JP4861179B2 - マトリックスメタロプロテイナーゼの阻害剤として使用される二環式イミノ酸誘導体 - Google Patents

Description

本発明は、特に、デカヒドロイソキノリン−１−カルボン酸のような飽和二環式イミノ酸の新規な誘導体、それらを製造するための方法、および医薬としてのそれらの使用に関する。

変形性関節症およびリウマチのような疾患において、関節の破壊が起こり、この破壊は、特に、コラゲナーゼに起因するコラーゲンのタンパク質分解性崩壊により引き起こされる。コラゲナーゼは、メタロプロテイナーゼ（ＭＰ）またはマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）のスーパーファミリーに属する。ＭＭＰは、細胞外マトリックスの生物学的崩壊に関与するＺｎ依存性酵素の一群を形成する（Ｄ．Ｙｉｐら、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ １７（１９９９），３８７−３９９およびＭｉｃｈａｅｌｉｄｅｓら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｓｉｇｎ ５（１９９９）７８７−８１９）。これらのＭＭＰは、特に、共に重要なマトリックス構成物質である繊維性コラーゲンおよび非繊維性コラーゲン、そしてプロテオグリカンをも破壊することができる。ＭＭＰは、創傷治癒、腫瘍浸潤、および転移移動の過程に関与し、そしてまた脈管形成、多発性硬化症および心不全にも関与する（Ｍｉｃｈａｅｌｉｄｅｓ，７８８頁；上記を参照のこと）。特に、骨関節症、変形性関節症または関節リウマチのいずれであっても、関節における関節マトリックスの崩壊および関節炎においてＭＭＰは重要な役割を果たす。

さらに、ＭＭＰの活性は、炎症性細胞の浸潤および平滑筋細胞移動のような動脈硬化性プラークの形成において役割を果たす多くのプロセス、ならびに増殖および脈管形成に不可欠である（Ｓ．Ｊ．Ｇｅｏｒｇｅ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ（２０００），９（５），９９３−１００７）。さらに、ＭＭＰによるマトリックスの分解は、プラークの不安定性から破裂までのあらゆることを引き起こし得、それとともにこれらの状態が、アテローム性動脈硬化症、不安定狭心症、心筋梗塞または発作（ｓｔｒｏｋｅ）という臨床症状を生じ得る（Ｅ．Ｊ．Ｍ．Ｃｒｅｅｍｅｒｓら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ Ｒｅｓ．８９，２０１−２１０（２００１））。全体として、ＭＭＰファミリーは、血管の細胞外マトリックスの全ての構成物質を破壊し得；従って、正常な血管において、それらの活性は、非常に高い程度まで規則正しいメカニズムに支配される。プラーク形成およびプラーク不安定性の間のＭＭＰ活性の増加は、サイトカイン刺激遺伝子転写および増殖因子刺激遺伝子転写の増加、チモーゲン活性化の増加、ならびにＭＭＰ／ＴＩＭＰ（メタロプロテアーゼの組織阻害剤）比の不均衡により引き起こされる。従って、ＭＭＰ阻害またはＭＭＰ−ＴＩＭＰバランスの再到達が、アテローム動脈硬化性疾患の処置において有益であることはもっともらしく見える。同様に、ＭＭＰ活性の増加が、少なくとも部分的に、アテローム性動脈硬化症に加えて、再狭窄、拡張型心筋症および以前に記述した心筋梗塞のようなその他の心循環器疾患の原因であることが、これまでにより明確になってきている。これらの疾患の実験動物モデルに合成阻害剤を投与することが、例えば、アテローム性動脈硬化病変の形成、新生内膜形成、左室リモデリング、ポンプ性能不良または梗塞治癒に関して、顕著な改善を達成し得ることが示されている。ＭＭＰ阻害剤を使用する種々の前臨床研究において、詳細な組織分析は、コラーゲン損傷の減少、細胞外マトリクスリモデリングの改善ならびに心筋および血管の構造および機能の改善を示した。これらの過程において、マトリックスリモデリング過程およびＭＭＰ調節線維形成は特に、心臓疾患（梗塞）の進行において重要な要素であると見られている（Ｄｒｕｇｓ ６１，１２３９−１２５２（２００１））。

生理的条件下、ＭＭＰは、コラーゲン、ラミニン、プロテオグリカン、エラスチンまたはゼラチンのようなマトリックスタンパク質を切断し、そしてまた切断によって、多数の他のタンパク質および酵素を処理（すなわち、活性化または不活化）する。このことは、これらが身体全体において重要な役割を果たし、同時にこの役割が、結合組織および骨において特に重要であることを意味している。

多数の種々のＭＭＰ阻害剤が公知である（ＥＰ ０ ６０６ ０４６；ＷＯ ９４／２８８８９；ＷＯ ９６／２７５８３；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ８，４２５−７４（２００１）のような総説も参照のこと）。ヒトにおける最初の臨床研究の後、ＭＭＰが副作用を生じることが見いだされている。言及すべき副作用は、筋骨格系疼痛または関節痛である。先行技術は、より選択的な阻害剤がこれらの副作用を低減し得ることが期待されることを明らかにする（Ｙｉｐ，３８７頁、上記を参照のこと）。これに関して、これらの望ましくない副作用はＭＭＰ−１が阻害される場合には明らかに程度が増大するので、ＭＭＰ−１に対する特異性が、特に重要視される。

従って、公知のＭＭＰ阻害剤の不利な点は、それらがしばしば特異性を欠いていることである。ＭＭＰの触媒ドメインが類似の構造を有しているため、大部分のＭＭＰ阻害剤は、多くのＭＭＰを同時に阻害する。結果として、阻害剤はまた、生体機能を有する酵素に不利な影響を及ぼす（Ｍａｓｓｏｖａ Ｉ，ら，Ｔｈｅ ＦＡＳＥＢ Ｊｏｕｒｎａｌ（１９９８）１２，１０７５−１０９５）。

結合組織疾患を処置するために有効な化合物を発見するための努力において、本発明に従って使用される誘導体が、マトリックスメタロプロテイナーゼＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１３の強力な阻害剤である一方、ＭＭＰ−１に対する弱い阻害性作用しか有していないことが見いだされた。

従って、本発明は、式Ｉ

〔式中、
Ａは、−(Ｃ₀−Ｃ₄)−アルキレンであり、
Ｂ、ＤおよびＥは、同一かまたは異なり、そして互いに独立して、−(Ｃ₀−Ｃ₄)−アルキレンまたはラジカル−Ｂ１−Ｂ２−Ｂ３−であり、ここで
Ｂ１は、−(ＣＨ₂)_n−［ここで、ｎは、整数０、１または２である］であり、
Ｂ３は、−(ＣＨ₂)_m−［ここで、ｍは、整数０、１または２である］であり、
ただし、ｎとｍとの合計は、０、１または２になり、そして
Ｂ２は、
１） −Ｃ(Ｏ)−
２） −(Ｃ₂−Ｃ₄)−アルケニレン、
３） −Ｓ(Ｏ)_o−［ここで、ｏは、整数０、１または２である］、
４） −Ｎ(Ｒ６)−［ここで、Ｒ６は、水素原子、メチルまたはエチルである］、
５） −Ｎ(Ｒ６)−Ｃ(Ｙ)−［ここで、Ｙは、酸素原子または硫黄原子であり、そしてＲ６は、上記定義のとおりである］、
６） −Ｃ(Ｙ)−Ｎ(Ｒ６)−［ここで、Ｙは、酸素原子または硫黄原子であり、そしてＲ６は、上記定義のとおりである］、
７） −Ｎ(Ｒ６)−ＳＯ₂−［ここで、Ｒ６は、上記定義のとおりである］、
８） −ＳＯ₂−Ｎ(Ｒ６)−［ここで、Ｒ６は、上記定義のとおりである］、
９） −Ｎ(Ｒ６)−ＳＯ₂−Ｎ(Ｒ６)−［ここで、Ｒ６は、上記定義のとおりである］、
１０） −Ｎ(Ｒ６)−Ｃ(Ｙ)−Ｎ(Ｒ６)−［ここで、Ｙは、酸素原子または硫黄原子であり、そしてＲ６は、上記定義のとおりである］、
１１） −Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ６)−、
１２） −ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、
１３） −Ｏ−、
１４） −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、
１５） −Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、
１６） −Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、
１７） −Ｏ−ＣＨ₂−Ｃ(Ｏ)−、
１８） −Ｏ−ＣＨ₂−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、
１９） −Ｏ−ＣＨ₂−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ６)−［ここで、Ｒ６は、上記定義のとおりである］、
２０） −Ｃ(Ｏ)−ＣＨ₂−Ｏ−、
２１） −Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ₂−Ｏ−、
２２） −Ｎ(Ｒ６)−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ₂−Ｏ−［ここで、Ｒ６は、上記定義のとおりである］、
２３） −Ｏ−(ＣＨ₂)_n−Ｏ−［ここで、ｎは、整数２または３である］、または
２４） −Ｏ−(ＣＨ₂)_m−Ｎ(Ｒ６)−［ここで、ｍは、整数２または３であり、そしてＲ６は、上記定義のとおりである］、
２５） −Ｎ(Ｒ６)−(ＣＨ₂)_m−Ｏ−［ここで、ｍは、整数２または３であり、そしてＲ６は、上記定義のとおりである］、
２６） −Ｎ(Ｒ６)−Ｎ(Ｒ６)−［ここで、Ｒ６は、上記定義のとおりである］、
２７） −Ｎ＝Ｎ−、
２８） −Ｎ(Ｒ６)−ＣＨ＝Ｎ−［ここで、Ｒ６は、上記定義のとおりである］、
２９） −Ｎ＝ＣＨ−Ｎ(Ｒ６)−［ここで、Ｒ６は、上記定義のとおりである］、
３０） −Ｎ(Ｒ６)−Ｃ(Ｒ７)＝Ｎ−［ここで、Ｒ６は、上記定義のとおりであり、そしてＲ７は、−ＮＨ−Ｒ６である］、
３１） −Ｎ＝Ｃ(Ｒ７)−Ｎ(Ｒ６)−［ここで、Ｒ６は、上記定義のとおりであり、そしてＲ７は、−ＮＨ−Ｒ６である］、または
３２） −(Ｃ₂−Ｃ₆)−アルキニレンであり、

環１、環２および環３は、同一かまたは異なり、そして互いに独立して、
１） 共有結合、
２） −(Ｃ₆−Ｃ₁₄)−アリール［ここで、アリールは、非置換かまたは互いに独立して１回、２回もしくは３回、Ｇにより置換される］、または
３） ４〜１５員Ｈｅｔ環［ここで、Ｈｅｔ環は、非置換かまたは互いに独立して１回、２回もしくは３回、Ｇにより置換される］であり、
環４は、
１） −(Ｃ₆−Ｃ₁₄)−アリール［ここで、アリールは、非置換かまたは互いに独立して１回、２回もしくは３回、Ｇにより置換される］、
２） ４〜１５員Ｈｅｔ環［ここで、Ｈｅｔ環は、非置換かまたは互いに独立して１回、２回もしくは３回、Ｇにより置換される］、または
３） 以下のラジカル

のうちの１つであり、そしてこれらのラジカルは、非置換であるかまたはＧにより１回置換され、

Ｇは、１） 水素原子、
２） ハロゲン、
３） ＝Ｏ、
４） −(Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキル［ここで、アルキルは、非置換であるかまたは１回、２回もしくは３回、ハロゲン、−(Ｃ₃−Ｃ₆)−シクロアルキル、−(Ｃ₂−Ｃ₆)−アルキニル、−(Ｃ₆−Ｃ₁₄)−アリールもしくはＨｅｔ環により置換される］、
５） −(Ｃ₆−Ｃ₁₄)−アリール、
６） Ｈｅｔ環、
７） −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ１０［ここで、Ｒ１０は、
ａ） −(Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキル｛ここで、アルキルは、非置換であるかまたは１回もしくは２回、−(Ｃ₃−Ｃ₆)−シクロアルキル、−(Ｃ₂−Ｃ₆)−アルキニル、−(Ｃ₆−Ｃ₁₄)−アリールもしくはＨｅｔ環により置換される｝、または
ｂ） −(Ｃ₆−Ｃ₁₄)−アリールもしくはＨｅｔ環、である］、
８） −Ｃ(Ｓ)−Ｏ−Ｒ１０［ここで、Ｒ１０は、上記定義のとおりである］、
９） −Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｒ１１［ここで、Ｒ１１は、
ａ） −(Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキル｛ここで、アルキルは、非置換であるかまたは１回もしくは２回、−(Ｃ₃−Ｃ₆)−シクロアルキル、−(Ｃ₆−Ｃ₁₄)−アリールもしくはＨｅｔ環により置換される｝、または
ｂ） −(Ｃ₆−Ｃ₁₄)−アリールもしくはＨｅｔ環、である］、
１０） −Ｃ(Ｓ)−ＮＨ−Ｒ１１［ここで、Ｒ１１は、上記定義のとおりである］、
１１） −Ｏ−Ｒ１２［ここで、Ｒ１２は、
ａ） 水素原子、
ｂ） −(Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキル｛ここで、アルキルは、非置換であるかまたは１回、２回もしくは３回、ハロゲン、−(Ｃ₃−Ｃ₆)−シクロアルキル、−(Ｃ₂−Ｃ₆)−アルキニル、−(Ｃ₆−Ｃ₁₄)−アリールもしくはＨｅｔ環により置換される｝、
ｃ） −(Ｃ₆−Ｃ₁₄)−アリール、
ｄ） Ｈｅｔ環、
ｅ） −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ１３｛ここで、Ｒ１３は、
ｅ)１) −(Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキル（ここで、アルキルは、非置換であるかまたは１回もしくは２回、−(Ｃ₃−Ｃ₆)−シクロアルキル、−(Ｃ₂−Ｃ₆)−アルキニル、−(Ｃ₆−Ｃ₁₄)−アリール、もしくはＨｅｔ環で置換される）、または
ｅ)２) −(Ｃ₆−Ｃ₁₄)−アリールもしくはＨｅｔ環、である｝、
ｆ） −Ｃ(Ｓ)−Ｏ−Ｒ１３｛ここで、Ｒ１３は、上記定義のとおりである｝、
ｇ） −Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｒ１４｛ここで、Ｒ１４は、
ｇ)１) −(Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキル（ここで、アルキルは、非置換であるかまたは１回もしくは２回、−(Ｃ₃−Ｃ₆)−シクロアルキル、−(Ｃ₂−Ｃ₆)−アルキニル、−(Ｃ₆−Ｃ₁₄)−アリールもしくはＨｅｔ環により置換される）、または
ｇ)２) −(Ｃ₆−Ｃ₁₄)−アリールもしくはＨｅｔ環、である｝、または
ｈ） −Ｃ(Ｓ)−ＮＨ−Ｒ１４｛ここで、Ｒ１４は、上記定義のとおりである｝である］、
１２） −Ｃ(Ｏ)−Ｒ１０［ここで、Ｒ１０は、上記定義のとおりである］、
１３） −Ｓ(Ｏ)_p−Ｒ１２［ここで、Ｒ１２は、上記定義のとおりであり、そしてｐは、整数０、１または２である］、
１４） −ＮＯ₂、
１５） −ＣＮ、または
１６） −Ｎ(Ｒ１５)−Ｒ１２［ここで、Ｒ１５は、
１６)１) 水素原子、
１６)２) −(Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキル、または
１６)３) −ＳＯ₂−(Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキル｛ここで、アルキルは、非置換であるかまたは１回もしくは２回、−(Ｃ₃−Ｃ₆)−シクロアルキル、−(Ｃ₂−Ｃ₆)−アルキニル、−(Ｃ₆−Ｃ₁₄)−アリールもしくはＨｅｔ環により置換される｝であり、そしてＲ１２は、上記定義のとおりである］、または
１７） −ＳＯ₂−Ｎ(Ｒ１２)−Ｒ１［ここで、Ｒ１２は、上記定義のとおりであり、そしてＲ１は、以下に定義されるとおりである］、であり、

Ｘは、−ＯＨまたは−ＮＨ−ＯＨであり、
ｎ１は、整数０、１、２または３であり、
ｎ２は、整数０、１、２、３または４であり、ただしｎ１とｎ２との合計は、１、２、３、４、５、６または７になり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、同一であるかまたは異なり、そして互いに独立して、
１） 水素原子、
２） −(Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキル［ここで、アルキルは、非置換であるかまたは１回もしくは２回、−(Ｃ₃−Ｃ₆)−シクロアルキル、−(Ｃ₂−Ｃ₆)−アルキニル、−(Ｃ₆−Ｃ₁₄)−アリールもしくはＨｅｔ環により置換される］、
３） −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ８［ここで、Ｒ８は、
３)１) 水素原子、
３)２) −(Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキル｛ここで、アルキルは、非置換であるかまたは１回もしくは２回、−(Ｃ₃−Ｃ₆)−シクロアルキル、−(Ｃ₂−Ｃ₆)−アルキニル、−(Ｃ₆−Ｃ₁₄)−アリールもしくはＨｅｔ環により置換されるか、または１〜５回、フッ
素により置換される｝、または
３)３) −(Ｃ₆−Ｃ₁₄)−アリールもしくはＨｅｔ環である］、
４） −Ｏ−Ｒ８［ここで、Ｒ８は、上述した意味を有する］、または
５） −(Ｃ₃−Ｃ₆)−シクロアルキル、である〕
の化合物および／もしくは式Ｉの化合物の全ての立体異性体および／もしくはこれらの異性体の任意の比の混合物、ならびに／または式Ｉの化合物の薬理学的に許容しうる塩に関する。

本発明はまた、
Ａは、−(Ｃ₀−Ｃ₄)−アルキレンであり、
Ｂ、ＤおよびＥは、同一かまたは異なり、そして互いに独立して、−(Ｃ₀−Ｃ₄)−アルキレンまたはラジカル−Ｂ１−Ｂ２−Ｂ３−であり、ここで
Ｂ１は、−(ＣＨ₂)_n−［ここで、ｎは、整数０、１または２である］であり、
Ｂ３は、−(ＣＨ₂)_m−［ここで、ｍは、整数０、１または２である］であり、
ただし、ｎとｍとの合計は、０、１または２になり、そして
Ｂ２は、
１） −Ｃ(Ｏ)−
２） −(Ｃ₂−Ｃ₄)−アルケニレン、
３） −Ｓ(Ｏ)_o−［ここでｏは、整数０、１または２である］、
４） −Ｎ(Ｒ６)−［ここで、Ｒ６は、水素原子、メチルまたはエチルである］、
５） −Ｎ(Ｒ６)−Ｃ(Ｙ)−［ここで、Ｙは、酸素原子または硫黄原子であり、そしてＲ６は、上記定義のとおりである］、
６） −Ｃ(Ｙ)−Ｎ(Ｒ６)−［ここで、Ｙは、酸素原子または硫黄原子であり、そしてＲ６は、上記定義のとおりである］、
７） −Ｎ(Ｒ６)−ＳＯ₂−［ここで、Ｒ６は、上記定義のとおりである］、
８） −ＳＯ₂−Ｎ(Ｒ６)−［ここで、Ｒ６は、上記定義のとおりである］、
９） −Ｎ(Ｒ６)−ＳＯ₂−Ｎ(Ｒ６)−［ここで、Ｒ６は、上記定義のとおりである］、
１０） −Ｎ(Ｒ６)−Ｃ(Ｙ)−Ｎ(Ｒ６)−［ここで、Ｙは、酸素原子または硫黄原子であり、そしてＲ６は、上記定義のとおりである］、
１１） −Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ６)−、
１２） −ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、
１３） −Ｏ−、
１４） −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、
１５） −Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、
１６） −Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、
１７） −Ｏ−ＣＨ₂−Ｃ(Ｏ)−、
１８） −Ｏ−ＣＨ₂−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、
１９） −Ｏ−ＣＨ₂−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ６)−［ここで、Ｒ６は、上記定義のとおりである］、
２０） −Ｃ(Ｏ)−ＣＨ₂−Ｏ−、
２１） −Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ₂−Ｏ−、
２２） −Ｎ(Ｒ６)−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ₂−Ｏ−［ここで、Ｒ６は、上記定義のとおりである］、
２３） −Ｏ−(ＣＨ₂)_n−Ｏ−［ここで、ｎは、整数２または３である］、または
２４） −Ｏ−(ＣＨ₂)_m−Ｎ(Ｒ６)−［ここで、ｍは、整数２または３であり、そしてＲ６は、上記定義のとおりである］、
２５） −Ｎ(Ｒ６)−(ＣＨ₂)_m−Ｏ−［ここで、ｍは、整数２または３であり、そしてＲ６は、上記定義のとおりである］、
２６） −Ｎ(Ｒ６)−Ｎ(Ｒ６)−［ここで、Ｒ６は、上記定義のとおりである］、
２７） −Ｎ＝Ｎ−、
２８） −Ｎ(Ｒ６)−ＣＨ＝Ｎ−［ここで、Ｒ６は、上記定義のとおりである］、
２９） −Ｎ＝ＣＨ−Ｎ(Ｒ６)−［ここで、Ｒ６は、上記定義のとおりである］、
３０） −Ｎ(Ｒ６)−Ｃ(Ｒ７)＝Ｎ−［ここで、Ｒ６は、上記定義のとおりであり、そしてＲ７は−ＮＨ−Ｒ６である］、
３１） −Ｎ＝Ｃ(Ｒ７)−Ｎ(Ｒ６)−［ここで、Ｒ６は、上記定義のとおりであり、そしてＲ７は−ＮＨ−Ｒ６である］、または
３２） −(Ｃ₂−Ｃ₆)−アルキニレン、であり、

環１、環２および環３は、同一かまたは異なり、そして互いに独立して、
１） 共有結合、
２） 非置換であるかもしくは互いに独立して、１回、２回もしくは３回、Ｇにより置換される、フェニルもしくはナフチル、または
３） ４〜１５員Ｈｅｔ環［ここで、Ｈｅｔ環は、アクリジニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリニル(ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚａｌｉｎｙｌ）、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカ−ヒドロキノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ジヒドロフラン［２,３−ｂ］テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキサニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリジニル、２−イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキソチオラニル、ピリミジニル、フェナンスリジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル（ｐｙｒｏａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピリジニル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル（ｔｈｉａｄａｚｉｎｙｌ）、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリルおよびキサンテニルの組からのラジカルであり、そしてこれらのラジカルは、非置換であるかまたは互いに独立して、１回、２回もしくは３回、Ｇにより置換される］であり、

環４は、
１） −(Ｃ₆−Ｃ₁₄)−アリール［ここで、アリールは、フェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル、アンスリルおよびフルオレニルの組からのラジカルであり、そしてこれらのラジカルは、非置換であるかまたは互いに独立して、１回、２回もしくは３回、Ｇにより置換される］、
２） ４〜１５員Ｈｅｔ環［ここで、Ｈｅｔ環は、アクリジニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリニル（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚａｌｉｎｙｌ）、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカ−ヒドロキノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ジヒドロフラン［２,３−ｂ］テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキサニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリジニル、２−イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、２’−メチルビフェニル−２−オール、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキソチオラニル、ピリミジニル、フェナンスリジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル（ｐｙｒｏａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピリジニル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル（ｔｈｉａｄａｚｉｎｙｌ）、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリルおよびキサンテニルの組からのラジカルであり、そして非置換であるかまたは互いに独立して、１回、２回もしくは３回、Ｇにより置換される］、または

３） 以下のラジカル

のうちの１つであり、そしてこれらのラジカルは、非置換であるかまたは１回Ｇにより置換され、

Ｇは、１） 水素原子、
２） ハロゲン、
３） ＝Ｏ、
４） −(Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキル［ここで、アルキルは、非置換であるかまたは１回、２回もしくは３回、ハロゲン、−(Ｃ₃−Ｃ₆)−シクロアルキル、−(Ｃ₂−Ｃ₆)−アルキニル、−(Ｃ₆−Ｃ₁₄)−アリールもしくはＨｅｔ環により置換され、ここでアリールおよびＨｅｔ環は、上記定義のとおりである］、
５） −(Ｃ₆−Ｃ₁₄)−アリール［ここでアリールは、上記定義のとおりである］、
６） Ｈｅｔ環［ここでＨｅｔ環は、上記定義のとおりである］、
７） −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ１０［ここで、Ｒ１０は、
ａ） −(Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキル｛ここで、アルキルは、非置換であるかまたは１回もしくは２回、−(Ｃ₃−Ｃ₆)−シクロアルキル、−(Ｃ₂−Ｃ₆)−アルキニル、−(Ｃ₆−Ｃ₁₄)−アリールもしくはＨｅｔ環により置換され、ここでアリールおよびＨｅｔ環は、上記定義のとおりである｝、または
ｂ） −(Ｃ₆−Ｃ₁₄)−アリールもしくはＨｅｔ環｛ここでアリールおよびＨｅｔ環は、上記定義のとおりである｝である］、
８） −Ｃ(Ｓ)−Ｏ−Ｒ１０［ここでＲ１０は、上記定義のとおりである］、
９） −Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｒ１１［ここで、Ｒ１１は、
ａ） −(Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキル｛ここで、アルキルは、非置換であるかまたは１回もしくは２回、−(Ｃ₃−Ｃ₆)−シクロアルキル、−(Ｃ₂−Ｃ₆)−アルキニル、−(Ｃ₆−Ｃ₁₄)−アリールもしくはＨｅｔ環により置換され、ここでアリールおよびＨｅｔ環は、上記定義のとおりである｝、または
ｂ） −(Ｃ₆−Ｃ₁₄)−アリールもしくはＨｅｔ環｛ここでアリールおよびＨｅｔ環は、 上記定義のとおりである｝である］、
１０） −Ｃ(Ｓ)−ＮＨ−Ｒ１１［ここで、Ｒ１１は、上記定義のとおりである］、
１１） −Ｏ−Ｒ１２［ここで、Ｒ１２は、
ａ） 水素原子、
ｂ） −(Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキル｛ここで、アルキルは、非置換であるかまたは１回、２回もしくは３回、ハロゲン、−(Ｃ₃−Ｃ₆)−シクロアルキル、−(Ｃ₂−Ｃ₆)−アルキニル、−(Ｃ₆−Ｃ₁₄)−アリールもしくはＨｅｔ環により置換され、ここでアリールおよびＨｅｔ環は、上記定義のとおりである｝、
ｃ） −(Ｃ₆−Ｃ₁₄)−アリール｛ここでアリールは、上記定義のとおりである｝、
ｄ） Ｈｅｔ環｛ここでＨｅｔ環は、上記定義のとおりである｝、
ｅ） −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ１３｛ここで、Ｒ１３は、
ｅ)１) −(Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキル（ここで、アルキルは、非置換であるかまたは１回もしくは２回、−(Ｃ₃−Ｃ₆)−シクロアルキル、−(Ｃ₂−Ｃ₆)−アルキニル、−(Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール、もしくはＨｅｔ環により置換され、ここでアリールおよびＨｅｔ環は、上記定義のとおりである）、または
ｅ)２) −(Ｃ₆−Ｃ₁₄)−アリールもしくはＨｅｔ環（ここでアリールおよびＨｅｔ環は、上記定義のとおりである）である｝、
ｆ） −Ｃ(Ｓ)−Ｏ−Ｒ１３｛ここで、Ｒ１３は、上記定義のとおりである｝、
ｇ） −Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｒ１４｛ここで、Ｒ１４は、
ｇ)１) −(Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキル（ここで、アルキルは、非置換であるかまたは１回もしくは２回、−(Ｃ₃−Ｃ₆)−シクロアルキル、−(Ｃ₂−Ｃ₆)−アルキニル、−(Ｃ₆−Ｃ₁₄)−アリールもしくはＨｅｔ環により置換され、ここでアリールおよびＨｅｔ環は、上記定義のとおりである）、または
ｇ)２) −(Ｃ₆−Ｃ₁₄)−アリールもしくはＨｅｔ環（ここでアリールおよびＨｅｔ環は、上記定義のとおりである）である｝、または
ｈ） −Ｃ(Ｓ)−ＮＨ−Ｒ１４｛ここで、Ｒ１４は、上記定義のとおりである｝、である］、
１２） −Ｃ(Ｏ)−Ｒ１０［ここで、Ｒ１０は、上記定義のとおりである］、
１３） −Ｓ(Ｏ)_p−Ｒ１２［ここで、Ｒ１２は、上記定義のとおりであり、そしてｐは、整数０、１または２である］、
１４） −ＮＯ₂、
１５） −ＣＮ、または
１６） −Ｎ(Ｒ１５)−Ｒ１２［ここで、Ｒ１５は、
１６)１) 水素原子、
１６)２) −(Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキル、そしてＲ１２は、上記定義のとおりであり、
１６)３) −ＳＯ₂−(Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキル｛ここで、アルキルは、非置換であるかまたは１回もしくは２回、−(Ｃ₃−Ｃ₆)−シクロアルキル、−(Ｃ₂−Ｃ₆)−アルキニル、−(Ｃ₆−Ｃ₁₄)−アリールもしくはＨｅｔ環により置換される｝である］、
１７） −ＳＯ₂−Ｎ(Ｒ１２)−Ｒ１［ここで、Ｒ１２は、上記定義のとおりであり、そしてＲ１は以下に定義されるとおりである］であり、

Ｘは、−ＯＨまたは−ＮＨ−ＯＨであり、
ｎ１は、整数１または２であり、
ｎ２は、整数２または３であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、同一かまたは異なり、そして互いに独立して、
１） 水素原子、
２） −(Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキル［ここで、アルキルは、非置換であるかまたは１回もしくは２回、−(Ｃ₃−Ｃ₆)−シクロアルキル、−(Ｃ₂−Ｃ₆)−アルキニル、−(Ｃ₆−Ｃ₁₄)−アリールもしくはＨｅｔ環により置換される］、
３） −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ８［ここで、Ｒ８は、
３)１) 水素原子、
３)２) −(Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキル｛ここで、アルキルは、非置換であるかまたは１回もしくは２回、−(Ｃ₃−Ｃ₆)−シクロアルキル、−(Ｃ₂−Ｃ₆)−アルキニル、−(Ｃ₆−Ｃ₁₄)−アリールもしくはＨｅｔ環により置換されるか、または１〜５回、フッ素により置換される｝、または
３)３) −(Ｃ₆−Ｃ₁₄)−アリールもしくはＨｅｔ環である］、
４） −Ｏ−Ｒ８［ここで、Ｒ８は、上述の意味を有する］、または
５） −(Ｃ₃−Ｃ₆)−シクロアルキルである、
式Ｉの化合物に関する。

本発明はさらに、
Ａは、−(Ｃ₀−Ｃ₄)−アルキレンであり、
Ｂ、ＤおよびＥは、同一であるかまたは異なり、そして互いに独立して、−(Ｃ₀−Ｃ₄)−アルキレンまたはラジカル−Ｂ１−Ｂ２−Ｂ３−であり、ここで
Ｂ１は、−(ＣＨ₂)_n−［ここで、ｎは、整数０、１または２である］であり、
Ｂ３は、−(ＣＨ₂)_m−［ここで、ｍは、整数０、１または２である］であり、
ただし、ｎとｍとの合計は、０、１または２になり、そして
Ｂ２は、
１） −(Ｃ₀−Ｃ₂)−アルキレン、
２） エテニレン、
３） エチニレン、
４） −Ｃ(Ｏ)−
５） −Ｎ(Ｒ６)−Ｃ(Ｏ)−［ここで、Ｒ６は、水素原子、メチルまたはエチルである］、
６） −Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ６)−［ここで、Ｒ６は、上記定義のとおりである］、
７） −Ｏ−、または
８） −Ｓ−であり、

環１、環２および環３は、同一かまたは異なり、そして互いに独立して、
１） 共有結合、
２） 非置換であるかまたは互いに独立して、１回もしくは２回Ｇにより置換される、フェニルまたはナフチル、または
３） Ｈｅｔ環［ここで、Ｈｅｔ環は、ジヒドロフラニル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリルまたはチオフェニルの組からのラジカルであり、そして該ラジカルは、非置換であるかまたは互いに独立して１回もしくは２回Ｇにより置換される］であり、

環４は、
１） 非置換であるかまたは互いに独立して１回もしくは２回Ｇにより置換される、フェニルまたはナフチル、
２） Ｈｅｔ環［ここで、Ｈｅｔ環は、ベンゾフラニル、ジヒドロフラニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、２’−メチルビフェニル−２−オール、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリドチオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、チアゾリルまたはチオフェニルの組からのラジカルであり、そして非置換であるかまたは互いに独立して１回もしくは２回Ｇにより置換される］、または
３） 以下のラジカル

であり、そしてこのラジカルは、非置換であるかまたはＧにより１回置換され、

Ｇは、１） 水素原子、
２） Ｂｒ、ＣｌまたはＦ、
３） −(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル［ここで、アルキルは、非置換であるかまたは１回もしくは２回、Ｆ、フェニル、−Ｃ₃−シクロアルキルもしくはＨｅｔ環により置換され、ここでＨｅｔ環は、上記定義のとおりである］、
４） フェニル、
５） Ｈｅｔ環［ここで、Ｈｅｔ環は上記定義のとおりである］、
６） −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ１０［ここで、Ｒ１０は、
ａ） −(Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキル｛ここで、アルキルは、非置換であるかまたは１回もしくは２回、シクロプロピル、フェニルもしくはＨｅｔ環により置換され、ここでＨｅｔ環は、上記定義のとおりである｝、
ｂ） フェニル、または
ｃ） Ｈｅｔ環｛ここでＨｅｔ環は、上記定義のとおりである｝である］、
７） −Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｒ１１［ここで、Ｒ１１は、
ａ） −(Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキル｛ここで、アルキルは、非置換であるかまたは１回もしくは２回、シクロプロピル、フェニルもしくはＨｅｔ環により置換され、ここでＨｅｔ環は、上記定義のとおりである｝、
ｂ） フェニル、または
ｃ） Ｈｅｔ環｛ここでＨｅｔ環は、上記定義のとおりである｝である］、
８） −Ｏ−Ｒ１２［ここで、Ｒ１２は、
ａ） 水素原子、
ｂ） −(Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキル｛ここで、アルキルは、非置換であるかまたは１回、２回もしくは３回、ハロゲン、シクロプロピル、フェニルもしくはＨｅｔ環により置換され、ここでＨｅｔ環は、上記定義のとおりである｝、
ｃ） フェニル、
ｄ） Ｈｅｔ環｛ここでＨｅｔ環は、上記定義のとおりである｝、
ｅ） −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ１３［ここで、Ｒ１３は、
ｅ)１) −(Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキル（ここで、アルキルは、非置換であるかまたは１回もしくは２回、シクロプロピル、フェニルもしくはＨｅｔ環により置換され、ここでＨｅｔ環は、上記定義のとおりである）、または
ｅ)２) フェニルもしくはＨｅｔ環（ここでＨｅｔ環は、上記定義のとおりである）である｝、
ｆ） −Ｃ(Ｓ)−Ｏ−Ｒ１３｛ここで、Ｒ１３は、上記定義のとおりである｝、または
ｇ） −Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｒ１４｛ここで、Ｒ１４は、
ｇ)１) −(Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキル（ここで、アルキルは、非置換であるかまたは１回もしくは２回、フェニルもしくはＨｅｔ環により置換され、ここでＨｅｔ環は、上記定義のとおりである）、または
ｇ)２) フェニルもしくはＨｅｔ環（ここでＨｅｔ環は、上記定義のとおりである）である｝である］、
９） −Ｃ(Ｏ)−Ｒ１０［ここで、Ｒ１０は、上記定義のとおりである］、
１０） −Ｓ(Ｏ)_p−Ｒ１２［ここで、Ｒ１２は、上記定義のとおりであり、そしてｐは、整数１または２である］、
１１） −ＮＯ₂、
１２） −ＣＮ、または
１３） −Ｎ(Ｒ１５)−Ｒ１２［ここで、Ｒ１５は、
１３)１) 水素原子、または
１３)２) −(Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキルであり、そしてＲ１２は、上記定義のとおりである］であり、

Ｘは、−ＯＨまたは−ＮＨ−ＯＨであり、
ｎ１は、整数１または２であり、
ｎ２は、整数２または３であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、いずれの場合も水素原子であり、
Ｒ４およびＲ５は、同一かまたは異なり、そして互いに独立して、
１） 水素原子、
２） メチル、
３） エチル、または
４） −ＯＨである、
式Ｉの化合物に関する。

本発明はさらに、
Ａは、−(Ｃ₀−Ｃ₄)−アルキレンであり、
Ｂ、ＤおよびＥは、同一かまたは異なり、そして互いに独立して、−(Ｃ₀−Ｃ₄)−アルキレンまたはラジカル−Ｂ１−Ｂ２−Ｂ３−であり、ここで
Ｂ１は、−(ＣＨ₂)_n−［ここで、ｎは、整数０、１または２である］であり、
Ｂ３は、−(ＣＨ₂)_m−［ここで、ｍは、整数０、１または２である］であり、
ただし、ｎとｍとの合計は、０、１または２になり、そして
Ｂ２は、
１） −(Ｃ₀−Ｃ₂)−アルキレン、
２） エテニレン、または
３） エチニレンであり、

環１、環２および環３は、同一かまたは異なり、そして互いに独立して、
１） 共有結合、
２） 非置換であるかまたは互いに独立して１回もしくは２回、Ｇにより置換されるフェニル、または
３） Ｈｅｔ環［ここで、Ｈｅｔ環は、ジヒドロフラニル、フラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリルまたはチオフェニルの組からのラジカルであり、そして非置換であるかまたは互いに独立して１回もしくは２回、Ｇにより置換される］であり、

環４は、
１） 非置換であるかまたは互いに独立して１回もしくは２回、Ｇにより置換されるフェニル、
２） Ｈｅｔ環［ここで、Ｈｅｔ環は、ベンゾフラニル、ジヒドロフラニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、２’−メチルビフェニル−２−オール、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリドチオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、チアゾリルまたはチオフェニルの組からのラジカルであり、そして非置換であるかまたは互いに独立して、１回もしくは２回、Ｇにより置換される］、または
３） 以下のラジカル

であり、そしてこのラジカルは、非置換であるかまたはＧにより１回置換され、

Ｇは、１） 水素原子、
２） Ｂｒ、ＣｌまたはＦ、
３） −(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル［ここで、アルキルは、非置換であるかまたは１回、２回もしくは３回、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−Ｃ₃−シクロアルキル、フェニルもしくはＨｅｔ環により置換され、ここでＨｅｔ環は、上記定義のとおりである］、
４） フェニル、
５） Ｈｅｔ環［ここでＨｅｔ環は、上記定義のとおりである］、
６） −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ１０［ここで、Ｒ１０は、
ａ） −(Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキル｛ここで、アルキルは、非置換であるかまたは１回もしくは２回、シクロプロピル、フェニルもしくはＨｅｔ環により置換され、ここでＨｅｔ環は、上記定義のとおりである｝、
ｂ） フェニル、または
ｃ） Ｈｅｔ環｛ここでＨｅｔ環は、上記定義のとおりである｝である］、
７） −Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｒ１１［ここで、Ｒ１１は、
ａ） −(Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキル｛ここで、アルキルは、非置換であるかまたは１回もしくは２回、シクロプロピル、フェニルもしくはＨｅｔ環により置換され、ここでＨｅｔ環は、上記定義のとおりである｝、
ｂ） フェニルもしくはナフチル、または
ｃ） Ｈｅｔ環｛Ｈｅｔ環は、上記定義のとおりである｝である］、
８） −Ｏ−Ｒ１２［ここで、Ｒ１２は、
ａ） 水素原子、
ｂ） −(Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキル｛ここで、アルキルは、非置換であるかまたは１回、２回もしくは３回、ハロゲン、シクロプロピル、フェニルもしくはＨｅｔ環により置換され、ここでＨｅｔ環は、上記定義のとおりである｝、
ｃ） フェニル、
ｄ） Ｈｅｔ環｛ここでＨｅｔ環は、上記定義のとおりである｝、
ｅ） −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ１３｛ここで、Ｒ１３は、
ｅ)１) −(Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキル（ここで、アルキルは、非置換であるかまたは１回もしくは２回、シクロプロピル、フェニル、ナフチル、もしくはＨｅｔ環により置換され、ここでＨｅｔ環は、上記定義のとおりである）、または
ｅ)２) フェニルもしくはＨｅｔ環（ここでＨｅｔ環は、上記定義のとおりである）である｝、
ｆ） −Ｃ(Ｓ)−Ｏ−Ｒ１３｛ここで、Ｒ１３は、上記定義のとおりである｝、または
ｇ） −Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｒ１４（ここで、Ｒ１４は、
ｇ)１) −(Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキル［ここで、アルキルは、非置換であるかまたは１回もしくは２回、フェニルもしくはＨｅｔ環により置換され、ここでＨｅｔ環は、上記定義のとおりである）、または
ｇ)２) フェニルもしくはＨｅｔ環（ここでＨｅｔ環は、上記定義のとおりである）である｝である］、
９） −Ｃ(Ｏ)−Ｒ１０［ここで、Ｒ１０は、上記定義のとおりである］、
１０） −Ｓ(Ｏ)_p−Ｒ１２［ここで、Ｒ１２は、上記定義のとおりであり、そしてｐは、整数１または２である］、
１１） −ＮＯ₂、
１２） −ＣＮ、または
１３） −Ｎ(Ｒ１５)−Ｒ１２［ここで、Ｒ１５は、
１３)１) 水素原子、または
１３)２) −(Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキルであり、そしてＲ１２は、上記定義のとおりである］であり、

Ｘは、−ＯＨまたは−ＮＨ−ＯＨであり、
ｎ１は、整数２であり、
ｎ２は、整数３であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、いずれの場合も水素原子である、
式Ｉの化合物に関する。

本発明はさらに、
Ａは、共有結合または−ＣＨ₂−ＣＨ₂−であり、
Ｂ、ＤおよびＥは、同一かまたは異なり、そして互いに独立して、−(Ｃ₀−Ｃ₄)−アルキレンまたはラジカル−Ｂ１−Ｂ２−Ｂ３−であり、ここで
Ｂ１は、−(ＣＨ₂)_n−［ここで、ｎは、整数０、１または２である］であり、
Ｂ３は、−(ＣＨ₂)_m−［ここで、ｍは、整数０、１または２である］であり、
ただし、ｎとｍとの合計は０、１または２になり、そして
Ｂ２は、
１） −Ｃ(Ｏ)−
２） −(Ｃ₂−Ｃ₄)−アルキニレン、
３） −Ｓ(Ｏ)_o−［ここでｏは、整数０または１である］、
４） −Ｎ(Ｒ６)−Ｃ(Ｙ)−［ここで、Ｙは、酸素原子であり、そしてＲ６は、水素原子である］、
５） −Ｃ(Ｙ)−Ｎ(Ｒ６)−［ここで、Ｙは、酸素原子であり、そしてＲ６は、水素原子である］、または
６） −Ｏ−、であり、

環１、環２および環３は、同一かまたは異なり、そして互いに独立して、
１） 共有結合、
２） 非置換であるかまたは互いに独立して、１回もしくは２回Ｇにより置換されるフェニル、または
３） Ｈｅｔ環［ここで、Ｈｅｔ環は、フラニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはチオフェニルの組からのラジカルであり、そして非置換であるかまたは互いに独立して、１回もしくは２回Ｇにより置換される］であり、

環４は、
１） 非置換であるかまたは互いに独立して、１回もしくは２回Ｇにより置換されるフェニル、
２） Ｈｅｔ環［ここで、Ｈｅｔ環は、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、フラニル、２’−メチルビフェニル−２−オール、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリドチオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、チアゾリルまたはチオフェニルの組からのラジカルであり、そして非置換であるかまたは互いに独立して、１回もしくは２回Ｇにより置換される］、または
３） 以下のラジカル

であり、そしてこのラジカルは、非置換であるかまたはＧにより１回置換され、

Ｇは、１） 水素原子、
２） Ｂｒ、ＣｌまたはＦ、
３） −(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル［ここで、アルキルは、非置換であるかまたは１回、２回もしくは３回、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−Ｃ₃−シクロアルキル、フェニルもしくはＨｅｔ環により置換され、ここでＨｅｔ環は、上記定義のとおりである］、
４） フェニル、
５） Ｈｅｔ環［ここでＨｅｔ環は、上記定義のとおりである］、
６） −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ１０［ここで、Ｒ１０は、
ａ） −(Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキル｛ここで、アルキルは、非置換であるかまたは１回もしくは２回、シクロプロピル、フェニルもしくはＨｅｔ環により置換され、ここでＨｅｔ環は、上記定義のとおりである｝、
ｂ） フェニル、または
ｃ） Ｈｅｔ環｛ここでＨｅｔ環は、上記定義のとおりである｝、である］、
７） −Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｒ１１［ここで、Ｒ１１は、
ａ） −(Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキル｛ここで、アルキルは、非置換であるかまたは１回もしくは２回、シクロプロピル、フェニルもしくはＨｅｔ環により置換され、ここでＨｅｔ環は、上記定義のとおりである｝、
ｂ） フェニル、または
ｃ） Ｈｅｔ環｛ここでＨｅｔ環は、上記定義のとおりである｝である］、
８） −Ｏ−Ｒ１２［ここで、Ｒ１２は、
ａ） 水素原子、
ｂ） −(Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキル｛ここで、アルキルは、非置換であるかまたは１回、２回もしくは３回、ハロゲン、シクロプロピル、フェニルもしくはＨｅｔ環により置換され、ここでＨｅｔ環は、上記定義のとおりである｝、
ｃ） フェニル、
ｄ） Ｈｅｔ環｛ここでＨｅｔ環は、上記定義のとおりである｝、
ｅ） −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ１３｛ここで、Ｒ１３は、
ｅ)１) −(Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキル（ここで、アルキルは、非置換であるかまたは１回もしくは２回、シクロプロピル、フェニルもしくはＨｅｔ環により置換され、ここでＨｅｔ環は、上記定義のとおりである）、または
ｅ)２) フェニルもしくはＨｅｔ環（ここでＨｅｔ環は、上記定義のとおりである）である｝、
ｆ） −Ｃ(Ｓ)−Ｏ−Ｒ１３｛ここで、Ｒ１３は、上記定義のとおりである｝、または
ｇ） −Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｒ１４｛ここで、Ｒ１４は、
ｇ)１) −(Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキル（ここで、アルキルは、非置換であるかまたは１回もしくは２回、フェニルもしくはＨｅｔ環により置換され、ここでＨｅｔ環は、上記定義のとおりである）、または
ｇ)２) フェニルもしくはＨｅｔ環（ここでＨｅｔ環は、上記定義のとおりである）である｝である］、
９） −Ｃ(Ｏ)−Ｒ１０［ここで、Ｒ１０は、上記定義のとおりである］、
１０） −Ｓ(Ｏ)_p−Ｒ１２［ここで、Ｒ１２は、上記定義のとおりであり、そしてｐは、整数０、１または２である］、
１１） −ＮＯ₂、
１２） −ＣＮ、または
１３） −Ｎ(Ｒ１５)−Ｒ１２［ここで、Ｒ１５は、
１３)１) 水素原子、または
１３)２) −(Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキルであり、そしてＲ１２は、上記定義のとおりである］であり、

Ｘは、−ＮＨ−ＯＨであり、
ｎ１は、整数２であり、
ｎ２は、整数３であり、そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、いずれの場合も水素原子である、
式Ｉの化合物に関する。

本発明はまた、
２−（４’−ニトロビフェニル−４−スルホニル）デカヒドロイソキノリン−１−(Ｎ−ヒドロキシ）カルボキサミド、
２−（４’−クロロビフェニル−４−スルホニル）デカヒドロイソキノリン−１−カルボン酸、
２−（４’−クロロビフェニル−４−スルホニル）デカヒドロイソキノリン−１−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキサミド、
２−（６−フェノキシピリジン−３−スルホニル）デカヒドロイソキノリン−１−カルボン酸；トリフルオロアセテート、
２−（６−フェノキシピリジン−３−スルホニル）デカヒドロイソキノリン−１−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキサミド；トリフルオロアセテート、
２−［２−（４’−クロロビフェニル−４−イル）エタンスルホニル］デカヒドロイソキノリン−１−カルボン酸、
２−［２−（４’−クロロビフェニル−４−イル）エタンスルホニル］デカヒドロイソキノリン−１−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキサミド、
２−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）ベンゼンスルホニル］デカヒドロイソキノリン−１−カルボン酸；トリフルオロアセテート、
２−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）ベンゼンスルホニル］デカヒドロイソキノリン−１−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキサミド；トリフルオロアセテート、
２−［４−（４−メトキシフェノキシ）ベンゼンスルホニル］デカヒドロイソキノリン−１−カルボン酸、
２−［４−（４−メトキシフェノキシ）ベンゼンスルホニル］デカヒドロイソキノリン−１−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキサミド、
２−｛４−［４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］ベンゼンスルホニル｝デカヒドロイソキノリン−１−カルボン酸、
２−｛４−［４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］ベンゼンスルホニル｝デカヒドロイソキノリン−１−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキサミド、
２−［４’−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ビフェニル−４−スルホニル］デカヒドロイソキノリン−１−カルボン酸、
２−（４’−イソプロポキシカルボニルアミノビフェニル−４−スルホニル）デカヒドロイソキノリン−１−カルボン酸、
［４’−（１−ヒドロキシカルバモイルオクタヒドロイソキノリン−２−スルホニル）ビフェニル−４−イル］カルボキサミド イソプロピルエステル、
２−［４’−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ビフェニル−４−スルホニル］デカヒドロイソキノリン−１−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキサミド、
２−（４’−トリフルオロメトキシビフェニル−４−スルホニル）デカヒドロイソキノリン−１−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキサミド、
２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］デカヒドロイソキノリン−１−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキサミド、
２−［４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ベンゼンスルホニル］デカヒドロイソキノリン−１−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキサミド、
２−［４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ベンゼンスルホニル］デカヒドロイソキノリン−１−カルボン酸、
２−（ビフェニル−４−スルホニル）デカヒドロイソキノリン−１−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキサミド、
２−（ビフェニル−４−スルホニル）デカヒドロイソキノリン−１−カルボン酸、
２−［４−（４−シアノフェノキシ）ベンゼンスルホニル］デカヒドロイソキノリン−１−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキサミド、
２−（ジベンゾフラン−２−スルホニル）デカヒドロイソキノリン−１−カルボン酸、
２−（ジベンゾフラン−２−スルホニル）デカヒドロイソキノリン−１−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキサミド、または
２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−６−メトキシデカヒドロイソキノリン−１−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキサミド、
および上述の化合物の全ての異性体の組からの式Ｉの化合物に関する。

用語「(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル」は、その炭素鎖が直鎖または分枝鎖であり、そして１〜６個の炭素原子を含む炭化水素ラジカル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２,３−ジメチルブタンまたはネオヘキシル、を意味すると理解される。

用語「−(Ｃ₀−Ｃ₄)アルキレン」は、その炭素鎖が直鎖または分枝鎖であり、そして１〜４個の炭素原子を含む炭化水素ラジカル、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、イソブチレン、ブチレンまたは第三級ブチレン、を意味すると理解される。「−Ｃ₀−アルキレン」は、共有結合である。

用語「−(ＣＨ₂)_n−［ここでｎは整数０、１または２である］」は、ｎが０の場合共有結合、ｎが１の場合メチレンラジカル、そしてｎが２の場合エチレンラジカルを意味すると理解される。

用語「−(Ｃ₂−Ｃ₄)−アルケニレン」は、その炭素鎖が直鎖または分枝鎖であり、そして２〜４個の炭素原子を含み、そして鎖長に依存して、１つまたは２つの二重結合を有する炭化水素ラジカル、例えば、エテニレン、プロペニレン、イソプロペニレン、イソブテニレンまたはブテニレンを意味すると理解され；原理上可能である限り、二重結合における置換基は、Ｅ配置またはＺ配置に配置することができる。

用語「−(Ｃ₂−Ｃ₆)−アルキニレン」は、その炭素鎖が直鎖または分枝鎖であり、そして２〜６個の炭素原子を含み、そして鎖長に依存して、１つまたは２つの三重結合を有する炭化水素ラジカル、例えば、エチニレン、プロペニレン、イソプロピニレン、イソブチニル、ブチニレン、ペンチニレンもしくはペンチニレンの異性体、またはヘキシニルもしくはヘキシニレンの異性体、を意味すると理解される。

用語「(Ｃ₃−Ｃ₆)−シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルのような、３〜６員の単環から誘導される化合物のようなラジカルを意味すると理解される。

ラジカル

は、各場合において式Ｉの環中の−ＣＨ₂−ラジカルを意味すると理解され、ここで変数ｎ１またはｎ２は、各場合において式Ｉの環中の−ＣＨ₂−ラジカルの数を特定する。ｎ１が値０を有する場合、結果として共有結合になり、そして生じる部分環は、合計４個の環原子を有する。ｎ２が値０を有する場合、結果として共有結合になり、そして生じる部分環は、合計３個の環原子を有する。ｎ１が値１を有する場合、結果として−ＣＨ₂−ラジカルになり、そして生じる部分環は、合計５個の環原子を有する。ｎ１が値２を有する場合、結果として−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ラジカルになり、そして生じる部分環は、合計６個の環原子を有する。ｎ１が値３を有する場合、結果として−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ラジカルになり、そして生じる部分環は、合計７個の環原子を有する。ｎ２の場合には対応する部分環になる。

用語「−(Ｃ₆−Ｃ₁₄)−アリール」は、環中に６〜１４個の炭素原子を有する芳香族炭化水素ラジカルを意味すると理解される。−(Ｃ₆−Ｃ₁₄)−アリールラジカルは、例えば、フェニル、ナフチル、例えば１−ナフチルもしくは２−ナフチル、アンスリルまたはフルオレニルである。ナフチルラジカルおよび特にフェニルラジカルは、好ましいアリールラジカルである。

用語「４〜１５員Ｈｅｔ環」または「Ｈｅｔ環」は、４〜１５個の炭素原子を有し、１つの環または互いに連結された、２つ若しくは３つの環系で存在し、そして１個、２個、３個または４個の同一かまたは異なる、酸素、窒素または硫黄の組からのヘテロ原子を含む、環系を意味すると理解される。これらの環系の例は、アクリジニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリニル（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚａｌｉｎｙｌ）、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ジヒドロフラン［２,３−ｂ］テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキサニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリジニル、２−イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、２’−メチルビフェニル−２−オール、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキソチオラニル、ピリミジニル、フェナンスリジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル（ｐｙｒｏａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピリジニル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリルおよびキサンテニルのラジカルである。

好ましいＨｅｔ環は、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、１,３−ベンゾジオキソリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、クロマニル、シンノリニル、２−フラニルおよび３−フラニルのようなフラニル；イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソキノリニル、イソクロマニル、イソインドリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、２’−メチルビフェニル−２−オール、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、２−ピリジル、３−ピリジル、または４−ピリジルのようなピリジル；ピリミジニル、２−ピロリルおよび３−ピロリルのようなピロリル；プリニル、チアゾリル、テトラゾリルまたは２−チエニルおよび３−チエニルのようなチエニル；のラジカルである。

用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味すると理解される。

本発明はさらに、式Ｉの化合物および／または式Ｉの化合物の立体異性体および／または式Ｉの化合物の生理学的に許容しうる塩を製造するための方法に関し、この方法は、
ａ）式IV

［式中、Ｒｅは、水素原子またはエステル保護基である］の化合物と、式Ｖ

［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅならびに環１、環２、環３および環４は、式Ｉにおいて定義されるとおりであり、そして式中Ｒｚは、塩素原子、イミダゾイルまたはＯＨである］の化合物とを、塩基の存在下で反応させるか、もしくは適切なシリル化剤でシリル化した後に反応させるか、またはＲｚ＝ＯＨである場合には、適切な脱水剤を使用して反応させて、式VI

［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒｅならびに環１、環２、環３および環４は、上記定義のとおりである］の化合物を得ること、および

ｂ）Ｒｅ＝エステルである場合、ａ）において記載されるとおりに製造された式ＶＩの化合物を、ＮａＯＨまたはＬｉＯＨのようなアルカリの溶液と反応させ、次いで生成物を酸で処理して、適切な場合には環１〜環４の環の側鎖のうちの１つが前もって修飾されている式Ｉ［式中、Ｘ＝ＯＨ（式VIIに対応）］の本発明のカルボン酸を得るか；または該
エステルを、塩酸のような鉱酸で処理することにより遊離カルボン酸VII

に変換し、次いでこれを本発明の式Ｉのヒドロキサム酸［ここで、Ｘ＝ＮＨ−ＯＨである］に変換すること、

ｃ）鏡像異性的に純粋な酸もしくは塩基との塩形成、キラル固定相でのクロマトグラフィー、またはアミノ酸のようにキラルであって鏡像異性的に純粋な化合物を用いた誘導体化、得られるジアステレオマーの分離およびキラル補助基の除去を使用して、その化学構造に起因して鏡像異性体で生じる、手順ａ）に記載されるとおりに製造された式Ｉの化合物または式Ｉの適切な前駆体を、純粋な鏡像異性体へと分離すること、または

ｄ）手順ｂ）もしくはｃ）で記載されるとおりに製造された式Ｉの化合物を遊離形態で単離するか、または酸もしくは塩基性基が存在する場合には、生理学的に許容しうる塩に変換すること、
を含む。

式IV〜VIIの型の化合物は、単なる例として提示されているのみの化合物である；式Ｉによれば、５員環の代わりに４員環、６員環および７員環を挙げることも可能である。

式IVの型の化合物は、公知のプロトコルを使用して製造することができる。例えば、ｎ₁＝１およびｎ₂＝０である化合物（メタノプロリン）は、多くの公知の方法を使用して製造することができる。最近の合成の記述を、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５３，１４７７３−９２（１９９７）に見いだすことができる。

例えば、式Ｉに従いｎ₁＝２およびｎ₂＝３である式IVの二環式骨格は、イソキノリン−１−カルボン酸またはメチルエステルもしくはエチルエステルのようなイソキノリン−１−カルボン酸の適切な誘導体の水素添加により製造することができる。この水素添加は、例えば、ＵＳ ５４３００２３、ＵＳ ５７２６１５９およびＥＰ ６４３０７３に記載される。

同じように、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸およびその誘導体を使用して、水素添加によりこれらの化合物を製造することが可能である。この手順は、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸を合成するための広範な方法を使用することが可能であるという点において有利である。例えば、ＵＳ ４９０２６９５に記載されるような、Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ型環化は、特に周知であり広く適用可能である。使用される出発化合物の性質に依存して、例えば、置換された化合物、すなわち置換基Ｒ１、Ｒ４およびＲ５がＨ原子ではない化合物を得るために、このような方法を使用することができる。環が置換された化合物の新規な例は、ＷＯ ２００３０４１６４１に見いだすことができる。Ｒ１および／またはＲ４およびＲ５がＨではない化合物の無数の例が存在し、そして当業者に容易に入手可能である。

環式骨格を製造するための他の可能な方法は、フリーラジカル環化反応を使用し、そして例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４８，４６５９−７６（１９９２）に記載される。

ｎ₁＝１およびｎ₃＝３である場合のIV型の化合物を合成するために、他の方法を使用することができる。例えば、記載される合成は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５５，８０２５（１９９９）およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２４，５３３９（１９８３）または公開公報ＤＥ ３３２２５３０およびＤＥ ３２１１６７６に見いだされる。

ｎ₁＝１およびｎ₂＝２であるIV型の化合物を合成するための方法は、同様にＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５５，８０２５（１９９９）およびＤＥ ３３２２５３０またはＤＥ ３２１１６７６に見いだされる。

関連する化合物（例えば、ｎ₁＝１およびｎ₂＝４）の骨格を合成するための方法もまた記載される。例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６１，７１２５（１９９６）は、この骨格を含むβ−ラクタムの合成を記載する。式IVと同様の置換された基本構造もまた、これらの化合物からβ−ラクタムを開環させることにより製造することができる。

ｎ₁＝２およびｎ₂＝４である骨格を合成するための方法は、同様に公知であり、そして例えばＥＰ ０６７２６６５および上述の参考文献に十分に記載される。

「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｔ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９においてエステルの保護基として使用される基を、エステル保護基Ｒｅとして使用することができる。好ましいエステル保護基の例は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびベンジルである。

特定の条件下では、Ｎ保護段階においてIV型の化合物を使用することが有用であり得る。例えば、遊離イミノ酸を精製するよりもこのようにして保護された化合物を精製する方が容易である；同様に、これらの保護された化合物はまた、鏡像異性的に純粋かまたはジアステレオ異性的に純粋な化合物を製造するためにより容易に使用することができる場合もある。「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｔ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９に記載される基を、アミノ基の保護基として使用することができる。好ましいアミノ保護基またはイミノ保護基の例は、Ｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ａｌｏｃ、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、ベンジルなどである。

使用される出発化合物および試薬は、公知の方法を使用して製造しても、商業的に入手してもよい。

反応は、例えば、ＷＯ ９７／１８１９４に記載されるように行われる。手順工程ａ）に記載される反応は、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−エチルモルホリン（ＮＥＭ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、コリジン、イミダゾールまたは炭酸ナトリウムのような塩基の存在下、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、クロロホルムまたは塩化メチレンのような溶媒中、あるいは水の存在下で行われる。反応がシリル化剤を使用して行われる場合、Ｎ,Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）またはＮ,Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（ＢＳＴＦＡ）が、例えば、続けてスルホンアミド形成を行うためにイミノ酸をシリル化するために使用される。

側鎖Ｆにおける修飾は、例えば、ニトロ基を、金属触媒Ｐｄ／Ｃを使用して水素添加するかまたは標準的な条件下でＳｎＣｌ₂もしくはＺｎと反応させることを意味し、次いで、得られたアミノ基は、本発明の式Ｉの化合物の前駆体に到達するために、例えば、カルボニルクロリド、スルホニルクロリド、クロロギ酸エステル、イソシアネート、イソチオシアネートまたは他の反応性もしくは活性化可能な試薬と反応させることによりさらなる修飾を受けることができる。この場合、カルボン酸を保護していない場合には副反応が予測できるので、化合物VIにおけるＲｅをエステルにすることがしばしば有利である。

手順工程ｃ）において、ジアステレオマーもしくは鏡像異性体の混合物として生じる場合、または選ばれた合成においてそれらの混合物として生じる場合に、式Ｉの化合物を純粋な立体異性体に、支持体物質でのクロマトグラフィー（適切な場合、キラルである）により、または式Ｉのラセミ化合物が塩形成可能であるならばジアステレオ塩（補助物質として使用される光学活性な塩基または酸を用いて形成される）の分別結晶化により、分離する。薄層クロマトグラフィーまたはカラムクロマトグラフィーにより鏡像体を分離するために適したキラル固定相の例は、修飾されたシリカゲル支持体（Ｐｉｒｋｌｅ相と呼ばれるもの）およびトリアセチルセルロースのような高分子量炭水化物である。分析目的には、当業者に公知の適切な誘導体化の後、キラル固定相でガスクロマトグラフィー法を使用することも可能である。ラセミカルボン酸をそれらの鏡像体に分割するために、（−）−ニコチン、（＋）−および（−）−フェニルエチルアミン、キニン塩基、Ｌ−リジンまたはＬ−およびＤ−アルギニンのような光学活性塩基（一般に市販されている）を使用して異なる溶解性のジアステレオマー塩を形成し、より難溶性の成分を固体として単離し、より易溶性のジアステレオマーを母液から取り出し、そして純粋な鏡像体を、このようにして単離されたジアステレオマー塩から得る。おおむね同様に、アミノ基のような塩基性基を含む式Ｉのラセミ化合物を、（＋）−カンファ−１０−スルホン酸、Ｄ−およびＬ−酒石酸、Ｄ−およびＬ−乳酸ならびに（＋）−および（−）−マンデル酸のような光学活性な酸を使用して純粋な鏡像体に変換することができる。アルコール官能基またはアミン官能基を含むキラル化合物を、適切に活性化され、そして適切な場合はＮ保護された鏡像異性的に純粋なアミノ酸を使用して対応するエステルまたはアミドに変換すること、または逆に、カルボキシル保護した鏡像異性的に純粋なアミノ酸を使用してキラルカルボン酸をアミドに変換すること、もしくは乳酸のような鏡像異性的に純粋なヒドロキシカルボン酸を使用してそれらを対応するキラルエステルに変換することも可能である。次いで、鏡像異性的に純粋な形態で導入されたアミノ酸ラジカルまたはアルコールラジカルのキラリティーを使用して、結晶化または適切な固定相でのクロマトグラフィーにより、ここで存在しているジアステレオマーの分離を実行し、そしてその後、適切な方法を使用して同伴されたキラル分子部分を再び除去することによって、異性体を分離することができる。

さらに、本発明のいくつかの化合物の場合には、骨格構造を製造するためにジアステレオ異性的に純粋かまたは鏡像異性的に純粋な出発化合物を使用する可能性が生じる。次いで、これにより、適切な場合、最終生成物を精製するための他の方法、または簡略化された方法も使用することが可能になる。これらの出発化合物を、文献から公知の方法を使用して鏡像異性的に純粋な形態かまたはジアステレオ異性的に純粋な形態で事前に製造した。例えば、上で述べて言及したように、デカヒドロイソキノリン−１−カルボン酸を製造するための方法において、直接イソキノリン−１−カルボン酸を使用することが可能である。３つのヘテロ中心が存在する結果として、この場合、最大８つの立体異性体（４つの鏡像異性的ジアステレオマー対）を形成することが可能である。しかし、製造（例えば水素添加）の性質により、特定の立体異性体が非常に有利となる。従って、文献に記載されるように、例えば、水素添加条件（触媒、圧力、溶媒および温度）を適切に選択することにより、環連結の位置における水素の付加について高い優先傾向を達成することが可能であるはずである。従って、特定の条件下では、ｃｉｓ連結した環の形成を達成することが可能である。次いで、可能な立体異性体の数が既に４に限定されているので、結果としてカルボン酸の位置を決定する問題のみが残る。水素添加機構の性質の結果として、橋頭位の水素と同じ側での水素の付加が特に容易であり、すなわち、それにより、異性体形成の可能性におけるさらなる制限が期待される。最も好ましい場合、１つのみの鏡像体対が形成されると仮定することが結果として可能である。次いで、この対を鏡像体に分割するために上述の方法を使用することが可能であるはずである。しかし、これらの考察に関連して、完全な立体選択が起こり得ないこと、およびこれに対して、異なる比率の他の異性体も実際には常に形成されるかまたは非常に少量でも適切な方法が使用される場合には検出可能であることも想定するべきである。

鏡像異性的に純粋な１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸誘導体が使用される場合、反応条件がイソキノリン−１−カルボン酸の水素添加の間に使用された反応条件と同一かまたは類似であるならば、類似の考察が適用され、そして再び、高い程度まで好ましい立体異性体のみが形成されることが期待される；この場合、イソキノリン−１−カルボン酸を水素添加するときにｃｉｓ環連結をもたらす条件と類似の条件下で水素添加プロセスを実行する場合には、Ｈ原子が再び一方の側からのみ付加することができ、結果として類似の生成物が形成されるので１つの単一の鏡像体のみについて高い優位傾向が存在するはずである。構造の同定は、２Ｄ ＮＭＲ実験法、共結晶化のようなＸ線法およびその他、さらに参照分析または化学的誘導体化および公知の記載された異性体に導く適切な分析もしくは化学的誘導体化により確立することができる。

鏡像異性的に純粋かまたはジアステレオ異性的に純粋な化合物を合成するための別の可能性は、キラル置換基により他のキラル中心におけるキラリティーの導入を達成するために、適切にキラル置換された出発化合物を使用することである。
既に上述したように、例えば、キラルグリオキシルエステルは、キラルＴｉｃ誘導体を得て、次いでこれらの誘導体を水素添加するために、Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ環化において使用され得る。

式Ｉの化合物の酸生成物または塩基性生成物は、それらの塩の形態または遊離形態で存在することができる。薬理学的に許容しうる塩、例えば、アルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、または塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヘミスルファート、および全ての可能なリン酸塩、ならびにアミノ酸、天然の塩基またはカルボン酸の塩が好ましい。生理学的に許容しうる塩は、それ自体公知の方法で、手順工程ｄ）に従って、塩形成が可能な式Ｉの化合物（それらの立体異性体を含む）から製造される。式Ｉの化合物は、水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩またはアルコキシド、およびアンモニアまたは有機塩基、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンもしくはトロメタモール、またはその他の塩基性アミノ酸、例えば、リジン、オルニチンもしくはアルギニンのような塩基性試薬と共に、安定なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、または場合により置換されたアンモニウム塩を形成する。式Ｉの化合物が塩基性基を有する場合、強酸を使用して安定な酸付加塩を製造することも可能である。塩酸、臭化水素酸、硫酸、ヘミ硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、４−ブロモベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルアミドスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、ホスホグリセリン酸、乳酸、リンゴ酸、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、グルコン酸、グルクロン酸、パルミチン酸またはトリフルオロ酢酸のような無機酸および有機酸の両方が、この目的に適している。

本発明はまた、薬学的に適切で生理学的に許容しうる担体物質、添加剤および／または他の活性化合物および補助物質を伴う、有効含有量の少なくとも１つの式Ｉの化合物および／または式Ｉの化合物の生理学的に許容しうる塩および／または場合により式Ｉの化合物の立体異性体を特徴とする医薬に関する。

それらの薬理学的特性のために、本発明の化合物は、その経過にメタロプロテイナーゼの活性の増加が関与する全ての疾患の選択的な予防および治療に適切である。これらの疾患としては、骨関節症、脊椎症および関節外傷後の軟骨融解のような変形性関節疾患、または半月板損傷もしくは膝蓋骨損傷もしくはねんざ後の比較的長期の関節固定が挙げられる。これらはさらに、膠原病のような結合組織の疾患、歯周疾患、創傷治癒障害および炎症性の、免疫学的に決定されるかまたは代謝により決定される急性および慢性の関節炎疹、関節症、筋肉痛および骨代謝の障害のような運動器官の慢性疾患を含む。式Ｉの化合物はさらに、潰瘍形成、アテローム性動脈硬化症および狭窄の処置に適している。さらに、式Ｉの化合物は、炎症、癌疾患、腫瘍転移形成、悪液質、拒食症、心不全および敗血性ショックの処置に適している。これらの化合物はまた、心筋梗塞および脳梗塞の予防に適している。

本発明の医薬は、経口投与、吸入投与、直腸投与もしくは経皮的投与により、または皮下注射、関節内注射、腹腔内注射もしくは静脈内注射により投与することができる。経口投与が好ましい。

本発明はまた、医薬を製造するための方法に関し、この方法は、少なくとも１つの式Ｉの化合物を、薬学的に適切で生理学的に許容しうる賦形剤、および適切な場合は他の適切な活性化合物、添加剤または補助物質と一緒にして、投与に適切な形態にすることからなる。

適切な固形剤形またはガレヌス（ｇａｌｅｎｉｃ）剤形の例は、顆粒剤、散剤、糖衣錠、錠剤、（マイクロ）カプセル、坐剤、シロップ剤、ジュース、懸濁剤、乳剤、点滴剤または注射剤、さらに活性化合物の持続した放出を生じる製剤、担体物質、崩壊剤、結合剤、コーティング剤、膨潤剤、流動促進剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、甘味料および可溶化剤のような慣用のアジュバントを利用する製品である。言及され得る頻繁に使用される補助物質は、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトールおよび他の糖類、タルク、乳タンパク質、ゼラチン、デンプン、セルロースおよびその誘導体、肝油、ヒマワリ油、ラッカセイ油またはゴマ油のような動物油および植物油、ポリエチレングリコールならびに溶媒、例えば滅菌水および一価アルコールまたはグリセロールのような多価アルコールである。

医薬製剤は、好ましくは、各単位が、規定された用量の本発明の式Ｉの化合物を活性成分として含有する投薬単位で製造および投与される。この用量は、錠剤、カプセル、糖衣錠または坐剤のような固形投薬単位の場合、約１０００ｍｇまで、しかしながら好ましくは約５０〜３００ｍｇにすることができ、そしてアンプル形態の注射剤の場合は、約３００ｍｇまで、しかしながら好ましくは約１０〜１００ｍｇにすることができる。

約２ｍｇ〜１０００ｍｇの活性化合物、好ましくは５０ｍｇ〜５００ｍｇの日用量が、体重約７０ｋｇの成人患者を処置するために、式Ｉの化合物の活性に依存して必要とされる。しかし、より高いかまたはより低い日用量が適切である場合もあり得る。日用量は、単回投薬単位もしくは数個のより小さな投薬単位の形態で一度だけの投与か、または細分された用量の規定された間隔での複数回投与により投与することができる。

最終生成物は、概して質量分析法（ＦＡＢ−ＭＳおよびＥＳＩ−ＭＳ）および¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）により決定され；各場合において１つまたは２つの主要なピークを示す。温度は、摂氏温度で示され、ＲＴは、室温（２１℃〜２４℃）を示す。使用される略語は、説明されているかまたは通常の慣例に一致する。本発明は、実施例を用いて以下において明確にされる。

一般プロトコル１：スルホニルクロリドおよびカルボン酸からスルホンアミド
カルボン酸（６.４５ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解し、そして３当量のＮａＯＨの３Ｎ溶液（６.４５ｍｌ）を０℃で加えた。１０分後、アリールスルホニルクロリド（１.１当量、７.１ｍｍｏｌ）の１０〜１５ｍｌのＤＭＦ中の溶液をゆっくりと滴下して加えた；室温（ＲＴ）に達した後、この混合物を２０℃と８０℃との間の温度で最大１２時間（ｈ）撹拌し続けた。正確な時間は、変換が完了した時間に依存し、これは質量分析により定めた。その後、溶媒を減圧下で除去した。水性後処理（１Ｎ ＨＣｌおよびＮａＣｌ飽和溶液と共に振盪することにより抽出し、酢酸エチル、塩化メチレンまたはクロロホルムのような有機相を硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてその後濃縮する）を続けて行う。粗生成物を直接さらなる反応にかけるかまたはクロマトグラフィーにより精製した。

一般プロトコル２：スルホニルクロリドおよびカルボン酸からスルホンアミド
カルボン酸を、適切な場合は追加で１０〜５０％テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはＤＭＦの存在下で、０.５〜２モル濃度のＮａＯＨに溶解した。酸塩化物（１〜１.２当量、好ましくは１.１）を、ＴＨＦ（０.０５〜１Ｍの濃度）に溶解し、そしてこの溶液をゆっくりと滴下して加えた。２Ｎ ＮａＯＨを、一定のｐＨに維持する目的のために自動滴定装置を使用して自動的に室温で加えた。設定ｐＨは８〜１２、好ましくは９〜１１であった。ＮａＯＨがもはや消費されなくなったことにより認識し得る反応の終結後、有機共溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、そして水溶液または水性懸濁液を酢酸エチルで処理し、そして１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。有機相を分離し、そして水相を再度酢酸エチルで抽出した後、有機相を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥した；続けて溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を直接さらなる反応にかけるかまたはクロマトグラフィーにより精製した。

一般プロトコル３：スルホニルクロリドおよびカルボン酸からスルホンアミド
このプロトコルは、ビフェニルエチルスルホニルクロリドとイミノカルボン酸との反応（実施例６および実施例７を参照のこと）または同様のより加水分解に敏感なスルホニルクロリドの反応に特に適している。
８ｍｍｏｌのイミノ酸を３０ｍｌのアセトニトリルに溶解または懸濁した。２.３ｇ（９ｍｍｏｌ）のＢＳＴＦＡ（ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド）をＲＴで不活性ガス（Ｎ₂）下で加え、そしてこの混合物を２ｈ加熱環流した。３０ｍｌのアセトニトリルに溶解した２.８４ｇ（９ｍｍｏｌ）の４−クロロビフェニルエタンスルホニルクロリドを、この溶液に加え、そして全体を環流条件下で３ｈ再度加熱した。反応混合物が冷めた後、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加え、そしてこの混合物を１ｈ撹拌した；次いで溶媒をロータリーエバポレーターで減圧で除き、その後酢酸エチルまたはクロロホルムを加えた；次いで有機相を分離し、飽和ＮａＣｌ溶液で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。その純度に依存して、反応生成物を直接さらなる反応にかけることが可能であるかまたはそれをシリカゲルを通して事前にクロマトグラフィーにかける必要があった。

一般プロトコル４：クロロホルメート活性化によりカルボン酸からヒドロキサム酸を製造
スルホン化カルボン酸を１０ｍｌのＤＭＦに溶解し、その後１.１当量のクロロギ酸エチル、２.２当量のＮ−エチルモルホリン、そして３０分〜１ｈの予備活性化時間の後、３当量のトリメチルシリルヒドロキシルアミンを０℃で加えた。混合物を８０℃に少なくとも４ｈ加熱し、溶媒を減圧下で除去し、そして粗生成物をクロマトグラフィー法を使用して精製した。

一般プロトコル５：対応するカルボニルクロリドによりヒドロキサム酸を製造
スルホン化カルボン酸を最初に乾燥クロロホルム（エタノール非含有）（０.５ｍｍｏｌについて約５ｍｌ）中に導入し、そして３当量の塩化オキサリルをＲＴで加えた。次いでこの混合物を４５℃に約３０分間加熱した。クロリド形成をモニタリングするために、少量のサンプルを反応フラスコから取り出し、そしてＴＨＦ中の少量のベンジルアミンで処理した。ベンジルアミドの定量的形成により、いつ反応が完了したかを確かめることができた；もはやカルボン酸を検出することはできなかった（ＨＰＬＣ−ＭＳによりモニタリング）。より長い時間加熱するかまたは還流条件下で加熱する必要があるかもしれない。次いで溶媒を減圧下で留去し、その後残留物を乾燥トルエンに繰り返し入れて再びロータリーエバポレーションにかけた。ここで酸塩化物を再度クロロホルム（０.５ｍｍｏｌあたり１０ｍｌ）に入れ、そしてこの混合物をＲＴで３当量のＯ−トリメチルシリルヒドロキシルアミンで処理した。少なくとも３０分の反応時間後（ＨＰＬＣ−ＭＳで反応をモニタリング）、反応混合物を減圧下でエバポレートし、そして残留物をクロマトグラフィーにより直接精製した。

特定プロトコル
４−クロロビフェニルエタンスルホニルクロリド（実施例７の中間体）
工程１：１−（２−ブロモエテノン）−４−（４−クロロフェニル）ベンゼン
４−クロロビフェニル（２３.６ｇ、０.１２５ｍｏｌ）を、少しずつ０℃にて４００ｍｌのＣＳ₂中のＡｌＣｌ₃（３４.７ｇ、０.２６ｍｏｌ）およびブロモアセチルブロミド（２５.２ｇ、０.１２５ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に導入し、次いで反応混合物を３ｈ加熱環流した。その後、これをゆっくりと氷上に注ぎ、続けて酢酸エチルで抽出した；次いで有機相をＮａＨＣＯ₃水溶液そして水で洗浄した。次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートした。残った残留物をジクロロメタンから再結晶した。
収量：２４.２ｇ（理論量の６２％）。ｍ.ｐ.：１２７−１２８℃
¹Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ）５.０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂）；７.５−８.１（４ｄ，８Ｈ，ａｒ）
ＭＳ：３１１.１（Ｍ＋Ｈ）

工程２：４−クロロビフェニルエタンブロミド
ｔｅｒｔ−ブチルアミンボラン（２７.５ｇ、０.３１ｍｏｌ）を、０℃にてジクロロメタン（５００ｍｌ）中のＡｌＣｌ₃（２０.０ｇ、０.１５ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加えた。この混合物を０℃で１５分間撹拌した後、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の工程１からのブロモケトン（１６.０ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そしてこの混合物を０℃でさらに４ｈ撹拌した。冷希ＨＣｌ（１Ｎ，３０ｍｌ）を滴下し、その後この混合物を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相を最初に希ＨＣｌで洗浄し、次いで塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、その後、これらをエバポレートした。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、油性化合物を得た。
収量：１５ｇ（定量的）、ｍ.ｐ.：１４２℃
¹Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ）３.２；３.７８（２ｔ，４Ｈ，ＣＨ₂）；７.４−７.７（４ｄ，８Ｈ，ａｒ）
ＭＳ：２９６.２（Ｍ＋Ｈ）

工程３：４−クロロビフェニルエタンスルホン酸のナトリウム塩
工程２からの化合物（１４.８ｇ、５０ｍｍｏｌ）をエタノールと水との混合物（１：１，２００ｍｌ）に溶解した。亜硫酸ナトリウム（９.５ｇ、７５ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（１.８ｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を１６ｈ加熱還流した。その後、液体反応混合物を少量の固体からデカンテーションして取り出し、そしてこの混合物の体積を、混合物を減圧下で部分的にエバポレートすることにより減らした。次いでこの混合物を冷却し、生成物が晶出し、続いてろ過し、そしてＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏから再結晶した。次いで減圧下で乾燥した。
収量：１３.９ｇ（理論量の９４％）。
¹Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ）２.６；２.９５（２ｍ，４Ｈ，ＣＨ₂）；７.３−７.７（４ｄ，８Ｈ，ａｒ）

工程４：４−クロロビフェニルエタンスルホニルクロリド
五塩化リン（３.２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（５０ｍｌ）中の工程３（４.８ｇ、１５ｍｍｏｌ）からの化合物の懸濁液に加えた。この混合物を６０℃で６ｈ加熱し、続けて塩化メチレンを加えた後、氷上に注いだ。この混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で中和し、そして有機相を分離し、乾燥し、減圧下でエバポレートした。
収量：５ｇ（定量的）
¹Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ）２.９（ｍ，４Ｈ，ＣＨ₂）；７.３−７.７（４ｄ，８Ｈ，ａｒ）

キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して製造実施例３の鏡像体を分離：
使用したカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ^R、２５０×４.６ｍｍ、３０℃、運転時間：３０分、注入容量：５μｌ、流量：１ｍｌ／分、溶媒ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ １：１ 定組成、２７７ｎｍで検出。
異性体１（実施例１４）：運転時間（ＲＴ）６.３３分、５０.４８％および異性体２（実施例１５）：ＲＴ １４.６５分、４９.５２％。
２次元ＮＭＲ分光法を使用して異性体Ｉの構造を決定した。この方法論は相対的な立体化学、すなわち互いに対するキラル中心の位置の決定を可能にするのみである。このことは、単一の鏡像体のみが存在する場合、鏡像体分離の後予想されるように、この鏡像体が、特定された絶対立体化学またはその鏡像である絶対立体化学のいずれかを有し得ることを意味する。最終的な構造の証明は、Ｘ線構造解析を行うことによりのみ得ることができる。これは、ＭＭＰ−１３との共結晶化および単結晶構造解析の両方により行った。両方の方法は、特定された立体化学が実際の立体化学に従うことを明白に示した。
キラルＨＰＬＣを同様に使用して、このような鏡像体混合物になる他の化合物、すなわち、同じデカヒドロイソキノリン誘導体から製造されたもののキラル分離を実行することができる。

表１は、結果を示す：

製造実施例２：Ｎ−（４−クロロビフェニルスルホニル）デカヒドロイソキノリン−１−カルボン酸
デカヒドロイソキノリンカルボン酸を製造し、そしてＵＳ ５，４３０，０２３に記載されるように使用した。得られたイミノ酸（２.０ｇ、９.１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解または懸濁し、そして自動滴定装置を使用して１モル濃度の水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨを１０.５に調整した。その後、１０ｍｌのＴＨＦに溶解した４−クロロビフェニルスルホニルクロリド（２.７４５ｇ、９.６ｍｍｏｌ、１.０５ｅｑ.）を、ｐＨを一定に維持しながら２時間かけて滴下して加えた。さらに２時間後、もはや水酸化ナトリウム溶液のさらなる消費は見られなかった。ＬＣ−ＭＳ（反応コントロールとして実行した）がこれを裏付けた。次いで溶液を３〜４のｐＨに希塩酸を用いて調整した；次いで１００ｍｌの酢酸エチルを加え、そして溶液を振盪することにより抽出した。水相をさらに２回少しずつの酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、油性残留物が残り、これはオイルポンプによる真空下で固体になった。
収量：２.３１ｇ（理論量の５８％）。分析データ：表１を参照のこと。

製造実施例３：Ｎ−（４−クロロビフェニルスルホニル）デカヒドロイソキノリン−１−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキサミド
実施例２からのカルボン酸（２.３ｇ、５.３ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのクロロホルムに溶解した。次いで塩化オキサリル（１.３４５ｇ、１０.６ｍｍｏｌ、０.９２４ｍｌ）を１０分以内に滴下して加え、そして得られた反応混合物を４５℃に１時間加熱した。この時間の後、反応混合物の少量のサンプル（０.１ｍｌ）をＨＰＬＣ−ＭＳによる反応のモニタリングのために取り、そして０.０５ｍｌのベンジルアミンで処理した。続けて、溶媒を減圧下で留去し、そして得られた油性残留物を、考えられる塩化オキサリル残留物またはＨＣｌを除く目的のためにトルエンに同伴させて除き、そして減圧下に１５分間放置した。次いで再びクロロホルム（５０ｍｌ）に入れ、その後Ｏ−トリメチルシリルヒドロキシルアミン（２.２３ｇ、２１.２ｍｍｏｌ、２.５９３ｍｌ）をＲＴで加えた。２時間後、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を直接分取ＲＰ−ＨＰＬＣのためにアセトニトリル／水／０.０１％ トリフルオロ酢酸の少量の混合物に溶解した。生成物のフラクションを合わせ、アセトニトリルを減圧下で除去し、そして残った水相を凍結乾燥した。収量：７４９ｍｇ（理論量の３２％；３６ｍｇの同じ分子量の別のジアステレオマーをさらに得た）。未反応の酸塩化物をカルボン酸の形態で再単離した。分析データ：表１を参照のこと。

以下の実施例は、前述したプロトコルと同様に製造した。
表２は結果を示す。

薬理学的実施例
ヒトコラゲナーゼ−１の触媒ドメイン（ＭＭＰ−１）の酵素活性の決定
このタンパク質を、不活性酵素前駆体としてＢｉｏｃｏｌ，Ｐｏｔｓｄａｍ（カタログＮｏ. ＭＭＰ１）から入手した。酵素前駆体の活性化：
２体積部の酵素前駆体を３７℃で１時間、１体積部のＡＰＭＡ溶液と共にインキュベートした。ＡＰＭＡ溶液は０.１ｍｍｏｌ／ｌ ＮａＯＨ中の酢酸ｐ−アミノフェニル水銀の１０ｍｍｏｌ／ｌ溶液を３体積部のｔｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ ７.５）で希釈することにより調製した（以下を参照のこと）。ｐＨを、１ｍｍｏｌ／ｌ ＨＣｌを加えることにより７.０と７.５との間に調整した。酵素が活性化された後、これをｔｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液で２.５μｇ／ｍｌの濃度に希釈した。
酵素活性を測定するために、１０μｌの酵素溶液を１０μｌのジメチルスルホキシドの３％（ｖ／ｖ）緩衝化溶液と共に１５分間インキュベートした（反応１）。酵素阻害剤活性を測定するために、１０μｌの酵素溶液を、酵素阻害剤を含有する１０μｌのジメチルスルホキシドの３％（ｖ／ｖ）緩衝化溶液と共にインキュベートした（反応２）。
反応１の場合および反応２の場合の両方において、酵素反応を、０.３ｍｍｏｌの基質／ｌを含有する１０μｌの３％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシド水溶液を加えた後、蛍光分光法（３２８ｎｍ（吸光）／３９３ｎｍ（発光））によりモニタリングした。
酵素活性を、吸光度増加量／分として示す。
阻害作用を、以下の式を使用して阻害パーセンテージとして計算した：
％阻害＝１００−［（反応２における吸光度増加量／分）／（反応１における吸光度増加量／分）×１００］
ＩＣ₅₀、すなわち、酵素活性の５０％阻害に要する阻害剤の濃度を、異なる阻害剤濃度における阻害パーセンテージをプロットすることによりグラフから決定した。
緩衝溶液は、０.０５％ Ｂｒｉｊ（Ｓｉｇｍａ，Ｄｅｉｓｅｎｈｏｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、および０.１ｍｏｌのｔｒｉｓ／ＨＣｌ／ｌ、０.１ｍｏｌのＮａＣｌ／ｌ、０.０１ｍｏｌのＣａＣｌ₂／ｌも含有する（ｐＨ＝７.５）。
酵素溶液は、２.５μｇの酵素ドメイン／ｍｌを含有する。
基質溶液は、０.３ｍｍｏｌの蛍光発生基質（７−メトキシクマリン−４−イル）アセチル−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−３−（２’,４’−ジニトロフェニル）−Ｌ−２,３−ジアミノプロピオニル−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ₂／ｌ（Ｂａｃｈｅｍ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を含有する。

ヒトストロメリシン（ＭＭＰ−３）および好中球コラゲナーゼ（ＭＭＰ−８）の触媒ドメインの調製、および酵素活性の決定
２つの酵素、すなわちストロメリシン（ＭＭＰ−３）および好中球コラゲナーゼ（ＭＭＰ−８）を、Ｙｅら（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；３１（１９９２） １１２３１−１１２３５頁）に記載されるように準備した。酵素活性または酵素に対する阻害作用を測定するために、１０μｌの酵素溶液を、１５分間、適切な場合酵素阻害剤を含有する１０μｌのジメチルスルホキシドの３％（ｖ／ｖ）緩衝化溶液と共にインキュベートした。１ｍｍｏｌの基質／ｌを含有する１０μｌの３％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシド水溶液を加えた後、蛍光分光法（３２８ｎｍ（吸光）／３９３ｎｍ（発光））により酵素反応をモニタリングした。
酵素活性を、吸光度増加量／分として示す。表２に列挙されるＩＣ₅₀値は、各場合に酵素の５０％阻害をもたらす阻害剤の濃度として決定した。
緩衝溶液は、０.０５％ Ｂｒｉｊ（Ｓｉｇｍａ，Ｄｅｉｓｅｎｈｏｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、さらに０.１ｍｏｌのｔｒｉｓ／ＨＣｌ／ｌ、０.１ｍｏｌのＮａＣｌ／ｌ、０.０１ｍｏｌのＣａＣｌ₂／ｌおよび０.１ｍｏｌのピペラジン−Ｎ,Ｎ’−ビス［２−エタンスルホン酸］／ｌ（ｐＨ＝７.５）を含有していた。
ＭＭＰ−３酵素溶液は、２.３μｇ／ｍｌ、そしてＭＭＰ−８酵素溶液は、０.６μｇ／ｍｌの酵素ドメインの１つ（Ｙｅらにより記載されるように準備した）を含んでいた。基質溶液は、１ｍｍｏｌの蛍光発生基質（７−メトキシクマリン−４−イル）アセチル−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−３−（２’,４’−ジニトロフェニル）−Ｌ−２,３−ジアミノプロピオニル−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ₂／ｌ（Ｂａｃｈｅｍ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を含んでいた。

ヒトコラゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）の触媒ドメインの酵素活性の決定
このタンパク質を、不活性酵素前駆体としてＩＮＶＩＴＥＫ，Ｂｅｒｌｉｎ（カタログＮｏ. ３０ １００ ８０３）から入手した。酵素前駆体の活性化：
２体積部の酵素前駆体を、３７℃で１.５時間、１体積部のＡＰＭＡ溶液と共にインキュベートした。ＡＰＭＡ溶液は、０.１ｍｍｏｌ／ｌ ＮａＯＨ中の酢酸ｐ−アミノフェニル水銀の１０ｍｍｏｌ／ｌ溶液から、この溶液を３体積部のｔｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ ７.５）で希釈することにより調製した（以下を参照のこと）。ｐＨを、１ｍｍｏｌ／ｌ ＨＣｌを加えることにより７.０と７.５との間に調整した。酵素が活性化された後、ｔｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液で１.６７μｇ／ｍｌの濃度に希釈した。
酵素活性を測定するために、１０μｌの酵素溶液を１５分間１０μｌのジメチルスルホキシドの３％（ｖ／ｖ）緩衝化溶液と共にインキュベートした（反応１）。酵素阻害剤活性を測定するために、１０μｌの酵素溶液を、酵素阻害剤を含有する１０μｌのジメチルスルホキシドの３％（ｖ／ｖ）緩衝化溶液と共にインキュベートした（反応２）。
反応１の場合および反応２の場合の両方において、酵素反応を、０.０７５ｍｍｏｌの基質／ｌを含有する１０μｌの３％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシド水溶液を加えた後、蛍光分光法（３２８ｎｍ（吸光）／３９３ｎｍ（発光））によりモニタリングした。
酵素活性を、吸光度増加量／分として示す。
阻害剤の効果を、以下の式に従って阻害パーセンテージとして計算した：
％阻害＝１００−［（反応２における吸光度増加量／分）／（反応１における吸光度増加量／分）×１００］
ＩＣ₅₀、すなわち、酵素活性の５０％阻害に要する阻害剤の濃度を、異なる阻害剤濃度における阻害パーセンテージをプロットすることによりグラフから決定した。
緩衝溶液は、０.０５％ Ｂｒｉｊ（Ｓｉｇｍａ，Ｄｅｉｓｅｎｈｏｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、および０.１ｍｏｌのｔｒｉｓ／ＨＣｌ／ｌ、０.１ｍｏｌのＮａＣｌ／ｌ、０.０１ｍｏｌのＣａＣｌ₂／ｌも含有した（ｐＨ＝７.５）。酵素溶液は、１.６７μｇの酵素ドメイン／ｍｌを含有した。基質溶液は、０.０７５ｍｍｏｌの蛍光発生基質（７−メトキシクマリン−４−イル）アセチル−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−３−（２’,４’−ジニトロフェニル）−Ｌ−２,３−ジアミノプロピオニル−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ₂／ｌ（Ｂａｃｈｅｍ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を含有した。

ヒトゼラチナーゼＡ（ＭＭＰ−２）の触媒ドメインの酵素活性の決定
このタンパク質を、不活性酵素前駆体としてＩＮＶＩＴＥＫ，Ｂｅｒｌｉｎ（カタログＮｏ ３０ １００ ６０２）から入手した。酵素前駆体の活性化：
２体積部の酵素前駆体を３７℃で０.５時間、１体積部のＡＰＭＡ溶液と共にインキュベートした。ＡＰＭＡ溶液は、０.１ｍｍｏｌ／ｌ ＮａＯＨ中の酢酸ｐ−アミノフェニル水銀の１０ｍｍｏｌ／ｌ溶液から、この溶液を３体積部のｔｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ ７.５）で希釈することにより調製した（以下を参照のこと）。ｐＨを、１ｍｍｏｌ／ｌ ＨＣｌを加えることにより７.０と７.５との間に調整した。酵素が活性化された後、ｔｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液で０.８３μｇ／ｍｌの濃度に希釈した。
酵素活性を測定するために、１０μｌの酵素溶液を１５分間１０μｌのジメチルスルホキシドの３％（ｖ／ｖ）緩衝化溶液と共にインキュベートした（反応１）。酵素阻害剤活性を測定するために、１０μｌの酵素溶液を、酵素阻害剤を含有する１０μｌのジメチルスルホキシドの３％（ｖ／ｖ）緩衝化溶液と共にインキュベートした。（反応２）。
反応１の場合および反応２の場合の両方において、酵素反応を、０.３ｍｍｏｌの基質／ｌを含有する１０μｌの３％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシド水溶液を加えた後、蛍光分光法（３２８ｎｍ（吸光）／３９３ｎｍ（発光））によりモニタリングした。
酵素活性を、吸光度増加量／分として示す。
阻害剤の効果を、以下の式を使用して阻害パーセンテージとして計算した：
％阻害＝１００−［（反応２における吸光度増加量／分）／（反応１における吸光度増加量／分）×１００］

ＩＣ₅₀、すなわち、酵素活性の５０％阻害に要する阻害剤の濃度を、異なる阻害剤濃度における阻害パーセンテージをプロットすることによりグラフから決定した。
緩衝溶液は、０.０５％ Ｂｒｉｊ（Ｓｉｇｍａ，Ｄｅｉｓｅｎｈｏｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、および０.１ｍｏｌのｔｒｉｓ／ＨＣｌ／ｌ、０.１ｍｏｌのＮａＣｌ／ｌ、０.０１ｍｏｌのＣａＣｌ₂／ｌも含有していた（ｐＨ＝７.５）。酵素溶液は、０.８３μｇの酵素ドメイン／ｍｌを含有した。基質溶液は、０.３ｍｍｏｌの蛍光発生基質（７−メトキシクマリン−４−イル）アセチル−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−３−（２’,４’−ジニトロフェニル）−Ｌ−２,３−ジアミノプロピオニル−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ₂／ｌ（Ｂａｃｈｅｍ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を含有した。

ヒトゼラチナーゼＢ（ＭＭＰ−９）の触媒ドメインの酵素活性の決定
このタンパク質を、不活性酵素前駆体としてＲｏｃｈｅ，Ｍａｎｎｈｅｉｍ（カタログＮｏ. １ ７５８ ８９６）から入手した。酵素前駆体の活性化：
２体積部の酵素前駆体を、３７℃で４時間、１体積部のＡＰＭＡ溶液と共にインキュベートした。ＡＰＭＡ溶液は、０.１ｍｍｏｌ／ｌ ＮａＯＨ中の酢酸ｐ−アミノフェニル水銀の１０ｍｍｏｌ／ｌ溶液から、この溶液を３体積部のｔｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７.５０）で希釈することにより調製した（以下を参照のこと）。ｐＨを、１ｍｍｏｌ／ｌ ＨＣｌを加えることにより７.０と７.５との間に調整した。酵素が活性化された後、ｔｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液で４.２ｍＵ／ｍｌの濃度に希釈した。
酵素活性を測定するために、１０μｌの酵素溶液を１５分間１０μｌのジメチルスルホキシドの３％（ｖ／ｖ）緩衝化溶液と共にインキュベートした（反応１）。酵素阻害剤活性を測定するために、１０μｌの酵素溶液を、酵素阻害剤を含有する１０μｌのジメチルスルホキシドの３％（ｖ／ｖ）緩衝化溶液と共にインキュベートした。（反応２）。
反応１の場合および反応２の場合の両方において、酵素反応を、０.１５ｍｍｏｌの基質／ｌを含有する１０μｌの３％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシド水溶液を加えた後、蛍光分光法（３２８ｎｍ（吸光）／３９３ｎｍ（発光））によりモニタリングした。
酵素活性を、吸光度増加量／分として示す。
阻害作用を、以下の式に従って阻害パーセンテージとして計算した：
％阻害＝１００−［（反応２における吸光度増加量／分）／（反応１における吸光度増加量／分）×１００］
ＩＣ₅₀、すなわち、酵素活性の５０％阻害に要する阻害剤の濃度を、異なる阻害剤濃度における阻害パーセンテージをプロットすることによりグラフから決定した。
緩衝溶液は、０.０５％ Ｂｒｉｊ（Ｓｉｇｍａ，Ｄｅｉｓｅｎｈｏｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、および０.１ｍｏｌのｔｒｉｓ／ＨＣｌ／ｌ、０.１ｍｏｌのＮａＣｌ／ｌ、０.０１ｍｏｌのＣａＣｌ₂／ｌも含有していた（ｐＨ＝７.５）。酵素溶液は、４.２ｍＵの酵素ドメイン／ｍｌを含有した。基質溶液は、０.１５ｍｍｏｌの蛍光発生基質（７−メトキシクマリン−４−イル）アセチル−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−３−（２’,４’−ジニトロフェニル）−Ｌ−２,３−ジアミノプロピオニル−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ₂／ｌ（Ｂａｃｈｅｍ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を含有した。
以下の表３は、結果を示す。

Claims (4)

1. 式Ｉ：
   

   

   の化合物および／もしくは式Ｉの化合物の全ての立体異性体および／もしくはこれらの立体異性体の任意の比の混合物、ならびに／または式Ｉの化合物の薬理学的に許容しうる塩。
   式中、Ａは、共有結合または−ＣＨ₂−ＣＨ₂−であり、
   Ｂ、ＤおよびＥは、同一かまたは異なり、そして互いに独立して、−(Ｃ₀−Ｃ₄)−アルキレンまたはラジカル−Ｂ１−Ｂ２−Ｂ３−であり、ここで
   Ｂ１は、−(ＣＨ₂)_n−［ここで、ｎは、整数０、１または２である］であり、
   Ｂ３は、−(ＣＨ₂)_m−［ここで、ｍは、整数０、１または２である］であり、
   ただし、ｎとｍとの合計は０、１または２になり、そして
   Ｂ２は、
   １） −Ｃ(Ｏ)−、
   ２） −(Ｃ₂−Ｃ₄)−アルキニレン、
   ３） −Ｓ(Ｏ)_o−［ここでｏは、整数０または１である］、
   ４） −Ｎ(Ｒ６)−Ｃ(Ｙ)−［ここで、Ｙは、酸素原子であり、そしてＲ６は、水素原子である］、
   ５） −Ｃ(Ｙ)−Ｎ(Ｒ６)−［ここで、Ｙは、酸素原子であり、そしてＲ６は、水素原子である］、または
   ６） −Ｏ−、であり、
   環１、環２および環３は、同一かまたは異なり、そして互いに独立して、
   １） 共有結合、
   ２） 非置換であるかまたは互いに独立して、１回もしくは２回、Ｇにより置換されるフェニル、または
   ３） Ｈｅｔ環［ここで、Ｈｅｔ環は、フラニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはチオフェニルの組からのラジカルであり、そして非置換であるかまたは互いに独立して、１回もしくは２回、Ｇにより置換される］であり、
   環４は、
   １） 非置換であるかまたは互いに独立して、１回もしくは２回、Ｇにより置換されるフェニル、
   ２） Ｈｅｔ環［ここで、Ｈｅｔ環は、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、フラニル、２'−メチルビフェニル−２−オール、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリドチオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、チアゾリルまたはチオフェニルの組からのラジカルであり、そして非置換であるかまたは互いに独立して、１回もしくは２回、Ｇにより置換される］、または
   ３） 以下のラジカル
   

   

   であり、そしてこのラジカルは、非置換であるかまたはＧにより１回置換され、
   Ｇは、１） 水素原子、
   ２） Ｂｒ、ＣｌまたはＦ、
   ３） −(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル［ここで、アルキルは、非置換であるかまたは１回、２回もしくは３回、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−Ｃ₃−シクロアルキルもしくはフェニルにより置換される］、
   ４） フェニル、
   ６） −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ１０［ここで、Ｒ１０は、
   ａ） −(Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキル｛ここで、アルキルは、非置換であるかまたは１回もしくは２回、シクロプロピルもしくはフェニルにより置換される｝、または
   ｂ） フェニルである］、
   ７） −Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｒ１１［ここで、Ｒ１１は、
   ａ） −(Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキル｛ここで、アルキルは、非置換であるかまたは１回もしくは２回、シクロプロピルもしくはフェニルにより置換される｝、または
   ｂ） フェニルである］、
   ８） −Ｏ−Ｒ１２［ここで、Ｒ１２は、
   ａ） 水素原子、
   ｂ） −(Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキル｛ここで、アルキルは、非置換であるかまたは１回、２回もしくは３回、ハロゲン、シクロプロピルもしくはフェニルにより置換される｝、
   ｃ） フェニル、
   ｅ） −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ１３｛ここで、Ｒ１３は、
   ｅ)１) −(Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキル（ここで、アルキルは、非置換であるかまたは１回もしくは２回、シクロプロピルもしくはフェニルにより置換される）、または
   ｅ)２) フェニルである｝、
   ｆ） −Ｃ(Ｓ)−Ｏ−Ｒ１３｛ここで、Ｒ１３は、上記定義のとおりである｝、
   または
   ｇ） −Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｒ１４｛ここで、Ｒ１４は、
   ｇ)１) −(Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキル（ここで、アルキルは、非置換であるかまたは１回もしくは２回、フェニルにより置換される）、または
   ｇ)２) フェニルである｝である］、
   ９） −Ｃ(Ｏ)−Ｒ１０［ここで、Ｒ１０は、上記定義のとおりである］、
   １０） −Ｓ(Ｏ)_p−Ｒ１２［ここで、Ｒ１２は、上記定義のとおりであり、そしてｐは、整数０、１または２である］、
   １１） −ＮＯ₂、
   １２） −ＣＮ、または
   １３） −Ｎ(Ｒ１５)−Ｒ１２［ここで、Ｒ１５は、
   １３)１) 水素原子、または
   １３)２) −(Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキルであり、そしてＲ１２は、上記定義のとおりである］であり、
   Ｘは、−ＯＨまたは−ＮＨ−ＯＨであり、
   ｎ１は、整数２であり、
   ｎ２は、整数３であり、
   Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、いずれの場合も水素原子であり、そして
   Ｒ５は水素原子または−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルであるが、
   ただし、２−［４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ベンゼンスルホニル］デカヒドロイソキノリン−１−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキサミドは除く。
2. ２−（４'−ニトロビフェニル−４−スルホニル）デカヒドロイソキノリン−１−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキサミド、
   ２−（４'−クロロビフェニル−４−スルホニル）デカヒドロイソキノリン−１−カルボン酸、
   ２−（４'−クロロビフェニル−４−スルホニル）デカヒドロイソキノリン−１−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキサミド、
   ２−（６−フェノキシピリジン−３−スルホニル）デカヒドロイソキノリン−１−カルボン酸；トリフルオロアセテート、
   ２−（６−フェノキシピリジン−３−スルホニル）デカヒドロイソキノリン−１−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキサミド；トリフルオロアセテート、
   ２−［２−（４'−クロロビフェニル−４−イル）エタンスルホニル］デカヒドロイソキノリン−１−カルボン酸、
   ２−［２−（４'−クロロビフェニル−４−イル）エタンスルホニル］デカヒドロイソキノリン−１−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキサミド、
   ２−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）ベンゼンスルホニル］デカヒドロイソキノリン−１−カルボン酸；トリフルオロアセテート、
   ２−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）ベンゼンスルホニル］デカヒドロイソキノリン−１−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキサミド；トリフルオロアセテート、
   ２−［４−（４−メトキシフェノキシ）ベンゼンスルホニル］デカヒドロイソキノリン−１−カルボン酸、
   ２−［４−（４−メトキシフェノキシ）ベンゼンスルホニル］デカヒドロイソキノリン−１−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキサミド、
   ２−｛４−［４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］ベンゼンスルホニル｝デカヒドロイソキノリン−１−カルボン酸、
   ２−｛４−［４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］ベンゼンスルホニル｝デカヒドロイソキノリン−１−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキサミド、
   ２−［４'−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ビフェニル−４−スルホニル］デカヒドロイソキノリン−１−カルボン酸、
   ２−（４'−イソプロポキシカルボニルアミノビフェニル−４−スルホニル）デカヒドロイソキノリン−１−カルボン酸、
   ［４'−（１−ヒドロキシカルバモイルオクタヒドロイソキノリン−２−スルホニル）ビフェニル−４−イル］カルボキサミド イソプロピルエステル、
   ２−［４'−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ビフェニル−４−スルホニル］デカヒドロイソキノリン−１−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキサミド、
   ２−（４'−トリフルオロメトキシビフェニル−４−スルホニル）デカヒドロイソキノリン−１−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキサミド、
   ２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］デカヒドロイソキノリン−１−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキサミド、
   ２−［４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ベンゼンスルホニル］デカヒドロイソキノリン−１−カルボン酸、
   ２−（ビフェニル−４−スルホニル）デカヒドロイソキノリン−１−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキサミド、
   ２−（ビフェニル−４−スルホニル）デカヒドロイソキノリン−１−カルボン酸、
   ２−［４−（４−シアノフェノキシ）ベンゼンスルホニル］デカヒドロイソキノリン−１−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキサミド、
   ２−（ジベンゾフラン−２−スルホニル）デカヒドロイソキノリン−１−カルボン酸、
   ２−（ジベンゾフラン−２−スルホニル）デカヒドロイソキノリン−１−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキサミド、または
   ２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−６−メトキシデカヒドロイソキノリン−１−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキサミド、
   および上述の化合物の全ての立体異性体の組からの化合物である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
3. 変形性関節疾患、結合組織の疾患、歯周疾患、創傷治癒障害および運動器官の慢性疾患の予防および治療のため、潰瘍形成、アテローム性動脈硬化症および狭窄の処置のため、炎症、癌疾患、腫瘍転移形成、悪液質、拒食症、心不全および敗血性ショックの処置のため、または心筋梗塞および脳梗塞の予防のための医薬の製造のための、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物の使用。
4. 骨関節症、脊椎症、関節外傷または半月板損傷もしくは膝蓋骨損傷もしくはねんざ後の比較的長期の関節固定後の軟骨融解、膠原病、および、炎症性の、免疫学的に決定されるかまたは代謝により決定される急性および慢性の関節炎疹、関節症、筋肉痛および骨代謝の障害の予防および治療のための医薬の製造のための、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物の使用。