylpiperazin-1 -yl)-2-oksoetyl]benzylamid},
pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(4-fluor-3-metylbenzylamid) 6-[4(2-morfolin-4-yl-2-oksoetoksy)benzylamid],
pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(4-dietylkarbamoylmetoksybenzylamid) 6- (4-fluor-3-metylbenzylamid),
pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(4-fluor-3-metylbenzylamid) 6-[4(isopropylkarbamoylmetyl)benzylamid],
pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(4-fiuor-3-metylbenzylamid) 6- {4-[(2-morfolin-4-yletylkarbamoyl)metyl]benzylamid},
pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(4-dietylkarbamoylmetylbenzylamid) 6-(4-fluor-3-metylbenzylamid),
pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(4-fiuor-3-metylbenzylamid) 6-[4-(2-morfolin-4-yl-2-oksoetyl)benzylamid],
pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(4-fluor-3-metylbenzylamid) 6-[4-(isopropylkarbamoylmetoksy)benzylamid],
pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(3-metoksybenzylamid) 6-[4-(2-morfolin-4-yletylkarbamoyl)benzylamid],
pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(3-metoksybenzylamid) 6-[4-(2-pyrrolidin-1 -yl-etylkarbamoyl)benzylamid],
pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(4-fluor-3-metylbenzylamid) 6-[4-(tiomorfolin-4-karbonyl)benzylamid],
pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(3-metoksybenzylamid) 6-[4-(tiomorfolin-4-karbonyl) benzylamid],
pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(4-cyanokarbamoylbenzylamid) 6- (4-fluor-3-metylbenzylamid),
pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(3-metoksybenzylamid) 6- [4-(3 -morfolin-4-ylpropy lkarbamoyl)benzylamid],
pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4- [(2,3-dihydrobenzofuran-5 -ylmety l)amid] 6- [4(3-morfolin-4-yl-propyl-karbamoyl)benzylamid],
pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(4-fiuor-3-metylbenzylamid) 6-[4-(4-metylpiperazin-1 -karbonyl)benzylamid],
pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-[(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylmetyl)amid] 6- {4-[(pyridin-4-ylmetyl)karbamoyl]benzylamid},
pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(4-N-cyanokarbamoylbenzylamid) 6-[(2,3-dihydrobenzofuran-5 -ylmetyl)amid],
pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(4-N-cyanokarbamoylbenzylamid) 6- (3-metoksybenzylamid),
pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(4-fiuor-3-metylbenzylamid) 6-[4-(morfolin-4-karbonyl)benzylamid],
pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(4-fluor-3-metylbenzylamid) 6-[4(2-piperazin-l-yletylkarbamoyl)benzylamid],
pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(4-tert-butylkarbamoylbenzylamid) 6-(3-metoksybenzylamid),
pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(3-metoksybenzylamid) 6-{4-[metyl-(l - metylpiperidin-4-yl)karbamoyl]benzylamid},
pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(4-fiuor-3-metylbenzylamid) 6-[4-(2-pyrrolidin- 1-yl-etylkarbamoyl)benzylamid],
pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(3-metoksybenzylamid) 6-[3-(2-morfolin-4-y letylkarbamoyl)benzy lamid],
pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(4-fiuor-3-metylbenzylamid) 6-[4-(2-morfolin-4-yletylkarbamoyl)benzylamid],
[4-( {[6-(4-fluor-3-metylbenzylkarbamoyl)-pyrimidin-4-karbonyl]-amino} -metyl)-benzoylamino]eddiksyremetylesterester,
pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(3-metoksybenzylamid) 6-[3(morfolin-4-karbonyl)-benzylamid],
pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(3-metoksybenzylamid) 6- {4-[(piperidin-4-ylmetyl)-karbamoyl]benzylamid},
pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(3 -metoksybenzylamid) 6- [4-(piperidin-4-ylkarbamoyl)-benzylamid],
pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(4-fluor-3-metylbenzylamid) 6-[4-(piperidin-4-ylkarbamoyl)benzylamid],
pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(4-fiuor-3-metylbenzylamid) 6-{4-[metyl-(l-metylpiperidin-4-yl)karbamoyl]benzylamid},
pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(4-fluor-3-metylbenzylamid) 6- {4-[(piperidin-4-ylmetyl)karbamoyl]benzylamid},
pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(3-metoksybenzylamid) 6-[4-(4-metyl-piperazin-1 - karbonyl)benzylamid],
pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4- [(2,3-dihydrobenzofuran-5 -ylmety l)amid] 6- [4-(morfolin-4-karbonyl)-benzylamid],
pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4- [(2,3-dihydrobenzofuran-5 -ylmety l)amid] 6- [4-(4-metylpiperazin-1 -karbonyl)benzylamid],
pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4- [(2,3-dihydrobenzofuran-5 -ylmety l)amid] 6- [4-(2 - morfolin-4-yletylkarbamoyl)benzylamid],
pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(3 -klor-4-fluorbenzylamid) 6- [4-(2 -pyrrolidin-1 - yletylkarbamoyl)benzylamid],
pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre4-(3-metoksybenzylamid) 6-[4-(morfolin-4-karbonyl)benzylamid],
pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(3-metoksybenzylamid) 6-{4-[(pyridin-4-ylmety l)karbamoyl]benzylamid],
pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(3-klor-4-fluorbenzylamid) 6-(4-dietylkarbamoylbenzylamid),
pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(3-klor-4-fluorbenzylamid) 6-[4-(morfolin-4-karbonyl)benzylamid],
pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(3-klor-4-fluorbenzylamid) 6-[4-(2-morfolin-4-yletylkarbamoyl)benzylamid], eller
pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(4-dietylkarbamoylbenzylamid) 6-(3-metoksybenzylamid).
Med "halogen" menes fluor, klor, brom eller jod.
Med begrepet "-(C6-Ci4)-aryl" menes aromatiske hydrokarboner med 6 til 14 karbonatomer i ringen. -(C6-Ci4)-arylrester er f.eks. fenyl, naftyl, f.eks. 1-naftyl, 2-naftyl, bifenylyl, som f.eks. 2-bifenylyl, 3-bifenylyl og 4-bifenylyl, antryl eller fluorenyl. Bifenylylrester, naftylrester og særlig fenylrester er foretrukne arylrester.
Med begrepet "-R4 og R5, eller R5 og R6, sammen med karbonatomene hvortil de er bundet, uavhengig av hverandre, danner en 5- eller 6-leddet ring, som er aromatisk eller mettet og inneholder null, et eller to heteroatomer fra rekken oksygen, nitrogen eller svovel", menes ringsystemer som kan avledes fra dioksol, pyrrol, pyrrolidin, pyridin, piperidin, dioksan, tetrahydropyridin, pyrazol, imidazol, pyrazolin, imidazolin, pyrazolidin, imidazolidin, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, piperazin, pyran, furan, dihydrofuran, tetrahydrofuran, oksazol, isoksazol, 2-isoksazol, isoksazolidin, morfolin, oksotiolan, tiopyran, tiazol, isotiazol, 2-isotiazolin, isotiazolidin eller tiomorfolin.
Med begrepet "Het" menes et mettet eller umettet, monocyklisk eller bicyklisk, 3- til 10-leddet, heterocyklisk ringsystem som inneholder 1,2 eller 3 like eller forskjellige ringheteroatomer fra rekken nitrogen, oksygen eller svovel. Het inneholder i det tilgrunnliggende monocykliske eller bicykliske, heterocykliske ringsystem 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 eller 10 ringatomer. Det monocykliske ringsystem kan være en 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-leddet ring. I bicyklisk Het kan to ringer være forbundet med hverandre, hvorav en kan være en 5-leddet eller 6-leddet, heterocyklisk ring og den andre en 5- eller 6-leddet, heterocyklisk eller karbocyklisk ring. En bicyklisk Het-gruppe kan f.eks. bestå av 8, 9 eller 10 ringatomer.
Het inneholder mettede, heterocykliske ringsystemer som ikke har noen dobbeltbinding i ringene og likeledes umettede, heterocykliske ringsystemer inkludert monoumettede og polyumettede, heterocykliske ringsystemer som har en eller flere dobbeltbindinger og danner et stabilt ringsystem. Umettede ringer kan være delvis umettet eller danne et aromatisk sysem. I Het-gruppen er det identiske eller forskjellige heteroatomer fra rekken nitrogen, oksygen eller svovel. Eksempler på heterocykler som kan avledes fra Het-gruppen er akridinyl, azocinyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzotiofuranyl, benzotiofenyl, benzoksazolyl, benztiazolyl, benztriazolyl, benztetrazolyl, benzisoksazolyl, benzisotiazolyl, benzimidazalinyl, karbazolyl, 4aH-karbazolyl, karbolinyl, kromanyl, kromenyl, cinnolyl, dekahydrokinolinyl, 2H,6H-l,5,2-ditiazinyl, dihydrofuro[2,3-b]-tetrahydrofuran, furanyl, furazanyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, lH-indazolyl, indolinyl, indolizinyl, indolyl, 3H-indolyl, isobenzofuranyl, isokromanyl, isoindazolyl, isoindolinyl, isoindolyl, isokinolinyl (benzimidazolyl), isotiazolyl, isoksazolyl, morfolinyl, naftyridinyl, oktahydroisokinolinyl, oksadiazolyl, 1,2,3-oksadiazolyl, 1,2,4-oksadiazolyl, 1,2,5-oksadiazolyl, 1,3,4-oksadiazolyl, oksazolidinyl, oksazolyl, oksazolidinyl, pyrimidinyl, fenantridinyl, fenantrolinyl, fenazinyl, fenotiazinyl, fenoksatiinyl, fenoksazinyl, ftalazinyl, piperazinyl, piperidinyl, pteridinyl, purynyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrozolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridooksazol, pyridoimidazol, pyridotiazol, pyridinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, 2H-pyrrolyl, pyrrolyl, kinazolinyl, kinolinyl, 4H-kinolizinyl, kinoksalinyl, kinuklidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroisokinolinyl, tetrahydrokinolinyl, 6H-l,2,5-tiadiazinyl, 1,2,3-tiadiazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, 1,2,5-tiadiazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl og xantenyl.
Foretrukket er azepin, azetidin, aziridin, benzimidazol, benzofuran, benzo[l,4]dioksin, 1,3-benzodioksol, 4H-benzo[l,4]oksazin, benzoksazol, benzotiazol, benzotiofen, kinazolin, kinolin, kinoksalin, kroman, cinnolin, 1,2-diazepin, 1,3-diazepin, 1,4-diazepin, 1,4-dioksin, dioksol, furan, imidazol, indazol, indol, isokinolin, isokroman, isoindol, isotiazol, isoksazol, morfolin, 1,2-oksazin, 1,3-oksazin, 1,4-oksazin, oksazol, oksiran, piperazin, piperidin, ftalazin, pyran, pyrazin, pyrazol, pyridazin, pyridin, pyrimidin, pyridoimidazol, pyridopyridin, pyridopyrimidin, pyrrol, pyrrolidin, tetrazol, 1,2-tiazin, 1,3-tiazin, 1,4-tiazin, tiazol, tiomorfolin, tiofen, tiopyran, 1,2,3-triazin, 1,3,5-triazin, 1,2,4-triazin, 1,2,3-triazol eller 1,2,4-triazol osv. og likeledes ringsystemer som oppnås fra de ovenfor angitte heterocykler ved forbindelse eller påkondensering med en karbocyklisk ring som f.eks. benzoanellerte, cyklopentakondenserte, cykloheksakondenserte eller cykloheptakondenserte derivater av disse heterocykler. Egnede nitrogenheterocykler kan likeledes foreligge som N-oksider eller som kvaternære salter der et egnet nitrogenatom er alkylert med (Ci-C4)-alkylrester.
Het-gruppen kan være usubstituert eller være substituert i henhold til de ovenfor angitte definisjoner.
Med begrepet "R9 og RIO eller R14 og R15, sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet, danner en 5-, 6- eller 7-leddet, mettet ring, hvor ett eller to karbonatomer kan være erstattet med et heteroatom fra rekken oksygen, svovel eller nitrogen", menes rester som lar seg avlede fra imidazolidin, isotiazolidin, isoksazolidin, morfolin, piperazin, piperidin, pyrazin, pyrazolidin, pyrrolidin, tetrazin eller tiomorfolin. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en fremgangsmåte forfremstilling av en forbindelse med formel I, som omtalt ovenfor, kjennetegnet ved at en forbindelse med formel II
a) omsettes med en forbindelse Illa eller Illb der RI, R2, R3, R4, R5, R6 og R7 har den i formel I angitte betydning og Y er halogen, hydroksyl eller Ci-C4-alkoksy eller danner, sammen med karbonylgruppen, en aktiv ester eller et blandet anhydrid, idet forbindelse med formel I dannes, og reaksjonsproduktene omdannes, hvor aktuelt til de fysiologisk godtagbare saltene, eller b) en forbindelse med formel II omsettes med en forbindelse med formel Illa eller Illb til en forbindelse med formel IVa eller IVb.
hvorved RI til R7 har den i formel I angitte betydning og Y er halogen, hydroksyl eller Ci-C4-alkoksy, eller danner sammen med karbonylgruppen en aktiv ester eller et blandet anhydrid, og forbindelsen med formel IVa eller IVb renses, om egnet, og omdannes deretter, med en forbindelse med formel Illa eller Illb, til en forbindelse med formel I
I det følgende skal fremstillingen av forbindelsene ifølge formel I og fremstillingen av de for disse nødvendige utgangsprodukter, så sant de ikke er kommersielt tilgjengelige, beskrives nærmere.
Fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen lykkes best ved at de to komponenter, pyridinderivatet ved formel II og aminet med formel Illa eller Illb, bringes sammen i ekvimolare mengder og omsettes ved temperaturer mellom -30°C og 150°C, fortrinnsvis fra 20°C til 100°C, til forbindelser med formel IVa eller IVb, og at forbindelsene med formel IVa eller IVb deretter omsettes på analog måte med opp til en ekvimolar mengde av aminet med formel Illb eller Illa. Betingelsene for reaksjonen kan bestemmes f.eks. ved hjelp av tynnsjiktkromatografi eller HPLC-MS. En variant av denne metode består i at man arbeider i et egnet oppløsningsmiddel, som dietyleter, dimetoksyetan eller tetrahydrofuran, klorerte hydrokarboner, som metylenklorid, kloroform, tri- eller tetrakloretylen, benzen, toluen eller også polare oppløsningsmidler , som dimetylformamid, aceton eller dimetylsulfoksid. Reaksjonstemperaturene ligger derved mellom romtemperatur og oppløsningsmidlets kokepunkt hvorved temperaturer i området romtemperatur til 130°C er spesielt foretrukket.
Likeledes kan omsetningen skje via et blandet anhydrid som klormaursyreetylester eller via en aktiv ester som paranitrofenylester (Y=ClCH2-COO eller NO2-C6H4-O). Tilsvarende metoder er kjente og beskrevet i litteraturen.
Likeledes kan omsetningen av en forbindelse med formel II eller en forbindelse med formel IVa eller IVb skje med et amin med formel Illa eller Illb hvis Y er OH og den tilsvarende karboksylsyre aktiveres in situ ved brukbare koblingsreagenser. Slike koblingsreagenser er f.eks. karbodiimider, som dicykloheksylkarbodiimid (DCC) eller diisopropylkarbodiimid (DCI) eller N,N'-karbonyldiazol, som N,N'-karbonyldiimidazol eller et uroniumsalt som 0-((cyano(etoksykarbonyl)metylen)-amino)-l,1,3,3-tetrametyluronium tetrafluorborat (TOTU) eller 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-l,1,3,3-tetrametyluronium heksafluorfosfat (HATU). Tilsvarende metoder er kjente. Hvis aminene med formel Illa eller Illb ikke er kommersielt tilgjengelige, kan de fremstilles fra de tilsvarende kommersielt tilgjengelige utgangsforbindelser i henhold til metoder som er kjente i litteraturen. Egnede utgangsforbindelser for aminer er f.eks. nitriler, nitroforbindelser, karboksylsyreamider, karboksylsyreestere, karboksylsyrer, aldehyder og bromider. Nitriler, nitroforbindelser og karboksylsyreamider kan i henhold til kjente metoder reduseres til aminer. Karboksylsyrer og karboksylsyreestere kan overføres til karboksylsyreamider. Aldehyder kan via en reduktiv aminering med NUtAc/NaBILtoverføres direkte til aminene eller først overføres til oksimer med hydroksylamin og så overføres til aminer ved reduksjon.
Eventuelt kan omsetningen også foregå i nærvær av baser. Som ytterligere baser kan f.eks. nevnes karbonater eller hydrogenkarbonater, som natrium- eller kaliumkarbonat eller natrium- eller kaliumhydrogenkarbonat eller tertiære aminer, som trietylamin, tributylamin, etyldiisopropylamin eller heterocykliske aminer, som N-alkylmorfolin, pyridin, kinolin eller dialkylanilin.
Eventuelt kan opparbeidingen av produktene, særlig forbindelsene med formel IVa eller IVb, f.eks. skje ved ekstrahering eller kromatografi, f.eks. over kiselgel. Det isolerte produkt kan omkrystalliseres og eventuelt omsettes med egnede syrer til et fysiologisk godtagbart salt. Som egnede syrer kan f.eks. nevnes: mineralsyrer, som saltsyre eller bromhydrogensyre, samt svovel-, fosfor-, salpeter- eller perklorsyre, eller organiske syrer som maur-, eddik-, propion-, rav-, glykol-, melke-, eple-, vin-, sitron-, malein-, fumar-, fenyleddik-, benzo-, metansulfon-, toluensulfon-, oksal-, 4-aminobenzo-, naftalin-1,5-disulfon- eller askorbinsyre.
Utgangsforbindelsene med formel Illa eller Illb kan, i den grad de ikke er kommersielt tilgjengelige, også syntetiseres på enkel måte (se f.eks. "Organikum", Organische Chemisches Grundpraktikum, 15. opplag, VEG Deutscher Verlag der Wissenschaften, 1976; en oversikt over de forskjellige muligheter finnes i metoderegisteret, s. 822).
Utgangsforbindelsene med formel (II) oppnås f.eks. ved omsetning av pyridin-4,6-dikarboksylsyre, til det tilsvarende pyridin-4,6-dikarboksylsyrehalogenid, fortrinnsvis -klorid (i henhold til metoder kjente fra litteraturen), fortrinnsvis i nærvær av en katalysator, som dimetylformamid. Dette syrehalogenid kan så f.eks. omsettes med en egnet alkohol, f.eks. paranitrobenzylalkohol til den tilsvarende aktive ester, eller også med lavere alkoholer, som metanol eller etanol, til de tilsvarende estere. Likeledes kan pyrimidin-4,6-dikarboksylsyren også først, under tilsetning av en egnet karboksylsyre eller en karboksylsyreester, som klormaursyreetyleser, overføres til et blandet anhydrid som så omsettes med aminer med formel Illa eller Illb og IVa eller IVb til produktet ifølge oppfinnelsen produkt. En tilsvarende metode er også beskrevet i litteraturen.
Fremstillingen av pyrimidin-4,6-dikarboksylsyren skjer i henhold til metoder kjente fra litteraturen, f.eks. ved oksidasjon av 4,6-dimetylpyrimidin som i sin tur f.eks. kan oppnås ved katalytisk hydrering av kommersielt tilgjengelig 2-merkapto-4,6-dimetylpyrimidin.
I den grad forbindelsene med formel I tillater diastereoisomere eller enantiomere former og oppstår som blandinger av slike ved den valgte syntese, kan separeringen i de rene stereoisomerer skje enten ved kromatografi på et eventuelt kiralt bærermateriale eller, hvis den racemiske forbindelse med formel I er i stand til saltdannelse, ved fraksjonert krystallisering av de med en optisk aktiv base eller syre som hjelpestoffer, dannede, diasteromere salter. Som kirale stasjonære faser for tynnsjikt- eller søylekromatografisk separering av enantiomerer egner seg f.eks. modifiserte kiselgelbærere (såkalte Pirkle-faser) samt høymolekylære karbohydrater, som triacetylcellulose. For analytiske formål, kan man etter tilsvarende, for fagmannen kjente derivatiseringer, også anvende gasskromatografiske metoder på kirale, stasjonære faser. For enantiomerseparering av de racemiske karboksylsyrer dannes, med en optisk aktiv, og som regel kommersielt tilgjengelig base som (-)-nikotin, (+)- eller (-)-fenyletylamin, kininbaser, L-lysin eller L-eller D-arginin, de forskjellige oppløselige, diastereomere salter, den tyngre oppløselige komponent isolert som faststoff og den lettere oppløselige diastereomer separert fra moderluten og de således oppnådde, diastereomere salter utvunnet som rene enantiomerer. På prinsippielt samme måte kan man overføre de racemiske forbindelser med formel I, som inneholder en basisk gruppe som en aminogruppe, til de rene enantiomerer ved hjelp av optisk aktive syrer som (+)-kamfer-10-sulfonsyre, D- og L-vinsyre, D- og L-melkesyre samt (+)- og (-)-mandelsyre. Videre kan de kirale forbindelser som inneholder alkohol- eller aminfunksjoner, ved hjelp av tilsvarende aktiverte eller eventuelt N-beskyttede enantiomerrene aminosyrer, overføres til de tilsvarende estere eller amider eller eventuelt kan de kirale karboksylsyrer ved hjelp av karboksybeskyttede, enantiomerrene aminosyrer overføres til amidene eller, med enantiomerrene hydroksykarboksylsyrer som melkesyre, overføres til de tilsvarende kirale estere. Således kan kiraliteten for den i enantiomerren form innførte aminosyre-eller alkoholrest benyttes for separering av isomerene idet det foretas en separering av de nå foreliggende diastereomerer ved krystallisering eller kromatografi på egnede stasjonære faser og deretter spaltes den medførte, kirale molekyldel ved hjelp av egnede metoder.
Sure eller basiske produkter av forbindelsene med formel I kan foreligge i form av de respektive salter eller i fri form. Foretrukket er farmakologisk godtagbare salter, f.eks. alkali- eller jordalkalimetallsalter, som hydroklorider, hydrobromider, sulfater, hemisulfater, alle mulige fosfater samt salter av aminosyrer, naturlige baser eller karboksylsyrer.
Fremstillingen av fysiologisk godtagbare salter fra forbindelser med formel I som er i stand til saltdannelse, inkludert deres stereoisomere former, skjer på i og for seg kjent måte. Karboksylsyrene danner med basiske reagenser, som hydroksyder, karbonater, hydrogenkarbonater, alkoholater samt ammoniakk eller organiske baser som trimetyl-eller trietylamin, etanol eller trietanolamin, eller også basiske aminosyrer som lysin, ornitin eller arginin, stabile alkali- eller jordalkalimetall- eller eventuelt substituerte ammoniumsalter. I den grad forbindelsene med formel I oppviser basiske grupper kan man med sterke syrer også fremstille stabile syreaddisjonssalter. For dette formålet kommer i betraktning både uorganiske og organiske syrer, som saltsyre, bromhydrogen-, svovel-, fosfor-, metansulfon-, benzen-, p-touensulfon-, 4-brombenzensulfon-, cykloheksylamidosulfon-, trifluormetylsulfon-, eddik-, oksal-, vin-, rav-, eller trifluoreddiksyre.
På grunn av de farmakologiske egenskaper egner forbindelsene med formel I seg for profylakse og behandling av alle slike sykdommer ved hvis forløp en forsterket aktivitet av matriksmetalloproteinase 13 er involvert.
Dertil hører degenerative leddsykdommer, som osteoartroser, spondyloser, brusksvinn etter leddtrauma eller lengre tids leddro etter meniskus- eller patellaskader eller båndriss. Dertil hører også sykdommer i bindevev som kollagenoser, periodontalsykdommer, sårhelingsforstyrrelser og kroniske sykdommer i bevegelsesapparaturen som inflammatoriske, immunologiske eller stoffskiftebetingede akutte og kroniske artritider, artropatier, myalgier og forstyrrelser i knokkstoffskifte eller kreftsykdommer som brystkreft.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig også en farmasøytisk sammensetning, kjennetegnet ved at den omfatter et effektivt innhold av minst en forbindelse med formel I, som omtalt ovenfor, sammen med et farmasøytisk egnet og fysiologisk godtakbart bærerstoff, additiv og/eller annen aktiv forbindelse og hjelpestoffer.
Anvendelsen av den farmasøytiske sammensetningen ifølge oppfinnelsen kan skje subkutant, intraartikulært, intraperitonealt, eller intravenøst. Foretrukket er den intraartikulære injeksjon. Reaktal, oral, inhalativ, eller transdermal tilførsel er også mulig.
Den farmasøytiske sammensetningen ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved at minst en forbindelse med formel I, sammen med en farmasøytisk egnet og fysiologisk godtagbar bærer og eventuelt ytterligere aktiv bestanddel, tilsetnings- eller hjelpestoffer, bringes til en egnet administreringsform.
Forbindelsene med formel I blandes med de egnede tilsetningsstoffer som bærere, stabilisatorer eller inerte fortynningsmidler og bringes ved egnede metoder til egnet administreringsform som tabletter, drageer, stikkapsler, vandige alkoholiske eller oljesuspensjoner eller vandige eller oljeoppløsninger. Som inerte bærere kan nevnes gummi arabikum, magnesiumoksid, magnesiumkarbonat, kaliumfosfat, melkesukker, glukose eller stivelse, særlig maisstivelse. Derved kan tilberedningen skje både som tørr- og fuktig granulat. Som oljeaktige bærere eller oppløsningsmidler kan nevnes vegetabilske eller animalske oljer, som solsikkeolje eller levertran.
For subkutan, intraartikulær, intraperitoneal eller intravenøs tilførsel blir de aktive bestanddeler, hvis ønskelig, brakt i oppløsning, suspensjon eller emulsjon med de for dette egnede substanser som oppløsningsformidlere, emulgatorer eller ytterligere hjelpestoffer. Som oppløsningsmiddel kan f.eks. nevnes fysiologisk koksaltoppløsning eller alkoholer som etanol, propanol, glyserin, i tillegg også sukkeroppløsninger som glukose- eller manittoppløsninger, eller også en blanding av de forskjellige, nevnte oppløsningsmidler.
Videre kan man anvende vanlige hjelpestoffer, som bærere, spreng-, binde-, overtrekks-, svelle-, glide- eller smøremidler, smaksstoffer, søtningsmidler og oppløsningsformidlere. Som hyppig anvendte hjelpestoffer skal nevnes magnesiumkarbonat, titandioksid, laktose, mannitt og andre sukkere, talkum, melkeeggehvite, gelatin, stivelse, cellulose og derivater derav, animalske og vegetabilske oljer som levertran, solsikke-, jordnøtt- eller sesamolje, polyetylenglykol og oppløsningsmidler, som f.eks. sterilt vann og en- eller flerverdige alkoholer som glyserin.
Forbindelsene med formel I fremstilles og administreres fortrinnsvis som farmasøytiske preparater i doseringsenheter hvorved hver enhet, som aktiv bestanddel, inneholder en spesiell dose av forbindelsene med formel I. De kan for dette formål f.eks. administreres oralt i doser fra 0,01 til 25,0 mg/kg/dag, fortrinnsvis 0,01 til 5,0 mg/kg/dag, eller parenteralt i doser på 0,001 til 5 mg/kg/dag og fortrinnsvis 0,001 til 2,5 mg/kg/dag. Doseringen kan i alvorlige tilfeller også økes. I de fleste tilfeller er det dog tilstrekkelig med lavere doser. Disse opplysninger angår behandling av voksne personer.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere nedenfor ved hjelp av de følgende, illustrerende eksempler.
Eksempel 1:
[4-( {[6-(4-fluor-3-metyl-benzylkarbamoyl)-pyridin-4-karbonyl]-amino} -metyl)-fenyl]-eddiksyreetylester a) 6-(4-fluor-3-metyl-benzylkarbamoyl)-pyrimidin-4-karboksylsyremetylester 8,81 g (0,045 mol) pyrimidin-4,6-dikarboksylsyredimetylester oppløses i 200 ml DMF og det tilsettes 6,25 g (0,045 mol) 4-fluor-3-metyl-benzylamin og det hele omrøres i 48 timer ved 60°C. Oppløsningsmidlet fjernes under vakuum og resten tas opp i eddiksyreetylester. Den organiske fase vaskes med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og 0,5N HC1 og tørkes over MgS04. Etter avfiltrering og avdamping av oppløsningsmidlet under vakuum omrøres resten i isopropanol. Det oppnås 8,75 g produkt som benyttes videre uten ytterligere rensing. b) 6-(4-fluor-3-metyl-benzylkarbamoyl)-pyrimidin-4-karboksylsyre 8,75 g (0,02 mol) 6-(4-fluor-3-metyl-benzylkarbamoyl)-pyrimidin-4-karboksylsyremetylester (70%) tas opp i 150 ml etanol og det tilsettes 1,89 g (0,022 mol) NaOH i 6 ml vann. Etter 3 timer ved romtemperatur fjernes oppløsningsmidlet under redusert trykk, resten tilsettes vann og bringes til pH <2 med konsentrert HC1. Bunnfallet suges av og tørkes. Det oppnås 5,5 g (94%) 6-(4-fluor-3-metyl-benzylkarbamoyl)-pyrimidin-4-karboksylsyre.
MS (ES<+>): m/e = 289,09.
c) (4-aminometyl-fenyl)-eddiksyreetylester
0,5 g (2,6 mmol) (4-cyano-fenyl)-eddiksyreetylester oppløses i 70 ml etanolisk ammoniakkoppløsning og hydreres ved Raney-nikkel ved romtemperatur og under normaltrykk. Etter 45 minutter filtreres det hele og dampes inn. Man oppår 0,42 g (82%) (4-aminometyl-fenyl)-eddiksyreetylester.
MS (ES+): m/e = 194,11.
d) [4-( {[6-(4-fluor-3-metyl-benzylkarbamoyl)-pyrimidin-4-karbonyl]-amino}-metyl)-fenyl] -eddiksyreetylester
1,3 g (4,5 mmol) 6-(4-fluor-3-metyl-benzylkarbamoyl)-pyrimidin-4-karboksylsyre og 1,042 g (5,4 mmol) (4-aminometyl-fenyl)-eddiksyreetylester oppløses i 30 ml DMF og det tilsettes 1,02 g (4,9 mmol) dicykloheksylkarbodiimid og 0,607 g (4,5 mmol) hydroksybenzotriazol ved 5°C. Det hele omrøres i 5 timer og suges av. Oppløsningsmidlet fjernes under vakuum, resten tas opp i eddiksyreetylester og vaskes med mettet, vandig NaHC03-oppløsning. Den organiske fase tørkes over MgS04, filtreres og dampes inn under redusert trykk. Man oppnår 2,66 g produkt, som opparbeides videre ved preparativ HPLC.
MS (ES+): m/e = 464,19.
Eksempel 2: [4-( {[6-(4-fluor-3-metyl-benzylkarbamoyl)-pyrimidin-4-karbonyl]-amino} -metyl)-fenyl]-eddiksyre
2,4 g (5,2 mmol) [4-({[6-(4-fluor-3-metyl-benzylkarbamoyl)-pyrimidin-4-karbonyl]-amino}-metyl)-fenyl]-eddiksyreetylester tas opp i 150 ml vann og tilsettes 10 ml vann og 0,227 g (5,7 mmol) NaOH. Etter 5 dagers omrøring ved romtemperatur fjernes oppløsningsmidlet under redusert trykk og resten omrøres med etanol og filtreres. Det oppnås 1,51 g (67%) [4-({[6-(4-fluor-3-metyl-benzylkarbamoyl)-pyrimidin-4-karbonyl]-amino}-metyl)-fenyl]-eddiksyre.
MS (ES+): m/e = 436,15.
Eksempel 3:
Pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(4-dietylkarbamoyl-benzylamid) 6-(3-metoksybenzylamid)
a) Syntese av 6-(3-metoksy-benzylkarbamoyl)-pyrimidin-4-karboksylsyre
26 g (88 mmol) 6-(3-metoksy-benzylkarbamoyl)-pyrimidin-4-karboksylsyremetylester
(fremstilt ved omsetning av pyrimidin-4,6-dikarboksylsyredimetylester med 3-metoksybenzylamin) oppløses i 100 ml tetrahydrofuran og det tilsettes 104 ml (1,2 ekvivalenter) av en 1 molar, vandig litiumhydroksidoppløsning hvoretter reaksjonsblandingen deretter omrøres i 18 timer ved romtemperatur.
Deretter ble mesteparten av det anvendte oppløsningsmiddel destillert av under redusert trykk, resten filtrert av fra uoppløselige biprodukter og filtratet surgjort med 10% vandig sitronsyreoppløsning. Deretter krystalliserte 6-(3-metoksy-benzylkarbamoyl)-pyrimidin-4-karboksylsyre ut i form av lysegule krystaller som ble filtrert fra.
Man oppnådde 19 g (66,2 mmol) 6-(3-metoksy-benzylkarbamoyl)-pyrimidin-4-karboksylsyre i et utbytte på 75% av det teoretiske.
MS (ES<+>): m/e = 287,8).
b) 4-({[6-(3-metoksy-benzylkarbamoyl)-pyrimidin-4-karbonyl]-amino}-metyl)-benzosyremetylester
4,3 g 6-(3-metksy-benzylkarbamoyl)-pyrimidin-4-karboksylsyre (15 mmol) fra a) ble oppløst i 50 ml absolutt N,N-dimetylformamid og under omrøring og ved 0°C, ble det etter hverandre tilsatt 3,3 g (16,5 mmol) metyl-4-(aminometyl)-benzoathydroklorid, 5,4 g (16,5 mmol) 0-[(cyanetoksykarbonylmetylen)-amino]-N,N,N',N'-tetrametyluronium-tetrafluorborat (TOTU) og 4,6 ml trietylamin (33 mmol). Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 1 time ved 0°C og til slutt i 12 timer ved romtemperatur.
For opparbeiding ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk og resten tatt opp med 100 ml diklormetan. Den organiske fase ble vasket med 100 ml mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og så med 3x100 ml vann. Etter tørking av den organiske fase ved hjelp av Na2S04ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den oljeaktige rest ble gnidd med litt dietyleter hvorved det krystalliserte ut fargeløse krystaller. Etter frafiltrering av reaksjonsproduktet og vasking med n-pentan oppnådde man 6,6 g 4-({[6-(3-metoksy-benzylkarbamoyl)-pyrimidin-4-karbonyl]-amino}-metyl)-benzosyremetylester i form av lysegule krystaller. Reaksjonsproduktet hadde en renhet på 88% i henhold til LC-MS-analyse.
MS (ES<+>): m/e = 435,2).
c) 4-( {[6-(3-metoksy-benzylkarbamoyl)-pyrimidin-4-karbonyl]-amino} -metyl)-benzosyre
6,6 g av den under b) fremstilt metylester ble oppløst i 100 ml tetrahydrofuran og tilsatt 36 ml (2,4 ekvivalenter) av en 1 molar litiumhydroksidoppløsning hvoretter reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer under tilbakeløp.
Deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Etter tilsetning av 50 ml vann ble det hele filtrert over celitt-filterhjelpemiddel og filtratet surgjort med 2N vandig saltsyre. Reaksjonsproduktet presipiterte ved surgjøring og ble frafiltrert.
Man oppnådde 3,05 g 4-({[6-(3-metoksy-benzylkarbamoyl)-pyrimidin-4-karbonyl]-amino}-metyl)-benzosyre i form av lysegule krystaller i et utbytte på 48% av det teoretiske.
MS (ES+): m/e = 421,31.
d) Pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(4-dietylkarbamoyl-benzylamid) 6-(3-metoksybenzylamid)
420 mg 4-({[6-(3-metoksy-benzylkarbamoyl)-pyrimidin-4-karbonyl]-amino} -metyl)-benzosyren fra c) ble oppløst i 5 ml absolutt N,N-dimetylformamid og under omrøring ved 0°C etter hverandre tilsatt 115 ul dietylamin, 361 mg 0-[(cyan-etoksykarbonylmetylen)-amino]-N,N,N',N'-tetrametyluroniumtetrafluorborat (TOTU) og 153 (il trietylamin, hvoretter reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved 0°C og deretter 12 timer ved romtemperatur.
For opparbeiding ble oppløsningsmidlet avdestillert under redusert trykk og resten tatt opp i 100 ml diklormetan. Den organiske fase ble vasket med 30 ml mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og så med 3x30 ml vann. Etter tørking av den organiske fase over Na2S04, ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den oljeaktige rest ble renset ved hjelp av søylekromatografi på kiselgel (40-63 u) med etylacetat/n-heptan, 2:1 som mobil fase. Etter avdestillering av oppløsningsmidlet oppnådde man en oljeaktig rest som langsomt krystalliserte etter tilsetning av litt dietyleter.
Man oppnådde 270 mg pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(4-dietylkarbamoyl-benzylamid) 6-(3-metoksy-benzyl)amid, i form av fargeløse krystaller i et utbytte på 57% av det teoretiske.
MS (ES): m/e = 476,40.
Eksempel 62:
Pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-[(2,3-dihydro-benzofuran-5-ylmetyl)-amid] 6-[(pyridin-4-ylmetyl)-amid]
a) Syntese av 6-[(pyridin-4-ylmetyl)-karbamoyl]-pyrimidin-4-karboksylsyre 9,7 g (35,7 mmol) 6-[(pyridin-4-ylmetyl)-karbamoyl]-pyrimidin-4-karboksylsyre
metylester (oppnådd ved omsetning av pyrimidin-4,6-dikarboksylsyredimetylester med pyridin-4-yl-metylamin) ble oppløst i 80 ml tetrahydrofuran og 40 ml vann, tilsatt 40 ml av en 1 molar vandig NaOH-oppløsning, hvoretter reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer ved romtemperatur.
For opparbeiding ble reaksjonsblandingen dampet inn på en rotasjonsfordamper under redusert trykk til halvparten av det opprinnelige volum. Deretter ble det surgjort med 22 ml vandig 2 n saltsyreoppløsning og reaksjonsblandingen dampet inn videre til tørr tilstand på en rotasjonsfordamper.
Man oppnådde 12,2 g fargeløst faststoff, som ble direkte omsatt videre i henhold til 62
b) .
b) Pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-[(2,3-dihydro-benzofuran-5-ylmetyl)-amid] 6-[(pyridin-4-ylmetyl)-amid]
12,2 g av den under 62a) fremstilte forbindelse ble oppløst i 15 ml absolutt DMF og under omrøring og ved 0°C (isavkjøling) etter hverandre tilsatt 6,63 g (35,7 mmol) 5-aminometyl-2,3-dihydrobenzofuranhydroklorid, 11,7 g (35,7 mmol) 0-[(cyan-etoksykarbonylmetylen)-amino]-N,N,N',N'-tetrametyluronium-tetrafluorborat (TOTU) og 20 ml trietylamin. Reaksjonsblandingen ble etter ferdig tilsetning omrørt i 1 time ved 0°C og 4 timer ved romtemperatur.
For opparbeiding ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk og resten tatt opp med 200 ml diklormetan. Den organiske fase ble deretter vasket to ganger med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og en gang med vann, tørket over natriumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk på en rotasjonsfordamper. Det som oljeaktig rest dannede reaksjonsprodukt krystalliserte etter tilsetning av litt dietyleter i form av rosafargede krystaller. For ytterligere rensing omkrystalliserte man ytterligere to ganger fra 200 ml isopropanol hver gang.
Man oppnådde 10 g (25,6 mmol) pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-[(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylmetyl)-amid] 6-[(pyridin-4-ylmetyl)-amid] i et utbytte på 72% av det teoretiske, beregnet på de to reaksjonstrinn.
MS (ES<+>): 390,08.
1H-NMR (400 MHz, d^-DMSO): 5 = 3.13 (t, J = 8.6 Hz,2H), 4.42 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.48 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 4.54 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 6.69 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.07 (m, 1 H), 7.22 (m, 1 H), 7.31 (m, 2 H), 8.46 (m, 1 H), 8.50 (m 2 H), 9.47 (m, 1 H), 9.58 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 9.80 (t, J = 6.4 Hz, 1 H).
Eksempel 117:
Pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-[(2,3-dihydro-benzofuran-5-ylrnetyl)-arriid] 6-[4-(morfolin-4-karbonyl)-benzylamid]
a) Syntese av 6-[(2,3-dihydro-benzofuran-5-ylmetyl)-karbamoyl]-pyrimidin-4-karboksylsyre
16,1 g (51 mmol) 6-[(2,3-dihydro-benzofuran-5-ylmetyl)-karbamoyl]-pyrimidin-4-karboksylsyremetylester (fremstilt ved omsetning av pyrimidin-4,6-dikarboksylsyredimetylester med 5-aminometyl-2,3-dihydrobenzofuran) ble oppløst i 150 ml tetrahydrofuran, tilsatt 62 ml av en 1 molar vandig LiOH-oppløsning og deretter ble reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 2 timer ved romtemperatur.
For opparbeiding ble reaksjonsblandingen dampet inn på en rotasjonsfordamper under redusert trykk. Deretter ble råproduktet tatt opp i 100 ml vann og etter tilsetning av aktivt kull filtrert over celitt-klaringssjikt. Den oppnådde moderluten ble deretter surgjort ved tilsetning av 2N vandig HC1 hvorved reaksjonsproduktet langsomt presipiterte i form av fargeløse krystaller.
Etter avfiltrering og tørking av reaksjonsproduktet oppnådde man 8,3 g (27 mmol) fargeløst faststoff som ble omsatt direkte videre til 117b). Utbytte var 53% av det teoretiske.
MS(ES<+>): 300,1.
b) Syntese av 4-[({6-[(2,3-dihydro-benzofuran-5-ylmetyl)-karbamoyl]-pyrimidin-4-karbonyl}-amino)-metyl]-benzosyremetylester
4,7 g (15,7 mmol) av den under a) fremstilte forbindelse ble oppløst i 30 ml absolutt DMF og under omrøring og ved 0°C etter hverandre tilsatt 3,5 g (17,3 mmol) 4-amino-metyl-benzosyre-metylester, 5,7 g (17,3 mmol) 0-[(cyan-etoksy-karbonyl-metylen)-
amino]-N,N,N',N'-tetrametyluronium-tetrafluorborat (TOTU) og 4,8 ml trimetylamin. Reaksjonsblandingen ble omrørt videre 1 time ved 0°C og 8 timer ved romtemperatur etter ferdig tilsetning.
For opparbeiding, ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk og resten tatt opp i 100 ml diklormetan. Den organiske fase ble deretter vasket to ganger med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og en gang med vann, tørket over natriumsulfat og oppløsningsmidlet ble så fjernet under redusert trykk på en rotasjonsfordamper. Det som oljeaktig rest oppnådde reaksjonsprodukt, krystalliserte ut i form av lysegule krystaller etter tilsetning av litt dietyleter.
Man oppnådde 6,8 g (15,2 mmol) 4-[({6-[(2,3-dihydro-benzofuran-5-ylmetyl)-karbamoyl]-pyrimidin-4-karbonyl}-amino)-metyl]-benzosyremetylester, i et utbytte på 97% av det teoretiske.
MS (ES+): 447,1.
c) 4-[( {6-[(2,3-dihydro-benzofuran-5-ylmetyl)-karbamoyl]-pyrimidin-4-karbonyl} - amino)-metyl] -benzosyre
6,28 g (14 mmol) 4-[({6-[(2,3-dihydro-benzofuran-5-ylmetyl)-karbamoyl]-pyrimidin-4-karbonyl}-amino)-metyl]-benzosyremetylester (se 117b)) ble suspendert i 150 ml tetrahydrofuran og 70 ml vann, det ble tilsatt 16,9 ml av en IN vandig NaOH-oppløsning og reaksjonsblandingen så omrørt i 24 timer ved romtemperatur.
For opparbeiding ble reaksjonsblandingen dampet inn på en rotasjonsfordamper under redusert trykk til et volum på ca. 50 ml, hvoretter det ble tilsatt 100 ml isvann. Deretter ble det surgjort med 2N vandig saltsyreoppløsning, og reaksjonsproduktet presipiterte i form av lysegule krystaller.
Etter filtrering, vasking med litt vann og tørking av reaksjonsproduktet, oppnådde man 5,4 g (12,5 mmol) fargeløst faststoff som ble brakt direkte videre til 117d). Utbytte var 89% av det teoretiske.
MS (ES<+>): 433,2.
1H-NMR (400 MHz, dé-DMSO): 5 = 3.13 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 4.43 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 4.48 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 4.59 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 6,69 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.07 (m, 1 H), 7.22 (m, 1 H), 7.44 (m, 2 H), 7.88 (m, 1 H), 7.90 (m, 1 H), 8.47 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 9.46 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 9.56 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 9.76 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 12.90 (br s, 1H)
d) Pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-[(2,3-dihydro-benzofuran-5-ylmetyl)-amid] 6-[4-(morfolin-4-karbonyl)-benzylamid]
432 mg (1 mmol) av den under c) fremstilte forbindelse ble oppløst i 5 ml absolutt DMF og under omrøring og ved 0°C etter hverandre tilsatt 96 ul (1,1 mmol) morfolin, 361 mg (1,1 mmol) O- [(cyan-etoksy-karbonyl-metylen)-amino]-N,N,N' ,N' -tetrametyluronium-tetrafluorborat (TOTU) og 155 (il trietylamin. Reaksjonsblandingen ble omrørt videre etter ferdig tilsetning i 1 time ved 0°C og 8 timer ved romtemperatur.
For opparbeiding ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk og resten tatt opp i 30 ml diklormetan. Den organiske fase ble deretter vasket to ganger med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og en gang med vann, tørket over natriumsulfat og oppløsningsmidlet ble så fjernet under redusert trykk på en rotasjonsfordamper. Det som oljeaktig rest dannede råprodukt ble renset ved kromatografi på kiselgel (40-63 (i) og med etylacetat:metanol 20:1 som mobil fase. Etter fjerning av den mobile fase ved destillasjon under redusert trykk oppnådde man et oljeaktig reaksjonsprodukt som, etter tilsetning av dietyleter, krystalliserte ut i form av fargeløse krystaller.
Man oppnådde 340 mg (0,68 mmol) fargeløse krystaller i et utbytte på 68% av det teoretiske.
MS (ES<+>): 502,27.
1H-NMR (500 MHz, dé-DMSO): 5 = 2.60 (m, 2 H), 3,4 - 3.6 (br m, 8 H), 4.42 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 4.48 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 4.56 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 6.68 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.88 (m, 4 H), 8.46 (m, 1 H), 9.46 (m, 1 H), 9.57 (t, J = 6.5 Hz, 1 H), 9.75 (t, J = 6.5 Hz, 1 H).
De følgende forbindelser ble fremstilt på sammenlignbar måte.
Farmakologiske eksempler
Bestemmelse av den enzymatiske aktivitet for det katalytiske domenet av den humane kollagenase-3 (MMP-13).
Dette protein ble oppnådd som inaktivt pro-enzym fra firma INVITEK, Berlin, (katalog nr. 30 100 803). Aktivering av protenzymet: 2 volumdeler proenzym ble inkubert med 1 volumdel APMA-oppløsning ved 37°C i 1,5 time. APMA-oppløsningen ble fremstilt fra en 10 mmol/1 p-aminofenylkvikksølvacetatoppløsning i 0,1 mmol/1 NaOH ved fortynnet med 3 volumdeler Tris/HCl-buffer pH 7,5 (se nedenfor). pH-verdien ble innstilt til 7,0 til 7,5 ved tilsetning av 1 mmol/1 HC1. Etter aktivering av enzymet ble dette fortynnet med Tris/HCl-bufferen til en konsentrasjon på 1,67 ug/ml.
For måling av enzymaktivitet blir 10 ul enzymoppløsning inkubert med 10 ml av en 3 volum-%, bufret dimetylsulfoksidoppløsning (reaksjon 1) i 15 minutter. For måling av enzyminhibitoraktiviteten blir 10 (il enzymoppløsning inkubert med 10 (il av en 3 volum-% bufret dimetylsulfidoppløsning som inneholder enzyminhibitoren (reaksjon 2).
Både ved reaksjon 1 og ved reaksjon 2, blir enzymreaksjonen, etter tilsetning av 10 (il av en 3 volum-% vandig dimetylsulfoksidoppløsning som inneholder 0,75 mmol/1 av substratet, fulgt fluorescensspektroskopisk (ekstinksjon 328 nm/emisjon/393 nm).
Enzymaktiviteten angis som ekstinksjonsøkning pr. minutt.
Inhibitorvirkningen beregnes som prosentvis inhibering i henhold til følgende formel: % inhibering = 100 - [(ekstinksjonsøkning/minutt i reaksjon
2)/(ekstinksjonsøkning/minutt i reaksjon 1) x 100].
IC50, dvs. den inhibitorkonsentrasjon som er nødvendig for en 50% inhibering av enzymaktiviteten, bestemmes grafisk ved oppføring av den prosentvise inhibering ved forskjellige inhibitorkonsentrasjoner.
Bufferløsningen inneholder 0,05% Brij (Sigma, Deisenhofen, Tyskland) samt 0,1 mol/l Tris/HCl, 0,1 ml/l NaCl, 0,01 mol/l CaCl2(pH = 7,5).
Enzymoppløsningen inneholder 1,67 ug/ml av enzymdomenet.
Substratoppløsningen inneholder 0,75 mmol/1 av det fluorogene substrat (7-metoksykoumarin-4-yl)acetyl-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'-dinitrofenyl)-L-2,3-diaminopropionyl-Ala-Arg-NH2(Bachem, Heidelberg, Tyskland).
Den følgende tabell 2 viser resultatene.
Bestemmelsen av den enzymatiske aktivitet for det katalytiske domenet av den humane neutrofilkollagenasen (MMP-8) og det humane stromelysin (MMP-3).
Enzymene human neutrofilkollagenase og human stromelysin ble gjennomført som beskrevet av Weithmann et al. i Inflamm. Res., 46 (1997), s. 246-252, som aktive, katalytiske domener. Målingen av enzymaktiviteten samt bestemmelsen av den inhibitoriske virkning av hemmerne på enzymaktiviteten skjedde likeledes som der beskrevet.
Forbindelsene i henhold til eksemplene ovenfor, viste ved bestemmelsen av den humane neutrofile kollagenasen og det humane stromelysin i hvert tilfelle IC50-verdier på mer enn 100 000 nm. Derved er disse forbindelser praktisk talt uvirksomme ved inhibering av MMP-3 og MMP-8.

Claims (6)

1. Forbindelse,karakterisert vedformell
og/eller alle stereoisomere former av forbindelsen med formel I og/eller blandinger av disse former i et hvilket som helst forhold, og/eller et fysiologisk godtagbart salt av forbindelsene med formel I, hvorved RI er hydrogenatom eller -(Ci-C6)-alkyl, R2 er -(Ci-C6)alkyl, hvor alkyl er substituert en, to eller tre ganger med -(C6-Ci4)-aryl, hvori aryl er substituert en, to eller tre ganger, uavhengig av hverandre, med 1) -(C0-C6)-alkyl-C(O)-N-(R9)-(R10), hvori R9 og RI 0 er like eller forskjellige og er, uavhengig av hverandre i) hydrogenatom eller ii) -(Ci-C6)-alkyl, eller R9 og RIO danner, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en 5-, 6- eller 7-leddet mettet ring, hvor ett heteroatom fra serien oksygen, svovel og nitrogen også kan erstatte ett eller to karbonatomer og, i tilfellet nitrogen, kan nitrogenatomene, uavhengig av hverandre, være usubstituerte eller substituerte med (Ci-C6)-alkyl, 2) -(C0-C6)-alkyl-C(O)-NH-CN, 3) -O(C0-C6)-alkyl-C(O)-N(R9)-R(10), hvori R9 og RIO har den ovenfor angitte betydningen, 4) -0(Co-C6)-alkyl-C(0)-N(R8)-(Co-C6)-alkyl-N(R9)-(R10), hvori R8 er i) hydrogenatom ii) -(Ci-C6)-alkyl, hvori alkyl er usubstituert eller substituert en, to eller tre ganger, uavhengig av hverandre, med -NH2, -CN, -OH, -C(O)-NH-OH, N02, -C(0)-0(Ci-C6)-alkyl, eller halogen eller iii) OH og hvori R9 og RIO har den ovenfor angitte betydningen, 5) -(Co-C6)-alkyl-C(0)- N(R8)-(C0-C6)-alkyl-Het, hvor R8 har den ovenfor angitte betydningen og Het er et mettet eller umettet, monocyklisk eller bicyklisk, 3- til 10-leddet, heterocyklisk ringsystem som inneholder 1, 2 eller 3 like eller forskjellige ringheteroatomer fra rekken nitrogen, oksygen og svovel, og er usubstituert eller substituert en, to eller tre ganger uavhengig av hverandre med a) halogen, b) cyano, c) nitro, d) hydroksy, e) amino, f) -CCOXMCrCéValkyl, g) -C(0)-OH, h) -(Ci-C6)-alkyl, hvor alkyl er usubstituert eller substituert en, to eller tre ganger med halogen, i) -0-(Ci-C6)-alkyl, hvor alkyl er usubstituert eller substituert en, to eller tre ganger med halogen eller - N(R9)-(R10), eller j)<=>o, k) -Het, 1) -(C2-C6)-alkenyl, hvor alkenyl er usubstituert eller substituert en, to eller tre ganger med halogen eller -N(R9)-(R10), eller m) -(C2-C6)-alkynyl, hvor alkynyl er usubstituert eller substituert en, to eller tre ganger med halogen eller -N(R9)-(R10), eller 6) -(Co-C6)-alkyl-C(0)-N(R8)-(C6-Ci4)-aryl, hvor aryl er usubstituert eller substituert en, to eller tre ganger, uavhengig av hverandre, med de ovenfor nevnte restene a) til m), R3, R4, R5, R6 og R7 er like eller forskjellige og er, uavhengig hverandre, 1. hydrogenatom, 2. halogen, 3. -(Ci-C6)-alkyl, hvori alkyl er usubstituert eller substituert en, to eller tre ganger, med halogen, 4. -0-(Ci-C6)-alkyl, hvori alkyl er usubstituert eller substituert en, to eller tre ganger med halogen, eller 5. -S-(Ci-C6)-alkyl eller R4 og R5 eller R5 og R6, danner sammen med karbonatomene som de i hvert tilfelle er bundet til, uavhengig av hverandre, en 5- eller 6-leddet ring som er aromatisk eller mettet og inneholder null, ett eller to heteroatomer fra rekken oksygen, nitrogen eller svovel, hvor ringen er usubstituert eller er substituert ved ett eller flere karbonatomer, en eller to ganger, med halogen og de andre restene R3, R6 og R7 eller R3, R4 og R7 har den ovenfor angitte betydningen ifølge 1. til 5..
2. Forbindelse med formel I ifølge krav 1,karakterisertv e d at RI er hydrogenatom eller -(Ci-C6)-alkyl, R2 er -(Ci-C6)-alkyl, hvor alkyl er substituert en, to eller tre ganger med fenyl, hvori fenyl er substituert en, to eller tre ganger, uavhengig av hverandre, med 1) -(C0-C6)-alkyl-C(O)-N(R9)-(R10) hvori R9 og RIO er like eller forskjellige og er uavhengig av hverandre i) hydrogenatom eller, ii) -(Ci-C6)-alkyl, eller R9 og RIO danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til en 5-, 6- eller 7-leddet, mettet ring, hvorved et heteroatom fra rekken oksygen, svovel og nitrogen også kan erstatte ett eller to karbonatomer og, i tilfellet nitrogen, kan nitrogenatomene, uavhengig av hverandre, være usubstituerte eller substituerte med (Ci-C6)-alkyl, 2) -(C0-C6)-alkyl-C(O)-NH-CN, 3) -(C0-C6)-alkyl-C(O)-N(R9)-(R10), hvor R9 og RIO har den ovenfor angitte betydningen, 4) -(C0-C6)-alkyl-C(O)-N(R8)-alkyl-N(R9)-(R10), hvori R8 er i) hydrogenatom ii) -(Ci-C6)-alkyl, hvori alkyl er usubstituert eller substituert en, to eller tre ganger, uavhengig av hverandre, med -NH2, -CN, -OH, -C(0)-OH, -C(0)-OH, -C(0)-OH, C(0)-NH-OH, N02, -C(0)-0-(Ci-C6)-alkyl, eller halogen eller iii) -OH, og hvori R9 og RIO har den ovenfor angitte betydningen, 5) -(C0-C6)-alkyl-C(O)—N(R8)-(C0-C6)-alkyl-Het, hvori R8 har den ovenfor angitte betydningen og Het er en rest fra gruppen azepin, azetidin, aziridin, benzimidazol, benzofuran, benzo[l,4]dioksin, 1,3-benzodioksol, 4H-benzo[l,4]oksazin, benzoksazol, benzotiazol, benzotiofen, kinazolin, kinolin, kinoksalin, kroman, cinnolin, 1,2-diazepin, 1,3-diazepin, 1,4-diazepin, 1,4-dioksin, dioksol, furan, imidazol, indazol, indol, isokinolin, isokroman, isoindol, isotiazol, isoksazol, morfolin, 1,2-oksazin, 1,3-oksazin, 1,4-oksazin, oksazol, oksiran, piperazin, piperidin, ftalazin, pyran, pyrazin, pyrazol, pyridazin, pyridin, pyrimidin, pyridoimidazol, pyridopyridin, pyridopyrimidin, pyrrol, pyrrolidin, tetrazol, 1,2-tiazin, 1,3-tiazin, 1,4-tiazin, tiazol, tiomorfolin, tiofen, tiopyran, 1,2,3-triazin, 1,3,5-triazin, 1,2,4-triazin, 1,2,3-triazol eller 1,2,4-triazol og hvori Het er usubstituert eller substituert en, to eller tre ganger, uavhengig av hverandre, med a) halogen, b) cyano, c) nitro, d) hydroksy, e) amino, f) -C(0)-0-(C1-C6)-alkyl, g) -C(0)-OH, h) -(Ci-C6)-alkyl, hvor alkyl er usubstituert eller substituert en, to, eller tre ganger med halogen, i) -0-(Ci-C6)-alkyl, hvori alkyl er usubstituert eller substituert en, to eller tre ganger, med halogen eller - N(R9)-(R10), j)<=>o, k) -Het, hvori Het er som definert ovenfor, 1) -(C2-C6)-alkenyl, hvor alkenyl er usubstituert eller substituert en, to eller tre ganger med halogen eller - N(R9)-(R10), eller m) -(C2-C6)-alkynyl, hvori alkynyl er usubstituert eller substituert en, to eller tre ganger med halogen eller -N(R9)-(R10), eller 6) -(C0-C6)-alkyl-C(0)-N(R8)-(Co-C6)-alkyl-(C6-Ci4)-fenyl, hvor fenyl er usubstituert eller substituert en, to eller tre ganger, uavhengig av hverandre, med de ovenfor nevnte restene a) til m), R3, R4, R5, R6 og R7 er like eller forskjellige og er, uavhengig av hverandre, 5. hydrogenatom, 6. halogen, 7. -(Ci-C6)-alkyl, hvori alkyl er usubstituert eller substituert, en, to eller tre ganger, med halogen, eller 8. -0-(Ci-C6)-alkyl, hvori alkyl er usubstituert eller substituert, en, to eller tre ganger, med halogen, eller R4 og R5 eller R5 og R6 danner, sammen med karbonatomene som de i hvert tilfelle er bundet til, uavhengig av hverandre, en dioksan-, dioksol-, dihydrofuran- eller furanring, hvor ringen er usubstituert eller substituert, ved ett eller ved flere karbonatomer, en eller to ganger, med halogen og de andre restene R3, R6 og R7 eller R3, R4 og R7 har den ovenfor angitte betydningen for 1. til 4.
3. Forbindelse av formel I ifølge krav 1 eller 2,karakterisertv e d at RI er hydrogenatom, R2 er -(Ci-C3)-alkyl, hvor alkyl er substituert med fenyl, hvori fenyl er substituert en, to eller tre ganger, uavhengig av hverandre, med 2) -(C0-C6)-alkyl-C(O)-N(R9)-(Rl0) hvori R9 og RI0 er hydrogenatom, metyl, etyl, propyl eller butyl, eller R9 og RIO danner, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en rest som kan avledes fra pyrrolidin, piperidin, pyrazolidin, pyrazin, tetrazin, imidazolidin, piperazin, isoksazolidin, morfolin, isotiazolidin og, i tilfellet nitrogen, kan nitrogenatomene uavhengig av hverandre være usubstituerte eller substituerte med (Ci-C4)-alkyl, 2) -(C0-C4)-alkyl-C(O)-NH-CN, 3) -O-(C0-C6)-alkyl-C(O)-N(R9)-(Rl0), hvori R9 og RI0 har den ovenfor angitte betydningen, 4) -(Co-C6)-alkyl-C(0)-N(R8)-(Co-C6)-alkyl-N(R9)-(R10), hvori R8 er hydrogen, metyl, etyl, propyl eller butyl, og R9 og RIO har den ovenfor angitte betydningen, 5) -C(O)-N(R8)-(C0-C2)-alkyl-Het, hvor R8 har den ovenfor angitte betydningen og Het er azepin, azetidin, aziridin, benzimidazol, benzofuran, benzo[l,4]dioksin, 1,3-benzodioksol, 4H-benzo[l,4]oksazin, benzoksazol, benzotiazol, benzotiofen, kinazolin, kinolin, kinoksalin, kroman, cinnolin, 1,2-diazepin, 1,3-diazepin, 1,4-diazepin, 1,4-dioksin, dioksol, furan, imidazol, indazol, indol, isokinolin, isokroman, isoindol, isotiazol, isoksazol, morfolin, 1,2-oksazin, 1,3-oksazin, 1,4-oksazin, oksazol, oksiran, piperazin, piperidin, ftalazin, pyran, pyrazin, pyrazol, pyridazin, pyridin, pyrimidin, pyridoimidazol, pyridopyridin, pyridopyrimidin, pyrrol, pyrrolidin, tetrazol, 1,2-tiazin, 1,3-tiazin, 1,4-tiazin, tiazol, tiomorfolin, tiofen, tiopyran, 1,2,3-triazin, 1,3,5-triazin, 1,2,4-triazin, 1,2,3-triazol eller 1,2,4-triazol og Het er usubstituert eller substituert en, to eller tre ganger, uavhengig av hverandre, med a) halogen, b) cyano, c) nitro, d) hydroksy, e) amino, f) -C(0)-0-(Ci-C4)-alkyl, g) -C(0)-OH, h) -(Ci-C4)-alkyl, hvor alkyl er usubstituert eller substituert en, to eller tre ganger med halogen, i) -0-(Ci-C4)-alkyl, hvor alkyl er usubstituert eller substituert en, to eller tre ganger, med halogen, eller 6) -C(O)-N(R8)-(C0-C4)-alkyl-fenyl, hvor fenyl er usubstituert eller substituert en, to eller tre ganger uavhengig av hverandre med de ovenfor angitte rester a) til i), R3, R4, R5, R6 og R7 er like eller forskjellige og er, uavhengig av hverandre, 5. hydrogenatom, 6. halogen, 7. -(Ci-C6)-alkyl, hvori alkyl er usubstituert eller substituert en, to eller tre ganger, med halogen, 8. -0-(Ci-C6)-alkyl, hvori alkyl er usubstituert eller substituert en, to eller tre ganger, med halogen, eller R4 og R5 eller R5 og R6 danner, sammen med karbonatomene som de er bundet til, uavhengig av hverandre, en dioksan-, dioksol-, dihydrofuran- eller furanring og de andre restene er R3, R6 og R7 eller R3, R4 og R7 har de ovenfor angitte betydningene ifølge 1. til 4.
4. Forbindelser av formel I ifølge ett eller flere av kravene 1 til 3,karakterisert vedat én av de følgende forbindelsene er valgt: pyrimidin-4,6-karboksylsyre 4-(4-dietylkarbamoylbenzylamid) 6-(3-metyloksybenzylamid), pyrimidin-4,6-karboksylsyre 4-(3-metoksybenzylamid) 6-(4- propylkarbamoylbenzylamid), pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(4-isopropylkarbamoylbenzylamid) 6-(3-metoksybenzylamid), pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-[(2-dimetylaminoetylkarbamoyl) benzylamid] 6-(3-metoksy-benzylamid), pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-[(2,3-dihydrobenzo[ 1,4]dioksin-6-ylmetyl)amid]-6-[4-(2 -dimetylaminoetylkarbamoyl)benzylamid], pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(3-klor-4-fluorbenzylamid) 6-[4-(2-dimetylaminoetylkarbamoyl)benzylamid], pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(4-fiuor-3-metylbenzylamid) 6- {4-[2(4-metylpiperazin-1 -yl)-2-oksoetyl]benzylamid}, pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(4-fluor-3-metylbenzylamid) 6-[4(2-morfolin-4-yl-2-oksoetoksy)benzylamid], pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(4-dietylkarbamoylmetoksybenzylamid) 6- (4-fluor-3-metylbenzylamid), pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(4-fluor-3-metylbenzylamid) 6-[4(isopropylkarbamoylmetyl)benzylamid], pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(4-fiuor-3-metylbenzylamid) 6-{4-[(2-morfolin-4-yletylkarbamoyl)metyl]benzylamid}, pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(4-dietylkarbamoylmetylbenzylamid) 6-(4-fluor-3-metylbenzylamid), pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(4-fiuor-3-metylbenzylamid) 6-[4-(2-morfolin-4-yl-2-oksoetyl)benzylamid], pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(4-fluor-3-metylbenzylamid) 6-[4-(isopropylkarbamoylmetoksy)benzylamid], pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(3-metoksybenzylamid) 6-[4-(2-morfolin-4-yletylkarbamoyl)benzylamid], pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(3-metoksybenzylamid) 6-[4-(2-pyrrolidin-1 -yl-etylkarbamoyl)benzylamid], pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(4-fiuor-3-metylbenzylamid) 6-[4-(tiomorfolin-4-karbonyl)benzylamid], pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(3-metoksybenzylamid) 6-[4-(tiomorfolin-4-karbonyl) benzylamid], pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(4-cyanokarbamoylbenzylamid) 6- (4-fluor-3-metylbenzylamid), pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(3 -metoksybenzylamid) 6- [4-(3 -morfolin-4-ylpropylkarbamoyl)benzylamid], pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4- [(2,3-dihydrobenzofuran-5 -ylmety l)amid] 6- [4(3-morfolin-4-yl-propyl-karbamoyl)benzylamid], pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(4-fluor-3-metylbenzylamid) 6-[4-(4-metylpiperazin-1 -karbonyl)benzylamid], pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-[(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylmetyl)amid] 6- {4-[(pyridin-4-ylmetyl)karbamoyl]benzylamid}, pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(4-N-cyanokarbamoylbenzylamid) 6-[(2,3-dihydrobenzofuran-5 -ylmetyl)amid], pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(4-N-cyanokarbamoylbenzylamid) 6- (3-metoksybenzylamid), pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(4-fluor-3-metylbenzylamid) 6-[4-(morfolin-4-karbonyl)benzylamid], pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(4-fiuor-3-metylbenzylamid) 6-[4(2-piperazin-l-yletylkarbamoyl)benzylamid], pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(4-tert-butylkarbamoylbenzylamid) 6-(3-metoksybenzylamid), pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(3-metoksybenzylamid) 6-{4-[metyl-( 1 - metylpiperidin-4-yl)karbamoyl]benzylamid}, pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(4-fluor-3-metylbenzylamid) 6-[4-(2-pyrrolidin- 1-yl-etylkarbamoyl)benzylamid], pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(3-metoksybenzylamid) 6-[3-(2-morfolin-4-yletylkarbamoyl)benzy lamid], pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(4-fluor-3-metylbenzylamid) 6-[4-(2-morfolin-4-yletylkarbamoyl)benzylamid],
[4-( {[6-(4-fluor-3-metylbenzylkarbamoyl)-pyrimidin-4-karbonyl]-amino} -metyl)-benzoylamino]eddiksyremetylesterester, pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(3-metoksybenzylamid) 6-[3(morfolin-4-karbonyl)-benzylamid], pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(3-metoksybenzylamid) 6- {4-[(piperidin-4-ylmetyl)-karbamoyl]benzylamid}, pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(3 -metoksybenzylamid) 6- [4-(piperidin-4-ylkarbamoyl)-benzylamid], pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(4-fiuor-3-metylbenzylamid) 6-[4-(piperidin-4-ylkarbamoyl)benzylamid], pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(4-fluor-3-metylbenzylamid) 6-{4-[metyl-(l - metylpiperidin-4-yl)karbamoyl]benzylamid}, pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(4-fiuor-3-metylbenzylamid) 6- {4-[(piperidin-4-ylmetyl)karbamoyl]benzylamid}, pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(3-metoksybenzylamid) 6-[4-(4-metyl-piperazin-1 - karbonyl)benzylamid], pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4- [(2,3-dihydrobenzofuran-5 -ylmety l)amid] 6- [4-(morfolin-4-karbonyl)-benzylamid], pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4- [(2,3-dihydrobenzofuran-5 -ylmety l)amid] 6- [4-(4-metylpiperazin-1 -karbonyl)benzylamid], pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4- [(2,3-dihydrobenzofuran-5 -ylmety l)amid] 6- [4-(2 - morfolin-4-yletylkarbamoyl)benzylamid], pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(3-klor-4-fluorbenzylamid) 6-[4-(2-pyrrolidin-l-yletylkarbamoyl)benzylamid], pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre4-(3-metoksybenzylamid) 6-[4-(morfolin-4-karbonyl)benzylamid], pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(3-metoksybenzylamid) 6- {4-[(pyridin-4-ylmety l)karbamoyl]benzylamid], pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(3-klor-4-fluorbenzylamid) 6-(4-dietylkarbamoylbenzylamid), pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(3-klor-4-fluorbenzylamid) 6-[4-(morfolin-4-karbonyl)benzylamid], pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(3-klor-4-fluorbenzylamid) 6-[4-(2-morfolin-4-yletylkarbamoyl)benzylamid], eller pyrimidin-4,6-dikarboksylsyre 4-(4-dietylkarbamoylbenzylamid) 6-(3-metoksybenzylamid).
5. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen av formel I ifølge ett eller flere av kravene 1 til 4,karakterisert vedat en forbindelse av formel II a) omsettes med en forbindelse av formel Illa eller Illb
hvor RI, R2, R3, R4, R5, R6 og R7 har betydningen angitt i formel I og Y er halogen, hydroksyl eller Ci-C4-alkoksy eller danner, sammen med karbonylgruppen, en aktiv ester eller et blandet anhydrid, idet en forbindelse av formel I dannes, og reaksjonsproduktene omdannes, hvor aktuelt, til de fysiologisk godtagbare saltene, eller b) en forbindelse av formel II omsettes med en forbindelse av formel Illa eller Illb for å gi en forbindelse av formel IVa eller IVb
hvor RI til R7 har betydningen angitt i formel I og Y er halogen, hydroksyl eller C1-C4alkoksy, eller danner sammen med karbonylgruppen en aktiv ester eller et blandet anhydrid, og forbindelsen av formel IVa eller IVb renses, om egnet, og omdannes deretter, med en forbindelse av formel Illa eller Illb, til en forbindelse av formel I.
6. Farmasøytisk sammensetning,karakterisert vedat den omfatter et effektivt innhold av minst en forbindelse av formel I ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 4, sammen med et farmasøytisk egnet og fysiologisk godtagbart bærerstoff, additiv og/eller annen aktiv forbindelse og hjelpestoffer.
NO20052628A 2002-11-02 2005-05-31 Pyrimidin-4,6-dikarboksylsyrediamider, fremgangsmate for fremstilling derav samt sammensetning inneholdende minst en slik forbindelse NO330345B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10251019A DE10251019A1 (de) 2002-11-02 2002-11-02 Neue Pyrimidin-4,6-dicarbonsäurediamide zur selektiven Inhibierung von Kollagenasen
DE10254092A DE10254092A1 (de) 2002-11-20 2002-11-20 Neue Pyrimidin-4,6-dicarbonsäurediamide zur selektiven Inhibierung von Kollagenasen
PCT/EP2003/011515 WO2004041788A1 (de) 2002-11-02 2003-10-18 Neue pyrimidin-4,6-dicarbonsäurediamide zur selektiven inhibierung von kollagenasen

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20052628D0 NO20052628D0 (no) 2005-05-31
NO20052628L NO20052628L (no) 2005-07-08
NO330345B1 true NO330345B1 (no) 2011-03-28

Family

ID=32313538

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20052628A NO330345B1 (no) 2002-11-02 2005-05-31 Pyrimidin-4,6-dikarboksylsyrediamider, fremgangsmate for fremstilling derav samt sammensetning inneholdende minst en slik forbindelse

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP1560815B1 (no)
JP (1) JP4564359B2 (no)
KR (1) KR101050680B1 (no)
AR (1) AR043058A1 (no)
AT (1) ATE388941T1 (no)
AU (1) AU2003301847A1 (no)
BR (1) BR0315055A (no)
CA (1) CA2504153C (no)
CO (1) CO5700759A2 (no)
DE (1) DE50309381D1 (no)
DK (1) DK1560815T3 (no)
ES (1) ES2298621T3 (no)
HK (1) HK1083503A1 (no)
HR (1) HRP20050382B1 (no)
MA (1) MA27412A1 (no)
MX (1) MXPA05004365A (no)
MY (1) MY135375A (no)
NO (1) NO330345B1 (no)
PE (1) PE20040605A1 (no)
PL (1) PL375044A1 (no)
PT (1) PT1560815E (no)
RS (1) RS20050294A (no)
RU (1) RU2344129C2 (no)
TW (1) TWI316512B (no)
WO (1) WO2004041788A1 (no)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060173183A1 (en) * 2004-12-31 2006-08-03 Alantos Pharmaceuticals, Inc., Multicyclic bis-amide MMP inhibitors
KR20080087070A (ko) * 2005-05-20 2008-09-30 알란토스 파마슈티컬즈 홀딩, 인코포레이티드 피리미딘 또는 트리아진 융합된 비시클릭 메탈로프로테아제억제제
US20070155738A1 (en) 2005-05-20 2007-07-05 Alantos Pharmaceuticals, Inc. Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
WO2008002671A2 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Metalloprotease inhibitors
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
TWI444379B (zh) 2007-06-29 2014-07-11 Sunesis Pharmaceuticals Inc 有用於作為Ｒａｆ激酶抑制劑之化合物
AR068509A1 (es) * 2007-09-19 2009-11-18 Jerini Ag Antagosnistas del receptor de bradiquinina b1
US8912184B1 (en) 2010-03-01 2014-12-16 Alzheimer's Institute Of America, Inc. Therapeutic and diagnostic methods
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
MX342288B (es) 2010-04-22 2016-09-23 Vertex Pharma Proceso para producir compuestos de cicloalquilcarboxamido-indol.
AR086113A1 (es) 2011-04-30 2013-11-20 Abbott Lab Isoxazolinas como agentes terapeuticos
ES2957761T3 (es) 2014-04-15 2024-01-25 Vertex Pharma Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por el regulador de la conductancia transmembrana de fibrosis quística

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3931432A1 (de) * 1989-09-21 1991-04-04 Hoechst Ag Pyrimidin-4,6-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
DOP2002000328A (es) 2001-02-14 2003-08-30 Warner Lambert Co Pirimidinas inhibidoras de metaloproteinasas de matriz
DOP2002000332A (es) * 2001-02-14 2002-08-30 Warner Lambert Co Inhibidores de piridina de metaloproteinasas de la matriz
DE10160357A1 (de) * 2001-12-08 2003-06-18 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Pyridin-2,4-dicarbonsäurediamiden und Pyrimidin-4,6-dicarbonsäurediamiden zur selektiven Inhibierung von Kollagenasen

Also Published As

Publication number Publication date
AR043058A1 (es) 2005-07-13
RU2344129C2 (ru) 2009-01-20
HK1083503A1 (en) 2006-07-07
NO20052628D0 (no) 2005-05-31
TWI316512B (en) 2009-11-01
CA2504153A1 (en) 2004-05-21
CO5700759A2 (es) 2006-11-30
DK1560815T3 (da) 2008-06-16
KR20050067212A (ko) 2005-06-30
TW200418808A (en) 2004-10-01
DE50309381D1 (de) 2008-04-24
HRP20050382B1 (hr) 2013-09-30
EP1560815A1 (de) 2005-08-10
ES2298621T3 (es) 2008-05-16
PT1560815E (pt) 2008-04-07
MXPA05004365A (es) 2005-07-05
JP2006513158A (ja) 2006-04-20
JP4564359B2 (ja) 2010-10-20
WO2004041788A1 (de) 2004-05-21
EP1560815B1 (de) 2008-03-12
PL375044A1 (en) 2005-11-14
CA2504153C (en) 2012-07-03
ATE388941T1 (de) 2008-03-15
PE20040605A1 (es) 2004-10-15
BR0315055A (pt) 2005-08-16
MA27412A1 (fr) 2005-06-01
HRP20050382A2 (en) 2006-12-31
MY135375A (en) 2008-04-30
AU2003301847A1 (en) 2004-06-07
NO20052628L (no) 2005-07-08
RU2005116847A (ru) 2006-01-20
KR101050680B1 (ko) 2011-07-21
RS20050294A (en) 2007-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO330345B1 (no) Pyrimidin-4,6-dikarboksylsyrediamider, fremgangsmate for fremstilling derav samt sammensetning inneholdende minst en slik forbindelse
RU2376301C2 (ru) Новые производные гидантоина в качестве ингибиторов металлопротеиназ
EP1511488B1 (en) Human adam-10 inhibitors
US20030229103A1 (en) Pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamides and pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides and the use thereof for selectively inhibiting collagenases
JP4527980B2 (ja) 選択的コラゲナーゼ阻害のためのピリジン−２，４−ジカルボン酸ジアミドおよびピリミジン−４，６−ジカルボン酸ジアミドの使用
US7166609B2 (en) Pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides for selectively inhibiting collagenases
CA2512183A1 (en) Pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides for use as selective mmp 13 inhibitors
US20050004111A1 (en) Selective MMP-13 inhibitors
NO20091106L (no) Tartratderivater for anvendelse som koaguleringsfaktor IXa inhibitorer
DE10251019A1 (de) Neue Pyrimidin-4,6-dicarbonsäurediamide zur selektiven Inhibierung von Kollagenasen
JP4861179B2 (ja) マトリックスメタロプロテイナーゼの阻害剤として使用される二環式イミノ酸誘導体
AU2003300535B2 (en) Imino acid derivatives for use as inhibitors of matrix metalloproteinases
NZ539751A (en) Pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides for the selectively inhibiting collagenase (MMP 13)
KR101315788B1 (ko) 매트릭스 메탈로프로테이나제의 억제제로서 사용하기 위한테트라하이드로푸란 유도체
JPH04342579A (ja) １−アリールスルホニルピペラジン類及び薬剤として許容され得るその酸付加塩
DE10254092A1 (de) Neue Pyrimidin-4,6-dicarbonsäurediamide zur selektiven Inhibierung von Kollagenasen

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees