KR20060086367A - 매트릭스-메탈로프로테이나제의 억제제로서 사용된바이사이클릭 이미노산 유도체 - Google Patents

매트릭스-메탈로프로테이나제의 억제제로서 사용된바이사이클릭 이미노산 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 매트릭스-메탈로프로테이나제의 활성 증가와 관련된 모든 질환의 예방 및 치료용 의약품을 제조하는 데 적합한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 당해 질병은 관절 외상 후, 골관절염, 척추염 및 연골연화증과 같은 퇴행성 관절 질환 또는 반월 상해 또는 슬개골 상해 또는 인대 파열 후, 상대적으로 장기간의 관절 부동화, 또는 콜라겐염, 치주 질환과 같은 결합 조직 질환, 또는 상처 치유 장애 및 염증, 면역학적으로 결정된 또는 대사-관련된 급성 및 만성 관절염과 같은 운동 기관의 만성 질환, 관절통, 근육통 및 골 대사의 이상 또는 궤양, 죽상동맥경화 또는 협착증 또는 염증 또는 암, 메타스타틱 종양, 악액질, 거식증 또는 폐혈증 쇼크의 치료가 있다.
[화학식 I]
Figure 112006021545546-PCT00032
메탈로프로테이나제, 바이사이클릭 이미노산 유도체, 골관절염, MMP, 콜라겐, 데카하이드로이소퀴놀린-1-카복실산

Description

매트릭스-메탈로프로테이나제의 억제제로서 사용된 바이사이클릭 이미노산 유도체{Bicyclic imino acid derivatives used as inhibitors of matrix-metalloproteinases}
본 발명은 특히 데카하이드로이소퀴놀린-1-카복실산과 같은 신규한 포화 바이사이클릭 이미노산 유도체, 이의 제조 방법 및 약제로서 이의 용도에 관한 것이다.
골관절염 및 류마티스와 같은 질환에서 관절 파괴는 특히 콜라게나제에 의한 콜라겐의 단백질 분해적 파괴가 원인이 된다. 콜라게나제는 메탈로프로테이나제(MP) 또는 매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP) 아과에 속한다. MMP는 세포외 매트릭스의 생물학적 파괴에 관련된 Zn-의존성 효소 그룹을 형성한다[참조: D. Yip et al. in Investigational New Drugs 17 (1999), 387-399 및 Michaelides et al. in Current Pharmaceutical Design 5 (1999) 787-819]. 이러한 MMP는 특히 섬유(fibrillar) 및 비섬유(nonfibrillar)의 콜라겐을 분해시킬 수 있고, 또한 콜라겐과 함께 중요한 매트릭스 구성 성분인 프로테오글리칸을 분해시킬 수 있다. MMP는 상처 치유, 종양 침습 및 전이 이동, 및 또한 혈관신생, 다발성경화증 및 심부전(참조: Michaelides 페이지 788 ; 상기 참조) 과정에 관련이 있다. 특히, 이들은 골관절증, 골관절염 또는 류마티스 관절염인, 관절증 및 관절염에서 관절 매트릭스의 파괴에 중요한 역할을 한다.
MMP의 작용은 추가로 증식 및 혈관신생 외 염증 세포의 침입 및 평활근 세포 이동과 같은 죽상경화반 형성에 중요한 역할을 하는 많은 과정에 있어 필수적이다[참조: S. J. George, Exp. Opin. Invest. Drugs (2000), 9(5), 993-1007]. 더욱이, MMP에 의한 매트릭스의 분해는 파열을 통해 프라그(plaque)의 불안정성으로부터 병인을 일으킬 수 있고, 이러한 상태는 죽상동맥경화, 불안정한 협심증, 심근경색 또는 뇌졸증 임상 증상의 원인이 될 수 있다[참조: E. J. M. Creemers et al., Circulation Res. 89, 201-210(2001)]. 무엇보다도, MMP군은 전체적으로 혈관, 특히 정상 혈관의 세포외 매트릭스의 모든 구성 성분을 파괴시킬 수 있고, 따라서 이들의 작용은 조절 매카니즘에 매우 중요한 영향을 받는다. 프라그 형성 및 프라그 불안정성 중 MMP 활성의 증가는 사이토카인-자극된 및 성장 인자-자극된 유전자 전사의 증가, 치모겐 활성화 증가 및 MMP/TIMP(메탈로프로테이나제의 조직 억제제) 비의 불균형이 원인이다. 따라서, MMP 억제 또는 MMP/TIMP 균형의 재달성은 죽상동맥경화 질환을 치료하는 데 도움이 될 것으로 보인다. MMP 활성 증가가 죽상동맥경화 외 재협착, 확장된 심근병증 및 전술한 심근경색과 같은 기타 심혈관 질환에 최소한 부분적으로 책임이 있는 것이 더욱 명백해지고 있다. 당해 질환을 가진 동물 모델에 실험적으로 합성 억제제를 투여시, 예를 들어 죽상동맥경화 상해 형성, 신내막 형성, 좌심실 리모델링, 펌프 기능 장애 또는 경색의 치료에 있어 현저하게 향상될 수 있는 것으로 보고되었다. MMP 억제제를 사용한 다양한 전임상 연 구에서 상세한 조직 분석은, 콜라겐 상해가 감소하고 세포외 매트릭스 리모델링이 향상되며 심 근육 및 혈관의 구조 및 기능을 향상시키는 것을 보여주고 있다. 당해 과정 중에서, 매트릭스 리모델링 과정 및 MMP-조절된 섬유증은 특히 심장 질환(경색)의 진행에 있어 중요한 요소로 간주된다[참조: (Drugs 61, 1239-1252(2001)].
생리적 조건 하에서, MMP는 콜라겐, 라미닌, 프로테오글리칸, 엘라스틴 또는 젤라틴과 같은 매트릭스 단백질을 분해하고, 또한 분해를 통해 많은 기타 단백질 및 효소를 가공처리(활성화 또는 불활성화)하며, 이는 이들이 결합 조직 및 골에 상기와 같은 특히 중요한 역할을 함으로써, 생체 내에서 전반적으로 그 역할이 중요하다는 것을 의미한다.
많은 상이한 MMP 억제제가 공지되어 있다[참조: EP 0 606 046; WO 94/28889 ; WO 96/27583; 또한, Current Medicinal Chemistry 8, 425-74 (2001) 참조]. 사람을 대상으로 한 첫 번째 임상 연구에서 MMP가 부작용을 일으킨다는 것이 지금에서야 밝혀졌다. 이 부작용은 근골격통 또는 관절통이다. 좀 더 선택적 억제제가 이러한 부작용을 감소시킬 수 있는 것으로 기대된다는 것이 선행기술을 통해 명확해 졌다(참조: Yip, 페이지 387, 상기 참조). MMP-1에 대한 특이성은 이러한 예상외 부작용이 MMP-1이 억제되는 경우에 명백히 증가된 정도로 나타나기 때문에 부작용과의 연관성이 강조된다.
따라서, 공지된 MMP 억제제의 단점은 빈번히 특이성이 부족하다는 것이다. 대부분의 MMP 억제제는, MMP의 효소적 활성부위(catalytic domains)의 구조가 유사하기 때문에 많은 MMP를 동시에 억제한다. 그 결과로, 억제제는 또한 생명유지기 능을 갖는 효소에 해로운 영향을 끼친다[참조: Massova I, et al., The FASEB Journal (1998) 12, 1075-1095].
결합 조직 질환을 치료하기 위한 유효 화합물을 발견하기 위한 노력을 통해, 본 발명에 따른 유도체가 매트릭스 메탈로프로테이나제 MMP-2, MMP-3, MMP-8, MMP-9 및 MMP-13의 강력한 억제제인 반면 MMP-1에 대해서는 약한 억제 작용이 있음을 발견하게 되었다.
본 발명은 따라서 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 모든 입체이성질체 형태 및/또는 임의 비율의 당해 형태의 혼합물 및/또는 생리적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112006021545546-PCT00001
상기 식에서,
A는 -(C0-C4)-알킬렌이고,
B, D 및 E는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 -(C0-C4)-알킬렌 또는 라디칼 -B1-B2-B3-이고,
여기서 B1는 -(CH2)n-이고, 여기서 n은 정수 0, 1 또는 2이고,
B3는 -(CH2)m-이고, 여기서 m은 정수 0, 1 또는 2이며, 단 n과 m의 합은 0, 1 또는 2이고,
B2는
1) -C(0)-,
2) -(C2-C4)-알케닐렌
3) -S(0)o-, 여기서 o은 정수 0, 1 또는 2이고
4) -N(R6)-, 여기서 R6은 수소 원자, 메틸 또는 에틸이고,
5) -N(R6)-C(Y)-, 여기서 Y는 산소 원자 또는 황 원자이고 R6은 상기와 같이 정의되며,
6) -C(Y)-N(R6)-이고, 여기서 Y는 산소 원자 또는 황 원자이고 R6은 상기와 같이 정의되며,
7) -N(R6)-SO2-이고, 여기서 R6은 상기와 같이 정의되고,
8) -SO2-N(R6)-이고, 여기서 R6은 상기와 같이 정의되고,
9) -N(R6)-SO2-N(R6)-이고, 여기서 R6이 상기와 같이 정의되고,
10) -N(R6)-C(Y)-N(R6)-이고, 여기서 Y가 산소 원자 또는 황 원자이고, R6이 상기와 같이 정의되며,
11) -O-C(O)-N(R6)-,
12) -NH-C(O)-O-,
13) -O-,
14) -C(O)-O-,
15) -O-C(O)-,
16) -O-C(O)-O-,
17) -O-CH2-C(O)-,
18) -O-CH2-C(O)-O-,
19) -O-CH2-C(O)-N(R6)-이고, 여기서 R6이 상기와 같이 정의되고,
20) -C(O)-CH2-O-,
21) -O-C(O)-CH2-O-,
22) -N(R6)-C(O)-CH2-O-이고, 여기서 R6이 상기와 같이 정의되고,
23) -O-(CH2)n-O-이고, 여기서 n은 정수 2 또는 3이거나
24) -O-(CH2)m-N(R6)-이고, 여기서 m은 정수 2 또는 3이고 R6은 상기와 같이 정의되고,
25) -N(R6)-(CH2)m-O-이고, 여기서 m은 정수 2 또는 3이고 R6은 상기와 같이 정의되고,
26) -N(R6)-N(R6)-이고, 여기서 R6이 상기와 같이 정의되고,
27) -N=N-,
28) -N(R6)-CH=N-이고, 여기서 R6이 상기와 같이 정의되고,
29) -N=CH-N(R6)-이고, 여기서 R6이 상기와 같이 정의되고,
30) -N(R6)-C(R7)=N-이고, 여기서 R6이 상기와 같이 정의되고, R7이 -NH-R6이고,
31) -N=C(R7)-N(R6)-이고, 여기서 R6이 상기와 같이 정의되고, R7이 -NH-R6이거나
32) -(C2-C6)-알키닐렌이고,
환1, 환2 및 환3은 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로
1) 공유 결합,
2) -(C6-C14)-아릴이고, 여기서 아릴은 비치환되거나 서로 독립적으로 G로 1, 2 또는 3회 치환되거나,
3) 4 내지 15원의 Het 환으로, 여기서 Het 환은 비치환되거나 서로 독립적으로 G로 1, 2 또는 3회 치환되며,
환4는
1) -(C6-C14)-아릴이고, 여기서 아릴은 비치환되거나 서로 독립적으로 G로 1, 2 또는 3회 치환되며,
2) 4 내지 15원의 Het 환으로, 여기서 Het 환이 비치환되거나 서로 독립적으로 G로 1, 2 또는 3회 치환되며,
3) 하기 라디칼
Figure 112006021545546-PCT00002
중 하나이며, 당해 라디칼은 비치환되거나 G로 1회 치환되며,
여기서, G는 1) 수소 원자,
2) 할로겐,
3) =O,
4) -(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 할로겐, -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1, 2 또는 3회 치환되고,
5) -(C6-C14)-아릴,
6) Het 환이고,
7) -C(O)-O-R10이고, 여기서 R10이
a) -(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되거나
b) -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환이고,
8) -C(S)-O-R10이고, 여기서 R10이 상기와 같이 정의되고,
9) -C(O)-NH-R11이고, 여기서 R11이
a) -(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되거나,
b) -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환이고,
10) -C(S)-NH-R11이고, 여기서 R11이 상기와 같이 정의되고,
11) -O-R12이고, 여기서 R12가
a) 수소 원자,
b) -(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 할로겐, -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1, 2 또는 3회 치환되고,
c) -(C6-C14)-아릴,
d) Het 환,
e) -C(O)-O-R13이고, 여기서 R13이
e)1) -(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되거나,
e)2) -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환이고,
f) -C(S)-O-R13이고, 여기서 R13이 상기와 같이 정의되고,
g) -C(O)-NH-R14이고, 여기서 R14가
g)1) -(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 -(C3-C6)-사이클로알 킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되거나,
g)2) -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환이거나,
h) -C(S)-NH-R14이고, 여기서 R14가 상기와 같이 정의되고,
12) -C(O)-R10이고, 여기서 R10이 상기와 같이 정의되고,
13) -S(O)p-R12이고, 여기서 R12가 상기와 같이 정의되고, p는 정수 0, 1 또는 2이고,
14) -NO2,
15) -CN, 또는
16) -N(R15)-R12이고, 여기서 R15가
16)1) 수소 원자,
16)2) -(C1-C6)-알킬 또는
16)3) -SO2-(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되고, R12는 상기와 같이 정의되며,
17) -SO2-N(R12)-R1이고, 여기서 R12가 상기와 같이 정의되고, R1이 하기와 같이 정의되며,
X가 -OH 또는 -NH-OH이고,
n1이 정수 0, 1, 2 또는 3이고,
n2가 정수 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 단 n1 및 n2의 합은 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로,
1) 수소 원자,
2) -(C1-C6)-알킬, 여기서 알킬은 비치환되거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되고,
3) -C(0)-0-R8, 여기서 R8이
3)1) 수소 원자,
3)2) -(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되거나 불소로 1 내지 5회 치환되거나,
3)3) -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환이고,
4) -0-R8이고, 여기서 R8이 전술한 의미를 가지고, 또는
5) -(C3-C6)-사이클로알킬이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것으로,
여기서 A는 -(C0-C4)-알킬렌이고,
B, D 및 E가 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 -(C0-C4)-알킬렌 또는 라디칼 B1-B2-B3-이고, 여기서
B1이 -(CH2)n-이고, 여기서 n은 정수 0, 1 또는 2이고,
B3이 -(CH2)m-이고, 여기서 m이 정수 0, 1 또는 2이고, 단 n 및 m의 합이 0, 1 또는 2이고,
B2가
1) -C(0)-,
2) -(C2-C4)-알케닐렌,
3) -S(O)o-, 여기서 o은 정수 0, 1 또는 2이고,
4) -N(R6)-이고, 여기서 R6이 수소 원자, 메틸 또는 에틸이고,
5) -N(R6)-C(Y)-이고, 여기서 Y가 산소 원자 또는 황 원자이고, R6이 상기와 같이 정의되고,
6) -C(Y)-N(R6)-이고, 여기서 Y가 산소 원자 또는 황 원자이고 R6이 상기와 같이 정의되고,
7) -N(R6)-SO2-이고, 여기서 R6이 상기와 같이 정의되고,
8) -SO2-N(R6)-이고, 여기서 R6이 상기와 같이 정의되고,
9) -N(R6)-SO2-N(R6)-이고, 여기서 R6이 상기와 같이 정의되고,
10) -N(R6)-C(Y)-N(R6)-이고, 여기서 Y가 산소 원자 또는 황 원자이고, R6이 상기와 같이 정의되고,
11) -0-C(0)-N(R6)-,
12) -NH-C(0)-0-,
13) -O-,
14) -C(0)-0-,
15) -0-C(O)-,
16) -0-C(0)-0-,
17) -O-CH2-C(0)-,
18) -O-CH2-C(0)-0-,
19) -O-CH2-C(0)-N(R6)-이고, 여기서 R6은 상기와 같이 정의되고,
20) -C(0)-CH2-0-,
21) -O-C(0)-CH2-0-,
22) -N(R6)-C(0)-CH2-0-이고, 여기서 R6이 상기와 같이 정의되고,
23) -0-(CH2)n-0-이고, 여기서 n이 정수 2 또는 3이거나,
24) -0-(CH2)m-N(R6)-이고, 여기서 m이 정수 2 또는 3이고, R6이 상기와 같이 정의되고,
25) -N(R6)-(CH2)m-0-이고, 여기서 m이 정수 2 또는 3이고, R6이 상기와 같이 정의되고,
26) -N(R6)-N(R6)-이고, 여기서 R6이 상기와 같이 정의되고,
27) -N=N-,
28) -N(R6)-CH=N-이고, 여기서 R6이 상기와 같이 정의되고,
29) -N=CH-N(R6)-이고, 여기서 R6이 상기와 같이 정의되고,
30) -N(R6)-C(R7)=N-이고, 여기서 R6은 상기와 같이 정의되고, R7이 -NH-R6이고,
31) -N=C(R7)-N(R6)-이고, 여기서 R6은 상기와 같이 정의되고, R7은 -NH-R6이고, 또는
32) -(C2-C6)-알키닐렌이고,
환1, 환2 또는 환3이 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로
1) 공유 결합,
2) 비치환되거나 서로 독립적으로 G로 1, 2 또는 3회 치환된 페닐 또는 나프틸, 또는
3) 4- 내지 15-원의 Het 환이고, 여기서 Het 환은 라디칼, 아크리디닐, 아제피닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 벤즈이미다잘리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 카바졸릴, 4aH-카바졸릴, 카볼리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카-하이드로퀴놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 디하이드로푸란[2,3-b]-테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 디옥솔릴, 디옥사닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐(벤즈이미다졸릴), 이소티아졸리디닐, 2-이소티아졸리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 2-이속사졸리닐, 모폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥소티올라닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피로아졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리도티아졸릴, 피리도티오페닐, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로피리디닐, 6H-1,2,5-티아다지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오모폴리닐, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 산테닐이고, 당해 라디칼은 비치환되거나 서로 독립적으로 G로 1, 2 또는 3회 치환되어 있고,
환4가
1) -(C6-C14)-아릴이고, 여기서 아릴은 라디칼, 페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 안트릴 및 플루오레닐이고, 당해 라디칼은 비치환되거나 서로 독립적으로 G로 1, 2 또는 3회 치환되어 있고,
2) 4 내지 15-원의 Het 환으로, 여기서 Het 환은 라디칼, 아크리디닐, 아제피닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 벤즈이미다잘리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 카바졸릴, 4aH-카바졸릴, 카볼리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카-하이드로퀴놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 디하이드로푸란[2,3-b]-테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 디옥솔릴, 디옥사닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐(벤즈이미다졸릴), 이소티아졸리디닐, 2-이소티아졸리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 2-이속사졸리닐, 2'-메틸비페닐-2-올, 모폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥소티올라닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피로아졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리도티아졸릴, 피리도티오페닐, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이 드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로피리디닐, 6H-1,2,5-티아다지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오모폴리닐, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 산테닐이며, 이는 비치환되거나 서로 독립적으로 G로 1, 2 또는 3회 치환되어 있거나,
3) 하기 라디칼
Figure 112006021545546-PCT00003
중 하나이며, 당해 라디칼은 비치환되거나 G로 1회 치환되어 있고,
여기서 G는
1) 수소 원자,
2) 할로겐,
3) =O,
4) -(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 할로겐, -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1, 2 또는 3회 치환되고, 여기서 아릴 및 Het 환은 상기와 같이 정의되고,
5) -(C6-C14)-아릴이고, 여기서 아릴은 상기와 같이 정의되고,,
6) Het 환이고, 여기서 Het 환은 상기와 같이 정의되고,
7) -C(0)-0-R10이고, 여기서 R10은
a) -(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되고, 여기서 아릴 및 Het 환은 상기와 같이 정의되거나,
b) -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환이고, 여기서 아릴 및 Het 환은 상기와 같이 정의되고,
8) -C(S)-O-R10이고, 여기서 R10이 상기와 같이 정의되고,,
9) -C(0)-NH-R11이고, 여기서 R11이
a) -(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되며, 여기서 아릴 및 Het 환은 상기와 같이 정의되거나,
b) -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환이고, 여기서 아릴 및 Het 환은 상기와 같이 정의되고,
10) -C(S)-NH-R11이고, 여기서 R11이 상기와 같이 정의되고,
11) -0-R12이고, 여기서 R12가
a) 수소 원자,
b) -(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬이 비치환되거나 할로겐, -(C3-C6)-사이클 로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1, 2 또는 3회 치환되며, 여기서 아릴 및 Het 환은 상기와 같이 정의되고,
c) -(C6-C14)-아릴이고, 여기서 아릴이 상기와 같이 정의되고,
d) Het 환, 여기서 Het 환이 상기와 같이 정의되고,
e) -C(0)-0-R13이고, 여기서 R13이
e)1) -(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬이 비치환되거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되며, 여기서 아릴 및 Het 환이 상기와 같이 정의되고, 또는
e)2) -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환이고, 여기서 아릴 및 Het 환이 상기와 같이 정의되며,
f) -C(S)-O-R13이고, 여기서 R13이 상기와 같이 정의되고,
g) -C(0)-NH-R14이고, 여기서 R14가
g)1) -(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬이 비치환되거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되며, 여기서 아릴 및 Het 환이 상기와 같이 정의되고, 또는
g)2) -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로, 여기서 아릴 및 Het 환이 상기와 같이 정의되고, 또는
h) -C(S)-NH-R14로, 여기서 R14가 상기와 같이 정의되고,
12) -C(0)-R10이고, 여기서 R10이 상기와 같이 정의되고,
13) -S(O)p-R12이고, 여기서 R12가 상기와 같이 정의되고, p가 정수 0, 1 또는 2이고,
14) -NO2,
15) -CN, 또는
16) -N(R15)-R12이고, 여기서 R15가
16)1) 수소 원자, 또는
16)2) -(C1-C6)-알킬이고, R12는 상기와 같이 정의되고,
16)3) -SO2-(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되고,
17) -SO2-N(R12)-R1이고, 여기서 R12가 상기와 같이 정의되고, R1이 하기와 같이 정의되며,
X가 -OH 또는 -NH-OH이고,
n1이 정수 1 또는 2이고,
n2가 정수 2 또는 3이고,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로,
1) 수소 원자,
2) -(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되고,
3) -C(0)-0-R8, 여기서 R8이
3)1) 수소 원자,
3)2) -(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되거나 불소로 1 내지 5회 치환되거나,
3)3) -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환이고,
4) -0-R8이고, 여기서 R8이 전술한 의미를 가지고, 또는
5) -(C3-C6)-사이클로알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물에 관한 것으로, 당해 식에서
A는 -(C0-C4)-알킬렌이고,
B, D 및 E가 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 -(C0-C4)-알킬렌 또는 라디칼 -B1-B2-B3-로, 여기서
B1이 -(CH2)n-이고, 여기서 n은 정수 0, 1 또는 2이고,
B3이 -(CH2)m-이고, 여기서 m이 정수 0, 1 또는 2이고, 단 n 및 m의 합이 0, 1 또는 2이고,
B2가
1)-(C0-C2)-알킬렌,
2) 에테닐렌,
3) 에티닐렌,
4) -C(O)-,
5) -N(R6)-C(O)-이고, 여기서 R6이 수소 원자, 메틸 또는 에틸이고,
6) -C(O)-N(R6)-이고, 여기서 R6이 상기와 같이 정의되고,
7) -O-, 또는
8) -S-이고,
환1, 환2 또는 환3이 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로
1) 공유 결합,
2) 비치환되거나 서로 독립적으로 G로 1 또는 2회 치환된 페닐 또는 나프틸, 또는
3) Het 환이고, 여기서 Het 환은 라디칼, 디하이드로푸라닐, 푸라닐,피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴 또는 티오페닐이고, 당해 라디칼은 비치환되거나 서로 독립적으로 G로 1 또는 2회 치환되고,
환4가
1) 비치환되거나 서로 독립적으로 G로 1회 또는 2회 치환된 페닐 또는 나프틸이고,
2) Het 환, 여기서 Het 환은 라디칼, 벤조푸라닐, 디하이드로푸라닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 2'-메틸비페닐-2-올, 모폴리닐, 피페라지닐, 피 페리디닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리도티오페닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 티아졸릴 또는 티오페닐이고, 당해 라디칼은 비치환되거나 서로 독립적으로 G로 1회 또는 2회 치환되거나,
3) 라디칼
Figure 112006021545546-PCT00004
이며, 당해 라디칼은 비치환되거나 G로 1회 치환되어 있고,
여기서 G는
1) 수소 원자,
2) Br, Cl 또는 F,
3) -(C1-C4)-알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 F, 페닐, -C3-사이클로알킬 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되며, 여기서 Het 환은 상기와 같이 정의되고,
4) 페닐,
5) Het 환이고, 여기서 Het 환은 상기와 같이 정의되고,
6) -C(0)-0-R10이고, 여기서 R10은
a) -(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 사이클로프로필, 페닐 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되며, 여기서 Het 환은 상기와 같이 정의되고,
b) 페닐 또는
c) Het 환으로, 여기서 Het 환이 상기와 같이 정의되고,
7) -C(0)-NH-R11이고, 여기서 R11이
a) -(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 사이클로프로필, 페닐 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되며, 여기서 Het 환은 상기와 같이 정의되고,
b) 페닐, 또는
c) Het 환이고, 여기서 Het 환은 상기와 같이 정의되고,
8) -0-R12이고, 여기서 R12가
a) 수소 원자,
b) -(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬이 비치환되거나 할로겐, 사이클로프로필, 페닐 또는 Het 환으로 1, 2 또는 3회 치환되며, 여기서 Het 환은 상기와 같이 정의되고,
c) 페닐
d) Het 환, 여기서 Het 환이 상기와 같이 정의되고,
e) -C(0)-0-R13이고, 여기서 R13이
e)1) -(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬이 비치환되거나 사이클로프로필, 페닐 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되며, 여기서 Het 환이 상기와 같이 정의되고, 또는
e)2) 페닐 또는 Het 환이고, 여기서 Het 환이 상기와 같이 정의되며,
f) -C(S)-O-R13이고, 여기서 R13이 상기와 같이 정의되고, 또는
g) -C(0)-NH-R14이고, 여기서 R14가
g)1) -(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬이 비치환되거나 페닐 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되며, 여기서 Het 환이 상기와 같이 정의되고, 또는
g)2) 페닐 또는 Het 환으로, 여기서 Het 환이 상기와 같이 정의되고,
9) -C(0)-R10이고, 여기서 R10이 상기와 같이 정의되고,
10) -S(O)p-R12이고, 여기서 R12가 상기와 같이 정의되고, p가 정수 1 또는 2이고,
11) -NO2,
12) -CN, 또는
13) -N(R15)-R12이고, 여기서 R15는
13)1) 수소 원자, 또는
13)2) -(C1-C6)-알킬이고, R12는 상기와 같이 정의되고,
X가 -OH 또는 -NH-OH이고,
n1이 정수 1 또는 2이고,
n2가 정수 2 또는 3이고,
R1, R2 및 R3은 각각 수소 원자이고,
R4 및 R5가 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로
1) 수소 원자,
2) 메틸,
3) 에틸 또는
4) -OH이다.
추가로, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것으로, 당해 식에서
A는 -(C0-C4)-알킬렌이고,
B, D 및 E가 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 -(C0-C4)-알킬렌 또는 라디칼 -B1-B2-B3-로, 여기서
B1이 -(CH2)n-이고, 여기서 n은 정수 0, 1 또는 2이고,
B3이 -(CH2)m-이고, 여기서 m이 정수 0, 1 또는 2이고, 단 n 및 m의 합이 0, 1 또는 2이고,
B2가
1) -(C0-C2)-알킬렌,
2) 에테닐렌, 또는
3) 에티닐렌이고,
환1, 환2 또는 환3이 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로
1) 공유 결합,
2) 비치환되거나 서로 독립적으로 G로 1 또는 2회 치환된 페닐, 또는
3) Het 환이고, 여기서 Het 환은 라디칼, 디하이드로푸라닐, 푸라닐, 모폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 티아졸릴 또는 티오페닐이고, 당해 라디칼은 비치환되거나 서로 독립적으로 G로 1 또는 2회 치환되고,
환4가
1) 비치환되거나 서로 독립적으로 G로 1 또는 2회 치환된 페닐,
2) Het 환이고, 여기서 Het 환은 라디칼, 벤조푸라닐, 디하이드로푸라닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 2'-메틸비페닐-2-올, 모폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리도티오페닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 티아졸릴 또는 티오페닐이고, 당해 라디칼은 비치환되거나 서로 독립적으로 G로 1 또는 2회 치환되며, 또는
3) 라디칼
Figure 112006021545546-PCT00005
이고, 당해 라디칼은 비치환되거나 G로 1회 치환되며,
여기서 G는
1) 수소 원자,
2) Br, Cl 또는 F,
3) -(C1-C4)-알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 Br, Cl, F, -C3-사이클로알킬, 페닐 또는 Het 환으로 1, 2 또는 3회 치환되며, 여기서 Het 환은 상기와 같이 정의되고,
4) 페닐,
5) Het 환이고, 여기서 Het 환은 상기와 같이 정의되고,
6) -C(0)-0-R10이고, 여기서 R10은
a) -(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 사이클로프로필, 페닐 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되며, 여기서 Het 환은 상기와 같이 정의되고,
b) 페닐 또는
c) Het 환으로, 여기서 Het 환이 상기와 같이 정의되고,
7) -C(0)-NH-R11이고, 여기서 R11이
a) -(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 사이클로프로필, 페닐 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되며, 여기서 Het 환은 상기와 같이 정의되고,
b) 페닐 또는 나프틸, 또는
c) Het 환이고, 여기서 Het 환은 상기와 같이 정의되고,
8) -0-R12이고, 여기서 R12가
a) 수소 원자,
b) -(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬이 비치환되거나 할로겐, 사이클로프로필, 페닐 또는 Het 환으로 1, 2 또는 3회 치환되며, 여기서 Het 환은 상기와 같이 정의되고,
c) 페닐
d) Het 환, 여기서 Het 환이 상기와 같이 정의되고,
e) -C(0)-0-R13이고, 여기서 R13이
e)1) -(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬이 사이클로프로필, 페닐, 나프틸 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되며, 여기서 Het 환이 상기와 같이 정의되고, 또는
e)2) 페닐 또는 Het 환이고, 여기서 Het 환이 상기와 같이 정의되며,
f) -C(S)-O-R13이고, 여기서 R13이 상기와 같이 정의되고, 또는
g) -C(0)-NH-R14이고, 여기서 R14가
g)1) -(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬이 비치환되거나 페닐 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되며, 여기서 Het 환이 상기와 같이 정의되고, 또는
g)2) 페닐 또는 Het 환으로, 여기서 Het 환이 상기와 같이 정의되고,
9) -C(0)-R10이고, 여기서 R10이 상기와 같이 정의되고,
10) -S(O)p-R12이고, 여기서 R12가 상기와 같이 정의되고, p가 정수 1 또는 2이고,
11) -NO2,
12) -CN, 또는
13) -N(R15)-R12이고, 여기서 R15는
13)1) 수소 원자, 또는
13)2) -(C1-C6)-알킬이고, R12는 상기와 같이 정의되고,
X가 -OH 또는 -NH-OH이고,
n1이 정수 2이고,
n2가 정수 3이고,
R1, R2, R3, R4 및 R5가 각각 수소 원자이다.
추가로, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것으로, 당해 식에서
A가 공유 결합 또는 -CH2-CH2-이고,
B, D 및 E가 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 -(C0-C4)-알킬렌 또는 라디칼 -B1-B2-B3-로, 여기서
B1이 -(CH2)n-이고, 여기서 n은 정수 0, 1 또는 2이고,
B3이 -(CH2)m-이고, 여기서 m이 정수 0, 1 또는 2이고, 단 n 및 m의 합이 0, 1 또는 2이고,
B2가
1) -C(O)-
2) -(C2-C4)-알키닐렌,
3) -S(O)o-이고, 여기서 o는 정수 0 또는 1이고,
4) -N(R6)-C(Y)-이고, 여기서 Y가 산소 원자이고 R6이 수소 원자이고,
5) -C(Y)-N(R6)-이고, 여기서 Y가 산소 원자이고 R6이 수소 원자이거나,
6) -O-이고,
환1, 환2 또는 환3이 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로
1) 공유 결합,
2) 비치환되거나 서로 독립적으로 G로 1 또는 2회 치환된 페닐, 또는
3) Het 환이고, 여기서 Het 환은 라디칼, 푸라닐, 피리디닐, 피리미디닐 또는 티오페닐이고, 당해 라디칼이 비치환되거나 서로 독립적으로 G로 1 또는 2회 치환되고,
환4는
1) 비치환되거나 서로 독립적으로 G로 1 또는 2회 치환된 페닐이고,
2) Het 환이고, 여기서 Het 환은 라디칼, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 푸라닐, 2'-메틸비페닐-2-올, 모폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리도티오페닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 티아졸릴 또는 티오페닐이고, 이는 비치환되거나 서로 독립적으로 G로 1 또는 2회 치환되며, 또는
3) 라디칼
Figure 112006021545546-PCT00006
이고, 당해 라디칼은 비치환되거나 G로 1회 치환되며,
여기서 G는
1) 수소 원자,
2) Br, Cl 또는 F,
3) -(C1-C4)-알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 Br, Cl, F, -C3-사이클로알킬, 페닐 또는 Het 환으로 1, 2 또는 3회 치환되며, 여기서 Het 환은 상기와 같이 정의되고,
4) 페닐,
5) Het 환이고, 여기서 Het 환은 상기와 같이 정의되고,
6) -C(0)-0-R10이고, 여기서 R10은
a) -(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 사이클로프로필, 페닐 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되며, 여기서 Het 환은 상기와 같이 정의되거나,
b) 페닐, 또는
c) Het 환으로, 여기서 Het 환이 상기와 같이 정의되고,
7) -C(0)-NH-R11이고, 여기서 R11이
a) -(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 사이클로프로필, 페닐 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되며, 여기서 Het 환은 상기와 같이 정의되고,
b) 페닐, 또는
c) Het 환이고, 여기서 Het 환은 상기와 같이 정의되고,
8) -0-R12이고, 여기서 R12가
a) 수소 원자,
b) -(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬이 비치환되거나 할로겐, 사이클로프로필, 페닐 또는 Het 환으로 1, 2 또는 3회 치환되며, 여기서 Het 환은 상기와 같이 정의되고,
c) 페닐,
d) Het 환, 여기서 Het 환이 상기와 같이 정의되고,
e) -C(0)-0-R13이고, 여기서 R13이
e)1) -(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬이 비치환되거나 사이클로프로필, 페닐 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되며, 여기서 Het 환이 상기와 같이 정의되고, 또는
e)2) 페닐 또는 Het 환이고, 여기서 Het 환이 상기와 같이 정의되며,
f) -C(S)-O-R13이고, 여기서 R13이 상기와 같이 정의되고, 또는
g) -C(0)-NH-R14이고, 여기서 R14가
g)1) -(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬이 비치환되거나 페닐 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되며, 여기서 Het 환이 상기와 같이 정의되고, 또는
g)2) 페닐 또는 Het 환으로, 여기서 Het 환이 상기와 같이 정의되고,
9) -C(0)-R10이고, 여기서 R10이 상기와 같이 정의되고,
10) -S(O)p-R12이고, 여기서 R12가 상기와 같이 정의되고, p가 정수 0, 1 또는 2이고,
11) -NO2,
12) -CN, 또는
13) -N(R15)-R12이고, 여기서 R15는
13)1) 수소 원자, 또는
13)2) -(C1-C6)-알킬이고, R12는 상기와 같이 정의되고,
X가 -NH-OH이고,
n1이 정수 2이고,
n2가 정수 3이고,
R1, R2, R3, R4 및 R5가 각각 수소 원자이다.
본 발명은 또한 다음 화학식 I의 화합물 및 또한 이들의 모든 이성질체 형태에 관한 것이다:
2-(4'-니트로-비페닐-4-설포닐)데카하이드로이소퀴놀린-1-(N-하이드록시)-카복사미드,
2-(4'-클로로-비페닐-4-설포닐)데카하이드로이소퀴놀린-1-카복실산,
2-(4'-클로로-비페닐-4-설포닐)데카하이드로이소퀴놀린-1-(N-하이드록시)-카복사미드,
2-(6-페녹시-피리딘-3-설포닐)데카하이드로이소퀴놀린-1-카복실산; 트리플루오로아세테이트,
2-(6-페녹시-피리딘-3-설포닐)데카하이드로이소퀴놀린-1-(N-하이드록시)-카복사미드; 트리플루오로아세테이트,
2-[2-(4'-클로로-비페닐-4-일)에탄설포닐]데카하이드로이소퀴놀린-1-카복실산,
2-[2-(4'-클로로-비페닐-4-일)에탄설포닐]데카하이드로이소퀴놀린-1-(N-하이드록시)-카복사미드,
2-[4-(피리딘-4-일옥시)벤젠설포닐]데카하이드로이소퀴놀린-1-카복실산; 트리플루오로아세테이트,
2-[4-(피리딘-4-일옥시)벤젠설포닐]데카하이드로이소퀴놀린-1-(N-하이드록시)-카복사미드 ; 트리플루오로아세테이트,
2-[4-(4-메톡시페녹시)벤젠설포닐]데카하이드로이소퀴놀린-1-카복실산,
2-[4-(4-메톡시페녹시)벤젠설포닐]데카하이드로이소퀴놀린-1-(N-하이드록시)-카복사미드,
2-{4-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]벤젠설포닐}데카하이드로이소퀴놀린-1-카복실산,
2-{4-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]벤젠설포닐}데카하이드로이소퀴놀린-1-(N-하이드록시)-카복사미드,
2-[4'-(2,2,2-트리플루오로에톡시)비페닐-4-설포닐]데카하이드로이소퀴놀린-1-카복실산,
2-(4'-이소프로폭시카보닐아미노비페닐-4-설포닐)데카하이드로이소퀴놀린-1-카복실산,
[4'-(1-하이드록시카바모일옥타하이드로이소퀴놀린-2-설포닐)비페닐-4-일]-카복사미드 이소프로필 에스테르,
2-(4'-(2,2,2-트리플루오로에톡시비페닐-4-설포닐)데카하이드로이소퀴놀린-1-(N-하이드록시)카복사미드,
2-(4'-트리플루오로메톡시비페닐-4-설포닐)데카하이드로이소퀴놀린-1-(N-하이드록시)카복사미드,
2-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]데카하이드로이소퀴놀린-1-(N-하이드록시)카복사미드,
2-[4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)벤젠설포닐]데카하이드로이소퀴놀린-1-(N-하이드록시)카복사미드,
2-[4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)벤젠설포닐]데카하이드로이소퀴놀린-1-카복실산,
2-(비페닐-4-설포닐)데카하이드로이소퀴놀린-1-(N-하이드록시)카복사미드,
2-(비페닐-4-설포닐)데카하이드로이소퀴놀린-1-카복실산,
2-[4-(4-시안-페녹시)벤젠설포닐]데카하이드로이소퀴놀린-1-(N-하이드록시)카복사미드,
2-(디벤조푸란-2-설포닐)데카하이드로이소퀴놀린-1-카복실산,
2-(디벤조푸란-2-설포닐)데카하이드로이소퀴놀린-1-(N-하이드록시)카복사미드 또는,
2-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-6-메톡시-데카하이드로이소퀴놀린-1-(N-하이드록시)카복사미드.
용어 "(C1-C6)알킬"은 탄소 쇄가 직쇄 또는 분지쇄이고, 탄소수 1 내지 6인 탄화수소 라디칼을 의미하는 것으로 이해되며, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2,3-디메틸부탄 또는 네오헥실이다.
용어 "-(C0-C4)알킬렌"은 탄소쇄가 직쇄 또는 분지쇄이고, 탄소수가 1 내지 4인 탄화수소 라디칼을 의미하는 것으로 이해되며, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 이소부틸렌, 부틸렌 또는 3급 부틸렌이다. "-C0-알킬렌"은 공유 결합이다.
용어 "-(CH2)n-, 여기서 n은 정수 0, 1 또는 2"는 n이 0이면 공유 결합을, n이 1이면 라디칼 메틸렌을, n이 2이면 라디칼 에틸렌을 의미하는 것으로 이해된다.
용어 "-(C2-C4)-알케닐렌"은 탄소쇄가 직쇄 또는 분지쇄이고, 탄소수가 2 내지 4이고, 쇄 길이에 따라 1 또는 2개의 이중 결합을 가지는 탄화수소 라디칼을 의미하는 것으로 이해되며, 예를 들어 에테닐렌, 프로페닐렌, 이소프로페닐렌, 이소부테닐렌 또는 부테닐렌으로, 대체로 존재할 가능성이 있는 이중 결합에서의 치환기는 E 배열 또는 Z 배열일 수 있다.
용어 "-(C2-C6)-알키닐렌"은 탄소쇄가 직쇄 또는 분지쇄이고, 탄소수가 2 내지 6이고, 쇄 길이에 따라 1 또는 2개의 삼중결합을 가지는, 탄화수소 라디칼을 의미하는 것으로 이해되며, 예를 들어 에티닐렌, 프로페닐렌, 이소프로피닐렌, 이소부티닐, 부티닐렌, 펜티닐렌 또는 펜티닐렌의 이성질체 또는 헥시닐렌 또는 헥시닐렌의 이성질체이다.
용어 "-(C3-C6)-사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실과 같은 3 내지 6원의 모노사이클로부터 유도된 화합물과 같은 라디칼을 의미하는 것으로 이해된다.
라디칼
Figure 112006021545546-PCT00007
는 화학식 I의 환에서 -CH2- 라디칼을 의미하는 것으로 이해되며, 여기서 각각의 경우에서 변수 n1 또는 n2는 각각 화학식 I의 환에서 -CH2-라디칼의 수를 특정한다. n1이 0일 때, 공유 결합을 하여, 생성된 부분 환은 총 4개의 환 원자를 함유한다. n2가 0인 경우, 공유 결합을 하여, 생성된 부분 환은 총 3개의 환 원자를 함유한다. n1이 1인 경우, -CH2-라디칼로, 생성된 부분 환은 총 5개의 환 원자를 함유한다. n1이 2인 경우, -CH2-CH2- 라디칼로, 생성된 부분 환은 총 6개의 환 원자를 함유한다. n1이 3인 경우, -CH2-CH2-CH2- 라디칼로, 생성된 부분 환은 총 7개의 환 원자를 함유한다. 대응하는 부분 환은 n2인 경우 생성된다.
용어 "-(C6-C14)-아릴"은 환 내 탄소수가 6 내지 14인 방향족 탄화수소 라디칼을 의미하는 것으로 이해되며, -(C6-C14)-아릴 라디칼은 예를 들어, 페닐, 나프틸(예: 1-나프틸 또는 2-나프틸), 안트릴 또는 플루오레닐이다. 나프틸 라디칼 및 특히 페닐 라디칼이 아릴 라디칼에서 바람직하다.
용어 "4- 내지 15-원의 Het 환" 또는 "Het 환"은 탄소수가 4 내지 15이고, 서로 결합된 1, 2 또는 3개의 환계로 존재하며, 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 동일하거나 상이한 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 환계를 의미하는 것으로 이해된다. 당해 환계의 예로는 라디칼 아크리디닐, 아제피닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 벤즈이미다잘리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 카바졸릴, 4aH-카바졸릴, 카볼리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 디하이드로푸란[2,3-b]테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 디옥솔릴, 디옥사닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 일돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐(벤즈이미다졸릴), 이소티아졸리디닐, 2-이소티아졸리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 2-이속사졸리닐, 2'-메틸비페닐-2-올, 모폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥소티올라닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피로아졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리도티아졸릴, 피리도티오페닐, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로피리디닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오모폴리닐, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 산테닐이다.
바람직한 Het 환은 라디칼 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 크로마닐, 신놀리닐, 2-푸라닐 및 3-푸라닐과 같은 푸라닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소퀴놀리닐, 이소크로마닐, 이소인돌릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 2'-메틸비페닐-2-올, 옥사졸릴, 프탈라지닐, 프테리디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도이미다졸릴, 피리도피리디닐, 피리도피리미디닐, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜과 같은 피리딜, 피리미디닐, 2-피롤릴 및 3-피롤릴과 같은 피롤릴, 푸리닐, 티아졸릴, 테트라졸릴 또는 2-티에닐 및 3-티에닐과 같은 티에닐이다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 입체이성질체 및/또는 이의 생리적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것으로, 당해 방법은
a) 화학식 IV의 화합물을 염기의 존재 하 또는 적합한 실릴화제로 실릴화시키거나 Rz가 OH인 경우, 적합한 탈수소제를 사용하여 화학식 V의 화합물과 반응시켜, 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계,
Figure 112006021545546-PCT00008
상기 식에서, Re는 수소 원자 또는 에스테르-보호 그룹이다.
Figure 112006021545546-PCT00009
상기 식에서, A, B, D, E 및 환1, 환2, 환3 및 환4는 화학식 I에 정의된 바와 같고, Rz는 염소 원자, 이미다조일 또는 OH이다.
Figure 112006021545546-PCT00010
상기 식에서 A, B, D, E, Re 및 환1, 환2, 환3 및 환4는 상기와 같다.
b) Re가 에스테르인 경우, a)에서 기술된 바와 같이 제조된 화학식 VI의 화합물을 NaOH 또는 LiOH와 같은 알칼리 용액과 반응시키고, 다음으로 생성물을 산으로 처리하여, 본 발명에 따른 화학식 I의 카복실산(여기서, X는 OH(화학식 VII에 대응하는)을 수득하고, 또한 경우에 따라 환1-환4의 환 측쇄 중 하나에서 변형이 사전에 일어나거나; 당해 화합물을 본 발명에 따른 화학식 I의 하이드록사민산(여기서, X는 NH-OH)으로 전환시키는 단계,
Figure 112006021545546-PCT00011
c) 이의 분자 구조로 인한 에난티오머 형태의, a)에 기술된 바와 같이 제조된 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 적합한 전구체를, 순수한 에난티오머로 분리하기 위해, 에난티오머로 순수한 산 또는 염기로 염 형성 이용, 키랄 고정상에서 크로마토그래피, 또는 아미노산과 같은 에난티오머로 순수한 키랄 화합물로 유도하고, 생성 부분입체이성질체를 분리 및 키랄 보조 그룹을 제거하는 단계, 또는
d) 공정 b) 또는 c)에 기술된 바와 같이 제조된 화학식 I의 화합물을 유리 형태로 분리시키거나, 산 또는 염기 그룹이 존재하는 경우 이를 생리적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계를 포함한다.
화학식 IV 내지 VII의 화합물은 화학식 I에 따라 실시예를 통해서만 제시되는 화합물로, 또한 5원 환 대신 4-원 환, 6-원 환 및 7-원 환을 제시할 수 있다.
화학식 IV 타입의 화합물은 공지된 프로토콜을 사용해 제조될 수 있다. 예를 들어, n1=1 및 n2=0(메타노프롤린)인 화합물은 많은 공지된 방법을 사용해 제조될 수 있다. 최근 합성에 대한 설명은 예를 들어 문헌[Tetrahedron 53, 14773-92(1997)]에서 발견될 수 있다.
예를 들어, 화학식 I에 따른 n1=2이고 n2=3인 화학식 IV의 이환의 골격 구조는 이소퀴놀린-1-카복실산 또는 메틸 에스테르 또는 에틸 에스테르와 같은 이소퀴 놀린-1-카복실산의 적합한 유도체의 수소화를 통해 제조될 수 있다. 당해 수소화는 예를 들어, US 5430023, US 5726159 및 EP 643073에 기술되어 있다.
동일한 방법으로, 화학식 IV의 이환의 골격 구조를 제조하는 데, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복실산 및 이의 유도체를 사용할 수 있다. 당해 과정은 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복실산의 다양한 합성법을 사용할 수 있다는 장점이 있다. 예를 들어, US 4902695에 기술된 바와 같은 Pictet-Spengler-type 고리화는 특히 익히 공지되어 있고, 폭넓게 적용할 수 있다. 사용된 출발 물질의 특성에 따라, 당해 방법은 예를 들어 치환된 화합물, 즉 치환기 R1, R4 및 R5가 H 원자가 아닌 화합물을 수득하는 데 사용될 수 있다. 고리-치환된 화합물의 신규한 예는 WO 2003041641에서 발견할 수 있다. R1 및/또는 R4 및 R5에 H가 존재하지 않는 많은 실시예가 존재하고, 이는 당업자가 용이하게 이용할 수 있다.
유리 라디칼 고리화 반응을 사용해 고리 골격 구조를 제조할 있는 기타 방법은 예를 들어 문헌[Tetrahedron 48, 4659-76(1992)]에 기술되어 있다.
n1=1이고 n3이 3인 경우, 기타 방법이 IV 타입의 화합물을 합성하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어 기술된 합성법은 문헌[참조: Tetrahedron 55, 8025(1999) 및 Tetrahedron Lett. 24, 5339(1983) 또는 공개된 명세서 DE 3322530 및 DE 3211676]에서 발견할 수 있다.
n1=1이고 n2=2인 경우, IV 타입의 화합물의 합성법은 문헌[Tetrahedron 55, 8025(1999) 및 DE 3322530 또는 DE 3211676]에서 발견될 수 있다.
예를 들어, n1=1이고 n2=4인 관련 화합물의 골격 구조 합성법 역시 기술되어 있다. 예를 들어, 문헌[J. Org. Chem. 61, 7125(1996)]에서 당해 골격 구조를 포함하는 β-락탐의 합성법에 대해 기술하고 있다. 화학식 IV와 유사하게 치환된 기본 구조는 또한 당해 화합물로부터 β-락탐을 개방시킴으로써 제조될 수 있다.
n1=2이고 n2=4인 골격 구조의 합성법은 익히 공지되어 있고, 예를 들어 EP 0672665와 상기의 참조 문헌에 잘 기술되어 있다.
문헌[참조: "Protective Groups in Organic Synthesis", T. H. Greene, P. G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999]에서 에스테르를 위한 보호 그룹으로 사용된 그룹이 Re의 에스테르-보호 그룹으로 사용될 수 있다. 바람직한 에스테르 보호 그룹의 예로는 메틸, 에틸, 이소프로필, 3급-부틸 및 벤질이 있다.
특정 조건에서, N-보호된 상태의 IV 타입의 화합물을 사용하는 것이 유용할 수 있다. 예를 들어, 이러한 방식으로 보호된 화합물을 정제하는 것이 유리 이미노산을 정제하는 것보다 더 용이하고, 마찬가지로, 또한 N-보호된 화합물이 때때로 에난티오머로 순수하거나 부분입체이성질체로 순수한 화합물을 제조하는 데 더욱 용이하게 사용될 수 있다. 문헌[참조: "Protective Groups in Organic Synthesis", T. H. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999]에 기술된 그룹은 아미노 그룹의 보호 그룹으로 사용될 수 있다. 바람직한 아미노-보호 그룹 또는 이미노-보호 그룹의 예로는 Z, Boc, Fmoc, Aloc, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤조일, 벤질 등이 있다.
사용된 출발 화합물 및 시약은 공지된 방법으로 제조되거나 구입하여 수득할 수 있다.
반응은 예를 들어 WO97/18194에 기술된 바와 같이 실시한다.
공정 단계 a)에 기술된 바와 같이 반응은 KOH, NaOH, LiOH, N-메틸모폴린(NMM), N-에틸모폴린(NEM), 트리에틸아민(TEA), 디이소프로필에틸아민(DIPEA), 피리딘, 콜리딘, 이미다졸 또는 탄산나트륨과 같은 염기의 존재 하에서, 테트라하이드로푸란(THF), 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드, 디옥산, 아세토니트릴, 톨루엔, 클로로포름 또는 염화메틸렌과 같은 용매 중 또는 물의 존재하에서 일어난다. 반응을 실릴화제를 사용하여 실시하는 경우, 예를 들어 이미노산을 실릴화하고, 후속으로 설폰아미드를 형성시키기 위해 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(BSA) 또는 N,O-비스(트리메틸실릴)-트리플루오로아세트아미드(BSTFA)가 사용된다.
측쇄 F에서 변형은 예를 들어 니트로 그룹이 금속 촉매 Pd/C를 사용해 수소화되거나 표준 상태에서 SnCl2 또는 Zn과 반응함을 의미하며, 다음으로 생성된 아미노 그룹을 추가 변형, 예를 들어 이를 카보닐 클로라이드, 설포닐 클로라이드, 클로로포름 에스테르, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트 또는 기타 반응성 또는 활성가능한 시약과 반응시켜, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 전구체를 생성시킨다. 이러한 경우, 화합물 VI에서 Re가 에스테르인 것이 카복실산이 보호되지 않을 때 부반응이 예상되므로 빈번히 유리하다.
공정 단계 c)에서, 화학식 I의 화합물이 부분입체이성질체 또는 에난티오머의 혼합물로 생성되는 경우, 필요하다면 키랄인 지지 물질상 크로마토그래피를 하거나, 화학식 I의 라세미 화합물이 염을 형성할 수 있는 경우, 보조 성분으로 광학 활성 염기 또는 산으로 형성된 부분입체이성질체 염을 분획으로 결정화시킴으로써 순수한 입체이성질체로 분리한다. 박층 크로마토그래피 또는 컬럼 크로마토그래피로 에난티오머를 분리하기에 적합한 키랄 고정상의 예는 실리카겔 지지 물질(Pirkel 상으로 불림)로 변형되며, 또한 트리아세틸세룰로즈와 같은 고분자량 탄화수소가 있다. 분석적인 목적을 위해, 또한 당업자에게 공지된 다음의 적합한 유도화에 키랄 고정상에서 가스-크로마토그래피를 사용할 수 있다. 라세미 카복실산을 이의 에난티오머로 분해하기 위해선, 일반적으로 시판되는, (-)-니코틴, (+)- 및 (-)-페닐에틸아민, 퀴닌 염기, L-리신 또는 L- 및 D-아르기닌과 같은 광학 활성 염기가 상이하게 용해되는 부분입체이성질체 염을 형성하기 위해 사용되고, 가용 성분을 고체로 분리하기 어려울수록, 가용 부분입체이성질체를 모액으로부터 제거하는 것은 더욱 용이해지고, 순수한 에난티오머는 이와 같이 분리된 부분입체이성질체 염으로부터 수득된다. 대체로 마찬가지로, 아미노 그룹과 같은 염기 그룹을 함유하는 화학식 I의 라세미 화합물은 (+)-캄퍼-10-설폰산, D- 및 L-타타르산, D- 및 L-락트산 및 또한 (+)- 및 (-)-만델산과 같은 광학 활성 산을 사용하여 순수한 에난티오머로 전환시킬 수 있다. 또한, 알코올 또는 아민 기능기를 함유한 키랄 화합물을, 적절하게 활성화되고 필요한 경우 N-보호된 에난티오머로 순수한 아미노산을 사용하여, 대응하는 에스테르 또는 아미드로 전환시키거나, 이와 반대로 키랄 카복실산을 카복실-보호된 에난티오머로 순수한 아미노산을 사용하여 아미드로 전환시키거나, 이를 락트산과 같은 에난티오머로 순수한 하이드록시카복실산을 사용하여, 대응하는 키랄 에스테르로 전환시킬 수 있다. 다음으로, 에난티오머로 순수 한 형태에 도입된 아미노산 라디칼 또는 알코올 라디칼의 키랄성은, 결정화 또는 적합한 고정상에서 크로마토그래피를 통해 현재하는 부분입체이성질체를 분리하여 이성질체를 분리하는 데 사용될 수 있고, 적합한 방법을 사용하여 반출된 키랄 분자 잔기를 다시 제거한다.
추가로, 본 발명에 따른 특정 화합물의 경우, 골격 구조를 제조하기 위해 부분입체이성질체로 순수하거나 에난티오머로 순수한 출발 화합물을 사용할 수 있다. 이러한 경우, 필요한 경우 목적 생성물을 정제하기 위해 기타 방법, 또는 간단한 방법을 사용할 수 있다. 당해 출발 화합물은 문헌에 공지된 방법을 사용하여 에난티오머로 순수한 형태 또는 입체이성질체로 순수한 형태로 미리 제조된다. 예를 들어, 상기 언급하고 인용한 바와 같이, 데카하이드로이소퀴놀린-1-카복실산 제조법에서 이소퀴놀린-1-카복실산을 직접 사용할 수 있다. 3개의 헤테로중심이 존재하기 때문에, 이 경우 최대 8개의 입체이성질체(4개의 거울상 부분입체이성질체 쌍) 형태가 존재할 수 있다. 그러나, 예를 들어 수소화와 같은 제조 특성에 따라, 특정 입체이성질체가 특히 유리하다. 따라서, 문헌에 기술된 바와 같이 예를 들어, 수소화 조건을 적당히 선택함으로써(촉매, 압력, 용매 및 온도) 환 결합 위치의 수소 부착에 대한 강한 선호도를 획득할 수 있다. 따라서, 특정 조건하에서, 시스 결합된 환을 형성할 수 있다. 다음으로, 가능한 입체이성질체 수가 이미 4개로 제한되기 때문에 카복실산의 위치를 결정하는 문제만이 남을 수 있다. 수소화 메카니즘 특성의 결과로, 브릿지헤드(bridgehead) 수소와 동일한 편에, 즉 이성질체 형성의 가능성을 추가 제한할 있는 위치에 수소가 부착하는 것이 특히 용이하 다. 결과로서 가장 유리한 경우는 오직 한 쌍의 에난티오머만이 형성될 수 있다. 다음으로 당해 쌍을 에난티오머로 분해하기 위해 상기 방법을 사용할 수 있다. 그러나, 또한 이러한 생각과 관련하여, 완전한 입체선택이 전혀 일어나지 않고, 반대로 다양한 비의 기타 이성질체가 실제로 항상 형성되거나, 극소량으로도 적합한 방법을 사용하는 경우 감지될 수 있음을 고려한다.
에난티오머로 순수한 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복실산 유도체를 사용하는 경우, 반응 조건이 이소퀴놀린-1-카복실산을 수소화시키는 데 사용한 반응 조건과 동일하거나 유사하다면, 유사하게 고려하여, 형성된 입체이성질체만을 대량으로 재선택하며, 이러한 경우에, 이소퀴놀린-1-카복실산을 수소화시킬 때 시스 환 결합에 이르는 방법과 유사한 조건하에서 수소화 반응을 수행시, H 원자는 편측으로부터 재부착될 수 있고, 그 결과로서 유사 생성물은 형성될 것이기 때문에 오직 하나의 단일 에난티오머에 강한 선호도를 갖는다. 구조는, 공지되고 기재된 이성질체에 이르는, 참조 분석 또는 화학적 유도 및 적합한 분석 또는 화학적 유도 외, 적합한 2D NMR 실험, 공결정화와 같은 X 선법, 기타 방법으로 확인될 수 있다.
에난티오머로 순수하거나 부분입체이성질체로 순수한 화합물을 합성하는 다른 가능한 방법은, 키랄 치환기에 의해 적합하게 키랄 치환된 출발 화합물을 사용하여 기타 키랄 중심에서 키랄성 유도를 획득하는 것이다. 예를 들어, 키랄 글리옥실 에스테르는 키랄 Tic 유도체를 수득하기 위해 Pictet-Spengler 고리화에 사용될 수 있고, 다음으로 이러한 유도체를 이미 언급된 바와 같이 수소화시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물의 산 또는 염기 생성물은 이의 염 또는 유리 형태로 존재할 수 있다. 바람직하게 약리적으로 허용되는 염으로, 예를 들어 알칼리금속 또는 알칼리토금속 염 또는 염산염, 브롬산염, 황산염, 헤미황산염 및 모든 가능한 인산염 외, 아미노산 염, 천연 염기 또는 카복실산을 포함한다. 생리적으로 허용되는 염은 공정의 단계 d)에 따라 염을 형성할 수 있는 이의 입체이성질체 형태를 포함한 화학식 I의 화합물로부터 공지된 방법으로 제조된다. 화학식 I의 화합물은, 하이드록사이드, 카보네이트, 수소 카보네이트, 또는 알콕사이드와 같은 염기 시약외, 예를 들어 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 트로메타몰과 같은 유기 염기 또는 암모니아, 또는 리신, 오르니틴 또는 아르기닌과 같은 염기 아미노산과 함께, 안정한 알칼리금속 염, 알칼리토금속 염 또는 임의 치환된 암모늄염을 형성한다. 화학식 I의 화합물이 염기 그룹을 함유한다면, 강산을 사용하여 안정한 산 부가염을 또한 제조할 수 있다. 염산, 브롬산, 황산, 헤미황산, 인산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 4-브로모벤젠설폰산, 사이클로헥실아미도설폰산, 트리플루오로메틸설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 아세트산, 옥살산, 타타르산, 석신산, 포스포글리세르산, 락트산, 말산, 아디프산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 글루콘산, 글루쿠론산, 팔미트산 또는 트리프루오로아세트산과 같은 유기 및 무기산 모두 이러한 목적에 적합하다.
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리적으로 허용되는 염 및/또는 화학식 I의 임의로 입체이성질체 형태의 유효량을, 약제학적으로 적합하고 생리적으로 허용되는 담체 성분, 첨가제 및/또는 기타 활성 화합물 및 보조 성분과 함께 포함함을 특징으로 하는 약제에 관한 것이다.
이들의 약리학적 특성을 고려하여, 본 발명에 따른 화합물은 메탈로프로테이나제의 활성 증가와 관련된 모든 질환의 선택적 예방 및 치료에 적합하다. 당해 질병은 관절 외상 후, 골관절염, 척추염 및 연골연화증과 같은 퇴행성 관절 질환 또는 반월 상해 또는 슬개골 상해 또는 인대 파열 후, 상대적으로 장기간의 관절 부동화를 포함한다. 당해 질병에는 추가로 또한 콜라겐염, 치주 질환과 같은 결합 조직 질환, 상처 치유 장애 및 염증, 면역학적으로 결정된 또는 대사-결정된 급성 및 만성 관절염과 같은 운동 기관의 만성 질환, 관절통, 근육통 및 골 대사의 이상을 포함한다. 화학식 I의 화합물은 추가로 궤양, 죽상동맥경화 및 협착증의 치료에 적합하다. 더욱이, 화학식 I의 화합물은 염증, 암 질환, 종양 메타스타제 형성, 악액질, 거식증, 심부전 및 폐혈증 쇼크의 치료에 적합하다. 또한, 화합물은 심근 및 대뇌 경색의 예방에 적합하다.
본 발명에 따른 약제는 경구, 흡입, 직장 또는 경피 투여를 통해 투여되거나, 피하, 동맥 내, 복강 내 또는 정맥 내 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
본 발명은 또한 약제를 제조하는 방법에 관한 것으로, 당해 약제는 적합한 투여 형태로, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을, 약제학적으로 적합하고 생리적으로 허용되는 부형제 및 필요에 따라 기타 적합한 활성 화합물, 첨가제 또는 보조 성분과 함께 포함한다.
적합한 고체 또는 갈레닉 제제 형태의 예는 과립, 산제, 당의정, 정제, (마 이크로)캡슐, 좌제, 시럽, 쥬스, 현탁제, 유제, 점적제 또는 주입 용액 외, 활성 화합물을 장기간 방출시키는 제제이며, 이의 제조는 담체 성분, 붕괴제, 결합제, 피복제, 팽창제, 광택제, 윤활제, 향료, 감미제 및 가용화제와 같은 통상의 보조제를 사용한다. 언급될 수 있는 빈번히 사용되는 보조 성분은 탄산마그네슘, 이산화티탄, 락토스, 만니톨 및 기타 슈거, 탈크, 유즙 단백질, 젤라틴, 전분, 세룰로즈 및 이의 유도체, 간유, 해바라기유, 땅콩유 또는 참깨유과 같은 동물성 및 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜 및 무균수와 같은 용매 및 글리세롤과 같은 모노하이드릭 또는 폴리하이드릭 알코올이 있다.
약제학적 제제는 바람직하게 각 단위당 활성 성분으로 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 예정량을 포함하는 투여 단위로 제조되고 투여된다. 당해 용량은 정제, 캡슐, 당의정 또는 좌제와 같은 고체 투여 단위인 경우, 약 1000mg 이하, 바람직하게 약 50 내지 300mg이고, 앰플 형태로 주입 용액인 경우에는 약 300mg 이하, 바람직하게 약 10 내지 100mg이다.
활성 화합물의 일일 투여량은 약 2 내지 1000mg으로, 바람직하게는 50 내지 500mg으로, 이는 화학식 I의 활성에 의존하며 약 70kg의 성인 환자를 치료하기 위한 용량이다. 그러나, 때때로 이보다 더 높거나 더 낮은 일일 용량이 적당할 수 있다. 일일 용량은 단일 투여 단위 형태 또는 특정 소량 투여 형태로 1회로만 투여되거나 정해진 간격으로 분할된 용량을 수회 투여하는 방법으로 투여될 수 있다.
최종 생성물은 일반적으로 질량-분광기법(FAB-MS 및 ESI-MS) 및 1H-NMR(400MHz, DMSO-D6 중)로 측정된다; 주요 피크 또는 두 개의 주요 피크가 각각 제시되었다. 온도는 섭씨 온도이고, RT는 실온(21 내지 24℃)을 의미한다. 사용된 약어는 설명되어 있거나 통상적인 관례에 따른다. 본 발명은 하기 실시예의 도움으로 명확해진다.
일반적 프로토콜 1: 설포닐 클로라이드 및 카복실산으로부터 설폰아미드
카복실산(6.45 mmol)을 20ml의 디메틸포름아미드(DMF)에 용해시키고, 3N 용액 NaOH(6.45ml) 3 당량을 0℃에서 첨가하였다. 10분 후, 10 내지 15ml의 DMF에 녹인 아릴설포닐 클로라이드의 용액(1.1 당량, 7.1 mmol)을 서서히 점적하였다; 실온(RT)에 도달한 후, 혼합물을 12시간 이하 동안 20 내지 80℃에서 계속해서 교반하였다. 정확한 시간은 전환 종결 시간에 따라 결정되고, 질량 분광법으로 확인하였다. 다음으로, 용매를 감압 하 제거하였다. 계속해서 수성 전처리하였다(1N HCl 및 NaCl의 포화 용액과 함께 진탕시키고, 에틸 아세테이트, 염화메틸렌 또는 클로로포름과 같은 유기상을, 황산마그네슘 또는 황산나트륨으로 건조시키고, 다음으로 농축시켜 추출). 조 생성물은 직접 추가 반응에 참여시키거나 크로마토그래피로 정제하였다.
일반적 프로토콜 2: 설포닐 클로라이드 및 카복실산으로부터 설폰아미드
카복실산을, 필요하다면 첨가된 10 내지 50%의 테트라하이드로푸란(THF) 또는 DMF 존재하에서, 0.5 내지 2 mol의 NaOH에 용해시켰다. 산 클로라이드(1 내지 1.2 당량, 바람직하게 1.1)를 THF(농도, 0.05 내지 1M)에 용해시키고, 당해 용액을 서서히 적가하였다. pH 상수를 유지하기 위해, 2N NaOH를 자동 적정기를 사용해 실온에서 자동적으로 첨가하였다. 세트 pH는 8 내지 12, 바람직하게 9 내지 11이였다. 반응이 종결된 후, 추가 NaOH가 감지되지 않을 정도로 소비하고, 유기 공용매를 회전 증발기에서 제거하고, 수용액 또는 현탁액을 에틸 아세테이트로 처리하고, 1N HCl로 산성화시켰다. 유기 상을 분리하고, 수상을 에틸 아세테이트로 1회 재추출하고, 유기 상을 결합시켜 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매는 후속으로 감압 하 제거하였다. 조 생성물은 직접 추가 반응에 참여시키거나 크로마토그래피로 정제하였다.
일반적 프로토콜 3: 설포닐 클로라이드 및 카복실산으로부터 설폰아미드
이 프로토콜은 특히 비페닐에틸설포닐 클로라이드와 이미노카복실산(참조: 실시예 6 및 실시예 7) 또는 유사하고 가수분해되기 쉬운 설포닐 클로라이드의 반응에 특히 적합하다.
8mmol의 이미노산을 30ml의 아세토니트릴에 용해시키거나 현탁시켰다. 2.3g(9mmol)의 BSTFA(비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드)를 실온에서 불활성 기체(N2) 하 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류 가열하였다. 2.84g(9mmol)의 4-클로로비페닐에탄설포닐 클로라이드를 30ml의 아세토니트릴에 용해시키고, 이를 당해 용액에 첨가한 후, 전체 용액을 환류 조건 하에서 3시간 동안 재가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 수성 1N HCl을 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 다음으로 회전 증발기에서 감압 하 제거하고, 에틸 아세테이트 또는 클로로포름을 첨가하였다. 유기상을 분리하고, NaCl 포화 용액으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축시켰다. 생성물의 순도에 따라 반응 생성물을 직접 추가 반응에 참여시키거나 실리카겔을 통해 미리 크로마토그래피 할 필요가 있다.
일반적 프로토콜 4: 클로로포르메이트 활성화를 통한 카복실산으로부터 하이드록사민산의 제조
설폰화된 카복실산을 10ml의 DMF에 용해시키고, 다음으로 1.1 당량의 에틸 클로로포름에이트, 2.2 당량의 N-에틸모폴린을 첨가하고, 30분 내지 1시간의 전활성화 시간이 경과 후, 3 당량의 트리메틸실릴하이드록실아민을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 4시간 이하 동안 80℃에서 가열하고, 용매를 감압 하 제거하고, 조 생성물을 크로마토그래피법을 사용해 정제하였다.
일반적 프로토콜 5: 대응하는 카보닐 클로라이드를 통한 하이드록사민산의 제조
설폰화된 카복실산을 초기에 건조 클로로포름(에탄올이 없는)(0.5mmol, 약 5ml)에 도입시키고, 3 당량의 옥살릴 클로라이드를 실온에서 첨가하였다. 다음으로, 혼합물을 약 30분 동안 45℃로 가열하였다. 클로라이드 형성을 모니터하기 위해, 소량의 샘플을 반응 플라스크로부터 제거하고, THF에 녹인 소량의 벤질아민으로 처리하였다. 반응의 종결을 벤질아미드의 정량적 생성을 통해 확인할 수 있었다. 카복실산(HPLC-MS로 모니터함)이 더 이상 검출되지 않을 가능성이 있었다. 장기간 동안 가열하거나, 환류 조건에서 가열하는 것이 필요할 수 있다. 다음으로, 용매를 감압 하 증류시키고, 잔류물을 무수 톨루엔에 반복 흡수시키고, 회전식 증발기에 재유입시켰다. 산 클로라이드를 클로로포름(0.5mmol 당 10ml)에 1회 재 흡수시키고, 당해 혼합물을 실온에서 3 당량의 O-트리메틸실릴하이드록실아민으로 처리하였다. 30분 이상 반응 기간(HPLC-MS로 반응을 모니터함)이 경과 후, 반응 혼합물을 감압 하 증발시키고, 잔류물을 직접 크로마토그래피로 정제하였다.
특수 프로토콜
4-클로로비페닐에탄설포닐 클로라이드(실시예 7에서 중간생성물)
단계 1: 1-(2-브로모에테논)-4-(4-클로로페닐)벤젠
4-클로로비페닐(23.6 g, 0.125mol)을 분할하여, AlCl3(34.7g, 0.26 mol) 및 400ml의 CS2 중 브로모아세틸 브로마이드(25.2g, 0.125mol)의 교반된 현탁액에 0℃에서 도입시키고, 다음으로 반응 혼합물을 3시간 동안 환류 가열하였다. 다음으로, 반응 혼합물을 서서히 얼음 위에 주입하고, 후속으로 에틸 아세테이트로 추출하였다. 다음으로 유기상을 NaHCO3 수용액 및 물로 세척하였다. 다음으로 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 증발시켰다. 남아 있는 잔류물을 디클로로메탄으로 재결정화하였다.
수득: 24,2 g (이론치의 62 %). 융점 : 127-128℃
1H-NMR : (300 MHz) 5.0 (s, 2 H, CH2) ; 7.5-8.1 (4 d, 8H, ar)
MS : 311.1 (M+H)
단계 2: 4-클로로비페닐에탄 브로마이드
0℃에서 3급-부틸아민보란(27.5 g, 0.31mol)을 디클로로메탄(500ml)에 녹인 AlCl3(20.0g, 0.15mol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반한 후, 디클로로메탄(150ml)에 녹인 단계 1로부터의 브로모케톤 용액(16.0g, 50mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 추가로 4시간 동안 교반하였다. 냉 HCl(1N, 30ml) 희석액을 점적하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 결합된 유기 상을 HCl 희석액으로 일차로 세척하고, 다음으로 염화나트륨 포화 용액으로 세척한 후, 이를 증발시켰다. 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제된 오일 화합물이 수득되었다.
수득: 15 g (계량값). 융점 : 142℃
1H-NMR :. (300 MHz) 3.2 ; 3.78 (2 t, 4H, CH2) ; 7.4-7.7 (4 d, 8H, ar)
MS : 296.2 (M+H)
단계 3: 4-클로로비페닐에탄설폰산의 나트륨염
단계 2의 화합물(14.8g, 50mmol)을 에탄올과 물의 혼합물(1:1, 200ml)에 용해시켰다. 황산나트륨(9.5g, 75mmol)과 테트라부틸암모늄 요오드(1.8g, 5mmol)을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 환류 가열하였다. 다음으로, 액체 반응 혼합물을 소량의 고체로부터 옮겨 붓고, 당해 혼합물의 용적은 감압 하 혼합물을 부분적으로 증발시켜 감소시켰다. 다음으로 혼합물을 냉각시키고, 생성물을 결정으로 석출하고 여과한 후 MeOH/H2O로부터 재결정화하였다. 다음으로 감압 하 건조시켰다.
수득 : 13.9 g(이론치의 94%).
1H-NMR : (300 MHz) 2.6 ; 2.95 (2 m, 4H, CH2); 7.3-7.7 (4 d, 8H, ar)
단계 4: 4-클로로비페닐에탄설포닐 클로라이드
오염화인(3.2g, 15mmol)을 산화염화인(50ml)에 녹인 단계 3의 화합물(4.8g, 15mmol) 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 60℃에서 가열하고, 다음으로 염화메틸렌을 첨가한 후, 얼음 위에 주입하였다. 당해 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 중화시키고, 유기 상을 분리하여 건조시키고 감압 하 증발시켰다.
수득: 5 g(계량값)
1H-NMR : (300 MHz) 2.9 (m, 4 H, CH2); 7.3-7.7 (4 d, 8H, ar)
실시예 3에서 제조된 에난티오머를 분리하기 위해 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 사용:
사용된 컬럼: Chiralpak AD
Figure 112006021545546-PCT00012
, 250 x 4.6 mm, 30℃, 런닝 타임: 30 분, 주입 용적: 5㎕, 유동 속도: 1ml/분, 용매 MeOH/EtOH 1:1 등용매, 277nm에서 검출.
이성질체 1(실시예 14): 런닝 타임 6.33 분, 50.48 % 및 이성질체 2(실시예 15): 런닝 타임 14.65 분, 49.52%.
2차원의 NMR 분광기를 이성질체 I의 구조를 규명하기 위해 사용되었다. 방법론만이 상대적 입체화학, 즉 서로에 대한 키랄 중심의 위치를 결정하게 할 수 있다. 이는 에난티오머 분리 후 기대할 수 있는 바와 같이, 유일하게 단 하나의 에난티오머가 존재하는 경우, 당해 에난티오머는 특정된 절대적 입체화합이거나 이에 거울상인 절대적 입체화학을 가질 수 있다. 최종 구조에 대한 증거는 X-선 구조 분석을 통해서만 획득될 수 있다. 이는 MMP-13으로 공결정화하거나 단일 결정 구조 분석을 통해 얻어질 수 있다. 양 방법은 특정된 입체화학이 실제 입체화학과 일치함을 분명하게 보여준다.
키랄 HPLC는 이러한 에난티오머 혼합물을 나타내는 기타 화합물의 키랄 분리를 실시하는 데 사용될 수 있으며, 즉 이는 동일한 데카하이드로이소퀴놀린 유도체로부터 제조된다.
결과는 표 1에 나타내었다:
Figure 112006021545546-PCT00013
Figure 112006021545546-PCT00014
제조 실시예 2: N-(4-클로로비페닐설포닐)데카하이드로이소퀴놀린-1-카복실산
데카하이드로이소퀴놀린카복실산을 제조하고 US 5,430,023에 기술된 바와 같이 사용하였다. 생성 이미노산(2.0g, 9.1mmol)을 THF(20ml)에 용해시키거나 현탁시키고, 자동 적정기를 사용해 수산화나트륨 1mol 용액으로 pH를 10.5로 조정하였다. 다음으로, 4-클로로비페닐설포닐 클로라이드(2.745g, 9.6mmol, 1.05당량)을 10ml의 THF에 용해시켜 2시간 동안 점적하고, pH를 일정하게 유지시켰다. 추가 2시간이 경과 후, 더 이상의 수산화나트륨 용액의 소비가 관찰되지 않았다. 반응 조절로 실시되는 LC-MS로 이를 확인하였다. 다음으로, 당해 용액을 염산 희석액으로 pH 3 내지 4로 조정하고, 100ml의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 용액을 진탕으로 추출하였다. 수상을 추가 2시간 동안 소량의 에틸 아세테이트 분할액으로 추출하고, 결합된 유기상을 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 제거한 후, 다음으로 남아 있는 오일 잔류물을 오일 펌프 진공 하 고화시켰다.
수득: 2.31g(이론치의 58%), 분석 자료: 표 1 참조
제조 실시예 3: N-(4-클로로비페닐설포닐)데카하이드로이소퀴놀린-1-(N-하이드록시)카복사미드
실시예 2(2.3g, 5.3mmol)의 카복실산을 50ml의 클로로포름에 용해시켰다. 다음으로, 옥살릴 클로라이드(1.345g, 10.6mmol, 0.924ml)를 10분 이내 간격으로 점적하고, 생성 반응 혼합물을 1시간 동안 45℃로 가열하였다. 다음으로, 소량의 반응 혼합물 샘플(0.1ml)를 HPLC-MS로 반응을 모니터를 위해 제거하고, 0.05ml의 벤질아민으로 처리하였다. 후속으로, 용매를 감압 하 증류시키고, 생성 오일 잔류물은 임의의 가능한 옥살릴 클로라이드 잔류물 또는 HCl을 제거할 목적으로 톨루엔으로 반출시키고, 15분 동안 감압하였다. O-트리메틸실릴하이드록실아민(2.23g, 21.2 mmol, 2.593ml)을 실온에서 첨가한 후, 클로로포름(50ml)에 1회 재흡수시켰다. 2시간 후, 용매를 감압 하 제거하고, 잔류물을 직접 분취용 RP-HPLC를 위해, 소량의 아세토니트릴/물/0.01% 트리플루오로아세트산의 혼합물에 용해시켰다. 생성물 분획을 결합시키고 아세토니트릴을 감압 하 제거한 후, 잔류 수상을 동결건조시켰다. 수득: 749 mg (이론치의 32 %; 추가로 동일한 몰양을 가진 36mg의 다른 부분입체이성질체가 수득되었다). 반응하지 않은 산 클로라이드를 카복실산 형태로 재분리시켰다. 분석 데이타: 표 1 참조
다음 실시예는 상기 프로토콜과 유사하게 제조된다.
결과는 표 2에 나타내었다.
Figure 112006021545546-PCT00015
Figure 112006021545546-PCT00016
Figure 112006021545546-PCT00017
Figure 112006021545546-PCT00018
Figure 112006021545546-PCT00019
Figure 112006021545546-PCT00020
약리학적 실시예
사람의 콜라게나제-1(MMP-1)의 효소적 활성부위(catalytic domain)의 효소 활성 측정.
이 단백질은 제조원(Biocol, Potsdam)(카탈로그 번호: MMP1)의 불활성화 선구 효소(proenzyme)로서 수득된다. 선구 효소의 활성화:
선구 효소의 2 용적부를 APMA 용액 1 용적부와 함께 1시간 동안 37℃에서 배양시켰다. APMA 용액은 0.1 mmol/l NaOH에 녹인 p-아미노페닐머큐릭 아세테이트 10mmol/l 용액으로부터, pH 7.5(아래 참조)의 트리스/HCl 완충액 3 용적부로 희석하여 제조되었다. pH를 1mmol/l의 HCl을 첨가하여 7.0 내지 7.5로 조정하였다. 다음으로, 효소를 활성화시킨 후, 이를 트리스/HCl 완충액으로 희석시켜 농도가 2.5㎍/ml가 되게 하였다.
효소 활성 측정을 위해, 10㎕의 효소 용액을 15분 동안 10㎕의 3%(v/v) 완충된 디메틸 설폭사이드 용액으로 배양시켰다(반응 1). 효소 억제제 활성을 측정하기 위해, 10㎕의 효소 용액을, 효소 억제제를 포함하는, 10㎕의 3%(v/v) 완충된 디메틸 설폭사이드 용액으로 배양시켰다(반응 2).
반응 1의 경우와 반응 2의 경우 모두의 효소 반응은, 0.3mmol의 기질/l을 포함하는 3%(v/v)의 디메틸 설폭사이드 수용액 10㎕를 첨가한 후, 형광 분광기(328nm(흡광)/393nm(발광))로 모니터하였다.
효소 활성은 흡광/분에서 증가로 제시되었다.
억제 작용은 다음 식을 사용한 억제율(%)로 계산되었다:
억제율(%)= 100-[(반응 2에서 흡광/분 증가분)/(반응 1에서 흡광/분 증가분)×100]
IC50, 즉 효소 활성을 50% 억제하는 데 필요한 억제제 농도는 상이한 억제제 농도에서 억제율을 플롯팅함으로써 그래프로 측정하였다.
완충 용액은 0.05%의 Brij(제조원: Sigma, 다이센호펜, 독일) 및 또한 0.1mol의 트리스/HCl/l, 0.1 mol의 NaCl/l, 0.01 mol의 CaCl2/l(pH=7.5)를 포함한다.
효소 용액은 2.5㎍의 효소적 활성부위/ml를 포함한다.
기질 용액은 0.3mmol의 형광 기질, (7-메톡시쿠마린-4-일)아세틸-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'-디니트로페닐)-L-2,3-디아미노프로피오닐-Ala-Arg-NH2/l(제조원: Bachem, 하이델베르그, 독일)를 포함한다.
사람의 스트로멜리신(MMP-3) 및 호중구성 콜라게나제(MMP-8)의 제조 및 이의 효소적 활성부위의 효소 활성의 측정
두 효소, 즉 스트로멜리신(MMP-3) 및 호중구성 콜라게나제(MMP-8)는 예 등의 문헌(Ye et al.)[참조: Biochemistry; 31(1992) 페이지 11231-11235]에 기재된 바와 같이 제조되었다. 효소 활성 또는 효소에 대한 억제 활성을 측정하기 위해, 10㎕의 효소 용액을 필요하다면 효소 억제제를 포함하는 3%(v/v)의 디메틸 설폭사이드의 완충된 용액 10㎕로 15분 동안 배양하였다. 1mmol의 기질/l를 포함하는 3%(v/v) 디메틸 설폭사이드의 수용액 10㎕를 첨가하고, 효소 반응을 형광 분광기(328nm(흡광)/393(발광))로 모니터하였다.
효소 활성은 흡광/분에서 증가로 제시되었다. 표 2에 나타낸 IC50값은 각각의 경우 효소가 50% 억제하는 데 필요한 억제제 농도로 측정된다.
완충 용액은 0.05%의 Brij(제조원: Sigma, 다이센호펜, 독일) 및 또한 0.1mol의 트리스/HCl/l, 0.1 mol의 NaCl/l, 0.01 mol의 CaCl2/l 및 0.1mol의 피페라진-N,N'-비스[2-에탄설폰산]/l(pH=7.5)를 포함한다.
상기의 예 등(Ye et al.)의 문헌에 기술된 바와 같이 제조된, 효소적 활성부위/ml를, MMP-3 효소 용액은 2.3㎍을 함유하고, MMP-8 효소 용액은 0.6 ㎍을 함유하였다. 기질 용액은 1mmol의 형광 기질, (7-메톡시쿠마린-4-일)아세틸-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'-디니트로페닐)-L-2,3,-디아미노프로피오닐-Ala-Arg-NH2/l(제조원: Bachem, 하이델베르그, 독일)함유한다.
사람 콜라게나제-3(MMP-13)의 효소적 활성부위의 효소 활성 측정
이 단백질은 제조원(INVITEK, 베를린)(카탈로그 번호 30 100 803)으로부터 불활성 선구 효소로서 수득된다. 선구 효소 활성화:
선구 효소 2 용적부를 APMA 용액 1 용적부와 함께 1.5시간 동안 37℃에서 배양하였다. APMA 용액은 0.1mmol/l NaOH에 녹인 10mmol/l의 p-아미노페닐머큐릭 아세테이트 용액으로부터 트리스/HCl 완충액, pH 7.5(아래 참조)의 3 용적부로 용액을 희석함으로써 제조되었다. pH를 1mmol/l의 HCl을 첨가함으로써 7.0 내지 7.5로 조정하였다. 효소를 활성화시킨 후, 이를 트리스/HCl 완충액으로 희석하여, 1.67㎍/ml의 농도가 되게 하였다.
효소 활성을 측정하기 위해, 10㎕의 효소 용액을 15분 동안 10㎕의 3%(v/v) 디메틸 설폭사이드의 완충 용액으로 배양하였다(반응 1). 효소 억제제 활성을 측정하기 위해, 10㎕의 효소 용액을, 효소 억제제를 포함하는, 10㎕의 3%(v/v) 디메틸 설폭사이드 완충 용액으로 배양시켰다(반응 2).
반응 1의 경우와 반응 2의 경우 모두의 효소 반응은, 0.075mmol의 기질/l을 포함하는 3%(v/v)의 디메틸 설폭사이드 수용액 10㎕를 첨가한 후, 형광 분광기(328nm(흡광)/393nm(발광))로 모니터하였다.
효소 활성은 흡광/분에서 증가로 제시되었다.
억제 작용은 다음 식을 사용한 억제율(%)로 계산되었다:
억제율(%)= 100-[(반응 2에서 흡광/분 증가분)/(반응 1에서 흡광/분 증가분)×100]
IC50, 즉 효소 활성을 50% 억제하는 데 필요한 억제제 농도는 상이한 억제제 농도에서 억제율을 플롯팅함으로써 그래프로 측정하였다.
완충 용액은 0.05%의 Brij(제조원: Sigma, 다이센호펜, 독일) 및 또한 0.1mol의 트리스/HCl/l, 0.1 mol의 NaCl/l, 0.01 mol의 CaCl2/l(pH=7.5)를 포함한다. 효소 용액은 1.67㎍의 효소적 활성부위/ml를 포함한다.
기질 용액은 0.075mmol의 형광 기질, (7-메톡시쿠마린-4-일)아세틸-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'-디니트로페닐)-L-2,3-디아미노프로피오닐-Ala-Arg-NH2/l(제조원: Bachem, 하이델베르그, 독일)를 포함한다.
사람 젤라티나제-A(MMP-2)의 효소적 활성부위의 효소 활성 측정
이 단백질은 제조원(INVITEK, 베를린)(카탈로그 번호 30 100 602)으로부터 불활성 선구 효소로서 수득된다. 선구 효소 활성화:
선구 효소 2 용적부를 APMA 용액 1 용적부와 함께 0.5시간 동안 37℃에서 배양하였다. APMA 용액은 0.1mmol/l NaOH에 녹인 10mmol/l의 p-아미노페닐머큐릭 아세테이트 용액으로부터 트리스/HCl 완충액, pH 7.5(아래 참조)의 3 용적부로 용액을 희석함으로써 제조되었다. pH를 1mmol/l의 HCl을 첨가함으로써 7.0 내지 7.5로 조정하였다. 효소를 활성화시킨 후, 이를 트리스/HCl 완충액으로 희석하여, 0.83㎍/ml의 농도가 되게 하였다.
효소 활성을 측정하기 위해, 10㎕의 효소 용액을 15분 동안 10㎕의 3%(v/v) 디메틸 설폭사이드의 완충 용액으로 배양하였다(반응 1). 효소 억제제 활성을 측정하기 위해, 10㎕의 효소 용액을, 효소 억제제를 포함하는, 10㎕의 3%(v/v) 디메틸 설폭사이드 완충 용액으로 배양시켰다(반응 2).
반응 1의 경우와 반응 2의 경우 모두의 효소 반응은, 0.3mmol의 기질/l을 포함하는 3%(v/v)의 디메틸 설폭사이드 수용액 10㎕를 첨가한 후, 형광 분광기(328nm(흡광)/393nm(발광))로 모니터하였다.
효소 활성은 흡광/분에서 증가로 제시되었다.
억제 작용은 다음 식을 사용한 억제율(%)로 계산되었다:
억제율(%)= 100-[(반응 2에서 흡광/분 증가분)/(반응 1에서 흡광/분 증가분)×100]
IC50, 즉 효소 활성을 50% 억제하는 데 필요한 억제제 농도는 상이한 억제제 농도에서 억제율을 플롯팅함으로써 그래프로 측정하였다.
완충 용액은 0.05%의 Brij(제조원: Sigma, 다이센호펜, 독일) 및 또한 0.1mol의 트리스/HCl/l, 0.1 mol의 NaCl/l, 0.01 mol의 CaCl2/l(pH=7.5)를 포함한다. 효소 용액은 0.83㎍의 효소적 활성부위/ml를 포함한다. 기질 용액은 0.3mmol의 형광 기질, (7-메톡시쿠마린-4-일)아세틸-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'-디니트로페닐)-L-2,3-디아미노프로피오닐-Ala-Arg-NH2/l(제조원: Bachem, 하이델베르그, 독일)를 포함한다.
사람 젤라티나제 B(MMP-9)의 효소적 활성부위의 효소 활성 측정
이 단백질은 제조원(Roche, 만하임)(카탈로그 번호 1 758 896)으로부터 불활성 선구 효소로서 수득된다. 선구 효소 활성화:
선구 효소 2 용적부를 APMA 용액 1 용적부와 함께 4시간 동안 37℃에서 배양하였다. APMA 용액은 0.1mmol/l NaOH에 녹인 10mmol/l의 p-아미노페닐머큐릭 아세테이트 용액으로부터 트리스/HCl 완충액, pH 7.5(아래 참조)의 3 용적부로 용액을 희석함으로써 제조되었다. pH를 1mmol/l의 HCl을 첨가함으로써 7.0 내지 7.5로 조정하였다. 효소를 활성화시킨 후, 이를 트리스/HCl 완충액으로 희석하여, 4.2 mU/ml의 농도가 되게 하였다.
효소 활성을 측정하기 위해, 10㎕의 효소 용액을 15분 동안 10㎕의 3%(v/v) 디메틸 설폭사이드의 완충 용액으로 배양하였다(반응 1). 효소 억제제 활성을 측정하기 위해, 10㎕의 효소 용액을, 효소 억제제를 포함하는, 10㎕의 3%(v/v) 디메틸 설폭사이드 완충 용액으로 배양시켰다(반응 2).
반응 1의 경우와 반응 2의 경우 모두의 효소 반응은, 0.15mmol의 기질/l을 포함하는 3%(v/v)의 디메틸 설폭사이드 수용액 10㎕를 첨가한 후, 형광 분광기(328nm(흡광)/393nm(발광))로 모니터하였다.
효소 활성은 흡광/분에서 증가로 제시되었다.
억제 작용은 다음 식을 사용한 억제율(%)로 계산되었다:
억제율(%)= 100-[(반응 2에서 흡광/분 증가분)/(반응 1에서 흡광/분 증가분)×100]
IC50, 즉 효소 활성을 50% 억제하는 데 필요한 억제제 농도는 상이한 억제제 농도에서 억제율을 플롯팅함으로써 그래프로 측정하였다.
완충 용액은 0.05%의 Brij(제조원: Sigma, 다이센호펜, 독일) 및 또한 0.1mol의 트리스/HCl/l, 0.1 mol의 NaCl/l, 0.01 mol의 CaCl2/l(pH=7.5)를 포함한다. 효소 용액은 4.2mU의 효소적 활성부위/ml를 포함한다. 기질 용액은 0.15mmol의 형광 기질, (7-메톡시쿠마린-4-일)아세틸-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'-디니트로페닐)-L-2,3-디아미노프로피오닐-Ala-Arg-NH2/l(제조원: Bachem, 하이델베르그, 독일)를 포함한다.
결과를 표 3에 나타내었다.
Figure 112006021545546-PCT00021

Claims (9)

  1. 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 모든 입체이성질체 형태 및/또는 임의 비율의 당해 형태의 혼합물 및/또는 생리적으로 허용되는 염.
    [화학식 I]
    Figure 112006021545546-PCT00022
    상기 식에서,
    A가 -(C0-C4)-알킬렌이고,
    B, D 및 E가 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 -(C0-C4)-알킬렌 또는 라디칼 -B1-B2-B3-이고,
    여기서 B1이 -(CH2)n-이고, 여기서 n은 정수 0, 1 또는 2이고,
    B3이 -(CH2)m-이고, 여기서 m은 정수 0, 1 또는 2이며, 단 n과 m의 합은 0, 1 또는 2이고,
    B2가
    1) -C(0)-,
    2) -(C2-C4)-알케닐렌
    3) -S(0)o-, 여기서 o은 정수 0, 1 또는 2이고
    4) -N(R6)-, 여기서 R6은 수소 원자, 메틸 또는 에틸이고,
    5) -N(R6)-C(Y)-, 여기서 Y는 산소 원자 또는 황 원자이고 R6은 상기와 같이 정의되며,
    6) -C(Y)-N(R6)-이고, 여기서 Y는 산소 원자 또는 황 원자이고 R6은 상기와 같이 정의되며,
    7) -N(R6)-SO2-이고, 여기서 R6은 상기와 같이 정의되고,
    8) -SO2-N(R6)-이고, 여기서 R6은 상기와 같이 정의되고,
    9) -N(R6)-SO2-N(R6)-이고, 여기서 R6이 상기와 같이 정의되고,
    10) -N(R6)-C(Y)-N(R6)-이고, 여기서 Y가 산소 원자 또는 황 원자이고, R6이 상기와 같이 정의되며,
    11) -O-C(O)-N(R6)-,
    12) -NH-C(O)-O-,
    13) -O-,
    14) -C(O)-O-,
    15) -O-C(O)-,
    16) -O-C(O)-O-,
    17) -O-CH2-C(O)-,
    18) -O-CH2-C(O)-O-,
    19) -O-CH2-C(O)-N(R6)-이고, 여기서 R6이 상기와 같이 정의되고,
    20) -C(O)-CH2-O-,
    21) -O-C(O)-CH2-O-,
    22) -N(R6)-C(O)-CH2-O-이고, 여기서 R6이 상기와 같이 정의되고,
    23) -O-(CH2)n-O-이고, 여기서 n은 정수 2 또는 3이거나
    24) -O-(CH2)m-N(R6)-이고, 여기서 m은 정수 2 또는 3이고 R6은 상기와 같이 정의되고,
    25) -N(R6)-(CH2)m-O-이고, 여기서 m은 정수 2 또는 3이고 R6은 상기와 같이 정의되고,
    26) -N(R6)-N(R6)-이고, 여기서 R6이 상기와 같이 정의되고,
    27) -N=N-,
    28) -N(R6)-CH=N-이고, 여기서 R6이 상기와 같이 정의되고,
    29) -N=CH-N(R6)-이고, 여기서 R6이 상기와 같이 정의되고,
    30) -N(R6)-C(R7)=N-이고, 여기서 R6이 상기와 같이 정의되고, R7이 -NH-R6이고,
    31) -N=C(R7)-N(R6)-이고, 여기서 R6이 상기와 같이 정의되고, R7이 -NH-R6이거나
    32) -(C2-C6)-알키닐렌이고,
    환1, 환2 및 환3이 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로
    1) 공유 결합,
    2) -(C6-C14)-아릴이고, 여기서 아릴은 비치환되거나 서로 독립적으로 G로 1, 2 또는 3회 치환되거나,
    3) 4 내지 15원의 Het 환으로, 여기서 Het 환은 비치환되거나 서로 독립적으로 G로 1, 2 또는 3회 치환되며,
    환4가
    1) -(C6-C14)-아릴이고, 여기서 아릴은 비치환되거나 서로 독립적으로 G로 1, 2 또는 3회 치환되며,
    2) 4 내지 15원의 Het 환으로, 여기서 Het 환이 비치환되거나 서로 독립적으로 G로 1, 2 또는 3회 치환되며,
    3) 하기 라디칼
    Figure 112006021545546-PCT00023
    중 하나이며, 당해 라디칼은 비치환되거나 G로 1회 치환되며,
    G가
    1) 수소 원자,
    2) 할로겐,
    3) =O,
    4) -(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 할로겐, -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1, 2 또는 3회 치환되고,
    5) -(C6-C14)-아릴,
    6) Het 환이고,
    7) -C(O)-O-R10이고, 여기서 R10이
    a) -(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되거나
    b) -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환이고,
    8) -C(S)-O-R10이고, 여기서 R10이 상기와 같이 정의되고,
    9) -C(O)-NH-R11이고, 여기서 R11이
    a) -(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되거나,
    b) -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환이고,
    10) -C(S)-NH-R11이고, 여기서 R11이 상기와 같이 정의되고,
    11) -O-R12이고, 여기서 R12가
    a) 수소 원자,
    b) -(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 할로겐, -(C3-C6)-사이클 로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1, 2 또는 3회 치환되고,
    c) -(C6-C14)-아릴,
    d) Het 환,
    e) -C(O)-O-R13이고, 여기서 R13이
    e)1) -(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되거나,
    e)2) -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환이고,
    f) -C(S)-O-R13이고, 여기서 R13이 상기와 같이 정의되고,
    g) -C(O)-NH-R14이고, 여기서 R14가
    g)1) -(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되거나,
    g)2) -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환이거나,
    h) -C(S)-NH-R14이고, 여기서 R14가 상기와 같이 정의되고,
    12) -C(O)-R10이고, 여기서 R10이 상기와 같이 정의되고,
    13) -S(O)p-R12이고, 여기서 R12가 상기와 같이 정의되고, p는 정수 0, 1 또는 2이고,
    14) -NO2,
    15) -CN, 또는
    16) -N(R15)-R12이고, 여기서 R15가
    16)1) 수소 원자,
    16)2) -(C1-C6)-알킬 또는
    16)3) -SO2-(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되고, R12는 상기와 같이 정의되며,
    17) -SO2-N(R12)-R1이고, 여기서 R12가 상기와 같이 정의되고, R1이 하기와 같이 정의되며,
    X가 -OH 또는 -NH-OH이고,
    n1이 정수 0, 1, 2 또는 3이고,
    n2가 정수 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 단 n1 및 n2의 합은 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고,
    R1, R2, R3, R4 및 R5는 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로,
    1) 수소 원자,
    2) -(C1-C6)-알킬, 여기서 알킬은 비치환되거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되고,
    3) -C(0)-0-R8, 여기서 R8이
    3)1) 수소 원자,
    3)2) -(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되거나, 불소로 1 내지 5회 치환되거나,
    3)3) -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환이고,
    4) -0-R8이고, 여기서 R8이 전술한 의미를 가지고, 또는
    5) -(C3-C6)-사이클로알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    A가 -(C0-C4)-알킬렌이고,
    B, D 및 E가 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 -(C0-C4)-알킬렌 또는 라디칼 B1-B2-B3-이고, 여기서
    B1이 -(CH2)n-이고, 여기서 n은 정수 0, 1 또는 2이고,
    B3이 -(CH2)m-이고, 여기서 m이 정수 0, 1 또는 2이고, 단 n 및 m의 합이 0, 1 또는 2이고,
    B2가
    1) -C(0)-,
    2) -(C2-C4)-알케닐렌,
    3) -S(O)o-, 여기서 o은 정수 0, 1 또는 2이고,
    4) -N(R6)-이고, 여기서 R6이 수소 원자, 메틸 또는 에틸이고,
    5) -N(R6)-C(Y)-이고, 여기서 Y가 산소 원자 또는 황 원자이고, R6이 상기와 같이 정의되고,
    6) -C(Y)-N(R6)-이고, 여기서 Y가 산소 원자 또는 황 원자이고 R6이 상기와 같이 정의되고,
    7) -N(R6)-SO2-이고, 여기서 R6이 상기와 같이 정의되고,
    8) -SO2-N(R6)-이고, 여기서 R6이 상기와 같이 정의되고,
    9) -N(R6)-SO2-N(R6)-이고, 여기서 R6이 상기와 같이 정의되고,
    10) -N(R6)-C(Y)-N(R6)-이고, 여기서 Y가 산소 원자 또는 황 원자이고, R6이 상기와 같이 정의되고,
    11) -0-C(0)-N(R6)-,
    12) -NH-C(0)-0-,
    13) -O-,
    14) -C(0)-0-,
    15) -0-C(O)-,
    16) -0-C(0)-0-,
    17) -O-CH2-C(0)-,
    18) -O-CH2-C(0)-0-,
    19) -O-CH2-C(0)-N(R6)-이고, 여기서 R6은 상기와 같이 정의되고,
    20) -C(0)-CH2-0-,
    21) -O-C(0)-CH2-0-,
    22) -N(R6)-C(0)-CH2-0-이고, 여기서 R6이 상기와 같이 정의되고,
    23) -0-(CH2)n-0-이고, 여기서 n이 정수 2 또는 3이거나,
    24) -0-(CH2)m-N(R6)-이고, 여기서 m이 정수 2 또는 3이고, R6이 상기와 같이 정의되고,
    25) -N(R6)-(CH2)m-0-이고, 여기서 m이 정수 2 또는 3이고, R6이 상기와 같이 정의되고,
    26) -N(R6)-N(R6)-이고, 여기서 R6이 상기와 같이 정의되고,
    27) -N=N-,
    28) -N(R6)-CH=N-이고, 여기서 R6이 상기와 같이 정의되고,
    29) -N=CH-N(R6)-이고, 여기서 R6이 상기와 같이 정의되고,
    30) -N(R6)-C(R7)=N-이고, 여기서 R6은 상기와 같이 정의되고, R7이 -NH-R6이고,
    31) -N=C(R7)-N(R6)-이고, 여기서 R6은 상기와 같이 정의되고, R7은 -NH-R6이고, 또는
    32) -(C2-C6)-알키닐렌이고,
    환1, 환2 또는 환3이 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로
    1) 공유 결합,
    2) 비치환되거나 서로 독립적으로 G로 1, 2 또는 3회 치환된 페닐 또는 나프틸, 또는
    3) 4- 내지 15-원의 Het 환이고, 여기서 Het 환은 라디칼, 아크리디닐, 아제피닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 벤즈이미다잘리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 카바졸릴, 4aH-카바졸릴, 카볼리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카-하이드로퀴놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 디하이드로푸란[2,3-b]-테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 디옥솔릴, 디옥사닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐(벤즈이미다졸릴), 이소티아졸리디닐, 2-이소티아졸리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 2-이속사졸리닐, 모폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥소티올라닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피로아 졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리도티아졸릴, 피리도티오페닐, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로피리디닐, 6H-1,2,5-티아다지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오모폴리닐, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 산테닐이고, 당해 라디칼은 비치환되거나 서로 독립적으로 G로 1, 2 또는 3회 치환되어 있고,
    환4가
    1) -(C6-C14)-아릴이고, 여기서 아릴은 라디칼, 페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 안트릴 및 플루오레닐이고, 당해 라디칼은 비치환되거나 서로 독립적으로 G로 1, 2 또는 3회 치환되어 있고,
    2) 4 내지 15-원의 Het 환으로, 여기서 Het 환은 라디칼, 아크리디닐, 아제피닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 벤즈이미다잘리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 카바졸릴, 4aH-카바졸릴, 카볼리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카-하이드로퀴놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 디하이드로푸란[2,3-b]-테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 디옥솔릴, 디옥 사닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐(벤즈이미다졸릴), 이소티아졸리디닐, 2-이소티아졸리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 2-이속사졸리닐, 2'-메틸비페닐-2-올, 모폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥소티올라닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피로아졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리도티아졸릴, 피리도티오페닐, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로피리디닐, 6H-1,2,5-티아다지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오모폴리닐, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 산테닐이며, 이는 비치환되거나 서로 독립적으로 G로 1, 2 또는 3회 치환되어 있거나,
    3) 하기 라디칼
    Figure 112006021545546-PCT00024
    중 하나이며, 당해 라디칼은 비치환되거나 G로 1회 치환되어 있고,
    여기서 G가
    1) 수소 원자,
    2) 할로겐,
    3) =O,
    4) -(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 할로겐, -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1, 2 또는 3회 치환되고, 여기서 아릴 및 Het 환은 상기와 같이 정의되고,
    5) -(C6-C14)-아릴이고, 여기서 아릴은 상기와 같이 정의되고,,
    6) Het 환이고, 여기서 Het 환은 상기와 같이 정의되고,
    7) -C(0)-0-R10이고, 여기서 R10은
    a) -(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되고, 여기서 아릴 및 Het 환은 상기와 같이 정의되거나,
    b) -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환이고, 여기서 아릴 및 Het 환은 상기와 같이 정의되고,
    8) -C(S)-O-R10이고, 여기서 R10이 상기와 같이 정의되고,,
    9) -C(0)-NH-R11이고, 여기서 R11이
    a) -(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되며, 여기서 아릴 및 Het 환은 상기와 같이 정의되거나,
    b) -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환이고, 여기서 아릴 및 Het 환은 상기와 같이 정의되고,
    10) -C(S)-NH-R11이고, 여기서 R11이 상기와 같이 정의되고,
    11) -0-R12이고, 여기서 R12가
    a) 수소 원자,
    b) -(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬이 비치환되거나 할로겐, -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1, 2 또는 3회 치환되며, 여기서 아릴 및 Het 환은 상기와 같이 정의되고,
    c) -(C6-C14)-아릴이고, 여기서 아릴이 상기와 같이 정의되고,
    d) Het 환, 여기서 Het 환이 상기와 같이 정의되고,
    e) -C(0)-0-R13이고, 여기서 R13이
    e)1) -(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬이 비치환되거나 -(C3-C6)-사이클로알 킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되며, 여기서 아릴 및 Het 환이 상기와 같이 정의되고, 또는
    e)2) -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환이고, 여기서 아릴 및 Het 환이 상기와 같이 정의되며,
    f) -C(S)-O-R13이고, 여기서 R13이 상기와 같이 정의되고,
    g) -C(0)-NH-R14이고, 여기서 R14가
    g)1) -(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬이 비치환되거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되며, 여기서 아릴 및 Het 환이 상기와 같이 정의되고, 또는
    g)2) -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로, 여기서 아릴 및 Het 환이 상기와 같이 정의되고, 또는
    h) -C(S)-NH-R14로, 여기서 R14가 상기와 같이 정의되고,
    12) -C(0)-R10이고, 여기서 R10이 상기와 같이 정의되고,
    13) -S(O)p-R12이고, 여기서 R12가 상기와 같이 정의되고, p가 정수 0, 1 또는 2이고,
    14) -NO2,
    15) -CN, 또는
    16) -N(R15)-R12이고, 여기서 R15가
    16)1) 수소 원자, 또는
    16)2) -(C1-C6)-알킬이고, R12는 상기와 같이 정의되고,
    16)3) -SO2-(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되고,
    17) -SO2-N(R12)-R1이고, 여기서 R12가 상기와 같이 정의되고, R1이 하기와 같이 정의되며,
    X가 -OH 또는 -NH-OH이고,
    n1이 정수 1 또는 2이고,
    n2가 정수 2 또는 3이고,
    R1, R2, R3, R4 및 R5는 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로,
    1) 수소 원자,
    2) -(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되고,
    3) -C(0)-0-R8, 여기서 R8이
    3)1) 수소 원자,
    3)2) -(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되거나, 불소로 1 내지 5회 치환되거나,
    3)3) -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환이고,
    4) -0-R8이고, 여기서 R8이 전술한 의미를 가지고, 또는
    5) -(C3-C6)-사이클로알킬인 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    A가 -(C0-C4)-알킬렌이고,
    B, D 및 E가 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 -(C0-C4)-알킬렌 또는 라디칼 -B1-B2-B3-로, 여기서
    B1이 -(CH2)n-이고, 여기서 n은 정수 0, 1 또는 2이고,
    B3이 -(CH2)m-이고, 여기서 m이 정수 0, 1 또는 2이고, 단 n 및 m의 합이 0, 1 또는 2이고,
    B2가
    1)-(C0-C2)-알킬렌,
    2) 에테닐렌,
    3) 에티닐렌,
    4) -C(O)-,
    5) -N(R6)-C(O)-이고, 여기서 R6이 수소 원자, 메틸 또는 에틸이고,
    6) -C(O)-N(R6)-이고, 여기서 R6이 상기와 같이 정의되고,
    7) -O-, 또는
    8) -S-이고,
    환1, 환2 또는 환3이 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로
    1) 공유 결합,
    2) 비치환되거나 서로 독립적으로 G로 1 또는 2회 치환된 페닐 또는 나프틸, 또는
    3) Het 환이고, 여기서 Het 환은 라디칼, 디하이드로푸라닐, 푸라닐,피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴 또는 티오페닐이고, 당해 라디칼은 비치환되거나 서로 독립적으로 G로 1 또는 2회 치환되고,
    환4가
    1) 비치환되거나 서로 독립적으로 G로 1회 또는 2회 치환된 페닐 또는 나프틸이고,
    2) Het 환, 여기서 Het 환은 라디칼, 벤조푸라닐, 디하이드로푸라닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 2'-메틸비페닐-2-올, 모폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리도티오페닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 티아졸릴 또는 티오페닐이고, 당해 라디칼은 비치환되거나 서로 독립적으로 G로 1회 또는 2회 치환되거나,
    3) 라디칼
    Figure 112006021545546-PCT00025
    이며, 당해 라디칼은 비치환되거나 G로 1회 치 환되어 있고,
    여기서 G가
    1) 수소 원자,
    2) Br, Cl 또는 F,
    3) -(C1-C4)-알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 F, 페닐, -C3-사이클로알킬 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되며, 여기서 Het 환은 상기와 같이 정의되고,
    4) 페닐,
    5) Het 환이고, 여기서 Het 환은 상기와 같이 정의되고,
    6) -C(0)-0-R10이고, 여기서 R10은
    a) -(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 사이클로프로필, 페닐 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되며, 여기서 Het 환은 상기와 같이 정의되고,
    b) 페닐 또는
    c) Het 환으로, 여기서 Het 환이 상기와 같이 정의되고,
    7) -C(0)-NH-R11이고, 여기서 R11이
    a) -(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 사이클로프로필, 페닐 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되며, 여기서 Het 환은 상기와 같이 정의되고,
    b) 페닐, 또는
    c) Het 환이고, 여기서 Het 환은 상기와 같이 정의되고,
    8) -0-R12이고, 여기서 R12가
    a) 수소 원자,
    b) -(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬이 비치환되거나 할로겐, 사이클로프로필, 페닐 또는 Het 환으로 1, 2 또는 3회 치환되며, 여기서 Het 환은 상기와 같이 정의되고,
    c) 페닐
    d) Het 환, 여기서 Het 환이 상기와 같이 정의되고,
    e) -C(0)-0-R13이고, 여기서 R13이
    e)1) -(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬이 비치환되거나 사이클로프로필, 페닐 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되며, 여기서 Het 환이 상기와 같이 정의되고, 또는
    e)2) 페닐 또는 Het 환이고, 여기서 Het 환이 상기와 같이 정의되며,
    f) -C(S)-O-R13이고, 여기서 R13이 상기와 같이 정의되고, 또는
    g) -C(0)-NH-R14이고, 여기서 R14가
    g)1) -(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬이 비치환되거나 페닐 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되며, 여기서 Het 환이 상기와 같이 정의되고, 또는
    g)2) 페닐 또는 Het 환으로, 여기서 Het 환이 상기와 같이 정의되고,
    9) -C(0)-R10이고, 여기서 R10이 상기와 같이 정의되고,
    10) -S(O)p-R12이고, 여기서 R12가 상기와 같이 정의되고, p가 정수 1 또는 2이고,
    11) -NO2,
    12) -CN, 또는
    13) -N(R15)-R12이고, 여기서 R15는
    13)1) 수소 원자, 또는
    13)2) -(C1-C6)-알킬이고, R12는 상기와 같이 정의되고,
    X가 -OH 또는 -NH-OH이고,
    n1이 정수 1 또는 2이고,
    n2가 정수 2 또는 3이고,
    R1, R2 및 R3은 각각 수소 원자이고,
    R4 및 R5가 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로
    1) 수소 원자,
    2) 메틸,
    3) 에틸, 또는
    4) -OH인 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    A는 -(C0-C4)-알킬렌이고,
    B, D 및 E가 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 -(C0-C4)-알킬렌 또는 라디칼 -B1-B2-B3-로, 여기서
    B1이 -(CH2)n-이고, 여기서 n은 정수 0, 1 또는 2이고,
    B3이 -(CH2)m-이고, 여기서 m이 정수 0, 1 또는 2이고, 단 n 및 m의 합이 0, 1 또는 2이고,
    B2가
    1) -(C0-C2)-알킬렌,
    2) 에테닐렌, 또는
    3) 에티닐렌이고,
    환1, 환2 또는 환3이 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로
    1) 공유 결합,
    2) 비치환되거나 서로 독립적으로 G로 1 또는 2회 치환된 페닐, 또는
    3) Het 환이고, 여기서 Het 환은 라디칼, 디하이드로푸라닐, 푸라닐, 모폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 티아졸릴 또는 티오페닐이고, 당해 라디칼은 비치환되거나 서로 독립적으로 G로 1 또는 2회 치환되고,
    환4가
    1) 비치환되거나 서로 독립적으로 G로 1 또는 2회 치환된 페닐,
    2) Het 환이고, 여기서 Het 환은 라디칼, 벤조푸라닐, 디하이드로푸라닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 2'-메틸비페닐-2-올, 모폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리도티오페닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 티아졸릴 또는 티오페닐이고, 당해 라디칼은 비치환되거나 서로 독립적으로 G로 1 또는 2 회 치환되며, 또는
    3) 라디칼
    Figure 112006021545546-PCT00026
    이고, 당해 라디칼은 비치환되거나 G로 1회 치환되며,
    여기서 G는
    1) 수소 원자,
    2) Br, Cl 또는 F,
    3) -(C1-C4)-알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 Br, Cl, F, -C3-사이클로알킬, 페닐 또는 Het 환으로 1, 2 또는 3회 치환되며, 여기서 Het 환은 상기와 같이 정의되고,
    4) 페닐,
    5) Het 환이고, 여기서 Het 환은 상기와 같이 정의되고,
    6) -C(0)-0-R10이고, 여기서 R10은
    a) -(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 사이클로프로필, 페닐 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되며, 여기서 Het 환은 상기와 같이 정의되고,
    b) 페닐 또는
    c) Het 환으로, 여기서 Het 환이 상기와 같이 정의되고,
    7) -C(0)-NH-R11이고, 여기서 R11이
    a) -(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 사이클로프로필, 페닐 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되며, 여기서 Het 환은 상기와 같이 정의되고,
    b) 페닐 또는 나프틸, 또는
    c) Het 환이고, 여기서 Het 환은 상기와 같이 정의되고,
    8) -0-R12이고, 여기서 R12가
    a) 수소 원자,
    b) -(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬이 비치환되거나 할로겐, 사이클로프로필, 페닐 또는 Het 환으로 1, 2 또는 3회 치환되며, 여기서 Het 환은 상기와 같이 정의되고,
    c) 페닐
    d) Het 환, 여기서 Het 환이 상기와 같이 정의되고,
    e) -C(0)-0-R13이고, 여기서 R13이
    e)1) -(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬이 사이클로프로필, 페닐, 나프틸 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되며, 여기서 Het 환이 상기와 같이 정의되고, 또는
    e)2) 페닐 또는 Het 환이고, 여기서 Het 환이 상기와 같이 정의되며,
    f) -C(S)-O-R13이고, 여기서 R13이 상기와 같이 정의되고, 또는
    g) -C(0)-NH-R14이고, 여기서 R14가
    g)1) -(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬이 비치환되거나 페닐 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되며, 여기서 Het 환이 상기와 같이 정의되고, 또는
    g)2) 페닐 또는 Het 환으로, 여기서 Het 환이 상기와 같이 정의되고,
    9) -C(0)-R10이고, 여기서 R10이 상기와 같이 정의되고,
    10) -S(O)p-R12이고, 여기서 R12가 상기와 같이 정의되고, p가 정수 1 또는 2이고,
    11) -NO2,
    12) -CN, 또는
    13) -N(R15)-R12이고, 여기서 R15는
    13)1) 수소 원자, 또는
    13)2) -(C1-C6)-알킬이고, R12는 상기와 같이 정의되고,
    X가 -OH 또는 -NH-OH이고,
    n1이 정수 2이고,
    n2가 정수 3이고,
    R1, R2, R3, R4 및 R5가 각각 수소 원자인 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    A가 공유 결합 또는 -CH2-CH2-이고,
    B, D 및 E가 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 -(C0-C4)-알킬렌 또는 라디칼 -B1-B2-B3-로, 여기서
    B1이 -(CH2)n-이고, 여기서 n은 정수 0, 1 또는 2이고,
    B3이 -(CH2)m-이고, 여기서 m이 정수 0, 1 또는 2이고, 단 n 및 m의 합이 0, 1 또는 2이고,
    B2가
    1) -C(O)-
    2) -(C2-C4)-알키닐렌,
    3) -S(O)o-이고, 여기서 o는 정수 0 또는 1이고,
    4) -N(R6)-C(Y)-이고, 여기서 Y가 산소 원자이고 R6이 수소 원자이고,
    5) -C(Y)-N(R6)-이고, 여기서 Y가 산소 원자이고 R6이 수소 원자이거나,
    6) -O-이고,
    환1, 환2 또는 환3이 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로
    1) 공유 결합,
    2) 비치환되거나 서로 독립적으로 G로 1 또는 2회 치환된 페닐, 또는
    3) Het 환이고, 여기서 Het 환은 라디칼, 푸라닐, 피리디닐, 피리미디닐 또는 티오페닐이고, 당해 라디칼이 비치환되거나 서로 독립적으로 G로 1 또는 2회 치환되고,
    환4가
    1) 비치환되거나 서로 독립적으로 G로 1 또는 2회 치환된 페닐이고,
    2) Het 환이고, 여기서 Het 환은 라디칼, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 푸라닐, 2'-메틸비페닐-2-올, 모폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피리디닐, 피리미디 닐, 피리도티오페닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 티아졸릴 또는 티오페닐이고, 이는 비치환되거나 서로 독립적으로 G로 1 또는 2회 치환되며, 또는
    3) 라디칼
    Figure 112006021545546-PCT00027
    이고, 당해 라디칼은 비치환되거나 G로 1회 치환되며,
    여기서 G는
    1) 수소 원자,
    2) Br, Cl 또는 F,
    3) -(C1-C4)-알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 Br, Cl, F, -C3-사이클로알킬, 페닐 또는 Het 환으로 1, 2 또는 3회 치환되며, 여기서 Het 환은 상기와 같이 정의되고,
    4) 페닐,
    5) Het 환이고, 여기서 Het 환은 상기와 같이 정의되고,
    6) -C(0)-0-R10이고, 여기서 R10은
    a) -(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 사이클로프로필, 페닐 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되며, 여기서 Het 환은 상기와 같이 정의되거나,
    b) 페닐, 또는
    c) Het 환으로, 여기서 Het 환이 상기와 같이 정의되고,
    7) -C(0)-NH-R11이고, 여기서 R11이
    a) -(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 사이클로프로필, 페닐 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되며, 여기서 Het 환은 상기와 같이 정의되고,
    b) 페닐, 또는
    c) Het 환이고, 여기서 Het 환은 상기와 같이 정의되고,
    8) -0-R12이고, 여기서 R12가
    a) 수소 원자,
    b) -(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬이 비치환되거나 할로겐, 사이클로프로필, 페닐 또는 Het 환으로 1, 2 또는 3회 치환되며, 여기서 Het 환은 상기와 같이 정의되고,
    c) 페닐,
    d) Het 환, 여기서 Het 환이 상기와 같이 정의되고,
    e) -C(0)-0-R13이고, 여기서 R13이
    e)1) -(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬이 비치환되거나 사이클로프로필, 페닐 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되며, 여기서 Het 환이 상기와 같이 정의되고, 또는
    e)2) 페닐 또는 Het 환이고, 여기서 Het 환이 상기와 같이 정의되며,
    f) -C(S)-O-R13이고, 여기서 R13이 상기와 같이 정의되고, 또는
    g) -C(0)-NH-R14이고, 여기서 R14가
    g)1) -(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬이 비치환되거나 페닐 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되며, 여기서 Het 환이 상기와 같이 정의되고, 또는
    g)2) 페닐 또는 Het 환으로, 여기서 Het 환이 상기와 같이 정의되고,
    9) -C(0)-R10이고, 여기서 R10이 상기와 같이 정의되고,
    10) -S(O)p-R12이고, 여기서 R12가 상기와 같이 정의되고, p가 정수 0, 1 또는 2이고,
    11) -NO2,
    12) -CN, 또는
    13) -N(R15)-R12이고, 여기서 R15는
    13)1) 수소 원자, 또는
    13)2) -(C1-C6)-알킬이고, R12는 상기와 같이 정의되고,
    X가 -NH-OH이고,
    n1이 정수 2이고,
    n2가 정수 3이고,
    R1, R2, R3, R4 및 R5가 각각 수소 원자인 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화합물이
    2-(4'-니트로-비페닐-4-설포닐)데카하이드로이소퀴놀린-1-(N-하이드록시)-카복사미드,
    2-(4'-클로로-비페닐-4-설포닐)데카하이드로이소퀴놀린-1-카복실산,
    2-(4'-클로로-비페닐-4-설포닐)데카하이드로이소퀴놀린-1-(N-하이드록시)-카복사미드,
    2-(6-페녹시-피리딘-3-설포닐)데카하이드로이소퀴놀린-1-카복실산; 트리플루오로아세테이트,
    2-(6-페녹시-피리딘-3-설포닐)데카하이드로이소퀴놀린-1-(N-하이드록시)-카복사미드; 트리플루오로아세테이트,
    2-[2-(4'-클로로-비페닐-4-일)에탄설포닐]데카하이드로이소퀴놀린-1-카복실산,
    2-[2-(4'-클로로-비페닐-4-일)에탄설포닐]데카하이드로이소퀴놀린-1-(N-하이드록시)-카복사미드,
    2-[4-(피리딘-4-일옥시)벤젠설포닐]데카하이드로이소퀴놀린-1-카복실산; 트리플루오로아세테이트,
    2-[4-(피리딘-4-일옥시)벤젠설포닐]데카하이드로이소퀴놀린-1-(N-하이드록시)-카복사미드 ; 트리플루오로아세테이트,
    2-[4-(4-메톡시페녹시)벤젠설포닐]데카하이드로이소퀴놀린-1-카복실산,
    2-[4-(4-메톡시페녹시)벤젠설포닐]데카하이드로이소퀴놀린-1-(N-하이드록시)-카복사미드,
    2-{4-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]벤젠설포닐}데카하이드로이소퀴놀린-1-카복실산,
    2-{4-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]벤젠설포닐}데카하이드로이소퀴 놀린-1-(N-하이드록시)-카복사미드,
    2-[4'-(2,2,2-트리플루오로에톡시)비페닐-4-설포닐]데카하이드로이소퀴놀린-1-카복실산,
    2-(4'-이소프로폭시카보닐아미노비페닐-4-설포닐)데카하이드로이소퀴놀린-1-카복실산,
    [4'-(1-하이드록시카바모일옥타하이드로이소퀴놀린-2-설포닐)비페닐-4-일]-카복사미드 이소프로필 에스테르,
    2-(4'-(2,2,2-트리플루오로에톡시)비페닐-4-설포닐)데카하이드로이소퀴놀린-1-(N-하이드록시)카복사미드,
    2-(4'-트리플루오로메톡시비페닐-4-설포닐)데카하이드로이소퀴놀린-1-(N-하이드록시)카복사미드,
    2-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]데카하이드로이소퀴놀린-1-(N-하이드록시)카복사미드,
    2-[4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)벤젠설포닐]데카하이드로이소퀴놀린-1-(N-하이드록시)카복사미드,
    2-[4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)벤젠설포닐]데카하이드로이소퀴놀린-1-카복실산,
    2-(비페닐-4-설포닐)데카하이드로이소퀴놀린-1-(N-하이드록시)카복사미드,
    2-(비페닐-4-설포닐)데카하이드로이소퀴놀린-1-카복실산,
    2-[4-(4-시아노페녹시)벤젠설포닐]데카하이드로이소퀴놀린-1-(N-하이드록시) 카복사미드,
    2-(디벤조푸란-2-설포닐)데카하이드로이소퀴놀린-1-카복실산,
    2-(디벤조푸란-2-설포닐)데카하이드로이소퀴놀린-1-(N-하이드록시)카복사미드 또는,
    2-[4-(4-플루오로페녹시)-벤젠설포닐]-6-메톡시-데카하이드로이소퀴놀린-1-(N-하이드록시)카복사미드로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 및 이의 모든 이성질체 형태.
  7. a) 화학식 IV의 화합물을 염기의 존재 하 또는 적합한 실릴화제로 실릴화시키거나 Rz가 OH인 경우 적합한 탈수소제를 사용하여 화학식 V의 화합물과 반응시켜, 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계,
    [화학식 IV]
    Figure 112006021545546-PCT00028
    상기 식에서, Re는 수소 원자 또는 에스테르-보호 그룹이고,
    [화학식 V]
    Figure 112006021545546-PCT00029
    상기 식에서, A, B, D, E 및 환1, 환2, 환3 및 환4는 화학식 I에 정의된 바와 같고, Rz는 염소 원자, 이미다조일 또는 OH이고,
    [화학식 VI]
    Figure 112006021545546-PCT00030
    상기 식에서 A, B, D, E, Re 및 환1, 환2, 환3 및 환4는 상기와 같으며,
    b) Re가 에스테르인 경우, a)에서 기술된 바와 같이 제조된 화학식 VI의 화합물을 NaOH 또는 LiOH와 같은 알칼리 용액과 반응시키고, 다음으로 생성물을 산으로 처리하여, 본 발명에 따른 화학식 I의 카복실산(여기서, X는 OH(화학식 VII에 대응하는)을 수득하고, 또한 경우에 따라 환1-환4의 환 측쇄 중 하나에서 변형이 사전에 일어나거나; 당해 에스테르를 염산과 같은 미네랄 산으로 처리하여 유리 카복실산 VII로 전환시키고, 다음으로 당해 화합물을 본 발명에 따른 화학식 I의 하이드록사민산(여기서, X는 NH-OH)으로 전환시키는 단계, 또는
    [화학식 VII]
    Figure 112006021545546-PCT00031
    c) 이의 분자 구조로 인한 에난티오머 형태의, a)에 기술된 바와 같이 제조된 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 적합한 전구체를, 순수한 에난티오머로 분 리하기 위해, 에난티오머로 순수한 산 또는 염기로 염 형성 이용, 키랄 고정상에서 크로마토그래피, 또는 아미노산과 같은 에난티오머로 순수한 키랄 화합물로 유도하고, 생성 부분입체이성질체를 분리 및 키랄 보조 그룹을 제거하는 단계, 또는
    d) 공정 b) 또는 c)에 기술된 바와 같이 제조된 화학식 I의 화합물을 유리 형태로 분리시키거나, 산 또는 염기 그룹이 존재하는 경우 이를 생리적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 유효량을, 약제학적으로 적합하고 생리적으로 허용되는 담체 성분, 첨가제 및/또는 기타 활성 화합물 및 보조 성분과 함께 포함하는 약제.
  9. 관절 외상 후, 골관절염, 척추염 및 연골연화증과 같은 퇴행성 관절 질환 또는 반월 상해 또는 슬개골 상해 또는 인대 파열 후, 상대적으로 장기간의 관절 부동화, 콜라겐염, 치주 질환과 같은 결합 조직 질환, 상처 치유 장애 및 염증, 면역학적으로 결정된 또는 대사-결정된 급성 및 만성 관절염과 같은 운동 기관의 만성 질환, 관절통, 근육통 및 골 대사의 이상의 예방 및 치료용, 궤양, 죽상동맥경화 및 협착증의 치료용, 염증, 암 질환, 종양 메타스타제 형성, 악액질, 거식증, 심부전 및 폐혈증 쇼크의 치료용, 심근 및 대뇌 경색의 예방용 약제를 제조하는 데 있어, 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
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